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TONSILITES

Raíssa G. Silva

Andréa B. VannucciServiço de Reumatologia do Hospital Heliópolis.

Luiz C. LatorreChefe do Serviço de Reumatologia do HospitalHeliópolis.

Cristiano A. F. ZerbiniLivre-docente pela Faculdade de Medicina deRibeirão Preto da Universidade de São Paulo(USP). Médico assistente do Serviço deReumatologia do Hospital Heliópolis.

Trabalho realizado no Serviço de Reumatologiado Hospital Heliópolis.

Endereço para correspondência:R. Caçapava, 49 - conjunto 17Jardim Paulista - São Paulo - SP.CEP 01408-010E-mail: [email protected]

A artrite reumatóide é umadoença bastante freqüente,que pode apresentar evoluçãoprogressiva em um grandenúmero de pacientes.Alterações radiológicas deestruturas articulares podemser observadas nos doisprimeiros anos da doença.Após 5 a 10 anos de seu início,parte dos pacientes apresentadeterioração do estadofuncional, incapacidadeprogressiva para o trabalho eevolução das lesõesradiológicas.

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Artritereumatóide

Unitermos: artrite reumatóide, terapia biológica.Uniterms: rheumatoid arthritis, biologic therapy.

COMODIAGNOSTICAR

TRATAR�

Rheumatoid arthritis

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554 RBM - REV. BRAS. MED. - VOL. 60 - Nº 8 - AGOSTO DE 2003

COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR

Artrite reumatóide

CONCEITO

A artrite reumatóide (AR) é uma do-ença inflamatória crônica caracterizadapor poliartrite simétrica, principalmentedas mãos, associada à rigidez matinal efadiga. Geralmente coexistem sintomassistêmicos, como cansaço, mal-estar e li-mitação nas atividades diárias. Em algunscasos outros órgãos e sistemas, além dasarticulações, podem estar envolvidos,como os olhos (uveíte), pulmões (pneu-monite), glândulas salivares e lacrimais(síndrome de Sjögren) e sistema nervosoperiférico (neuropatias). Geralmente a ARtem um curso crônico com períodos vari-áveis de remissão e exacerbação. Cercade metade dos pacientes com AR apre-sentam incapacidade para o trabalho apósdez anos de doença. Nos casos de qua-dro clínico progressivo e inflamação per-sistente pode ocorrer morte prematura. Oreconhecimento precoce do diagnóstico

associado a recentes avanços no trata-mento pode impedir a incapacidade namaioria dos pacientes(1).

PREVALÊNCIA

A artrite reumatóide acomete 0,5% a1% da população. Embora a AR possa terinício em qualquer idade, o grupo commaior incidência da doença são mulhe-res entre 40 e 50 anos. Para cada cincomulheres existem dois homens com diag-nóstico de AR(2). Se a doença for diagnos-ticada antes dos 16 anos de idade, o qua-dro clínico é denominado artrite reuma-tóide juvenil (ARJ). Este trabalho se resu-me apenas à doença do adulto.

FISIOPATOLOGIA

O exame da membrana que envolve aarticulação, a membrana sinovial, apre-senta, nos pacientes com AR, um proces-so inflamatório intenso caracterizado porhipertrofia do tecido e transformação fun-cional das células componentes destamembrana, os sinoviócitos. A membranasinovial normal geralmente composta porapenas uma camada de tecido pode atin-gir, quando inflamada, cerca de dez cama-das celulares à custa de macrófagos (si-noviócitos tipo A) e fibroblastos transforma-dos (sinoviócitos tipo B) e produtores deuma série de mediadores inflamatóriosdenominados interleucinas. As principaisinterleucinas mediadoras do processo in-flamatório são a interleucina 1 (IL-1), inter-leucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral(TNF). O tecido sinovial povoado de célu-las inflamatórias é rico em enzimas lesi-vas à articulação (metaloproteinases), de-nomina-se pannus. O primeiro evento naestimulação do processo inflamatório queleva ao desenvolvimento do pannus pare-ce ser a apresentação pelo macrófago (oucélula dendrítica) de uma proteína, até hojenão identificada, previamente processadae ligada à molécula superficial do sistemaHLA-DRB1. Esta apresentação é feita parao linfócito T auxiliador (helper) através deseu receptor específico.

Forma-se assim um complexo de trêsmoléculas: a molécula HLA, a proteína

não identificada e a molécula do receptordo linfócito. Após a formação deste com-plexo trimolecular o linfócito T auxiliadormuda suas características fenotípicas epassa a lançar interleucinas estimuladorasda proliferação de linfócitos e macrófagos(IL-2 e interferon-gama, respectivamente),passando a ser denominado linfócito Th1.A partir deste ponto o processo inflamató-rio se desenvolve em várias etapas, comprodução e interferência de vários media-dores, culminando com o aparecimento dopannus(3). Agentes infecciosos têm sidoimplicados na etiologia do processo infla-matório. Embora vários candidatos tenhamsurgido (vírus, fungo, micoplasma, Myco-bacterium tuberculosis), nenhuma provaconcreta de seu envolvimento foi obtida.Outras moléculas como frações do colá-geno tipo II ou a proteína do choque térmi-co foram postuladas como agentes in-citantes iniciais do processo desencade-ante da AR, porém resultados conclusivosnovamente não foram obtidos. Falta de re-gulação endógena do controle do sistemaimune associada a propensão genética dopaciente (presença do HLA-DRB1) deve,provavelmente, estar na origem do desen-volvimento da artrite reumatóide(4).

DIAGNÓSTICO

HistóriaDados importantes da história inclu-

em dor e edema em várias articulações,geralmente em padrão simétrico. Emboravárias articulações possam ser acometi-das, os sinais inflamatórios são mais fre-qüentes na segunda e terceira articula-ções metacarpofalangeanas, as interfa-langeanas proximais (mãos), metatarsofa-langeanas (pés), punhos, joelhos, cotove-los e ombros. Outro local caracteristica-mente acometido na AR é a articulaçãotêmporo-mandibular (ATM) que algumasvezes é confundida com dor de ouvido oudor na arcada dentária (dente do siso)(5).O Quadro 1 mostra o envolvimento arti-cular na AR por ordem de freqüência. Umaspecto importante da artrite reumatóideé a presença de rigidez matinal descritapelo paciente como dificuldade de abrir efechar as mãos ao acordar. A rigidez é

RESUMO

A artrite reumatóide é uma do-ença bastante freqüente, quepode apresentar evolução pro-gressiva em um grande númerode pacientes. Alterações radioló-gicas de estruturas articularespodem ser observadas nos doisprimeiros anos da doença. Após5 a 10 anos de seu início, partedos pacientes apresenta deterio-ração do estado funcional, inca-pacidade progressiva para o tra-balho e evolução das lesões ra-diológicas. Morte prematura podeocorrer tanto pela própria doen-ça quanto pelas comorbidades.Estas evidências têm mudado avisão tradicional do prognósticoda artrite reumatóide, propondoque um tratamento mais agressi-vo talvez seja mais coerente coma evolução observada a médio elongo prazo. Novas opções tera-pêuticas têm surgido e prometemrevolucionar o tratamento dos pa-cientes com artrite reumatóide.

