como as celulas limpam a casa

5/10/2018 Como as Celulas Limpam a Casa - slidepdf.com

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I I B I D L D G I A

P ro te in as d es ga sta da s, o rg an ela s

d is fu nc io na is, m ic ro or ga nis m os in va so re s:

todos sao varridos por mimisculos

"aspiradores d e p O "in te rn os q ue mantsrn um a

calula viva saudavel, Se 0 p ro cesso fo r m a ntid o

estaval, 0 en velh ecim e nto p od e ser reta rd ad o

P or V oiD D e retic e D a n ie l 1 . Klionsky

CONCE I T OS - CHAVE

• N o in te rio r d o c ito pla sm a d e

um a c e lu la v iv a , o rg a ne la s

c h amada s a u to fa g o ss omo s

e n g lo b am c o n ti nu amen te

p e da co s d e c it op la sm a , ju n to

c om c om p o ne n te s c e lu la re s

d a n if ic a d os , b a c te r ia s e v ir u s

in va s or es . O s " re s to s" s a o

l ev a d os a o r ga n e la s

d ig es tiv as p ar a q ue bra e

re cic la ge m . 0 p ro ce ss o e

c h amado a u to fa g ia .

B io lo q os e st ao a p re n de n do

s ob re a a uto fa gia m ais

d e ta lh a dam e nt e r as tr ea n do

o s s in a is p ro te ic os q u e

e s tim u la m e c o ntr ola m 0

processo .

• U m a c om p re en sa o m a io r

a c er ca d a a u to fa g ia e st ac ria n do n o va s o p ~6 e s d e

t ra ta m e nt o d e c a nc e r,

doencas i n fe c c io sas ,

t ra n st or no s im u n es e

d em en da , e p od e u m d ia a te

a ju d a r a r e du z ir a v e lo c id a d e

de enve lhec imen t o .

- Os editores

54 S C IE NT IF IC A M ER IC A N BRASi l

Com alguma frequencia biologos perce bern

que 0 que era considerado urn processo

celular menor e obscuro tern, na realidade,

imporrancia central. Nao apenas 0processo e ubi-

quo, mas, em virtude dessa ubiqiiidade, exerce

uma funcao numa ampla gama de estados nor-

mais e patologicos, Assim foi com a descoberta do

papel do oxide nitrico no sistema circulatorio que

levou a urn Prernio Nobel e a varias drogas bene-ficas. Agora outro processo anteriormente obscu-

ro, conhecido como autofagia, esta repentinamen-

te solicitando atencao cientifica.

Em linhas gerais, a autofagia - do grego, signifi-

cando "comer a si proprio" -e bastante simples. No

interior de cada celula, mas fora do micleo, esta 0

citoplasma, especie de gelatina amorfa suportada

por urna matriz esqueleto, onde urna vasta e intrica-

da populacao de grandes moleculas, ou macrornole-

culas, e subunidades especializadas chamadas orga-

nelas estao suspensas. 0 funcionamento do citoplas-

rna e tao complexo - como alguns dos sistemas

computacionais de hoje - que esta constantemente

se enchendo de detritos de suas operacoes, A auto-

fagia, em parte, e urn processo de limpeza: a retirada

do lixo, que permite que a celula cujo citoplasma esta

coalhado com pedacos velhos de proteina e outros

materiais indesejados seja limpa.

A reform a do citoplasma pode dar vida nova a

qualquer celula, mas e particularmente importan-

te para celulas como os neuronios, que nao sao

Celulas

substituidos, Urn neuronic que vive tanto quanta

o organismo que 0 alberga nao possui outra

maneira de renovar e manter suas operacoes, Bio-

logos celulares determinaram tarnbern que a auto-

fagia age como urna defesa contra virus e bacterias

nocivos. Qualquer objeto ou organismo estranho

que consiga se evadir do sistema imune extracelu-

lar e entrar no citoplasma atravessando a mem-

brana celular se torna alvo em potencial para 0sis-

tema de autofagia.

Pela mesma logica, quando a autofagia fica mui-

to lenta, rapida ou funciona mal de alguma outra

maneira, as conseqiiencias podem ser terriveis.

Muitos dos milhoes de pessoas que sofrem da doen-

ca de Crohn, forma de doenca inflamatoria intesti-

nal, podem ter defeitos nos sistemas autofagicos

que impediriam que a flora microbiana do intesti-

no cresca descontroladamente. Uma falha do siste-

ma autofagico de neuronios ja foi relacionada adoenca de Alzheimer, bern como ao proprio proces-

so de envelhecimento. Ate urn sistema de autofagia

bern lubrificado pode ser prejudicial, quando per-mite que uma celula cancerosa que recebe uma

rajada de radiacao ou uma dose toxica de quirnio-

terapia sobreviva e se repare, perpetuando, assim,

o cancer. A autofagia pode, algumas vezes, agir

para eliminar urna celula doente pelo bern maior do

organismo, mas pode tambem ser excessivamente

zelosa, consumindo uma celula mesmo quando a

perda nao e de interesse do organismo.

