cИНДРОМ АКТИВАЦІЇ МАКРОФАГІВ У ДІТЕЙijpog.org/downloads/2/11.pdf ·...

61

ПЕДИАТРИЯ

УДК 616.155.3-008.13:616.155.32-053.2

CИНДРОМ АКТИВАЦІЇ МАКРОФАГІВ У ДІТЕЙВ.Г. Майданник

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Синдром активации макрофагов у детейМайданник В.Г.Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, Украина

В обзоре представлены современные данные литературы о синдроме активации макрофагов (САМ), довольно серьезном и потенциально летальном заболевании, которое обусловлено чрезмерной активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, что приводит к всеобъемлющей воспалительной реакции. Это заболевание известно также под названием гемофагоцитарный синдром (ГФС). Детально описаны механизмы патогенеза, клиническая картина, диагностика и подходы к лечению заболевания в детском возрасте.

Ключевые слова: синдром активации макрофагов, дети.

Macrophage activation syndrome in childrenMaidannyk V.G.A.A. Bohomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

This review presents the current literature data on the macrophage activation syndrome (MAS) is a severe, potentially fatal condition associated with excessive activation and expansion of macrophages and T cells, leading to an overwhelming inflammatory reaction. This disease is also known under the name of hemophagocytic syndrome (GFS). Described in detail the mechanisms of pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, and approaches to treatment of disease in childhood.

Keywords: macrophage activation syndrome, children.

Адреса для кореспонденції:Майданник Віталій Григорович – акад.НАМН України, проф., зав.кафедри педіатрії №4 Національного медичного університету

імені О.О. Богомольця; [email protected]

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

62

Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии Сентябрь/октябрь 2012 Том 2 №2

Синдром активації макрофагів (САМ) – серйозне, потенційно летальне захворювання, яке викликається надмірною активацією макрофагів і Т-лімфоцитів, що призводить до всеосяжної запальної реакції. Це захво-рювання відоме також під назвою гемофагоцитарний синдром (ГФС).

До основних проявів САМ відносяться лихоманка, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, тяжка цитопенія, серйозні захворювання печінки, а також коагулопатія з супутнім дисемінованим внутрішньосудинним зсідан-ням [1–6]. Численні високодиференційовані макрофаги фагоцитують гемопоетичні елементи і часто виявляють-ся в кістковому мозку, що є характерним для ГФС (рис. 1). Такі клітини можуть проникнути практично в будь-який орган тіла і викликають появу багатьох системних рис даного синдрому, в тому числі цитопенію, порушення функції печінки і коагулопатію. Хоча, як повідомляється, САМ супроводжує багато ревматичних захворювань, він також поширений і в системному вигляді як ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА). Системний червоний вовчак (СЧВ) і хвороба Кавасакі також належать до тих захворю-вань, за яких САМ зустрічається значно частіше, ніж у випадку з іншими ревматичними хворобами [6–7].

Рис. 1. Активовані макрофаги фагоцитують гемопоетичні елементи в кістковому мозку пацієнта з ЮІА, який страждає на ГФС. В пунктаті спинного мозку виявлено активовані макрофаги (забарвлення гематоксиліном і еозином, вихідне збільшення х 1000). А – мієлоци всередині активованого макрофага. Помітні також множинні зліплені еритроцити і мієлоїдні попередники. В – активований макрофаг поглинає паличкоядерний нейтрофільний лейкоцит. С – паличкоядер-ні нейтрофільні лейкоцити і метамієлоцит всередині активо-ваного макрофага. Ядра нейтрофільних лейкоцитів здаються стиснутими в результаті деструкції. D – активований макро-фаг з відкладеннями гемосидерину і дегенерируючою фаго-цитозною ядерною клітиною (Prahalad et al., 2001)

В даний час вже встановлено, що САМ багато в чому схожий на групу гістіоцитарних порушень, відомих як гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ) [4, 8, 9]. Під цим терміном розуміється ряд патологічних процесів, для яких характерно накопичення високодиференційо-ваних одноядерних клітин з фенотипом макрофага [10, 11]. Оскільки макрофаги являють собою підмножинність гістіоцитів, що відрізняються від клітин Лангерганса, цей стан не слід плутати з лангергансоклітинним гістіоцито-зом та іншими порушеннями дендритних клітин. За сучасною класифікацією гістіоцитарних порушень ГЛГ також поділяється на первинний або сімейний ГЛГ і вто-ринний або реактивний ГЛГ [10, 11]. Однак з клінічної точки зору не завжди просто відрізнити одну різновид-ність від іншої. Сімейний ГЛГ – це сукупність рідкісних аутосомних рецесивних імунних порушень. Його клініч-ні симптоми зазвичай виявляються протягом перших двох місяців життя, хоча є відомості і про перший прояв у віці 22 років [12]. Реактивний ГЛГ зазвичай спостеріга-ється у дітей постарше і частіше асоціюється з певним епізодом зараження, найчастіше, з вірусом Епштейна-Барра (ВЕБ) або цитомегаловірусною інфекцією. До групи вторинних гемофагоцитарних порушень входить також злоякісний ЛГ. Як і у випадку з САМ, клінічний перебіг найпоширенішої форми ГЛГ характеризується постій-ною лихоманкою і гепатоспленомегалією [11]. Неврологічні симптоми можуть ускладнюватися й іноді домінують в клінічному перебігу хвороби. Геморагічний висип і лімфаденопатія зустрічаються рідше. Результати лабораторних досліджень – цитопенії (особливо тром-боцитопенія), підвищений рівень ензимів печінки, гіпер-тригліцеридемія, гіперферитинемія і гіпофібриногенемія – також узгоджуються з САМ. Як і у випадку з САМ, від-мітною ознакою ГЛГ є гемофагоцитоз спинного мозку. Але незважаючи на всю цю клінічну схожість, точного патофізіологічного взаємозв’язку між САМ і ГЛГ поки не встановлено.

Епідеміологія. Епідеміологічні дослідження САМ ускладнюються відсутністю чітко визначених критеріїв діагностування. В одному огляді, підготовленому коман-дою педіатрів-ревматологів з вищою освітою, вказувало-ся, що в період між 1980 і 2000 рр. у 7 з 103 пацієнтів із системним ЮІА (близько 7%) в певний момент перебігу хвороби розвинувся САМ [5]. Однак автори визнавали, що справжній показник частоти виявлення САМ, швид-ше за все, набагато вищий, оскільки випадки САМ щодо середньої тяжкості часто залишаються незафіксовани-ми. Незважаючи на відсутність критеріїв діагностування, підвищена увага до САМ свідчить про те, що нині він реєструється значно частіше, ніж раніше. Все більше свідчень говорять про те, що помірний безсимптомний САМ зустрічається у третини пацієнтів з активним сис-темним захворюванням.

Виходячи з даних літератури, можна стверджувати, що

63

ПЕДИАТРИЯ

САМ зустрічається у хлопчиків і дівчаток однаково часто. Мабуть, відсутня також расова схильність. Крім того, син-дром може розвинутися практично в будь-якому віці. Найменшим пацієнтом з САМ на сьогоднішній день вва-жається 12-місячна дитина [1]. Хоча у більшості пацієнтів цей синдром розвивається в ході іншого, первинного ревматичного захворювання, описано також випадки, коли САМ виникав на початковій стадії ревматичної хво-роби [1, 13, 14]. Більшість пацієнтів страждали на заго-стрення ревматичного захворювання до того, як у них розвинувся САМ. Але в одній доповіді описується також пацієнт, у якого багатосуглобовий ЮІА було виявлено вже після прояву САМ [15].