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Artrite reumatóide

diretamente proporcional ao processo in-flamatório, sendo mais prolongada nospacientes com maior intensidade da in-flamação. Como vimos acima, embora aartrite reumatóide se manifeste principal-mente por sintomas articulares, tambémpodem ocorrer problemas extra-articula-res, como dor no olho, irritação local (olhosvermelhos) e dificuldade de enxergar. Es-tes sintomas podem estar associados àpresença de inflamação ocular (uveíteanterior). Outra queixa extra-articular fre-qüente é a secura ocular e oral, que su-gerem síndrome de Sjögren.

Exame físicoDor e edema são sinais inflamatórios

válidos para todas as articulações, exce-to ombros e quadris em que a inflamaçãose caracteriza por dor à movimentação.Articulações dos dedos das mãos podemestar aumentadas de tamanho devido aoedema local, assumindo a forma caracte-rística de fuso, sendo dolorosas à palpa-ção e ao movimento (Figura 1).

A persistência da inflamação pode le-sar a articulação, levando à deformidadee limitação funcional. São característicosos dedos das mãos em “botoeira” ou “pes-coço de cisne” (Figura 2). Podemos dizerque, em relação às articulações, dor àmovimentação se correlaciona com infla-mação local e limitação à movimentação

com deformidade local(6). O exame físicodeve também procurar manifestações ex-tra-articulares da artrite reumatóide comonódulos subcutâneos, geralmente em fa-ces de extensão como nos cotovelos (Fi-gura 3), sinais de olhos secos e boca seca,alterações relativas à inflamação ocular,esplenomegalia (nos raros casos da sín-drome de Felty) e possíveis evidências devasculite (muito rara na AR), como púr-pura palpável e dor abdominal(7). Avalia-ções da força muscular e dos sinais neu-rológicos também devem ser realizadas.

RadiologiaNo início da AR as alterações radioló-

gicas são mínimas ou inexistentes. Podeser notado apenas aumento de partesmoles ao lado das articulações e tambémosteopenia periarticular. À medida que adoença progride pode haver destruição dacartilagem que radiograficamente se ma-nifesta como estreitamento do espaço ar-ticular e erosão (Figura 4). A progressãoda destruição articular aos raios X se cor-relaciona de forma bastante apropriadacom a evolução desfavorável da AR. Po-demos dizer que a efetividade do trata-mento clínico é diretamente proporcionalao retardo das anormalidades articularesvistas ao exame radiológico(8).

LaboratórioO diagnóstico da AR é clínico e pode

ser feito mesmo sem a ajuda de anorma-lidades laboratoriais. De alguma forma,porém, existem testes que podem ajudartanto no diagnóstico como no seguimen-to e prognóstico dos pacientes. O hemo-grama pode mostrar anemia de doençacrônica moderada a intensa. Esta anemiaé normocítica/normocrômica no início da

doença passando a microcítica/hipocrô-mica se o processo inflamatório não forcontrolado. Podemos encontrar tromboci-tose que se correlaciona com a presençade inflamação. A velocidade de hemos-sedimentação (VHS), a alfa-1-glicoproteí-na ácida e a proteína C reativa (PCR) es-tão aumentadas na presença de inflama-

Quadro 1 - Distribuição articular porfreqüência de envolvimento na AR

Articulação % pacientes

Metacarpo falangeanas 91

Interfalangeanas proximais 91

Punhos 78

Joelhos 65

Ombros 65

Tornozelos 50

Pés 43

Cotovelos 38

Quadris 17

Têmporo-mandibular 8

Coluna cervical 4

Esternoclavicular 2

Figura 1 -Aumento de

volume(inflamação) da

articulaçãointerfalangeana

proximal doquarto dedo damão direita em

paciente comartrite

reumatóide(dedo em fuso).

Figura 2 - Deformidade em extensão das interfa-langeanas proximais e em flexão das interfalan-geanas distais caracterizando dedos em “pesco-ço de cisne” em paciente com artrite reumatóide.Notar aumento de volume das metacarpofalangea-nas.

Figura 3 - Nódulo reumatóide e inflamação da ar-ticulação do cotovelo direito em paciente com ar-trite reumatóide.

Figura 4 - Radiografia de mão direita mostrandoporose justarticular em metacarpofalangeanascom erosão no dedo indicador.



Artrite reumatóide

ção ativa. Alguns pacientes podem terestas provas de atividade inflamatória(PAI) normais, o que não exclui o diag-nóstico de AR. O fator reumatóide é umaimunoglobulina IgM anti-IgG presente nosoro em cerca de 80% dos pacientes comAR. O fator reumatóide não é específicopara a artrite reumatóide, podendo estarpresente em estados de estimulação imu-nológica crônica como na tireoidite auto-imune, em outras doenças reumatológi-cas (lúpus, síndrome de Sjögren), algu-mas doenças infecciosas (tuberculose,lepra, endocardite bacteriana, hepatitecrônica) e mesmo em pacientes normais.Assim sendo, a presença do fator reuma-tóide por si não estabelece o diagnósticode artrite reumatóide, porém, associadoao quadro clínico, pode confirmar o diag-nóstico e em altos títulos pode indicardoença mais agressiva(9).

Recentemente novos auto-anticorposforam descritos em pacientes com AR: oanticorpo antifilagrina, que apresenta sen-sibilidade de 46%-55% e especificidadede 94%-98% para o diagnóstico de AR;antiprofilagrina, com sensibilidade de75%-85% e especificidade de 85%-90%para o diagnóstico de AR, sendo que títu-los acima de 1/80 ocorrem quase que ex-clusivamente na AR(10); e antipeptídeocitrulinado cíclico, com sensibilidade de80% e especificidade de 95% para AR,positivo nas fases iniciais da doença, po-dendo identificar até 50% dos casos ne-gativos para o fator reumatóide(11,12).

CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS

Alguns critérios foram estabelecidospara se dizer que um paciente tem artritereumatóide. Estes critérios foram descri-tos para utilização em pesquisas, sendodenominados critérios “classificatórios”mais do que “diagnósticos”. A crítica quese faz à sua utilização para fins de diag-nóstico em um paciente individual é queestes critérios não são sensíveis o sufici-ente para detectar casos iniciais. Assim, umpaciente no início da artrite reumatóide nemsempre apresenta sinais e sintomas sufi-cientes para satisfazer um número míni-mo de critérios, embora a doença já esteja

presente. O Quadro 2 descreve os critéri-os classificatórios para a AR do AmericanCollege of Rheumatology (ACR)(13).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da artrite reu-matóide inclui outras poliartrites, a osteo-artrose, a fibromialgia, algumas doençassistêmicas auto-imunes e outras doençassistêmicas que podem apresentar doresarticulares. Osteoartrose (OA) tem seuinício em idade mais avançada, geralmen-te apresenta poucos e breves sinais infla-matórios e seus sintomas e sinais não sãogeneralizados e/ou sistêmicos como naAR. A osteoartrose de mãos se caracteri-za pelo acometimento das interfalangea-nas distais (nódulos de Heberden), dife-rentemente da AR na qual predomina oacometimento das interfalangeanas pro-ximais e metacarpofalangeanas. A inca-pacidade funcional só ocorre nos pacien-tes com OA quando existe acometimentointenso dos quadris ou joelhos. Algunspacientes em idade avançada podem

apresentar fator reumatóide positivo (co-mum em idosos). Fibromialgia é uma do-ença que acomete principalmente mulhe-res jovens e se caracteriza por dores emvárias regiões do corpo em pontos bemdeterminados extra-articulares. As pacien-tes se queixam, também, de distúrbios dosono e podem relatar outros problemasassociados à dor tais como a síndromedo cólon irritável e enxaquecas freqüen-tes. Embora as queixas da fibromialgia eda AR sejam, em princípio, diferentes, emalguns casos o diagnóstico diferencial setorna difícil, pois alguns pacientes com ARpodem apresentar dores difusas muscu-lares e outros pacientes podem ter asduas entidades (AR e fibromialgia) con-comitantemente.