Na ultima decada investigadores conseguiram

aprender com detalhes como 0 sistema de auto-

fagia funciona. Esse conhecimento e importante

nao apenas porque melhora a compreensao basi-

ca sobre 0 funcionamento das celulas, mas tam-

bern porque pode levar ao desenvolvimento de

drogas capazes de induzir a ativacao ou inativa-

<;;aodo sistema segundo as necessidades. Contro-

lar as taxas do processo e os alvos especificos de

sua atividade poderia ter enormes beneficios

terapeuticos e aliviar em parte 0declinio das fun-

<;;oescerebrais vivido pelas pessoas no processo

de envelhecimento.

•



LimpemeEqu ipe de L impeza

Bi6logos usam 0 termo "autofagia" para varies

processos relacionados, mas aqui nos referimos ao

tipo de limpeza tecnicamente conhecido como

macroautofagia, 0mais estudado em detalhes ate

hoje. 0processo tern inicio quando varias protei-

nas e lipideos, ou gorduras, no citoplasma formam

laminas de uma membrana de duas camadas (ver

quadro nas pr6ximas duas pdgs.], As laminas de

membrana se curvarn sobre si para formar urn g16-

bulo com uma abertura que simplesmente engloba

pedacos de citoplasma juntamente com 0que esti-

ver contido nele. 0 globule, chamado fag6foro, se

encerra em urna capsula fechada conhecida como

autofagossomo. 0 autofagossomo normal mente



leva sua carga ate urn lisossomo, especie de usina de

descarte, em outro local do citoplasma. Tipicamen-

te, as duas organelas se fundem em urn "autolisos-

somo", onde 0 autofagossomo entrega sua carga

aos "sucos digestivos" do lisossomo. As partes

moleculares uteis que sobrevivem ao processo de

digestao sao recicladas de volta ao citoplasma.

De modo geral, 0processo - enquanto ativida-

de celular continua - e reconhecido pelo menos

desde a decada de 60, quando Christian de Duve,

da Rockefeller University, e outros 0 estudaram

sob urn microscopic eletronico. Dez anos arras urn

de nos - Klionsky - e outros - particularmente

Yoshinori Ohsumi do Instituto Nacional de Biolo-

gia Basica em Okasaki, no japao, e seus cola bora-

dores, comecarnos a estudar sua biologia molecu-

lar no levedo, que e muito mais simples que estu-

dar a mesma funcao em animais superiores. Essa

estrategia expos muitos dos antes obscuros deta-

lhes do rnaquinario autofagico, ja que proteinas

que participam da autofagia ou a regulam sao vir-

tualmente identicas as suas equivalentes nas pesso-

as, tendo permanecido com poucas mudancas no

curso da evolucao.

A propria autofagia deve ter evoluido como urna

resposta celular a falta de alimentos ou como urn sis-

tema imune primitivo, ou ambos. Para entender a

necessidade de urna resposta a fome, pense sobre 0

que acontece quando todo urn organismo sofre urna

restricao alimentar. Se urna pessoa restringe sua

ingestao de alimentos, 0corpo nao para de funcio-

nar e morre imediatamente, mas corneca a quebrar

suas proprias reservas nutricionais. As celulas adipo-

sas vao primeiro, mas, em seguida, as celulas museu-

lares sao quebradas e usadas no metabolismo para

manter 0funcionamento de processos essenciais.

De forma semelhante, quando as celulas passam

fome, elas tambem quebram partes de si mesmas

para manter suas atividades essenciais. Os autofa-

gossomos estao continuamente ativos, esteja a celu-

la com restricao de alimentos ou nao, englobando

pedacos de citoplasma e dessa forma repetidamente

renovando grande parte do conreiido citoplasrnati-

co. Mas diversos tipos de estresse - fome, ausenciade fatores de crescimento ou falta de oxigenio, para

citar alguns - sinalizam a celula para acelerar sua

formacao de autofagossomos. Assim, quando os

nutrientes estao escassos, a autofagia se intensifi-

ca; os autofagossomos buscam no citoplasma

proteinas e organelas - independentemente, ao

que parece, de seu status funcional- que possam

ser digeridas para obter nutrientes e energia que

a celula possa utilizar.

Se a autofagia evoluiu, em parte, como urna res-

posta a falta de alimentos, sua funcao de limpar a

56 SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL

v ez es r es id uo s - s ao fe ita s p or

ves icu las chamadas

a uto fa go ss om os q ue s e f orm a m n o

ci top lasma, 0 mate ri a l ge lat inoso

que c ir cun da 0n ud eo d a c e lu la ,

A qu i, um a m it oc o nd ria , o rg a ne la

q ue a cu mu la e ne rg ia q uim ic a p ar a

move r p r oce sso s me ta bO li co s , er eco lh id a po r um au to fa g o ssomo

s e e s tiv er d an ific ad a e le va da a

o ut ra o rg an el a c h am a da

l iso ssomo , q ue quebr a 0

conteudo, Rastreando

p ro te in a s n a c e lu la , o s

a ut or es e s e us c o le ga s

estao d e sv e nd an d o o sde ta lh e s do p ro ce sso .

UM AUTO FAGOSSOMO l imitado

por u ma m em brana dupla

englobou umamitocendria,

v is iv el c om o a 'r eg ia o mais

e sc ura d en tro d o

autofagossomo. A im ag em fo i

aumentada 35 m il v ez e s.

v arie da de d e s in ais n a

m em bra na ex te rn a da

c elu la p od e a ce le ra r a

t ax a b as al d e o co rr en cia

m em bra na do a uto fa gos so mo se

fu nd e a u m lis os so mo ; e nz im as

lis os so m ais d es tr oe m a m e mb ra nain te rn a d o a u to fa g os s om o

casa mesmo quando nutrientes abundam desde

entao se tornou igualmente vital para a celula. Os

autofagossomos ajudam a celula a selivrar de ~arios

tipos de ocupantes indesejados do citoplasma. As

proteinaspor exemplo, que executam todo 0traba-

lho de uma celula, sao por vezes montadas de forma

incorreta e podem se "desgastar" com 0 ' tempo.