Етіологія і патогенез. Подія, що послужила поштов-хом, наприклад, інфекція або зміна медикаментозного лікування, може бути виявлена майже в половині випад-ків САМ. В даний час очевидно, що розвиток САМ може початися в результаті буквально будь-якої інфекції: вірус-ної, бактеріальної, грибкової і навіть паразитичної. Вірусні захворювання, особливо ВЕБ та інші члени сімей-ства герпесів, зустрічаються найчастіше [3, 6, 15]. У кіль-кох випадках виникнення САМ збіглося зі зміною меди-каментозного лікування, найчастіше з введенням пре-паратів золота [3, 16], метотрексату [17–19] і сульфасала-зину [20]. Але такі асоціації слід інтерпретувати обереж-но, оскільки багато описуваних пацієнтів страждали на гостру форму прихованого ревматичного захворюван-ня, і САМ може розвиватися у них в міру прийому ліків. Мабуть, поштовхом для розвитку САМ служить спалах прихованого ревматичного захворювання.

Патологічні механізми САМ поки не ясні до кінця. У клінічному відношенні він схожий на ГЛГ, при якому спостерігається неконтрольована проліферація Т-клітин і макрофагів, пов’язана зі зниженням кількості природних клітин-кілерів (NK-клітин) і цитотоксичної функції Т-клітин [21, 22], найчастіше у зв’язку з мутаці-єю гена, що відповідає за перфорин [23]. Перфорин – це протеїн, який використовують цитолітичні клітини для активації апоптозу клітин-мішеней, наприклад, клітин пухлини або клітин, уражених вірусами. Останнім часом з’явилася ідея, що мутації іншого гена, MUNC13–4, також відіграють важливу роль у передачі перфорину між клітинами. А точніше, білок MUNC13–4 бере участь в процесі розплавлення перфорин-вмісної гранули плазматичною мембраною цитолітичних клітин. Хоча цитолітичні клітини пацієнтів із сімейним ГЛГ, виклика-ним мутаціями MUNC13–4, виробляють достатню кіль-кість перфорину, нездатність вивести необхідний пер-форин на поверхню клітин призводить до значного зниження цитолітичної активності проти клітин-мішеней. Дефекти цитотоксичної функції лімфоцитів, пов’язаної з гранулою, також вважаються однією з при-чин ще трьох генетичних захворювань, які мають від-ношення до гемофагоцитарного синдрому. Мутації

Rab27a, однією з ефекторних молекул MUNC13–4, як вважають, пов’язані з розвитком синдрому Гріселлі типу 2 [25], а мутації гена LYST вважаються причиною синдрому Чедіака-Хігасі [26]. Мутаціями визначально-го ген білка-адаптера SH2DIA, необхідного для актива-ції лімфоцитів, в тому числі грануло-опосередкованої цитотоксичності, пояснюється Х-зчеплена лімфопролі-феративна хвороба [27]. За останніми дослідженнями висловлюється припущення, що у пацієнтів з ГЛГ і САМ функція NK-клітин значно пригнічена, що найчастіше пов’язують з аномальною експресією перфорину [28–30]. Ці ж аномалії асоціюються з особливим полі-морфізмом MUNC13–4 [31, 32] і геном перфорину [33]. Наявність дефектів в грануло-залежній цитотоксичній активності лімфоцитів у разі низки захворювань, що зв’язується з САМ, пояснює, наскільки важлива ця функція для відновлення рівноваги імунної системи при деяких запальних реакціях [34, 35].

Точні механізми, що зв’язують зниження функції NK-клітин і цитолітичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ) з поширен-ням активованих макрофагів, до цього часу не ясні. В літературі пропонуються два можливих пояснення. Одне з них враховує той факт, що у пацієнтів з САМ, мабуть, знижується здатність контролювати деякі інфек-ції [36, 37]. А точніше, NK-клітини і ЦТК не можуть зни-щувати інфіковані клітини, тим самим ліквідуючи дже-рело антигенної стимуляції. Подібна тривала антигенна стимуляція, в свою чергу, призводить до тривалої акти-вації і проліферації Т-клітин, що пов’язується із збіль-шенням виробництва цитокінів, які стимулюють макро-фаги. Однак у багатьох випадках САМ спроби ідентифі-кувати спонукальний механізм інфекції виявилися без-успішними, а деякі випадки захворювання, схоже, були викликані модифікаціями медикаментозного лікуван-ня, а не інфекцією. Більше того, велике значення NK-клітин і систем, заснованих на перфорині, для при-гнічення клітинних імунних реакцій було підтверджено в ході експериментів з тваринами, коли імунні реакції викликалися антитілами до CD3 або стафілококовими токсинами, а аж ніяк не вірусами [38]. Деякі автори висловлювали припущення про те, що аномальні цито-токсичні клітини не можуть подати необхідний апоп-тозний сигнал для видалення активованих макрофагів і Т-клітин на заключному етапі імунної реакції [38, 39]. Досить цікавою є гіпотеза, за якою такі перфорин-залежні апоптозні сигнали можуть подаватися регуля-торними Т-клітинами [40]. Але яким би не був дійсний механізм, нездатність подати апоптозний сигнал при-зводить до постійного примноження Т-клітин і макро-фагів, які виробляють цитокіни, що викликають запа-лення [41]. Результати клінічних спостережень за фазою загострення ГЛГ можна пояснити переважно тривалим виробленням цитокінів та хемокінів, які утворюються в активованих макрофагах і Т-клітинах [11, 42].

64


Гемофагоцитоз, характерна ознака даного синдрому, є типовим для надлишкової активації макрофагів на основі цитокінів [11].

За результатами недавнього дослідження біопсії печінки пацієнтів з САМ було виявлено масивну інфіль-трацію печінки CD8+ Т-лімфоцитами, які виробляють інтерферон (ІФН)-γ, і гемофагоцитними макрофагами, що виробляють фактор некрозу пухлин (ФНП) α і IL-6 [43]. Експерименти з мишами, у яких відмічено нестачу перфорину, тобто з тваринами з моделлю ГЛГ, дозволя-ють припустити, що ці цитотоксичні клітини CD8+, які виробляють ІФН-γ, особливо важливі для патогенезу надлишкової активації макрофагів [44]. У мишей з неста-чею перфорину відмічено багато ознак САМ/ГЛГ після зараження вірусом лімфатичного хоріоменінгіту. Але схожим на САМ симптомам у цих тварин можна прак-тично повністю запобігти шляхом скасування CD8+ Т-клітин або нейтралізації ІФН-γ. Оскільки ІФН-γ є визна-ним активатором макрофагів, було висловлено припу-щення, що він відіграє найважливішу роль для поши-рення макрофагів у цих тварин. Відповідно до даних, отриманих в ході експериментів над тваринами, підви-щення рівня ІФН-γ в сироватці у пацієнтів з САМ порів-няно з пацієнтами з активним системним ЮІФ, відбува-ється набагато швидше, ніж підвищення рівня будь-якого іншого цитокіну [4]. Всі разом, такі спостереження наводять на думку, що, як і у моделей з тваринами, масивна активація і поширення цитотоксичних CD8+ Т-клітин у пацієнтів з ГФС пов’язані з виробленням ІФН-γ та інших цитокінів, що активують макрофаги, наприклад, GM-CSF (рис. 2). Це призводить до подаль-шої активації і поширення макрофагів. У свою чергу, активовані макрофаги проявляють гемофагоцитарну діяльність і виробляють цитони, які викликають запа-лення, у тому числі інтерлейкін (ІЛ) 1, ФНП-α, ІЛ-6 та ІЛ-18, що відповідають за безліч клінічних проявів ГФС. Надлишкова циркуляція ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-18 і ІФН-γ, ймовірно, призводить до раннього й активного підви-щення температури, гіперліпідемії та ендотеліальної активації, які частково відповідають за коагулопатії і наступні ускладнення, в тому числі гепатитний тріадит і демієлінізацію центральної нервової системи (ЦНС) [11]. Активовані макрофаги також виробляють фактор гемостатичної тканини, який сприяє розвитку коагуло-патії, що нагадує дисеміноване внутрішньосудинне зсі-дання (ДВЗ), подібне синдрому, який спостерігається при сепсисі.