Pacientes com lúpus eritematoso sis-têmico (LES) podem apresentar doresarticulares intensas, porém inflamaçãopersistente e deformidades articulares sãoraras nesta doença. O LES geralmentetem acometimento sistêmico importanteque é raramente visto na artrite reumatói-de. Uma das fontes de confusão no diag-nóstico diferencial destas duas doençasé a presença do fator antinúcleo. Esteanticorpo, positivo na quase totalidade dospacientes com LES, também pode estarpresente no soro dos pacientes com ar-trite reumatóide, porém em quantidadesmenores e com implicações clínicas pou-co definidas. Outras doenças que podem,eventualmente, ser confundidas com a ARsão as denominadas espondiloartropati-as soronegativas. A espondilite anquilo-sante, a síndrome de Reiter (artrite reati-va), a artrite psoriásica e as artrites asso-

Quadro 2 - Critérios para classificação da artrite reumatóide (ACR - 1988)

1. Rigidez matinal articular (pelo menos uma hora)

2. Artrite de três ou mais áreas articulares (mãos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos,pés)

3. Artrite das articulações das mãos

4. Artrite simétrica (ambos os lados do corpo)

5. Nódulos reumatóides

6. Presença do fator reumatóide

7. Alterações radiológicas (erosões e/ou porose justarticular)

* O paciente com AR deve ter pelo menos quatro dos critérios acima. Os critérios 1 a 4 devem estar presentespor pelo menos seis semanas.

Quadro 3 - Diagnóstico diferencial daartrite reumatóide

• Espondiloartropatias

• Lúpus, escleodermia, polimiosite

• Vasculites

• Gota

• Osteoporose

• Síndrome de Sjögren

• Artrites infecciosas

• Fibromialgia



Artrite reumatóide

ciadas a problemas intestinais podemapresentar quadro clínico articular bastan-te semelhante ao da AR. O envolvimentodas articulações sacroilíacas e da colunalombar, as manifestações extra-articula-res características (dermatite, uretrite, di-arréia etc.) e a persistência do fator reu-matóide negativo são diferenciais com aAR utilizados no raciocínio diagnóstico.Embora a esclerose sistêmica (esclero-dermia), a polimiosite e muitas vasculitespossam apresentar quadros de dor e in-flamação articular, estes geralmente sãode curta duração e de menor intensidadequando comparados ao envolvimento arti-cular da AR. Algumas doenças sistêmicaspodem apresentar dores articulares comoparte de seu quadro clínico, incluindo aendocardite bacteriana, o eritema nodoso,o hipotiroidismo, a anemia falciforme, a fe-bre reumática e a febre familiar do medi-terrâneo, entre outras. Na grande maioriadestas doenças as dores articulares sãode curta duração, não evoluem para defor-midades e geralmente fazem parte de umaampla constelação de sintomas e sinaisque não estão presentes na AR. O Quadro4 mostra os principais diagnósticos diferen-ciais da artrite reumatóide(14).

CURSO E PROGNÓSTICO

O curso da artrite reumatóide é variá-vel. Um contato freqüente entre pacientee médico nos primeiros três meses deevolução do quadro clínico é a melhor for-ma de predizer o curso clínico da AR eestabelecer um tratamento individualiza-do. Estudos têm sugerido que, de umaforma geral, três tipos de evolução podemocorrer nos pacientes com AR. O tipo I oupadrão monocíclico se caracteriza por umcurso autolimitado (até um ano) de dor erigidez articular que desaparece com pou-ca ou nenhuma medicação. Embora ospacientes inicialmente possam preencheros critérios para o diagnóstico de AR, ossintomas e sinais regridem, causando aimpressão clínica de uma síndrome arti-cular pós-viral. Cerca de 20% dos pacien-tes com AR tem este curso clínico. O tipoII ou padrão policíclico se caracteriza porum curso intermitente com períodos de

piora (crise inflamatória) e melhora (remis-são clínica). Este é o tipo de evolução maiscomum, estando presente em 70% dospacientes. O tipo III ou padrão progressi-vo se caracteriza por envolvimento arti-cular aditivo sem períodos de remissão erápida destruição articular se não tratadoa tempo. Pode ser visto em cerca de 10%dos pacientes(15). Medidas de atividadeinflamatória, como a velocidade de he-mossedimentação (VHS), proteína C re-ativa (PCR), contagem do número de ar-ticulações edemaciadas e dolorosas, emedidas da qualidade de vida, são impor-tantes na avaliação da progressão da do-ença. Embora eficientes na avaliação clí-nica, estas medidas terão pouca validadese não forem realizadas avaliações con-comitantes da capacidade funcional arti-cular e da progressão do quadro radiológi-co. O dano articular radiológico é geralmen-te observado nos dois primeiros anos dadoença e ocorre mais rapidamente no seuinício. O retardo ou a dificuldade no trata-mento da AR leva à perda da função arti-

cular na maioria dos pacientes. Incapaci-dade para o trabalho pode ser observadaem 60% a 70% dos pacientes com AR apóscinco anos de doença. O Quadro 4 mostraos fatores de pior prognóstico na AR.

DIAGNÓSTICO PRECOCE

A fase clínica precoce do aparecimen-to da AR é caracterizada por uma varie-dade de sinais e sintomas que sugerem odiagnóstico e permitem ao médico a chan-ce de interferir terapeuticamente, evitan-do um pior prognóstico. A inflamação arti-cular pode ser proeminente no início dadoença, com sinais e sintomas inflamató-rios que podem responder rapidamente adoses plenas de antiinflamatórios nãohormonais (AINHs). Rigidez matinal e dorintensa articular de caráter simétrico sãocaracterísticas deste período. Neste es-tágio ainda não existem as deformidadesque caracterizam a progressão da doen-ça. Anormalidades radiológicas podemnão ser evidentes ou haver apenas au-mento de volume de partes moles periar-ticulares. Neste período, a presença deprovas de atividade inflamatória (PAI), emníveis séricos elevados, indica um estadode catabolismo intenso. Existem evidên-cias sugerindo que a supressão da ativi-dade inflamatória mostrada pelas PAI sereflete em benefício terapêutico. Foi de-monstrado que a supressão terapêuticada inflamação medida pelas PAI era acom-panhada de redução significativa da pro-gressão radiológica(16). Assim, quanto mais

Quadro 4 - Marcadores de prognósti-co na AR

• Número de articulações envolvidas

• Presença de manifestações extra-ar-ticulares

• Positividade do fator reumatóide

• Anormalidades radiológicas

• Resultado desfavorável nos questioná-rios de qualidade de vida

Figura 5 - Intervenção precoce X tardia na AR (Emery P - Scan J Rheumatol, 1994).



Artrite reumatóide

rápido e eficiente o controle da inflama-ção na fase precoce da AR, melhor seráo prognóstico do paciente. A Figura 5 mos-tra a evolução da AR em pacientes cominício tardio e precoce da terapêutica.