Como resultado disso, elaspodem nao funcionar ou,

o que e ainda pior, funcionar mal. Se for esse 0caso,

elas devem ser eliminadas antes de causarem proble-mas. Uma continua autofagia mantem suas concen-

tracoes em baixos niveis.

Os autofagossomos nao removem apenas pro-

teinas danificadas, mas tambem buscam e seqiies-

tram organelas danificadas que tern muitas vezes

o tamanho de uma proteina. As mitocondrias,

por exemplo, sao asorganelas primariamente res-

ponsaveis pela geracao de energia em urna celula

epodem enviar sinais aoutras partes da celula que

iniciam a apoptose, ou suicidio celular.

As celulas induzem a apoptose por varios motives,

Junho 2008



EXPANSAoE

RECONHEC IMENTO

DO CONTEUOO: O la g 61 o ro

s e e xp an de e s e l e ch a em

t ome de s i, p rovave lmen te

p o r m e io d a a d i~ a o d e novas

laminas de memb ra n a. E le

e n ta ~ c e rc a e e n gl ob a u r n

p e da ~ o d e d to p la sm a e ,

j un to c om e le , um a p r ot ei na

ou o rgane l a dan if icada

d u as c amada s e s e la d a, e o

au t of agossomo resul tan te

d is p en s a p r ot ei na s d e

memb ra n a q u e l iz e ram

p ar te d e s u a f or ma ~o . As

p ro te i nas sao rec ic l adas de

v o lt a a o c it op J asma

todos mais ou menos em beneficio do organismo. Por

exemplo, 0corpo continuamente gera mais celulas

do que precisa, e esse excedente deve ser eliminado.

Uma celula envelhecida que parou de funcionar efi-

cientemente pode se matar para dar lugar a celulas

mais jovens e robustas. Urna celula que passa de urn

crescimento normal a urna proliferacao cancerosa

pode tambem ser induzida a "suicidar-se", 0que faz

da apoptose uma das barreiras naturais mais irnpor-

tantes contra 0cancer, A apoptose depende de uma

complexa serie de eventos celulares, rigorosamente

orquestrados por nurnerosos sinais proteicos, de for-

ma que a morte celular por apoptose e considerada

como urn evento programado.

Mas urna mitocondria defeituosa pode sedescon-

trolar seinicia a apoptose em hora indevida ( ve r q ua-

d ro n a p ro xima pag.). Entre os subprodutos do fun-

cionamento de urna mitocondria estao as especies

reativas deoxigenio - ROS, na siglaem ingles -, Ions

de oxigenio e outros fragmentos moleculares basea-

dos em oxigenio, Trabalhar com substancias quimi-

www.sc iam.com.br

cas tao volateis frequenremente faz com que a rnito-

condria libere parte de seu conteudo, incluindo as

proteinas sinalizadoras que iniciam a apoptose. Em

outras paiavras, urna pequena falha em urna parte da

celula pode levar, inadvertidamente, a morte da celu-la inteira. 0 falecirnento celular acidental de algumas

celulas da pele nao e, necessariamente, urn grande

problema, mas a morte deneuronios demem6ria por

esse mecanismo certamente e problematica.

A autofagia e urna protecao contra esse tipo de

erro destrutivo. Os autofagossomos podem remover

mitocondrias danificadas e outros tipos de organelas

do citoplasma e assegurar que sejam destrufdos por

enzirnas lisossomais em urn autolisossomo antes que

possam induzir urna morte celular nao-programada

ou, ainda pior, urna morte celular desorganizada,

conhecida como necrose.

As rnitocondrias podem tambern liWrar ROS no

citoplasma, as quais, como 0nome "especies reativas

de oxigenio" indica, tendem a reagir com muitas

outras moleculas. Em urna celula saudavel os niveis

de ROS sao mantidos sob controle por moleculas

antioxidantes que eliminam as ROS. Segundo Shen-

gkan V . Jin, da University ofMedicine and Dentistry

of New Jersey, contudo, quando as mitocondrias setornam danificadas podem inundar a celula com

urna liberacao deROS dez vezes maior que 0normal,

muito rnais que os sistemas de desintoxicacao celular

conseguem suportar. 0 escape de quantidades tao

grandes de ROS representa uma ameaca de cancer,

urna vez que as ROS que chegam ao micleo podem

induzir mudancas malignas nos genes.Mais urna vez

a autofagia viria em resgate, removendo a mitocon-

dria disfuncional da celula, EileenWhite, da Rutgers

University, e r e que a autofagia tambern mitiga 0danoao genoma em celulas cancerosas, ajudando a evitar

a formacao de novos tumores.

Faca d e D ois G um es

Logo depois que os biologos elucidaram as intricadas

vias moleculares da apoptose, reconheceram que as

celulas podem sematar tambem de outras maneiras.