Таким чином, прихована цитолітична дисфункція призводить до неконтрольованого поширення і вижи-вання активованих цитотоксичних CD8+ Т-клітин. Вони продовжують виробляти цитокіни, що викликають запалення, у тому числі ІФН-γ і GM-CSF. Тривала стиму-ляція моноцитів цитокінами призводить до їх надмір-ної активації та диференціації в макрофаги з гемофаго-

цитарною активністю. Це також пов’язано з підвище-ним виробленням цитокінів, що викликають запален-ня, таких як ФНП-α, ІЛ-1 та ІЛ-6. Гемофагоцитоз елемен-тів крові в спинному мозку призводить до периферич-ної цитопенії. Виробництво фактора прокоагулянтної тканини (TF) поряд з впливом ФНП-α на ендотеліальні клітини судин сприяє розвитку коагулопатії.

Рис. 2. Патогенез активації макрофагів при синдромі активації макрофагів

Гемофагоцитарні макрофаги при САМ експресують фагоцитарний рецептор CD163 [13, 45], і це дозволяє зро-зуміти причину крайньої гіперфермітинемії при САМ. Єдина відома функція CD163 пов’язана з його здатністю зв’язувати гемоглобін-гаптоглобінові комплекси та ініцію-вати провідні шляхи, які необхідні для адаптації до окис-лювального стресу, що виникає через вільний гем і залізо [46]. Оскільки ізоляція вільного заліза феритином є важли-вим компонентом цих провідних шляхів, то підвищене поглинання гемоглобін-гаплоглобінових комплексів макрофагами CD163+ призводить до збільшення синтезу феритину (рис. 3). Отже, підвищення випуску вільного гемоглобіну, який асоціюється з посиленим еритрофаго-цитозом, повинен викликати ріст утворення феритину для ізоляції надмірної кількості вільного заліза.

Вільний гем – це джерело редокс-активного заліза. Щоб не допустити пошкодження клітини реактивними видами кисню, отриманими із заліза, гаптоглобін формує комплекс з вільним гемоглобіном. Гемоглобін-гаптоглобінові комплекси (Hp-Hb) потім зв’язуються з CD163 і засвоюються макрофагом. Ендоцитоз Hp-Hb комплексів призводить до підвищеної регуляції фермен-тативної активності НО. НО викликає розпад субодиниці Hb на білівердин, який потім перетворюється в білірубін, окис вуглецю і вільне залізо. Вільне залізо або ізолюєть-ся феритином в клітині, або транспортується і поширю-ється серед попередників еритроцитів в спинному мозку. Підвищене поглинання комплексів Hp-Hb макро-фагами призводить до збільшення синтезу феритину. Високий рівень феритину в сироватці служить важли-вою ознакою для діагностування як ГФС, так і ГЛГ [50].

65

ПЕДИАТРИЯ

Рис. 3. Роль фагоцитарного рецептора CD163 гемоглобін-гаплоглобіну, гемоксигенази (ПЗ) і феритину для адаптації до окис-лювального стресу, викликаного вільним гемом і залізом

В ході двох недавніх досліджень було висловлено припущення, що поширення CD163+ макрофагів спо-стерігається в значної частини пацієнтів із системним ЮІА без прояву САМ, і таке явище вкрай характерно для цієї хвороби [47–49]. Передбачалося, що таке поширення може являти собою початкову стадію роз-витку ГФС [47–49]. Як показано на рисунку 2, поширен-ня надмірно активованих Т-клітин і макрофагів асоці-юється з відключенням деяких з їхніх рецепторів, у тому числі sIL2Rα і sCF163. У літературі з питання ГЛГ було досягнуто консенсусу, згідно з яким рівень sIL2Rα і sCF163 в сироватці відображає ступінь активації і розповсюдження Т-клітин і фагоцитарних макрофагів відповідно [50, 51], а отже, може служити корисним діагностичним маркером. Обмежений досвід, накопи-чений в педіатричній ревматології, підказує, що оцінка рівня sIL2Rα і sCF163 в сироватці може не лише допо-могти на ранніх етапах діагностуванню САМ у пацієн-тів із системним ЮІА, а й послужити новим методом моніторингу за реакцією на лікування [47].

Патоморфологія. Найчастіше у пацієнтів з САМ серед гістопатологічних чинників спостерігається інфільтрація Т-лімфоцитами і цитологічно доброякіс-ними, але все ж активними фагоцитарними макрофа-гами (рис. 1). Хоча виявлення макрофагів, що фагоци-тують гемопоетичні елементи в спинному мозку або лімфовузлах, дозволяє встановити діагноз, результати можуть виявитися і негативними, що пов’язано з труд-нощами взяття проби чи з часом проведення проце-дури. Гематофагоцитарні макрофаги також можуть виявлятися в інших тканинах, крім кісткового мозку. Так, посмертне обстеження пацієнта з САМ дозволило виявити екстенсивну інфільтрацію макрофагами в серці, надниркових залозах, печінці, підшлунковій залозі та м’яких мозкових оболонках [3]. Крім синусої-дальної і перипортальної інфільтрації макрофагами, в

ході гістологічного аналізу печінки часто виявляються серйозні численні жирові переродження [54, 55].

Розвиток жирових перероджень в печінці можна пов’язати з метаболічним впливом ФНП-α, який, як було доведено, стимулює гепатитний ліипогенез і при-гнічує синтез ліпопротеїнліпази, ензиму, який необхід-ний для виділення жирних кислот з циркулюючих ліпопротеїнів, щоб їх можна було використовувати тканинам. Той же механізм, схоже, є причиною висо-котригліцеридемії у пацієнтів з САМ.

Найпоширеніші шкірні прояви САМ – це панікуліт і пурпура [54–57]. У більшості проб шкірної біопсії вияв-ляються набряки і кровотечі, пов’язані з інфільтрацією одноядерних клітин численними макрофагами, які іноді характеризуються гемофагоцитозом. У двох недавніх доповідях описувалися пацієнти з системним ЮІА/САМ, у яких також спостерігалася некротична гістіоцитарна лімфаденопатія поєднано з синдромом Кікучі [29, 58]. Враховуючи рідкість обох станів, такі асоціації можуть виявитися випадковими.

Клініка. Клінічні прояви у разі явного САМ вельми наочні [1–6]. Як правило, у пацієнтів з хронічним пере-бігом синдрому загострення настає у вигляді постійної лихоманки, змін психічного статусу, лімфаденопатії, гепатоспленомегалії, порушень функції печінки, швид-кої появи гематом і кровотечі слизових оболонок. Ці клінічні симптоми пов’язують з різким падінням, при-наймні, двох із трьох ліній кров’яних клітин (лейкоци-тів, еритроцитів і тромбоцитів). Зменшення кількості тромбоцитів зазвичай проявляється рано. Оскільки в спинномозковій рідині зазвичай спостерігається зна-чно підвищений вміст паренхіматозних клітин і нор-мальних мегакаріоцитів, то подібні цитопенії не можуть вважатися другорядними щодо неадекватно-го вироблення клітин. Підвищене руйнування клітин при фагоцитозі і виснаження в місцях запалень – ось більш ймовірні пояснення. Різке зниження швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) – ще одна характерна лабораторна ознака, яка, ймовірно, відображає сту-пінь гіпофібриногенемії, вторинної до споживання фібриногену і дисфункції печінки [1а, 2–6].