FATORES PROGNÓSTICOS

A perda de capacidade funcional con-seqüente a uma doença ativa não tratadaadequadamente confirma a importânciado diagnóstico precoce na AR. Diagnósti-co e tratamento precoces, principalmentenos primeiros meses após o início dos sin-tomas, podem diminuir a presença dedeformidades e a perda funcional articu-lar. A identificação de fatores de pior prog-nóstico permite selecionar pacientes comdoença de maior gravidade e em risco dedeterioração funcional mais rápida. Estesfatores podem ser classificados em trêsgrupos: indicadores clínicos (Quadro 5),indicadores laboratoriais (Quadro 6) e in-dicadores radiológicos (Quadro 7). Fato-res de pior prognóstico incluem início pre-coce com sinovite intensa e limitação fun-cional, erosões articulares, manifestaçõesextra-articulares, níveis séricos altos dasprovas de atividade inflamatória, positivi-dade do fator reumatóide, resultados nu-

méricos altos nos questionários de quali-dade de vida e história familiar de AR inca-pacitante. Como visto anteriormente, adestruição articular que leva à incapacida-de funcional ocorre mais freqüentementenos primeiros anos após o início da doen-ça, portanto, a instituição precoce de dro-gas modificadoras de doença (DMARDs)pode evitar tanto a perda de função dasarticulações quanto a diminuição da qua-lidade de vida(17,18).

ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO PRECOCE

Até anos recentes a artrite reumatói-de era vista como doença facilmente con-trolável com métodos conservadores eantiinflamatórios não hormonais (AINH),sendo a introdução de DMARDs retarda-da por muito tempo. A chamada “pirâmi-de de tratamento da AR” recomendava aintrodução de DMARDs apenas após lon-ga observação e resposta insuficiente aosAINHs. Atualmente, em vista dos resulta-dos obtidos em extensos estudos popu-lacionais, recomenda-se que as DMARDssejam prescritas precocemente, logo apóso diagnóstico da AR, a fim de se prevenirdanos articulares futuros. A seleção daDMARD mais apropriada a cada caso ébastante difícil. A necessidade de trocara medicação no decorrer do tratamento ébastante comum devido à falta de eficá-cia ou efeitos colaterais próprios presen-tes em cada caso. O tratamento de cadapaciente deve ser adaptado aos fatoresprognósticos presentes no início de suadoença e à sua resposta individual (Figu-

ra 6). Uma proposta de terapêutica base-ada em fatores prognósticos foi recente-mente publicada pela Arthritis Foundatione pode servir como guia inicial no trata-mento da AR (Quadro 8). Devemos, en-tretanto, lembrar que, a exemplo do queocorre com outras doenças crônicas, aabordagem terapêutica do paciente ésempre individual e adaptada às suascaracterísticas clínicas(19).

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

O objetivo final do tratamento medi-camentoso na AR é suprimir a inflama-ção articular. Este objetivo pode ser alcan-çado em duas etapas de início concomi-tante: 1) na supressão do processo infla-matório articular já instalado são utiliza-dos os antiinflamatórios não hormonais eos corticosteróides; 2) para evitar a ocor-rência de novos surtos de inflamação sãoutilizadas as drogas anti-reumáticas mo-dificadoras de doença (DMARDs).

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS(AINHS)

Os AINHs são um extenso grupo demedicamentos com efeitos analgésicos eantiinflamatórios. O principal modo deação dos AINHs é a inibição da enzimacicloxigenase (COX) a qual converte umácido graxo da membrana celular em pros-taglandina(20). A inibição não específicadas prostaglandinas em todo o corpo ex-plica a variedade de efeitos colaterais quepodem ser apresentados pelo paciente

Quadro 7 - Marcadores de prognósti-co na AR: indicadores radiológicos

• Estreitamento do espaço articular

• Erosões ósseas

Quadro 5 - Marcadores de prognósti-co na AR: indicadores clínicos

• Número de articulações envolvidas

• Grau de envolvimento extra-articular

• Duração da doença na primeira visita

• Alto score HAq

Figura 6 - Terapêutica da AR/proposta de algoritmo.

Quadro 6 - Marcadores de prognósti-co na AR: indicadores laboratoriais

• Altos níveis de proteína C reativa (PCR)e velocidade de hemossedimentação(VHS)

• Altos títulos de fator reumatóide

• Presença do antígeno HLA-DR4



Artrite reumatóide

sob tratamento com os AINHs. Queixasgastrointestinais, como náusea e dor ab-dominal, são os problemas mais comunscom estes medicamentos. Todos os AINHspodem causar sangramento e úlceras dotrato gastrointestinal. Tonturas, cefaléia,tinitus, queda da função renal e reaçõesalérgicas também podem ocorrer duranteo uso de AINHs, tornando aconselhável omonitoramento continuo dos pacientes,principalmente os mais idosos e aquelescom queixas gastrointestinais prévias. Nosúltimos anos se desenvolveram ensaiosde laboratório que permitiram concluir pelaexistência de duas isoenzimas da cicloxi-genase: COX1 e COX2(21,22). A cicloxige-nase-1 (COX 1) está implicada na produ-ção das prostaglandinas que mediam vá-rios processos fisiológicos e a cicloxige-nase-2 (COX 2) produz prostaglandinasque estão implicadas na mediação do pro-cesso inflamatório. Seguindo esta desco-berta, a indústria farmacêutica desenvol-veu antiinflamatórios capazes de inibirseletivamente a COX 2, procurando as-sim inibir somente a produção de prosta-glandinas mediadoras do processo infla-matório sem afetar a mediação dos pro-cessos fisiológicos. São exemplos dessesmedicamentos, atualmente disponíveis nomercado, o celecoxib, o rofecoxib, o etori-coxib e o valdecoxib. Portanto, os pacien-tes submetidos a estas novas drogasapresentam menor quantidade de efeitoscolaterais, principalmente aqueles relati-vos ao trato digestivo. A síntese destesnovos compostos permitiu uma nova clas-sificação dos AINHs baseada na seletivi-dade/especificidade da inibição da cicloxi-genase-2. Não é possível predizer qual omelhor antiinflamatório para determinadopaciente. Não sabemos a razão pela qualum paciente responde bastante bem a umAINH, enquanto a mesma droga é ineficazem outro paciente.

CORTICOSTERÓIDES

Corticosteróides (CE) são análogos sin-téticos da cortisona, reconhecidos como amais potente medicação antiinflamatóriadisponível. Devem ser utilizados na menordose e no menor tempo possível a fim de

se evitar o aparecimento dos vários efei-tos colaterais associados à terapêutica. OsCE são utilizados somente em condiçõesonde o processo inflamatório não é res-ponsivo aos AINH. O mecanismo de açãodos CE é multivariado, incluindo: 1) inibi-ção da enzima fosfolipase responsável pelageração do precursor das prostaglandinas;2) supressão da imunidade humoral e ce-lular; e 3) alteração da distribuição e fun-ção dos leucócitos(23). O ser humano pro-duz cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisonapor dia, o que equivale a aproximadamen-te 5 a 7,5 mg de prednisona. Doses inferi-ores a estas causam poucos efeitos cola-terais, enquanto doses superiores podemprovocar efeitos adversos significantes. Ge-ralmente os corticosteróides são adminis-trados pela manhã na tentativa de imitar ociclo circadiano fisiológico e impedir a su-pressão adrenal. A utilização do CE em

dias alternados também é uma forma deminimizar a supressão adrenal, porém estaforma de administração é pouco eficaz nasupressão do processo inflamatório, ten-do pouca efetividade no início da terapêu-tica ou no controle de uma doença muitoativa. Os CE podem ser administrados porvia oral, intramuscular, endovenosa ouintra-articular. As infiltrações locais em ar-ticulações, bainhas de tendão e bursas sãoaltamente eficazes no controle do proces-so inflamatório localizado. As infiltraçõesarticulares não devem ser repetidas maisdo que três a quatro vezes por ano, devidoao risco de osteonecrose e eventualmenteenfraquecimento de tendões e ligamentos.O benefício clínico dos CE é rápido, ocor-rendo geralmente nas primeiras 24 horas.Após a estabilização do quadro clínico, omedicamento é diminuído até a mínimadose efetiva. Cuidado especial deve ser