A autofagia se tornou a principal suspeita. A nomen-

clatura atual reflete essa hist6ria: a apoptose tarnbern

e conhecida COolO morte celular prograniada do tipoI (0

I; por'vezes ref~re-se a autofagia como morte celularprogramada do tipo IT-embora a designacao perma-

neca controversa,

A autofagia poderia levar a morte celular por duas

maneiras: 0processo sirnplesmente continuar dige-

rindo os componentes do citoplasma ate que a celula'

morra, ou pode estimular a apoptose. Mas por que

urn processo que muitas vezes evita a morte celular

eip horas inadequadas por apoptose acidental pode

ocasionalmente ser irivocado para causflCa pr6pria

j' i

S D B R E V I V E N D DA F D M E

Os autofagossomoses tao

c o ns ta nteme nte c o ns um in do

partes d o cito pla sm a, m as a

e sc as se z d e n utr ie nt es a um e nta

su a ta xa b as al. E sse a um en to

ace lera a tax a co m a qu al

c omponen te s in tr ace lu la r es ,

in cl uin do p ro te in as in ta cta s e

o u tr as m a cr om o le cu la s, s ao

d ig erid o s p or a uto liso sso mo s e m

b lo c os d e c o ns tr uc ao b io qu im ic o s

b as ic os, q ue s ao d ev ol vid os a o

c ito pla sm a c om o n utri en te s. A

e sc as se z d e n utr ie nte s tam bem

sinaliza a c elu la p ara q ue e sta

r ed u za s eu v ol um e f un ci on al

(esquemati camente representado aqui

porumencolhimento). S em e ss e

" au to co n sum o" l ite ra l, a s a ti vi da de s

d a celu la na o p od eriam c ontin uar e

a c el u la m o r re ri a.

C e l ul a s au d 6 ve l

C e lu la p ri va d a d e n utr ie nte s

SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL 57

http://www.sciam.com.br/




[V IV A O U D EIX E M OR RER ?]

T O M A N D O A D E C IS A o FIN A L• II'.••. II. . •

g ra ve m en te d an if ic a da p od e

d es en ca de ar s ua p ro pr ia m o rt e

p elo b em m aio r d o o rg an is m o.

Um a v ia s u ic id a c ha m ad a

a po pt os e s e in ic ia q ua nd o

m i to c on d ri as d o c it op la sma

l ib e ram p ro te in a s d e s in a li za c ao .

A lg u ns p e sq u is a do r es p r op u se r am

q ue a a uto fa gia p od e a gir

s alv an do a c elu la d e u m a

apop to se de sne ce ssa ri a (painel

centran. P a r ad o xa lm e n te , a

a u to fa g ia t ar n bem e c ap az d e a gir

c om o u m a s eg un da v ia s uic id a

q ua nd o a m or te c elu la r en ec e ss ar ia m a s a a po pt os e f alh a

(painel a direita). A le rn d is so , a

a po pt os e e a a ut of ag ia

c om p ar tilh am c er to s tip os d e

p ro te i na s s i na l iza do ra s , su ge ri n do

q ue o s d ois p ro ce ss os p od em s er

m ais b em e nte nd id os c om oc om p on en te s d e u m s is te m a m a is

a br an ge nt e d en tr o d a c el ula ,

A a u to fa gia

contribui

pr inc ipa lmente

para asobrevivencia da

celula - ou age

tambsm com o u rn

" an jo d a m o r te "?

58 S C IE N T I F IC A M E RI C AN BRASi l

A U T O F A G I A C O M O T O M AD O R A D E

D E C I S A o : Em u m a c elu la g ra ve m en te

dan i f i cada 0 s is te m a d e d es en ca de am e nto d o

s u ic id io c e lu la r r es p on d e d in a rn ic a rn e nt e a o s

s in ais d e e str es se . N o f in al, a a uto fa gia s e

r ed u zi ri a, p e rm i ti nd o q u e a c e lu la s o br ev iv a ;

c on tin ua ria a d ev ora r a c elu la d e d en tro p ara

f ora a te q ue e la m o rr a, e s in aliz ar 0 suicidio

c e lu la r p o r a p op to s e ( na o r no s tr ad o ).

A U T O F A G IA C O M O U M A R E D E D E P R O T E < ;A O : U r n a m i t oc o n d na

d an ific ad a p ode en via r u rn s ina l e sp urio p ara q ue a c elu la in ide a

a p op to s e, e m b o ra 0 d an a c elu la r s eja m in i m o. A a uto fa gia p od e im p ed ir

q ue e ss e s in al c au se u m s uic id io c elu la r d es ne ce ss ar io .

morte celular? 0 quebra-cabeca pode ter urna solu-

~ao fascinante. Apoptose e autofagia podem estar

proximamente inter-relacionadas e cuidadosamente

equilibradas. Por exemplo, se0dana a urna organe-

la for mui to extenso para ser controlado pela autofa-

gia, a celula devemorrer em prol do organismo como

urn todo. A celula entao lanca mao de qualquer urn

dos dois programas de suicidio: pode permitir que a

autofagia continue ate0

fun, ou desencadear a apop-tose, mantendo a autofagia como urn sistema de

backup se a apoptose falhar. Duas das areas de inves-

tigacoes mais intensas e algo polemicas da atualidade

sao como a autofagia e a apoptose seinterconectam

e sea autofagia em sideveser considerada como urna

via demorte celular.