Зазвичай САМ позначається на печінці, часто при-сутня значна гепатомегалія. У деяких пацієнтів розви-вається жовтяниця середнього ступеня. Тести функції печінки часто виявляють високу активність трансамі-наз сироватки і злегка підвищений рівень білірубіну. Повідомлялося також про гіпоальбумінемії середньо-го ступеня. Рівень аміаку в сироватці звичайно нор-мальний або лише злегка підвищений.

Енцефалопатія – ще одна часта клінічна ознака САМ. Зміни ментального статусу, напади і кома – най-частіші прояви захворювань ЦНС [1–6]. У ході деяких досліджень відмічався плеоцитоз спинномозкової рідини зі злегка підвищеним вмістом білка [2]. Іноді

66


визначалося серйозне порушення ниркової функції, що в одній доповіді це пов’язувалося з особливо високим рівнем смертності [5]. Деякі доповіді містять згадки про легеневий інфільтрат, крім того, при брон-хоальвеолярному лаважі можна виявити гемофагоци-тарні макрофаги.

Додаткові лабораторні результати при САМ включа-ють в себе підвищений рівень тригліцеридів, лактат-дегідрогенази та феритину в сироватці. Особливо помітно підвищення рівня феритину в сироватці (часто понад 10 000 нг/мл) [52], яке, очевидно, відбу-вається паралельно зі зміною ступеня активації макрофагів. За нормального фізіологічного стану феритинін сироватки зазвичай на 60–80% глікозильо-ваний, а внутрішньоклітинний феритинін не глікози-льований. Не встановлено, які фактори визначають баланс між глікозильованими і неглікозильованими формами, але доведено, що процентний вміст гліко-зильованого феритиніну в сироватці пацієнтів з САМ дуже низький (менше 20%) [53]. Виходячи з цих спо-стережень, висловлювалося припущення, що оцінка рівня глікозильованого феритиніну може виявитися корисним інструментом для діагностування гемато-фагоцитарного синдрому.

Геморагічний синдром, схожий на дисеміноване внутрішньосудинне зсідання, – ще одна яскрава ано-малія, характерна для САМ [1–6, 54, 55]. Геморагічна висипка на шкірі від помірної петехії до екстенсивних екхімотичних уражень, носова кровотеча, кривава блювота після шлунково-кишкових кровотеч, а також ректальна кровотеча – ось найбільш часто згадувані клінічні симптоми, викликані відхиленнями зсідання крові, які спостерігаються при САМ.

Подальші лабораторні дослідження показують, що спостерігаються тривалі періоди протромбіну і част-ково тромбопластину, відмічені гіпофібриногенемією, а також помірна нестача залежних від вітаміну К коагу-люючих факторів. Як правило, трохи підвищений рівень фактора V. Зазвичай присутні також продукти розпаду фібрину.

Діагностика. Для САМ не існує надійних діагностич-них критеріїв. Крім того, постановка діагнозу на ранніх етапах розвитку захворювання часто утруднена. Так, якщо у пацієнта з постійно активним основним ревма-тологічним захворюванням спостерігається падіння ШОЕ і кількості тромбоцитів, особливо в поєднанні з постійно високим рівнем С-реактивного білка і підви-щеним рівнем D-димера та феритину в сироватці, це має наштовхнути на підозри про наявність САМ.

Діагноз САМ зазвичай підтверджується наявністю гемфагоцитозу в спинному мозку. Однак використову-вати такий метод не завжди просто у зв’язку з похиб-ками при взятті проб, особливо на ранніх стадіях син-дрому. Крім того, у багатьох доповідях говорилося, що

гемофагоцитарні макрофаги можуть накопичуватися в інших тканинах, а не тільки в спинному мозку. Іноді виконувалися додаткові біопсії, що було пов’язано з початковою неможливістю виявити гемофагоцитоз в спинному мозку, і гемофагоцитарні макрофаги вияв-лялися в інших органах, таких як печінка, лімфовузли або легені. У таких пацієнтів визначення рівня sIL2Rα і sCD163 в сироватці може допомогти при своєчасній постановці діагнозу САМ. Як зазначалося вище, роз-чинні рецептори IL2Rα і розчинні CD163 сьогодні все частіше вважаються важливими біомаркерами САМ. Оскільки вони «злущуються» з поверхні активованих Т-клітин і макрофагів відповідно, то їх рівень має під-вищуватися в сироватці незалежно від того, в які тка-нини локалізуються ці клітини. Хоча при багатьох ревматичних захворюваннях спостерігається деяке підвищення рівня sIL2Rα, в тому числі ЮІА і ВКВ [58], зростання цього рівня при таких хворобах у кілька раз свідчить про високу ймовірність САМ [47, 59]. Однак необхідно пам’ятати, що високий рівень sIL2Rα харак-терний і для інших клінічних станів, пов’язаних зі зло-якісним перебігом хвороби або вірусними інфекціями, наприклад, вірусним гепатитом, тому такі стани слід розглядати при відповідній діагностиці.

На відміну від САМ, діагноз ГЛГ зазвичай встановлю-ється, виходячи з надійних діагностичних критеріїв, розроблених Міжнародним інститутом гістіоцитів (табл. 1). Однак застосування критеріїв діагностування ГЛГ до пацієнтів із системним ЮІА з підозрою на САМ проблематично. Деякі маркери ГЛГ, наприклад, лімфа-денопатія, спленомегалія і гіперферитинемія, є харак-терними ознаками самого системного ЮІА, тому не дозволяють відрізнити САМ від звичайного системно-го ЮІА.

Інші критерії ГЛГ, такі як цитопенії і гіпофібриногене-мія, проявляються лише на пізніх етапах. Це пов’язано з тим, що у пацієнтів із системним ЮІА часто спостері-гається підвищений рівень лейкоцитів і тромбоцитів, а також підвищений рівень фібриногену в сироватці крові в результаті запальної реакції, характерної для цього захворювання.

Отже, коли у пацієнтів розвивається САМ, то ступінь цитопенії і гіпофібриногенемії, властивий для ГЛГ, досягається у них тільки на пізніх стадіях синдрому, коли впоратися з ними вже важко. Це становить ще більшу проблему при діагностуванні САМ у хворих на системний червоний вовчак, у яких типовою є аутоі-мунна цитопенія, і її складно відрізнити від цитопенії, спричиненої САМ. У таких пацієнтів підозра на САМ повинна викликати наявність крайньої гіперферити-немії і підвищення рівня ЛДГ [61]. Робилися спроби модифікувати критерії ГЛГ з метою підвищити їх сприй-нятливість і точність для діагностування САМ при ревматичних захворюваннях [62].

67

ПЕДИАТРИЯ

Якщо на момент подання гемофагоцитарна активність не підтверджена, необхідно продовжити її пошуки. Якщо результати дослідження спинного мозку не переконливі, можна взяти матеріал з інших органів.

Диференціальний діагноз. Крім відмінності САМ від основного ревматичного захворювання, слід враховува-ти й інші клінічні елементи, які асоціюються з дисфункці-єю печінки, коагулопатією, цитопенією або енцефалопа-тією. У деяких пацієнтів з САМ поєднання дисфункції печінки з енцефалопатією може говорити про синдром Рейє. Але діагностика синдрому Рейє грунтується на вірусному продромальному періоді, незрозумілій блю-воті, змінах в поведінці і явному хімічному профілі, для якого характерне різке координоване зростання в сиро-ватці рівня амінотрансферази, аміаку крові і часу про-тромбіну з порівняно мінімальними змінами в рівні білі-рубіну в сироватці крові. Коагулопатія, подібна ДВЗ-синдрому, типова для САМ, не властива синдрому Рейє. І, навпаки, різке підвищення рівня аміаку в крові, що є важливою ознакою синдрому Рейє, зазвичай не типово для САМ.