Quadro 8 - Proposta de terapêutica da AR com base na intensidade da doença e fatoresprognósticos (Arthritis Foundation - EEUU)

Doença leve, ausência de fatores prognósticos de piora

1) Orientar a realização de fisioterapia e terapia ocupacional2) Instituir terapêutica com antiinflamatório não hormonal (AINH). A escolha deste medica-

mento deve levar em conta o menor número de tomadas diárias, a menor possibilidadede efeitos tóxicos, a história médica pregressa do paciente e sua idade. Se houver indica-ção, prescrever proteção gástrica

3) Prescrever uma droga anti-reumática modificadora de doença (DMARD). Medicaçõescom baixa toxicidade e eficácia moderada como hidroxicloroquina e sulfassalazina de-vem ser consideradas nestes casos

Doença de intensidade moderada com indicadores de pior prognóstico

1) Enfatizar a importância da aderência ao tratamento e da realização de fisioterapia e tera-pia ocupacional

2) Instituir AINH, conforme as regras acima3) Instituir DMARD com maior potência terapêutica, como metotrexate, leflunomide, sal de

ouro injetável ou ciclosporina4) Instituir um curso rápido de corticosteróides (ex: sete a dez dias de prednisona 10 mg a

20 mg/dia com retirada rápida para zero)

Doença de grande intensidade com marcadores de pior prognóstico

1) Instituir um programa extenso de fisioterapia e terapia ocupacional. Este procedimento éde grande importância para que se evitem perdas funcionais

2) Instituir AINH, conforme as regras acima3) Introduzir uma DMARD. O medicamento escolhido deve ter potência suficiente para deter

o processo inflamatório e retardar danos estruturais revelados ao RX. Metotrexate oral ouinjetável, ciclosporina, leflunomide e mais recentemente os medicamentos biológicos seenquadram nesta categoria. Alguns pacientes podem ser beneficiados com a combina-ção de DMARDs

4) Iniciar corticosteróides. Um curso mais prolongado ou cursos intermitentes menores po-dem ser eficazes, dependendo do estado clínico do paciente



Artrite reumatóide

tomado em pacientes diabéticos, hiperten-sos e com história de labilidade emocio-nal. Exemplos de sua utilização na AR se-riam: 1) tratamento de curto prazo até queas drogas de ação lenta (DMARDs) exer-çam efeito; 2) sinovite intensa que prejudi-ca a capacidade funcional; e 3) inflamaçãoextra-articular. Embora classicamente osCE não alterem o curso da artrite reuma-tóide, trabalho recente demonstrou quebaixas doses de prednisona, utilizadas emmédio prazo, podem retardar o apareci-mento de erosões ósseas periarticulares(24).

DROGAS ANTI-REUMÁTICAS MODIFI-CADORAS DE DOENÇA (DMARDS)

Os DMARDs são medicamentos utiliza-dos para modificar a história natural da AR.A intenção do médico, ao prescrever estasdrogas, é evitar novos surtos de inflama-ção, induzindo e mantendo a remissão dadoença. Para ser designado DMARD, omedicamento deve alterar o curso da ARao menos por um ano, com evidências demelhora da capacidade funcional, diminui-ção da sinovite e retardo ou prevenção dedano articular estrutural observado aoexame radiológico. Todos estes medica-mentos mostraram sua eficácia sobre oplacebo no controle de parâmetros infla-matórios durante estudos controlados erandomizados. O DMARD ideal combinaalta capacidade de modificar a doença,mínimos efeitos colaterais e grande ade-rência do paciente ao tratamento. Emborao tempo que um DMARD deva ser usadoseja variável de paciente para paciente, édesejável que sua utilização continue porum tempo estimado de dois a cinco anos,período no qual a possibilidade de desen-volvimento de deformidade e incapacida-de é maior. Um dos fatores que diminui aaderência ao tratamento com DMARDs éo aparecimento de efeitos colaterais.

CloroquinaOs compostos da cloroquina, também

denominados antimaláricos, são larga-mente utilizados no tratamento de paci-entes com diagnóstico de AR. Seu meca-nismo de ação no processo inflamatórionão está completamente estabelecido,

mas inclui: a) elevação do pH dos lisos-somos (alcalinização), alterando a funçãoe liberação de proteases; e b) inibição dacapacidade de processamento do antíge-no (macrófagos) com conseqüente dimi-nuição da resposta imune(25). A cloroqui-na geralmente é utilizada em casos levesa moderados de AR devido à sua baixapotência. Nestes casos, pode ser o pri-meiro DMARD a ser prescrito. Seu iníciode ação nunca é inferior a dois mesesapós início da terapêutica. Comercialmen-te existem dois compostos disponíveis: odifosfato de cloroquina e o sulfato de hi-droxicloroquina. As doses diárias utiliza-das na AR são, respectivamente, 250 mge 400 mg para os dois compostos. A toxi-cidade da cloroquina é mínima, sendo umDMARD relativamente seguro. O efeitocolateral que causa maior preocupação éo possível depósito do composto na cór-nea e retina, causando queda de visão.Este efeito é bastante raro, sendo obser-vado, com maior freqüência, quando ocomposto utilizado é o difosfato. A preven-ção deste efeito adverso é realizada porconsulta oftalmológica a cada seis mesesapós o início da terapêutica. Outros efei-tos colaterais menores que podem apa-recer com alguma freqüência incluemnáusea, tontura e escurecimento de pele.

SulfassalazinaEmbora a sulfassalazina tenha sido

utilizada inicialmente para tratamento dedoenças intestinais, sua eficácia comoDMARD na terapêutica das artrites temsido demonstrada em vários estudos.Após sua ingestão, a molécula é cindidano intestino em dois compostos distintos:o ácido 5-aminossalicílico e a sulfapiridina.Seu modo de ação não está bem estabe-lecido, mas se observam efeitos antiinfla-matórios e imunomoduladores, incluindoeliminação dos radicais oxidantes libera-dos pelos fagócitos ativados e inibição daprodução de leucotrieno e tromboxane(26).De forma semelhante à cloroquina, seuinício de ação nunca é inferior a dois me-ses após início da terapêutica e sua efi-cácia é maior em casos leves a modera-dos de AR. A dose diária utilizada é de 2a 3 g em doses divididas durante as refei-

ções para melhorar a tolerância gástrica.Geralmente, prescreve-se 500 mg por diana primeira semana com incrementos se-manais de 500 mg diários até que se obte-nha a dose terapêutica diária habitual. Osefeitos colaterais mais comuns são náu-sea, vômito, cefaléia e ocasionalmente fe-bre. Outros efeitos colaterais incluem rashcutâneo, hemólise, infertilidade masculinae discrasia sangüínea. A possibilidade dedesenvolvimento de leucopenia recomen-da a realização de hemogramas freqüen-tes nos primeiros dois meses de terapêu-tica e depois, em intervalos maiores.