Trabalhos no nivel molecular podem ajudar a

'resolver sea autofagia eprirnariamente urna via para

a sobrevivencia da celula ou, alem disso, agir como

urn "anjo da morte". Estudos recentes realizados por

Betb Levine, da University of Texas' Southwestern

Medical Center em Dallas, e Guido Kromer, do Cen-

tro Nacional de Pesquisa Cientffica 'da Franca

(CNRS), mostraram como os dois processos sao

coordenados. Uma das proteinas que sinaliza 0inicio

da autofagia, conhecida como Bedina 1,seJigaa urna

proteina que evita que a apoptose comece, a BcI-2.

Decis6es de vida e morte sao tomadas a medida queas ligacoes entre os dois tipos de proteinas sao feitas

Ce l u l a r n o r re Ce l u l a sob r e v iv e

ou quebradas. Os achados de Levine da existencia

dessa conexao entre autofagia e apoptose foram

apoiados pela descoberta de que urn fragmento de

proteina conhecido como Atg5, que exerce papel cen-

tral na formacao deautofagossomos, pode entrar na

mirocondria. Urna vez al i 0Atg5 consegue transfor-

mar 0que era inicialmente urna resposta puramente

autofagica em urna apopt6tica.

Parece que todo beneffcio tern suas falhas, e aautofagia nao e excecao, Notamos anteriormente

que as celulas cancerosas algumas vezes utilizam

a autofagia para se salvar. Tratamentos anticancer

freqiientemente objetivam induzir as celulas

malignas a cometer suicidio. Porern, algumas celu-

las cancerosas conseguem se defender contra 0

tratamento porque a autofagia entra em cena para

remover as mitocondrias danificadas antes que

elas desencadeiem a apoptose. Na verda de, radio

e quimioterapia pod em ate induzir niveis de auto-

fagia mais altos que 0normal.

Celulas cancerosas tambern podem se aprovei-

tar da autofagia para evitar morrer de fome. Pou-

cos nutrientes conseguem alcancar 0interior de urn

tumor, mas, como mencionado anteriormente, a

falta de nutrientes pode desencadear autofagia,

prolongando a vida de urna celula cancerosa e per-

mitindo que ela quebre suas pr6prias macromole-

culas para servir de alirnento. Uma estrategia sim-

Junho 2008



pIes de tratarnento seria, portanto, suprimir a auto-

fagia dentro de urn tumor ou durante urn

tratamento radio ou quimioterapico. Drogas com

esse fim ja estao em ensaio clinico, Infelizmente,

como White chama a atencao, suprimir a autofagia

poderia aumentar 0nurnero de mutacoes geneticas

em celulas cancerosas, potencializarido assim as

chances de recorrencia. Ajustes finos sao necessa-

rios para a obtencao de urn born tratamento.

Evitando a Morte d e Neurtmins

Dado 0papel da autofagia na manutencao de urn

citoplasma livre de detritos e partes disfuncionais,

e pouco surpreendente que 0 processo seja parti-cularmente importante para 0 bem-estar de celu-

las de longa vida, como os neuronios, Uma auto-

fagia ineficiente exerce papel central em transtor-

nos neurodegenerativos como as doencas de

Alzheimer, Parkinson e Huntington. Todas as tres

provo cam mudancas lentas mas inexoraveis no

cerebra, mas a de Alzheimer, forma de dernencia

que aflige 4,5 rnilhoes de pessoas apenas nos Esta-

dos Unidos, e a mais comum.

Urn dos efeitos mais freqiientes do envelhecimen-

to normal e0aciimulo de urn material amarronzado

chamado lipofuscina, uma mistura de lipideos e pro-

teinas, no corpo das celulas cerebrais. Uma compara-

c;aosuperficial pode ser feita entre esses e asmanchas

escuras da pele envelhecida. 0 acumulo desse mate-

rial, segundo Ralph A.Nixon, do Nathan S.Kline ins-

titute for Psychiatric Research, e um sinal de que as

celulas cerebrais em envelhecimento nao sao mais

capazes de remover proteinas danificadas ou anor-

rnais rapido 0bastante para acornpanhar sua taxa de

formacao. Em pacientes com Alzheimer, um pigmen-

to amarronzado ou arnarelado chamado cer6ide tam-

bern se acumula dentro dos neuritos, ou projecoes a

partir do corpo neuronal. Os neuritos incham nas

regi6es de acumulo de cer6ide, e placas amil6ides, ou

senis-caracteristicas da doenca -, seformam por fora

dos neuritos inchados.

Ate hoje os pesquisadores ainda nao decifraram

exatamente como as placas senis e seus precursores

levam a danos neuronais. Mas as pesquisas mais

recentes mostram que asenzimas que ajudam a depo-

sitar as placas em certas formas precoces de Alzhei-

mer estao presentes nas membranas dos autofagos-

somos. De acordo com Nixon essas pIacas podem se

originar em parte de uma autofagia incompleta e a

consequente falha dos neuronios em digerirem subs-

tancias que normalmente seriam varridas de seu cito-plasma, quebradas e recicladas ( ver quadro a direita).

Apoiando a conclusao de Nixon, a microscopia ele-

tronica de pia cas senis do cerebro de pacientes com

doenca de Alzheimer mostra enormes quantidades

www.sc iam.com.br

de autofagossomos imaturos acumulando-se dentro

das partes do neuronic situadas mais pr6ximas as

placas. Exatamente como 0material da placa se acu-

mula fora dos neuronios ainda nao foi elucidado de

forma conclusiva.