Геморагічний синдром, характерний для САМ, може нагадувати тромботичну пурпуру. Однак мікроангіопа-тична анемія з появою фрагментарних червоних кров’яних клітин в периферичному кровообігу, основна ознака тромботичної пурпури, як правило, не спостері-гається при САМ.

Важливо також відрізняти САМ від злоякісного ГЛГ і гістіоцитарних порушень. Крім того, не можна плутати САМ з сепсисом, реакцією на медикаменти. При роботі з більшістю таких пацієнтів потрібна ретельна протиін-фекційна підготовка.

Лікування. САМ – небезпечний для життя стан, для якого, як і раніше, характерний високий рівень смерт-ності. Отже, раннє розпізнавання цього синдрому і негайне терапевтичне втручання для отримання швид-

кої реакції вкрай важливі. Своєчасне застосування агре-сивного лікування таких пацієнтів може запобігти розви-тку активного синдрому. Для швидкого усунення коагу-ляційних відхилень і цитопенії більшість лікарів почина-ють з внутрішньовенного введення метилпреднізолону (30 мг/кг протягом трьох днів), потім 2–3 мг/кг на день, розділені на чотири дози. Після нормалізації гематоло-гічних змін та усунення коагулопатії повільно вводяться стероїди, щоб не допустити рецидиву САМ. Але іноді САМ виявляється несприйнятливий до кортикостерої-дів, і зареєстровано летальні випадки навіть серед паці-єнтів, до яких застосовувалося лікування великими доза-ми стероїдів.

Доведено, що введення циклоспорину А дуже ефек-тивно у пацієнтів з САМ, нечутливим до кортикостерої-дів [63–65]. Виходячи з основного ефекту циклоспорину А, що впливає переважно, але не виключно, на Т-клітини, настає безліч інших наслідків, що призводить до великої і терапевтично корисної імуносупресії [66]. У багатьох пацієнтів введення циклоспорину А (2–7 мг/кг в день) не тільки дозволяє швидко взяти під контроль симптоми, але й уникнути широкого використання стероїдів.

Лікування пацієнтів, у яких САМ зберігає активність, незважаючи на використання кортикостероїдів та циклоспорину А, неймовірно складне. У таких випадках можна спробувати застосувати етопозид (або VP16), похідне подофілотоксину, який пригнічує синтез ДНК шляхом формування комплексу з топоізомеразою II і ДНК. Комбінація стероїдів, циклоспорину А і етопозиду – це основний компонент протоколу лікування ГЛГ-2004, розробленого Міжнародним інститутом гістіоцитів [60]. В цей протокол включено комбінацію етопозиду з декса-метазоном, що проникає в ЦНС (з метотрексатом або без нього), після чого вводиться підтримуюча доза циклос-порину А і трохи рідше, після досягнення клінічної ремі-сії – етопозид. Відповідно до цього протоколу пацієнти із

Таблиця 1.Показники добової варіабельності ритму серця у дітей з ПМК

Ä³àãíîç ÃËÃ ìîæíà âñòàíîâèòè ïðè âèêîíàíí³ îäí³º¿ ç äâîõ íàñòóïíèõ óìîâ:

• Ìîëåêóëÿðíèé ä³àãíîç â³äïîâ³äàº ÃËÃ (òîáòî â³äì³÷åíî ìóòàö³¿ àáî â PRF1, àáî â MUNC13-4).

• Äàí³ â³äïîâ³äàþòü ä³àãíîñòè÷íèì êðèòåð³ÿì ÃËÃ (òîáòî ïðèñóòí³ íå ìåíøå ï’ÿòè ç íàñòóïíèõ âîñüìè êðèòåð³¿â):

• Ïîñò³éíà ëèõîìàíêà

• Ñïëåíîìåãàë³ÿ

• Öèòîïåí³¿ (çàõîïëþþòü ≥2 àáî 3 ë³í³¿ ïåðèôåðè÷íî¿ êðîâ³):

- ãåìîãëîá³í <90 ã/ë (ó íîâîíàðîäæåíèõ ìîëîäøå 4 òèæ <100 ã/ë)

- òðîìáîöèòè <100 × 109/ë

- íåéòðîô³ëè < 1,0 × 109/ë

• Ã³ïåðòðèãë³öåðåì³ÿ òà/àáî ã³ïîô³áðèíîãåíåì³ÿ:

- òðèãë³öåðèäè íàòùå ≥3,0 ììîëü/ë (òîáòî ≥265 ìã/äë)

- ô³áðèíîãåí ≤1,5 ã/ë

• Ãåìîôàãîöèòîç â ñïèííîìó ìîçêó, ñåëåç³íö³ àáî ë³ìôîâóçëàõ; íåìàº îçíàê çëîÿêê³ñíîñò³

• Ôåðèòèí â ñèðîâàòö³ ≥500 ìêã/ë (òîáòî 500 íã/ìë)

• Íèçüêà àáî â³äñóòíÿ àêòèâí³ñòü NK-êë³òèí (çà ðåçóëüòàòàìè ì³ñöåâîãî ëàáîðàòîðíîãî àíàë³çó)

• Ï³äâèùåíèé ð³âåíü sIL2Rα â ñèðîâàòö³ (çà ðåçóëüòàòàìè ì³ñöåâîãî ëàáîðàòîðíîãî àíàë³çó)

68


сімейним ГЛГ і ті, у яких спостерігається рецидив після початкової позитивної реакції на ГЛГ-2004, повинні пере-йти до радикальної терапії з трансплантацією алогенних гемопоетичних стовбурових клітин.

Хоча є дані про успішне застосування етопозиду при САМ [67], потенційна токсичність препарату становить велику небезпеку, особливо у пацієнтів з дисфункцією печінки. Печінка метаболізує етопозид, а потім і незміне-ний препарат, і його метаболіти виводяться через нирки. Оскільки у пацієнтів, яким може знадобитися застосу-вання етопозиду, швидше за все, страждають на гепатит і ниркові порушення, слід діяти обережно, щоб правиль-но вибрати дозу, тим самим обмеживши вірогідність побічних ефектів, таких як серйозне пригнічення спин-ного мозку, що може бути небажаним. Опубліковано повідомлення про летальні випадки, викликані серйоз-ним пригніченням спинного мозку і непереборною інфекцією.

Нещодавно висловлювалося припущення, що більш безпечною альтернативою етопозиду для пацієнтів, несприйнятливих до комбінації стероїдів та циклоспо-рину А, може стати антитимоцитарний глобулін (АТГ), особливо в разі ниркової або печінкової недостатності. АТГ виснажує Т-клітини CD4+ і CD8+ через комплемент-залежний клітинний лізис. У деяких пацієнтів також від-мічається помірне виснаження моноцитів. Хоча в описа-них випадках пацієнти добре перенесли лікування [43, 59], необхідно пам’ятати про можливі реакції, в тому числі про анафілаксії, які іноді спостерігаються при вико-ристанні АТГ, тому в разі застосування такої терапії слід забезпечити наявність якісної лабораторії та додаткових медичних ресурсів.

Ефективність біологічних препаратів при лікуванні САМ залишається неясною. Хоча повідомляється про ефективність агентів, що пригнічують ФНП, у деяких пацієнтів з САМ [68–71]. Але інші роботи свідчать про те, що САМ виник у пацієнтів саме в час застосування таких агентів [72–74].