Sais de ouroSeu modo de ação não está bem es-

tabelecido, mas inclui a inibição da liga-ção de fatores de transcrição citoplasmá-ticos (AP-1) ao DNA, impedindo assim aexpressão de citocinas, metaloproteinasese moléculas de adesão. Existem dois com-postos para uso intramuscular (aurotioma-lato de sódio e aurotioglicose) e umcomposto para uso oral (auranofina)(27). Aprescrição padrão para a utilização doscompostos intramusculares é de uma inje-ção de 50 mg administrada uma vez porsemana. No início do tratamento (primei-ras duas semanas), pode-se utilizar umadose menor para avaliação da tolerabilida-de do paciente. Após indução da remissãoda doença, injeções de 50 mg podem serutilizadas em períodos mais longos (a cadaduas ou quatro semanas). Embora umgrande número de pacientes possa relatarmelhora com a utilização de sais de ouroinjetáveis, esta melhora pode levar três aseis meses para ter início. O maior proble-ma com o uso destes compostos é a ocor-rência de efeitos colaterais que podem es-tar presentes em cerca de 30% dos paci-entes. Os efeitos adversos mais freqüen-tes são mucocutâneos. Dermatite esfolia-tiva e estomatites podem ocorrer nas pri-meiras semanas da terapêutica, mas de-saparecem com a descontinuação da me-dicação. Outros efeitos adversos inclu-em prurido generalizado, alopecia e mu-dança para cor azulada das membranasmucosas. Proteinúria pode ocorrer em 2%a 10% dos pacientes, eventualmente evo-luindo para síndrome nefrótica. A terapêu-



Artrite reumatóide

tica é interrompida se a proteinúria de 24horas exceder um grama. Discrasias san-güíneas como leucopenia, trombocitopeniae anemia aplástica têm sido relatadas e,portanto, o monitoramento dos pacientessob tratamento com ouro injetável inclui arealização de hemograma e análises deurina a cada uma a duas semanas antesda próxima injeção programada. O com-posto de ouro oral, auranofina, é poucoefetivo quando comparado com o ouro in-jetável e atualmente tem utilização bastantelimitada. Habitualmente cápsulas de 3 mgsão prescritas duas vezes ao dia. Seu efei-to adverso mais comum é o aparecimentode diarréia, embora outros problemas ine-rentes aos compostos descritos acima tam-bém possam ocorrer.

D-penicilamina (DPA)Seu mecanismo de ação na AR é pou-

co conhecido, mas similarmente aos saisde ouro, a DPA inibe a ligação do fator detranscrição AP-1 ao DNA, modulandoportanto a produção de interleucinas eoutros mediadores do processo inflama-tório. Sua prescrição habitual é uma cáp-sula de 250 mg administrada diariamentecom o estômago vazio e distante duashoras de qualquer refeição para assegu-rar sua correta absorção. Esta dose podeser gradualmente aumentada até 250 mgtrês vezes ao dia. Muitos dos efeitos cola-terais com a DPA são semelhantes àque-les observados com o ouro injetável, por-tanto hemogramas e análises de urinadevem ser realizados com freqüência prin-cipalmente no início do tratamento. Ou-tros efeitos causados pela DPA incluemalterações do paladar, náuseas e induçãode síndromes auto-imunes (p.ex.: miaste-nia, lúpus induzido por droga, pênfigo).Muitos dos efeitos colaterais são dose-dependente(28).

MetotrexateMetotrexate, um análogo do ácido

fólico, é atualmente o DMARD mais utili-zado na AR. Seu mecanismo de açãomais conhecido é a inibição da diidrofolatoredutase, uma enzima com papel impor-tante na síntese do DNA, principalmentenas células em divisão. Seus efeitos an-

tiinflamatórios na AR decorrem, porém, deoutros mecanismos, que envolvem a ini-bição do metabolismo dos compostosPRPP e AICAR na síntese de novo daspurinas. Este processo culmina com a li-beração de adenosina extracelular e con-seqüente inibição do processo inflamató-rio(29). Assim, podemos afirmar que, em-bora o metotrexate tenha propriedadesimunossupressoras e antiinflamatórias,nas baixas doses utilizadas na AR a ativi-dade antiinflamatória predomina. O me-totrexate é administrado por via oral ouintramuscular, uma vez por semana, emdoses que podem variar de 7,5 a 25 mg.Seu início de ação é de aproximadamen-te dois meses. Alguns estudos relatam quemuitos pacientes têm maior aderência aotratamento com metotrexate do que comoutros DMARDs. Os efeitos colateraismais comuns observados durante o tra-tamento são náusea, vômito, diarréia, úl-ceras orais, leucopenia e ocasionalmen-te anemia megaloblástica. Controle hema-tológico está indicado a cada 6 a 12 se-manas. A médio e longo prazo, o efeitoadverso mais temido é a hepatotoxicida-de. Após o início do tratamento, um nú-mero significante de pacientes desenvol-ve aumento das enzimas hepáticas, quegeralmente revertem após diminuição dadose da medicação ou sua interrupçãotemporária. Pacientes que têm por hábitoa ingestão diária de bebidas alcoólicas sãomais suscetíveis ao desenvolvimento dehepatotoxicidade. Desde que apenas umnúmero muito pequeno de pacientes podedesenvolver fibrose hepática, a biópsiahepática é raramente utilizada como for-ma de controle durante a terapêutica(30).Outro efeito adverso sério do metotrexateé o aparecimento de inflamação interstici-al pulmonar. Pneumonite por hipersensibi-lidade ocorre em 3% a 5% dos pacientes,podendo ser fatal, embora seja usualmen-te responsiva a corticosteróides. Pacientesem uso de metotrexate podem desenvol-ver nódulos dolorosos, particularmente nosdedos. O aparecimento destes nódulospode ser prevenido ou tratado com colchi-cina. Metotrexate é também potencialmen-te teratogênico e raramente pode estarassociado ao desenvolvimento de linfomas

não Hodgkin. Embora o modo de ação dometotrexate na AR não envolva a inibiçãodo metabolismo do folato, este mecanis-mo pode estar envolvido na sua toxicida-de. Vários estudos demonstram que suple-mentos de 1 mg de ácido fólico por dia di-minuem os efeitos adversos, sem alterar aeficácia do medicamento.

AzatioprinaAzatioprina é um medicamento imu-

nossupressor que interfere na divisão ce-lular, ao inibir a síntese e metabolismoprotéico e também interferir com a sínte-se do DNA. A dose habitual no tratamentoda AR varia de 0,75 a 2,5 mg/kg/dia e suaapresentação comercial é em comprimidosde 50 mg. Efeitos colaterais incluem into-lerância gastrointestinal, pancitopenia, he-patotoxicidade, pancreatite e pequeno ris-co de desenvolvimento de neoplasia(31). Alo-purinol interfere com o metabolismo da aza-tioprina. Se as duas drogas forem admi-nistradas concomitantemente, a azatiopri-na deve ter sua dosagem diminuída pelametade. A azatioprina é utilizada em paci-entes que tenham doença refratária a ou-tros DMARDs ou que apresentem mani-festações extrarticulares intensas.