Dados esses resultados, po de parecer que qual-

quer meio depromover a autofagia poderia retardar

o inicio dos sintomas debilitantes do Alzheimer.

Lamentavelmente, no entanto, ninguern ainda sabe

se ativar a autofagia em pacientes com Alzheimer

teria qualquer beneficio, se 0 tratamento tambem

nao assegurasse que os autofagossomos sefundissem

com oslisossomos. Mas as boas noticias sao que esse

tratamento pode ser efetivo para pacientes com adoenca deHuntington. Uma droga conhecida como

raparnicina, ou sirolimus, que suprime a imunidade

e e utilizada para evitar a rejeicao de orgaos trans-

plantados, particularmente rins, tambem induz auto-

fagia. A ripamicina esta atualmente sendo testada

com relacao a sua efetividade em estimular a autofa-

gia para remover um tipo de agregado proteico visto

em pacientes com Huntington.

T i randn 05 Gennes d o Sistema

Seum autofagossomo e capaz de capturar e destruir

uma mitocondria em vazamento que representa um

risco para a celula, nao poderia fazer isso tam bern

com parasitas indesejados que invadem 0 interior

celular - bacterias, protozoarios e virus que conse-

guem atravessar a membrana celular? De fato, essa

hip6tese foi recentemente verificada experimental-

Vojo Deretic (esquerda) ep ro fe ss or e c he fe d o d e pa rtam en to

d e g en etic a m olec ula r e

m ic ro bi olo gia d o U n iv ersi ty o f N e w

M e x ic o H e al th S ci en ce s C e n te r;

tam bem tem u m cargo na m esm a

in stitu ic ao c om o p ro fe sso r d o

d epa rtam ento d e bio lo gia c elu lar e

f is io lo g ia . E s tu d ou em 8 el gr ad o ,

P ar is e C h ic ag o . Deretic e f a sc inado

pe l a au to fa gia , tan to co mo u rn

p ro c es so b lo l o qi co f u nd am en ta l

qu anto co mo um efetu ad or d a

imu ni da d e i na ta e a d ap ta ti va .

Daniel J. Klionsky (direita) ep ro fe sso r d o U n iv ers ity o f

M i ch ig a n l if e S c ie n ce s I n st it ut e.

E le e ex-m em bro d a J oh n S im on

G u g ge nh eim M em o ri al F o u nd at io n

e e dito r-c he fe d o perlodico

Autophagy.

E m u m n e ur6 n io e m e n ve lh e cim e n to 05 a u to fa g os so m o s p o d em d e ix a r d e c om p le ta r s eu

d e se n vo lv im e n to ,le v a n d o a o a a i r n u lo d e p ro te in a s d a n if i c a d a s e a o c on s e q ue n te in c h a c o d o s

n e ur it o s , o u p ro j~ 6 es d o c o rp o c e lu la r d e ss e n e ur 6n io . 05 a u to fa g o ss om o s im a t ur os s e a c u m u la m

n o m e sm o lo ca l . E n zim a s (amarelo) q ue c ria m f r a g m e nto s d e p ro te in a s c ha m a d o s a m i l6 id e b e t a

p a re ce m s e c o n c e n t r a r n o s a u to fa g o s so m o s im a t u ro s , e e ss es f r a g m e n to s s e a c um u la m n a

s u p er fic ie e x te rn a d o n e u ri t o (Iaranja). 05 a g re g a d o s d e a m i l6 id e b e t a s a o a s c ha m a d a s p la c a s

s e n is , c a r a c te r is ti c a s d e n e u r6 n io s d o c e re b ro d e p a c ie n te s c o m A lz h e im e r . J u n to s , e s se s a c h a d o s

s ug e re m q ue u m p ro b le m a n a a u to fa g ia c on tr i b u i r ia p a ra a d oe n c a d e A lz he im e r.

Acurnu lo de p ro te in as d an if ica da s E nz im a q ue c ria 0

po r au to fa g ia in c om p le ta am il6 id e b e ta

SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASi l 59





mente. Tornados em conjunto, estudos realizados

por urn de n6s - Deretic - e,quase simultaneamente,

por dois grupos no japao, urn liderado por Tamotsu

Yoshirnori, da Universidade de Osaka, e0outro por

Chihiro Sasakawa, da Universidade de T6quio, mos-

traram que a autofagia pode elirninar urna diversa

gama de pat6genos. A lista inclui 0Mycobacterium

tuberculosis , a bacteria da tuberculose, responsavel

por 2 milh6es de mortes anuais em todo 0mundo;

pat6genos intestinais como a Shigel la e a Salmonella;

estreptococos do grupo A; Listeria, que ocorre em

queijos feitos com leite cru; Franc ise l la tu la rens i s,

que 0Center for Disease Control (CDC) listou como

urn agente de bioterrorismo; e parasitas como 0

Tox op la sma g on di i, grande causa de doencas em

pessoas com aids.