Оскільки САМ часто активується на тлі іншого захво-рювання, принаймні, системного ЮІА, то деякі автори робили спроби застосовувати біологічні препарати, що нейтралізують ІЛ-1, цитокін, який відіграє найважливішу роль в патогенезі системного ЮІА. Але результати, як і у випадку з ФНП-гнітючими агентами, виявилися спірни-ми. Іноді повідомляється про успішне використання кінерету при системному ЮІА, ускладненому САМ [75], але частіше відмічаються випадки, коли при лікуванні системного ЮІА в цілому у деяких пацієнтів розвинувся САМ в результаті лікування препаратом кінерет [76].

Грунтуючись на деяких успіхах при внутрішньовенно-му введенні імуноглобуліну у випадках з вірусним реак-тивним ГЛГ [77], можна припустити, що таке лікування може виявитися ефективним у пацієнтів з САМ, виклика-ним вірусною інфекцією. Але якщо САМ розвивається

через ВЕБ, можна спробувати застосувати ритуксимаб, моноклональні антитіла, які виснажують В-лімфоцити, які є основним типом клітин, в яких поселяється вірус Епштейна-Барра [78]. Такий підхід успішно використову-вався у випадку з лімфопроліферативним захворюван-ням, викликаним ВЕБ.

Прогноз. САМ – стан, небезпечний для життя, зареє-стрований рівень смертності становить 20%. У зв’язку з підвищенням уваги до цього синдрому на сьогоднішній день САМ діагностують досить рано, і результат поліпшу-ється. У значного числа пацієнтів при САМ спостеріга-ються рецидиви, в такому разі може знадобитися ретель-ний моніторинг.

Література1. Silverman E.D., Miller J.J., Bernstein B., et al.

Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr. 1983; 103: 872–876.

1a. Grom A.A. Macrophage Activation Syndrome. In: Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th Edition By J.T. Cassidy, R.E. Petty, R. Laxer, C. Lindsley. Saunders, Elsevier; 2011: 674–681.

2. Hadchouel M., Prieur A.M., Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J. Pediatr. 1985; 106: 561–566.

3. Stephan J.L., Zeller J., Hubert P., et al. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; 11: 451–456.

4. Grom A.A. NK dysfunction: a common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 2004; 50: 689–698.

5. Sawhney S., Woo P., Murray K.J. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch. Dis. Child. 2001; 85: 421–426.

6. Stephan J.L., Kone-Paut I., Galambrun C., et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders: a retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 1285–1292.

7. Muise A., Tallett S.E., Silverman E.D. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003; 112: e495–e497.

8. Athreya B.H. Is macrophage activation syndrome a new entity? Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 20: 121–123.

9. Ramanan A.V., Baildam E.M. Macrophage activation syndrome is hemophagocytic lymphohistiocytosis: need for the right terminology. J. Rheumatol. 2002; 29: 1105.

69

ПЕДИАТРИЯ

10. Favara B.E., Feller A.C., Pauli M., et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 29: 157–166.

11. Filipovich H.A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2002; 22: 281–300.

12. Clementi R., Emi L., Maccario R., et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. Blood 2002; 100: 2266–2267.

13. Avcin T., Tse S.M.L., Schneider R., et al. Macrophage activation syndrome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J. Pediatr. 2006; 148: 683–686.

14. Cuende E., Vesga J.C., Perez L.B., et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2001; 19: 764–765.

15. Davies S.V., Dean J.D., Wardrop C.A., et al. Epstein-Barr virus-associated haemophagocytic syndrome in a patient with juvenile chronic arthritis. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 495–497.

16. Jacobs J.C., Goin L.J., Hanissian A.S. Consumption coagulopathy associated with gold therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr. 1984; 105: 674.

17. Ravelli A., Caria M.C., Buratti S., et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28: 865–867.

18. Eraso R., Gedalia A., Espinosa L.R. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome. J. Rheumatol. 2002; 29: 1104–1105.

19. Sterba G., Rodriguez G., Sifontes S., et al. Macrophage activation syndrome due to methotrexate in a 12 year old boy with dermatomyositis. J. Rheumatol. 2004; 31: 1014–1015.

20. Lau G., Kwan C., Chong S.M. The 3-week sulphasalazine syndrome strikes again. Forensic. Sci. Int. 2001; 122: 79–84.

21. Egeler R.M., Shapiro R., Loechelt B., et al. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1996; 18: 340–345.

22. Sullivan K.E., Delaat C.A., Douglas S.D., et al. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and first degree relatives. Pediatr. Res. 1998; 44: 465–468.

23. Stepp S.E., Dufourcq-Lagelouse R., Le Deist F., et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957–1959.

24. Feldmann J., Callebaut I., Raposo G., et al. MUNC13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 2003; 115: 461–473.

25. Menasche G., Pastural E., Feldman J., et al. Mutations in Rab27a cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome. Nat. Genet. 2000; 25: 173–176.

26. Barbosa M.D., Nguyen Q.A., Tchernev V.T., et al. Identification of the homologous beige and Chediak-Higashi syndrome genes (LYST). Nature 1996; 382: 262–265.

27. Coffey A.J., Brooksbank R.A., Brandau O., et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat. Genet. 1998; 20: 129.

28. Grom A.A., Villanueva J., Lee S., et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J. Peds. 2003; 142: 292–296.

29. Villanueva J., Lee S., Giannini E.H., et al. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. Arthritis Res. Ther. 2005; 7: R30–R37.

30. Wulffraat N.M., Rijkers G.T., Elst E., et al. Reduced perforin expression in systemic onset juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem cell transplantation. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 375–379.

31. Hazen M.M., Woodward A.L., Hofman I., et al. Mutations of the hemophagocytosis-associated gene UNC13D in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 567–570.

32. Zhang K., Biroscak J., Glass D.N., et al. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis is associated with MUNC13D gene polymorphisms. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2892–2896.

33. Vastert S.J., van Wijk R., D’Urbano L.E., et al. Mutations in the perforin gene can be linked to macrophage activation syndrome in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 441–449.

34. Arico M. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br. J. Haematol. 2001; 114: 761–769.

35. Arnaout R.A. Perforin deficiency: fighting unarmed?. Immunology Today 2000; 21: 592.

36. Matloubian M., Suresh M., Glass A., et al. A role for perforin in down-regulating T-cell responses during chronic viral infections. J. Virol. 1999; 73: 2527–2536.

37. Su H.C., Nguyen K.B., Salazar-Mather T.P., et al. NK functions restrain T-cell responses during viral infections. Eur. J. Immunol. 2001; 31: 3048–3055.

38. Kagi D., Odermatt B., Mak T.W. Homeostatic regulation of CD8+ T cells by perforin. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3262–3272.

70


39. Stepp S.E., Mathew P.A., Benett M., et al. Perforin: more than just an effector molecule. Immunol. Today 2000; 21: 254–256.

40. Verbsky J.W., Grossman W.J. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, pathophysiology, treatment, and future perspectives. Ann. Med. 2006; 38: 20–31.

41. Menasche G., Feldmann J., Fischer A., et al. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte cytotoxicity and homeostasis. Immunol. Rev. 2005; 203: 165–179.

42. Henter J.I., Elinder G., Soder O., et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991; 78: 2918–2922.

43. Billiau A.D., Roskams T., Van Damme-Lombaerts T., et al. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6 and TNF-α-producing macrophages. Blood 2005; 105: 1648–1651.

44. Jordan M.B., Hildeman D., Kappler J., et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood 2004; 104: 735–743.

45. Schaer D.J., Schleiffenbaum B., Kurrer M., et al. Soluble hemoglobin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophagocytic syndrome. Eur. J. Haemotol. 2005; 74: 6–10.

46. Kristiansen M., Graversen J.H., Jacobsen C., et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature 2001; 409: 198–201.

47. Bleesing J., Prada A., Villanueva J., et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble IL2Rα chains in macrophage activation syndrome and untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 965–971.