CiclofosfamidaCiclofosfamida é um agente alquilante

que exerce sua ação citotóxica ao se ligarcom as moléculas de DNA e RNA. Suaação imunossupressora decorre, portan-to, da toxicidade exercida sobre os linfóci-tos(32). A dose oral inicial varia de 50 a 75mg/dia, podendo ser aumentada gradati-vamente após oito semanas de tratamen-to se não houver boa resposta. Esta me-dicação é atualmente pouco utilizada naAR devido ao grande número de efeitoscolaterais associado ao tratamento. Náu-sea, lesões orais, alopecia e leucopeniasão observadas com freqüência. A médioe longo prazo pode ocorrer supressão dafunção ovariana e testicular. Um efeitoadverso sério e particularmente ligado aotratamento com ciclofosfamida é a infla-mação hemorrágica da bexiga (cistite he-morrágica), devido ao acúmulo local deum metabólito irritante (acroleína). Esteefeito adverso pode estar associado a quei-



Artrite reumatóide

xas de disúria e hematúria. Neoplasia debexiga se pode desenvolver em longo pra-zo. O acúmulo do metabólito na bexigapode ser evitado pela ingestão de quanti-dade razoável de líquidos e esvaziamentofreqüente da bexiga. A ciclofosfamida ad-ministrada via endovenosa é tratamento deescolha na presença de vasculite.

CiclosporinaEste medicamento é um potente inibi-

dor da produção e utilização da interleu-cina-2, um fator de crescimento e prolife-ração de linfócitos. Vários estudos de-monstraram a ação benéfica deste medi-camento na AR após 6 a 12 semanas doinício do tratamento(33,34). Vários efeitoscolaterais estão associados a sua utiliza-ção e incluem: hipertensão, cefaléia, hir-sutismo e lesão renal. Controles freqüen-tes de função renal devem ser realizadosno período inicial da terapêutica, deven-do ser continuados com menor freqüên-cia ao longo de todo o tratamento. A dosehabitual utilizada é de 2,5 a 5 mg/kg/dia.Devido ao custo e à possibilidade de danorenal irreversível, seu uso está limitado aoscasos de AR progressivos e refratários aouso de outros DMARDs, podendo ser usa-do em associação com o metotrexate.

MinociclinaMinociclina é um antibiótico do grupo

das tetraciclinas com a propriedade deinibição das metaloproteinases, enzimaspromotoras da destruição articular. Devi-do a esta ação inibitória (e não à açãoantibacteriana) foram desenvolvidos es-tudos para sua utilização na terapêuticada AR(35). As doses utilizadas nos ensai-os iniciais foram de 100 mg duas vezesao dia, tomadas em jejum ou distantesduas horas de qualquer refeição. Apósseis meses de tratamento alguns pacien-tes com doença leve a moderada relata-ram melhora dos sintomas articulares. Osefeitos colaterais mais comuns foram ná-usea, diarréia, tontura, cefaléia e hiperpig-mentação. Não há consenso para sua uti-lização como tratamento da AR. De for-ma geral, na AR leve a moderada, cercade 30% dos pacientes apresentam bonsresultados.

ProsorbaProsorba é uma coluna de filtração

contendo proteína A do estafilococo alta-mente purificada e ligada a uma matrizde sílica. Esta coluna é utilizada na filtra-ção do plasma do paciente acoplada a umamáquina de plasmaferese. O racional parasua utilização é que os imunocomplexos efatores reumatóides circulantes se ligam àproteína A do estafilococo, promovendo um“clareamento” do sistema reticuloendotelial.Estudos iniciais demonstraram melhora daatividade da doença após algumas sessõesde filtração plasmática em pacientes comAR resistente à terapêutica com metotre-xate(36). Os efeitos colaterais mais comunsforam episódios de dor e edema articular,fadiga e hipotensão. Poucos ensaios clí-nicos foram realizados até o momentocom esta nova terapêutica, sendo aindaprecoce considerá-la como tratamento es-tabelecido para a AR.

LeflunomideLeflunomide é um medicamento anti-

reumático modificador de doença (DMARD)de desenvolvimento recente. Seu modode ação principal é diminuir a síntese denovo das pirimidinas ao inibir a enzima mi-tocondrial diidroorotato desidrogenase. Ainibição desta enzima impede a prolifera-ção rápida dos linfócitos, diminuindo a ati-vidade inflamatória presente na membra-na sinovial dos pacientes com AR. O le-flunomide é comparável à sulfassalazinaem todos os parâmetros de melhora clíni-ca, sendo superior na avaliação da capa-cidade funcional(37). O leflunomide diminuisignificantemente a progressão da doen-ça na avaliação radiológica, tanto no quese refere ao estreitamento do espaço ar-ticular como no aparecimento de novaserosões(38). Outro ponto que diferencia oleflunomide de outros DMARDs é a rapi-dez do seu início de ação, a qual em mui-tos pacientes foi notada no primeiro mêsde tratamento. Efeitos colaterais relacio-nados ao leflunomide incluem diarréia,rash cutâneo, alopecia reversível e eleva-ção assintomática das transaminases he-páticas. Elevações de transaminases aci-ma de duas vezes o limite superior danormalidade são reversíveis com diminui-

ção ou parada do tratamento. Há contra-indicação absoluta da prescrição do leflu-nomide para pacientes grávidas ou comdesejo de engravidar, devido a possíveisefeitos teratogênicos da medicação. Mu-lheres que estejam em idade de procria-ção devem fazer uso de método anticon-cepcional seguro antes de iniciar a tera-pêutica com esta medicação. O mesmoprocedimento se aplica a homens sob otratamento com leflunomide.

EtanerceptRecentemente foi desenvolvida uma

nova classe de inibidores do processo in-flamatório denominados medicamentosbiológicos. O etanercept é um dos repre-sentantes desta nova categoria, sendo emessência um receptor solúvel para a in-terleucina TNF-α (fator de necrose tumo-ral alfa). O TNF-α é uma interleucina libe-rada principalmente pelos macrófagos ati-vados durante o processo inflamatório etem papel importante na formação dopannus. Atividades biológicas atribuídasao TNF-alfa incluem: indução das citoci-nas pró-inflamatórias IL-1 e IL-6, potenci-alização da migração de leucócitos poraumento da permeabilidade endotelial eexpressão de moléculas de adesão pelosleucócitos e células endoteliais, ativaçãode neutrófilos e eosinófilos, indução dosreagentes de fase aguda e indução dasenzimas de degradação tissular produzi-das por sinoviócitos e condrócitos. O con-ceito implícito no uso do etanercept é queeste receptor solúvel se liga ao TNF-α pro-duzido durante o processo inflamatório,consumindo-o e impedindo que existammoléculas livres capazes de mediar o de-senvolvimento da inflamação. O etaner-cept é administrado em injeções subcu-tâneas de 25 mg duas vezes por semana.O tempo de tratamento é variável de pa-ciente para paciente, dependendo da ra-pidez e duração da resposta clínica. Omedicamento é bastante potente e eficaz,tendo demonstrado bons resultados empacientes com AR não responsivos a ou-tros DMARDs(39,40). Seu início de ação érápido, podendo ser observada respostaclínica no primeiro mês de tratamento. Osprincipais efeitos colaterais observados

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Artrite reumatóide

com o etanercept foram reações alérgi-cas reversíveis no local das injeções e dis-seminação de infecções prévias ao trata-mento. Este último efeito adverso é o maistemido durante o tratamento, pois podecolocar a vida do paciente em risco. An-tes de iniciar o tratamento com etanercepto médico deve certificar-se de que o paci-ente não alberga qualquer processo in-feccioso, pois há uma grande probabilida-de de alastramento da infecção após ainibição do TNF-α. Atualmente o alto cus-to do tratamento e a indisponibilidade co-mercial em nosso país tornam sua apli-cação inviável para a grande maioria dospacientes.