Contudo, do mesmo modo que celulas cance-

rosas exploram a autofagia para sua pr6pria

sobrevivencia, alguns microorganismos desenvol-veram mecanismos para subverter 0processo. Por

exemplo, a Legion e ll a p n eumop h i la , que causa a

febre dos legionaries, e urna bacteria que penetra

na celula com facilidade. Mas, se as bacterias L.

pneumopbila sao englobadas por urn autofagos-

somo, elas podem retardar ou ate impedir a fusao

do autofagossomo com 0 lisossomo. Assim, em

Alguns

micrcorqanisrnns

aprenderam a

subverter a

autofagia. 0 HIV

e capaz ate de

acelerar 0

processo em

calulas imunes

vizinhas,

levando-as a

cometer suicidio.

A a uto fa gia m on ta d iv ers os tip os d e d efe sa s c on tra p at6 ge no s q ue e ntra m n o cito pla s-

m ao 0 d ia gra ma m os tra c om o e la s p od e m o pe ra r.

DEGRADA~O D O P AT O OE NO

U m v ir u s q u e e sc a p a d a p r im e ir a l i n h a d e d e fe s a c om

a u to f ag o ss o m o s l ib e r a s e u a d d o n u d e i c o ( R N A , p o r e x e m p l o) .V e s ic u la s q u e b r o ta m da

m e m b r a n a c e l u l a r c o m u m

m i a o o r g a n i s m o invasor d e n t r o

p o d e m s e r • e n g o l id a s i n te i r a s'

p o r u m a u to fa g os so m o e d ig e r i d a s

e m fragmentos i n o f e n s i v o s

po r u m l is o ss o m o .

vez de servir como urn vefculo que ajuda a livrar a

celula do pat6geno, a organela infectada se torna

urn nicho onde as bacterias podem se replicar, uti-

lizando 0 citoplasma seqiiestrado como fonte de

nutrientes.

A pr6pria existencia de urna tatica evolutiva tao

astuta e urna boa evidencia de que a autofagia ha

muito funciona como urna importante barreira a

invasao por pat6genos e suareplicacao em celulas

hurnanas - urna barreira q.ueagentes causadores de

doenca devem superar para sobreviver. Nao surpreen-

dentemente, 0HN e outro born exemplo de urn

pat6geno que consegue converter a autofagia para

seu pr6prio beneficio. Dois grupos na Franca, urn

liderado por Martine Biard-Piechaczyk, do Centro

de Estudos em Agentes Patogenicos e Biotecnologias

para a Saude, e 0 outro por Patrice Codogno, do

Inserm, mostraram em conjunto que 0HN, que afe-

tacelulas do sistema irnune conhecidas como celulas

T CD4+, pode aurnentar a morte celular em celulas

"espectadoras" nao infectadas do mesmo tipo. Quan-

do 0HN entra em urna celula, dispensa seu envelo-

pe extemo, e a proteina que forma 0envelope induz

urna autofagia excessiva e descontrolada, seguida

por apoptose, em celulas que circundam a infectada

pelo HIV . Assim, ativando a autofagia em celulas

pr6ximas "inocentes", 0HN reduz ainda mais 0

mimero de celulas T CD4+ saudaveis no corpo, Ao

final, a perda catastr6fica das celulas do sistema imu-

ne leva a aids instalada.

A C o n ex io hnuneA autofagia nao apenas elirnina pat6genos de for-

ma direta; pesquisadores descobriram que ela tam-

bern participa das respostas imunes ( ve r q u a dr o

abaixo). Por exemplo, os autofagossomos ajudam

a entregar pat6genos ou produtos de pat6genos a



moleculas de membrana chamadas receptores toll-

like (TLRs), urn subconjunto de reguladores que

controlam a dita resposta imune inata. 0 papel dos

autofagossomos no processo e realizar uma inver-

sao "topologica" inreligente. Urn pat6geno no cito-

plasma pode se esconder dos TLRs porque os sitios

de ligacao de pat6genos do TLR estao voltados

para longe do citoplasma.

Os sitios de ligacao estao voltados ou para 0espa-

co extracelular ou para dentro de urnendossomo, ou

compartimento intracelular. Mas os autofagossomos

contomam esseproblema topol6gico retirando pato-

genos ou parte delesdo citoplasma e os entregando a

urn endossomo que contem TLRs em sua membrana.

Ali finalmente as moleculas de pat6genos se encon-

tram com osTLRs. Seu encontro sinaliza a celula queela produza substancias quimicas chamadas interfe-

rons, que agem, por exemplo, suprimindo a replica-

c;aodo pat6geno. Essa resposta imune inata e gerada

para combater urna infeccao assim que ela corneca -

nenhurn tempo e necessario para a celula construir

urna resposta a1tamente especffica ao pat6geno.

Mas os autofagossomos tambern podem ajudar

a construir a resposta imune altamente especifica,

conhecida como imunidade adaptariva. Por exem-

plo, quando urn virus invade 0citoplasrna e enga-

na a celula para que ela fabrique proteinas virais,

urn autofagossomo engloba algumas das proteinasvirais e as envia a outro ripo de endossomo que con-

tern as chamadas moleculas MHC de classe II em

sua membrana. Uma vez dentro desse endossomo,

a proteina viral e parcialmente quebrada, e urn de

seus pedacos eposto em contato com urna parte de

uma molecula MHC de classe II que esta virada

para 0 lade de dentro do endossomo. (Como 0

TLR, a molecula MH C de classe IInao encontraria

a rnolecula do pat6geno de mane ira adequada se 0

autofagossomo nao a trouxesse para dentro do

endossomo.) Uma vez que a molecula MHC de

classe II se liga ao fragmento de pat6geno e 0com-

binado e enviado a superficie da celula, 0 sistema

imune comeca a armar uma resposta adaptativa,

mais lenta, porem muito mais especifica e eficiente

que a imunidade inata consegue ser.