48. Behrens E.M., Beukelman T., Paessler M., et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2007; 34: 1133–1138.

49. Fall N., Barnes M., Thornton S., et al. Gene expression profiling in peripheral blood in untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2007; 56: 3793–3804.

50. Komp D.M., Mcnamara J., Buckley P. Elevated soluble interleukin-2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood 1989; 73:2128-2132.

51. Moller H.J., Aerts H., Gronbaek H., et al. Soluble CD163: a marker molecule for monocyte/macrophage activity in disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2002; 237: 29–33.

52. Allen C.E., Yu X., Kozinets C.A., et al. Highly elevated ferritin and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 1227–1235.

53. Fardet L., Coppo P., Kettaneh A. et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1521–1527.

54. Smith K.J., Skeltom H.G., Yeager J., et al. Cutaneous, histopathologic, immunohistochemical, and clinical manifestations in patients with hemophagocytic syndrome. Arch. Dermatol. 1992; 128: 193–200.

55. Reiner A.P., Spivak J.L. Hematophagic histiocytosis: a report of 23 new patients and a review of the literature. Medicine 1998; 67: 369–388.

56. Lonceint J., Sassolas B., Lefur J.M., et al. Panniculitis and macrophage activation syndrome in a child with lupus erythematosus. Ann. Dermatol. Venereol. 2001: 1281339–1281342.

57. Ramanan A.V., Wynn R.F., Kelsey A., et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis, Kikuchi’s disease and haemophagocytic lymphohistiocytosis: is there a link? Case report and literature review. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 596–598.

58. Rubin L.A. The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1145–1148.

59. Coca A., Bundy K.W., Marston B., et al. Macrophage activation syndrome: serological markers and treatment with anti-thymocyte globulin. Clin. Immunol. 2009; 132: 10–18.

60. Henter J.I., Horne A., Arico M., et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemopagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007; 48: 124–131.

61. Parodi A., Davì S., Pringe A.B., et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: multinational multicenter study of 38 patients. Arthritis Rheum. 2009; 60: 3388–3399.

62. Ravelli A., Magni-Manzoni S., Pistorio A., et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Pediatr. 2005; 146: 598–604.

63. Mouy R., Stephan J.L., Pillet P., et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J. Pediatr. 1996; 129: 750–754.

64. Ravelli A., De Benedetti F., Viola S., et al. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J. Pediatr. 1996; 128: 275–278.

65. Quesnel B., Catteau B., Aznar V., et al. Successful treatment of juvenile rheumatoid arthritis associated haemophagocytic syndrome by cyclosporin A with transient exacerbation by conventional-dose G-CSF. Br. J. Haematol. 1997; 97: 508–510.

71

ПЕДИАТРИЯ

66. Schreiber S.L., Crabtree G.R. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol. Today 1992; 13: 136–142.

67. Fishman D., Rooney M., Woo P. Successful management of reactive haemophagocytic syndrome in systemic-onset juvenile chronic arthritis. Br. J. Rheumatol. 1995; 34: 888.

68. Aeberli D., Oertle S., Mauron H., et al. Inhibition of TNF-pathways; use of infliximab and etanercept as remission-inducing agents in cases of therapy-resistant chronic inflammatory disorders. Swiss. Med. Wkly 2002; 132: 414–422.

69. Emmenegger U., Reimers A., Frey U., et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment. Swiss. Med. Wkly 2002; 132: 230–236.

70. Makay B., Yilmaz S., Turkyilmaz Z., et al. Etanercept for therapy-resistant macrophage activation syndrome. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 419–421.

71. Henzan T., Nagafuji K., Tsukamoto H., et al. Success with infliximab in treating refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am. J. Hematol. 2006; 81: 59–61.

72. Sandhu C., Chesney A., Piliotis E., et al. Macrophage activation syndrome after etanercept treatment. J. Rheumatol. 2007; 34: 241–242.

73. Ramanan A.V., Schneider R. Macrophage activation syndrome following initiation of etanercept in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2003; 30: 401–403.

74. Kimura Y., Pinho P., Walco G., et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 935–942.

75. Kelly A., Ramanan A.V. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nature. Clin. Pract. Rheumatol 2008; 4:615-620.

76. Zeft A., Hollister R., LaFleur B., et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J. Clin. Rheumatol. 2009; 15: 161–164.

77. Larroche C., Bruneel F., Andre M.H., et al. Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemophagocytic syndrome. Ann. Med. Interne. (Paris) 2000; 151: 533–539.

78. Balamuth N.J., Nichols K.E., Paessler M., et al. Use of rituximab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2007; 29: 569–573.

79. Prahalad S., Bove K., Dickens D., et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome. J. Rheumatol. 2001; 28: 2120–2124.

References1. Silverman E.D., Miller J.J., Bernstein B., et al.

Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr. 1983; 103: 872–876.

1a. Grom A.A. Macrophage Activation Syndrome. In: Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th Edition By J.T. Cassidy, R.E. Petty, R. Laxer, C. Lindsley. Saunders, Elsevier; 2011: 674–681.

2. Hadchouel M., Prieur A.M., Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J. Pediatr. 1985; 106: 561–566.

3. Stephan J.L., Zeller J., Hubert P., et al. Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in childhood: a report of four new cases. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; 11: 451–456.

4. Grom A.A. NK dysfunction: a common pathway in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheum. 2004; 50: 689–698.

5. Sawhney S., Woo P., Murray K.J. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch. Dis. Child. 2001; 85: 421–426.

6. Stephan J.L., Kone-Paut I., Galambrun C., et al. Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders: a retrospective study of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 1285–1292.

7. Muise A., Tallett S.E., Silverman E.D. Are children with Kawasaki disease and prolonged fever at risk for macrophage activation syndrome? Pediatrics. 2003; 112: e495–e497.

8. Athreya B.H. Is macrophage activation syndrome a new entity? Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 20: 121–123.

9. Ramanan A.V., Baildam E.M. Macrophage activation syndrome is hemophagocytic lymphohistiocytosis: need for the right terminology. J. Rheumatol. 2002; 29: 1105.

10. Favara B.E., Feller A.C., Pauli M., et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 29: 157–166.

11. Filipovich H.A. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2002; 22: 281–300.

12. Clementi R., Emi L., Maccario R., et al. Adult onset and atypical presentation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in siblings carrying PRF1 mutations. Blood 2002; 100: 2266–2267.

72


13. Avcin T., Tse S.M.L., Schneider R., et al. Macrophage activation syndrome as the presenting manifestation of rheumatic diseases in childhood. J. Pediatr. 2006; 148: 683–686.

14. Cuende E., Vesga J.C., Perez L.B., et al. Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2001; 19: 764–765.

15. Davies S.V., Dean J.D., Wardrop C.A., et al. Epstein-Barr virus-associated haemophagocytic syndrome in a patient with juvenile chronic arthritis. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 495–497.

16. Jacobs J.C., Goin L.J., Hanissian A.S. Consumption coagulopathy associated with gold therapy for juvenile rheumatoid arthritis. J. Pediatr. 1984; 105: 674.

17. Ravelli A., Caria M.C., Buratti S., et al. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28: 865–867.

18. Eraso R., Gedalia A., Espinosa L.R. Methotrexate as a possible trigger of macrophage activation syndrome. J. Rheumatol. 2002; 29: 1104–1105.

19. Sterba G., Rodriguez G., Sifontes S., et al. Macrophage activation syndrome due to methotrexate in a 12 year old boy with dermatomyositis. J. Rheumatol. 2004; 31: 1014–1015.

20. Lau G., Kwan C., Chong S.M. The 3-week sulphasalazine syndrome strikes again. Forensic. Sci. Int. 2001; 122: 79–84.

21. Egeler R.M., Shapiro R., Loechelt B., et al. Characteristic immune abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1996; 18: 340–345.