InfliximabInfliximab é também um medicamen-

to biológico de desenvolvimento recente,sendo em essência um anticorpo anti-TNF-α. O conceito envolvido em sua utili-zação na AR é semelhante ao visto aci-ma para o etanercept, ou seja: bloquear aação da interleucina TNF-α. A diferençaentre os dois compostos é que o infliximabé um anticorpo dirigido contra o TNF-α emvez de funcionar como um receptor. Qui-micamente o infliximab é um anticorpomonoclonal quimérico IgG1, cuja regiãoconstante é humana e a região variável émurina. O medicamento é administradopor via endovenosa, na concentração de3 mg/kg em duas horas, sendo repetidoinicialmente após duas semanas e depoisa cada quatro semanas por tempo variá-vel e dependente da resposta do pacien-te. Sua prescrição deve ser feita sempreconcomitantemente à prescrição de me-totrexate. Estudos em pacientes com ARdemonstraram boa resposta à medicação,com início de ação observado no primei-ro mês da terapêutica(41,42). O principal efei-to colateral do tratamento é a potenciali-zação de possíveis processos infecciososexistentes no paciente. A exemplo do ve-rificado com o etanercept, qualquer pro-cesso infeccioso deve ser procurado e eli-minado antes da terapêutica com o in-fliximab, sob risco de comprometermos avida do paciente. Outros efeitos colateraisobservados nos estudos iniciais foramreações de hipersensibilidade durante a

infusão (urticária, dispnéia e hipotensão),formação de anticorpos antiinfliximab, in-dução de auto-imunidade manifestadacomo reação semelhante a lúpus e algunscasos de desenvolvimento de neoplasias.O alto custo do tratamento torna sua apli-cação inviável para a grande maioria dospacientes.

AnakinraO antagonista de receptor de interleu-

cina-1 (IL-1Ra) é uma proteína antiinfla-matória de fase aguda de ocorrência na-tural. Trata-se de um inibidor específico daIL-1 que atua bloqueando a ligação des-sa interleucina com receptores tipo I. OIL-1Ra não apresenta bioatividade, masantagoniza os efeitos da IL-1, estandopresente na membrana sinovial de paci-entes com AR. Anakinra, uma forma re-combinante do IL-1Ra, foi recentementeaprovado para tratamento da AR. O obje-tivo do tratamento com IL-1Ra é ocuparos receptores de IL-1 o suficiente a fim debloquear sua atividade. É necessária aocupação de mais de 95% dos recepto-res pela IL-1Ra para que ocorra esse blo-queio. Anakinra tem se demonstrado cli-nicamente efetivo no tratamento da AR,com resposta ocorrendo dentro de duassemanas de uso, com efeitos sustentadosao longo de 24 semanas de tratamento.Também promove redução na progressãoradiológica precocemente(43).

Um estudo com Anakinra, em 24 se-manas, demonstrou que os melhores re-sultados terapêuticos foram obtidos comas doses de 1 mg/kg e 2 mg/kg, na formade injeção subcutânea diária. Exceto porreações no local da aplicação, geralmenteé uma droga bem tolerada. Seu uso com-binado ao metotrexate oferece uma novaopção para o tratamento de pacientes comAR que mantêm atividade da doença ape-sar da terapia com metotrexate.

AdalimumabAdalimumab é o primeiro anticorpo

monoclonal inteiramente humano que blo-queia o TNF-α, tendo sido recentementeaprovado para uso na AR. Sua estruturae função são indistinguíveis da IgG1 hu-mana. Estudos com adalimumab como

monoterapia ou associado ao metotrexa-te no período de quatro anos demonstra-ram a capacidade dessa droga em con-trolar a atividade da doença, bem comoretardar a progressão radiológica em 42%dos pacientes após dois anos de trata-mento. O início de resposta com adalimu-mab é rápido, com grande proporção dospacientes atingindo resposta em uma se-mana de tratamento. Usado na dose de40 mg subcutâneo semanalmente ou acada duas semanas, associado ao meto-trexate, mostrou superioridade na respos-ta terapêutica quando comparado ao usoisolado de metotrexate(44). Possíveis even-tos adversos incluem reação no local daaplicação, cefaléia, rash, infecções, exa-cerbação clínica e/ou radiológica de do-enças desmielinizantes e desenvolvimen-to de linfomas.

TERAPIAS PARA ARTRITE REUMATÓI-DE EM DESENVOLVIMENTO

RituximabTrata-se de um anticorpo monoclonal

quimérico que é atualmente utilizado notratamento de linfoma. Esse tratamentodepleta as células B, sendo que a melho-ra nos parâmetros da doença ocorre emparalelo com a diminuição no número decélulas B. Um estudo demonstrou que orituximab, associado ao metotrexate ou aciclofosfamida, é superior ao uso isoladodo metotrexate(45). Outros estudos sãonecessários para determinar a eficácia esegurança no uso do rituximab em paci-entes com AR.

TacrolimusTacrolimus é um inibidor da calcineu-

rina com capacidade imunomodulatóriaque inibe a ativação de células T. Estudosem pacientes com AR usando tacrolimuscomo monoterapia ou associado ao me-totrexate, nas doses de 2 e 3 mg/dia viaoral, mostraram melhora na resposta te-rapêutica(46,47). Entre os eventos adversosforam evidenciados diarréia, tremor, sin-tomas gripais e aumento da creatinina sé-rica. Sugere-se que esta terapêutica sejautilizada em pacientes com AR não res-ponsivos a outras DMARDs e biológicos.



Artrite reumatóide

CTLA4IgCTLA4Ig se liga aos receptores CD80

e CD86 nas células apresentadoras deantígeno, prevenindo a interação com oreceptor CD28 e inibindo a ativação e pro-liferação de células T. Em estudos, nasdoses de 2 ou 10 mg/kg intravenoso, com-binado ao metotrexate ou etanercept, mos-trou boa resposta terapêutica(48,49). Pesqui-sas clínicas estão em andamento paradeterminar a eficácia e segurança na AR.

Anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6Um estudo mostrou melhora significa-

tiva na resposta clínica com o uso do an-ticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6,usado nas doses de 4 ou 8 mg/kg intrave-noso(50). Infecções foram os eventos ad-versos mais freqüentes nos pacientes tra-tados com o anticorpo.

Inibidor da enzima conversora de IL-1Pralnacasan (PRAL) é um inibidor oral

ativo da enzima conversora da IL-1β quebloqueia a ativação da IL-1β e IL-18(51).Estudo em fase 2, nas doses de 100 mgou 400 mg três vezes ao dia sugere umatendência a melhora na resposta clínica.Como eventos adversos, náuseas e diar-réia foram vistos nos pacientes tratadoscom essa medicação. Avaliações adicio-nais são necessárias antes que essa dro-ga possa ser liberada para o tratamentode pacientes com AR.

SUMMARY

Rheumatoid arthritis is a common dis-ease that may follow a clinical course ofprofound disability in many patients. Ra-diological joint abnormalities usually start

early in course of the arthritis and disabili-ties may develop after five to ten yearsfrom its onset. Early deaths may also oc-cur. These facts have changed the tradi-tional perception of this disease. Unlikesome years ago, an initial aggressivetherapeutic approach seems to be moreeffective than the old gradual “pyramid”treatment. New therapeutic options haveemerged and probably will contribute to abetter prognosis in those affected by thisdestructive disease.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

As referências bibliográficas deste artigo se en-contram à disposição dos leitores na Editoraou em nosso site: www.moreirajr.com.br



Artrite reumatóide

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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