V I d a Longa?

A autofagia pode tambem exercer urn papel na deter-

minacao da duracao da vida hurnana. Muitas pessoas

nao consideram 0fato de que muitas doencas setor-

nam mais frequentes com a idade, incluindo 0cancer

e a degeneracao de neuronios. A razao, em parte,

pode ser urn declinio na eficiencia da autofagia. Segun-

do Ana Maria Cuervo, do Albert-Einstein College of

Medicine, 0pensamento atual e que os sistemas celu-

lares, incluindo a autofagia, passam por urna perda

www.sc iam.com.br

In te ns ific ar. s up rim ir o u d e a lg um a o utra fo rm a m an ip ula r a a uto fa gia e m d ife re nte s

tip os d e c elu la s p od em s e t orn ar e fic ie nte s e stra te qia s d o a rs en al m ed ic o. Aq ui e sta o

a pe na s a lg un s e xe mp lo s d as o p~ oe s terapeuticas em po te n c ia l.

~ :" ..O(~

;-;

~III:

Cance r In ib ir a a u to fa g ia Aju da r a e vita r q ue a s c elu la s tu mo ra is

em celulas de con sum am os conteudos d e s eu p ro pr io

t um o re s c an ce ro so s citoplasrna, s ob re viv en do a ss im e m a m bie nte s

c om fa lta d e n utrie nte s e o xig en io

C ancer Aum enta ra D im inu ir a s chances de r nu tacoes e tum ores

a u to fa g ia em c elu la s s ec un da rio s q ua nd o a a uto fa gia e m q ua ntid ad e

e m r is co d e c an ce r m uito p eq ue na p erm ite q ue m ole cu le s n oc iv as a o

D NA se a cum ule m n as celu las

D oenc :;a d e Aum enta r a Ajuda r a rem over os m icroag regados p r o te i c os

H un ting ton au to fag ia com a toxicos q ue se a cu mu la m n os n eu r6 nio s

d r og a r a pam i ci na

(s i rol imus)

T ube rcu lo se Aum enta r a M a ta r agente s causado res de doenca que se

au to fag ia escondem no citoplasma, ta nto d e p es so as

d oe nte s q ua nto d e p orta do re s a ss in to m citic os

constante de funcio com a idade. Em particular, siste-

mas que removem proteinas e organelas aberrantes

ou disfuncionais comecarn a trabalhar com menos efi-ciencia e 0acumulo resultante de componentes celu-

lares danificados leva a doencas ,

Seurna autofagia ineficiente e a culpada, d iz Cuer-

vo, isso poderia explicar por que a restricao cal6rica

aurnenta a expectariva de vida em varies ripos de ani-

mais experimentais. Quanto menos comida urn ani-

mal ingere - desde que receba urn suprimento ade-

quado de nutrientes essenciais -, mais tempo vive, e

o mesmo pode valer para pessoas. Lembre-se de que

urn suprimento restrito de alirnentos - fome incipien-

te- acelera a autofagia. Portanto, a restricao cal6rica,

a medida que se envelhece, pode atrasar 0declinio

natural da autofagia que acompanha 0 envelheci-

mento e assim prolongar a essencial funcao de limpe-

za nas celulas, Alem disso, acrescenta Cuervo, pes-

quisas recentes mostram que, se0declinio da autofa-

gia pode ser evitado em anirnais de laborat6rio, com

frequencia consegue-se evitar 0acumulo de proteinas

danificadas por reacoes como compostos de oxige-

nio, relacionado a idade.

o que ja foi visto primariamente como urna defe-

sa contra a morte por fome da celula veio a ser reco-

nhecido como urn processo central a urna ampla

gama de fatores que afetam a saude e a doenca em

hurnanos. As pesquisas sobre a autofagia vern se

expandindo em direcoes novas e inesperadas, geran-

do urn novo corpo de conhecimento cientifico. _

- P A R AC D NH EC ER M A IS

Ce l l s u i ci de i n h e a lt h a n d d is e a se .

RichardC . Duke,Dav id ·M.O jc iuse John

Ding-EYoung,em S c i e n t i f i c A m e r i c a n , vo l

275 , paqs, 80-87 , dezernbro d e 1 9 96 .

A ut op h ag y in h e alt h a n d d is e as e : a

d o u bl e- e dg e d sw o rd . T . Shin tan ie D.J .

Klion sky ,em S c i e n c e , vo l 306 , pags . 990 -

9 9 5 ; 5 d e n o v emb r o d e 2 0 0 4 .

A ut op h ag y in imm u n it y a n d in fe c tio n :

a n o ve l imm u n e e ff ec to r. E d it ad o po r

Vo jo Dere t i c .W i ley -VCH ,2006.

P o t en ti al t he r ap e u ti c a p p li ca t io n s o f

a u to p ha g y. D .C . Rubinsz te in ,. E .

Gestwicki , L . O.M urphy e D.J .K li onsky ,em

N a tu re R e v ie w s D ru g D is co v er y, vo l 6 ,

pags .304-312 ,a b r i l de2007 .

SC IE NT IF IC AM ERIC AN BRASIL 61



como as celulas limpam a casa

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