22. Sullivan K.E., Delaat C.A., Douglas S.D., et al. Defective natural killer cell function in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and first degree relatives. Pediatr. Res. 1998; 44: 465–468.

23. Stepp S.E., Dufourcq-Lagelouse R., Le Deist F., et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science 1999; 286: 1957–1959.

24. Feldmann J., Callebaut I., Raposo G., et al. MUNC13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 2003; 115: 461–473.

25. Menasche G., Pastural E., Feldman J., et al. Mutations in Rab27a cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome. Nat. Genet. 2000; 25: 173–176.

26. Barbosa M.D., Nguyen Q.A., Tchernev V.T., et al. Identification of the homologous beige and Chediak-Higashi syndrome genes (LYST). Nature 1996; 382: 262–265.

27. Coffey A.J., Brooksbank R.A., Brandau O., et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat. Genet. 1998; 20: 129.

28. Grom A.A., Villanueva J., Lee S., et al. Natural killer cell dysfunction in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. J. Peds. 2003; 142: 292–296.

29. Villanueva J., Lee S., Giannini E.H., et al. Natural killer cell dysfunction is a distinguishing feature of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis and macrophage activation syndrome. Arthritis Res. Ther. 2005; 7: R30–R37.

30. Wulffraat N.M., Rijkers G.T., Elst E., et al. Reduced perforin expression in systemic onset juvenile idiopathic arthritis is restored by autologous stem cell transplantation. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 375–379.

31. Hazen M.M., Woodward A.L., Hofman I., et al. Mutations of the hemophagocytosis-associated gene UNC13D in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2008; 58: 567–570.

32. Zhang K., Biroscak J., Glass D.N., et al. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis is associated with MUNC13D gene polymorphisms. Arthritis Rheum. 2008; 58: 2892–2896.

33. Vastert S.J., van Wijk R., D’Urbano L.E., et al. Mutations in the perforin gene can be linked to macrophage activation syndrome in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 441–449.

34. Arico M. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br. J. Haematol. 2001; 114: 761–769.

35. Arnaout R.A. Perforin deficiency: fighting unarmed?. Immunology Today 2000; 21: 592.

36. Matloubian M., Suresh M., Glass A., et al. A role for perforin in down-regulating T-cell responses during chronic viral infections. J. Virol. 1999; 73: 2527–2536.

37. Su H.C., Nguyen K.B., Salazar-Mather T.P., et al. NK functions restrain T-cell responses during viral infections. Eur. J. Immunol. 2001; 31: 3048–3055.

38. Kagi D., Odermatt B., Mak T.W. Homeostatic regulation of CD8+ T cells by perforin. Eur. J. Immunol. 1999; 29: 3262–3272.

39. Stepp S.E., Mathew P.A., Benett M., et al. Perforin: more than just an effector molecule. Immunol. Today 2000; 21: 254–256.

40. Verbsky J.W., Grossman W.J. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnosis, pathophysiology, treatment, and future perspectives. Ann. Med. 2006; 38: 20–31.

41. Menasche G., Feldmann J., Fischer A., et al. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte cytotoxicity and homeostasis. Immunol. Rev. 2005; 203: 165–179.

42. Henter J.I., Elinder G., Soder O., et al. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991; 78: 2918–2922.

73

ПЕДИАТРИЯ

43. Billiau A.D., Roskams T., Van Damme-Lombaerts T., et al. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-γ-producing lymphocytes and IL-6 and TNF-α-producing macrophages. Blood 2005; 105: 1648–1651.

44. Jordan M.B., Hildeman D., Kappler J., et al. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood 2004; 104: 735–743.

45. Schaer D.J., Schleiffenbaum B., Kurrer M., et al. Soluble hemoglobin-haptoglobin scavenger receptor CD163 as a lineage-specific marker in the reactive hemophagocytic syndrome. Eur. J. Haemotol. 2005; 74: 6–10.

46. Kristiansen M., Graversen J.H., Jacobsen C., et al. Identification of the hemoglobin scavenger receptor. Nature 2001; 409: 198–201.

47. Bleesing J., Prada A., Villanueva J., et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble IL2Rα chains in macrophage activation syndrome and untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 965–971.

48. Behrens E.M., Beukelman T., Paessler M., et al. Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2007; 34: 1133–1138.

49. Fall N., Barnes M., Thornton S., et al. Gene expression profiling in peripheral blood in untreated new onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 2007; 56: 3793–3804.

50. Komp D.M., Mcnamara J., Buckley P. Elevated soluble interleukin-2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Blood 1989; 73:2128-2132.

51. Moller H.J., Aerts H., Gronbaek H., et al. Soluble CD163: a marker molecule for monocyte/macrophage activity in disease. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2002; 237: 29–33.

52. Allen C.E., Yu X., Kozinets C.A., et al. Highly elevated ferritin and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 1227–1235.

53. Fardet L., Coppo P., Kettaneh A. et al. Low glycosylated ferritin, a good marker for the diagnosis of hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheum. 2008; 58: 1521–1527.

54. Smith K.J., Skeltom H.G., Yeager J., et al. Cutaneous, histopathologic, immunohistochemical, and clinical manifestations in patients with hemophagocytic syndrome. Arch. Dermatol. 1992; 128: 193–200.

55. Reiner A.P., Spivak J.L. Hematophagic histiocytosis: a report of 23 new patients and a review of the literature. Medicine 1998; 67: 369–388.

56. Lonceint J., Sassolas B., Lefur J.M., et al. Panniculitis and macrophage activation syndrome in a child with lupus erythematosus. Ann. Dermatol. Venereol. 2001: 1281339–1281342.

57. Ramanan A.V., Wynn R.F., Kelsey A., et al. Systemic juvenile idiopathic arthritis, Kikuchi’s disease and haemophagocytic lymphohistiocytosis: is there a link? Case report and literature review. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 596–598.

58. Rubin L.A. The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1145–1148.

59. Coca A., Bundy K.W., Marston B., et al. Macrophage activation syndrome: serological markers and treatment with anti-thymocyte globulin. Clin. Immunol. 2009; 132: 10–18.

60. Henter J.I., Horne A., Arico M., et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemopagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 2007; 48: 124–131.

61. Parodi A., Davì S., Pringe A.B., et al. Macrophage activation syndrome in juvenile systemic lupus erythematosus: multinational multicenter study of 38 patients. Arthritis Rheum. 2009; 60: 3388–3399.

62. Ravelli A., Magni-Manzoni S., Pistorio A., et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J. Pediatr. 2005; 146: 598–604.

63. Mouy R., Stephan J.L., Pillet P., et al. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J. Pediatr. 1996; 129: 750–754.

64. Ravelli A., De Benedetti F., Viola S., et al. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J. Pediatr. 1996; 128: 275–278.

65. Quesnel B., Catteau B., Aznar V., et al. Successful treatment of juvenile rheumatoid arthritis associated haemophagocytic syndrome by cyclosporin A with transient exacerbation by conventional-dose G-CSF. Br. J. Haematol. 1997; 97: 508–510.

66. Schreiber S.L., Crabtree G.R. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Immunol. Today 1992; 13: 136–142.

67. Fishman D., Rooney M., Woo P. Successful management of reactive haemophagocytic syndrome in systemic-onset juvenile chronic arthritis. Br. J. Rheumatol. 1995; 34: 888.

68. Aeberli D., Oertle S., Mauron H., et al. Inhibition of TNF-pathways; use of infliximab and etanercept as remission-inducing agents in cases of therapy-resistant chronic inflammatory disorders. Swiss. Med. Wkly 2002; 132: 414–422.

69. Emmenegger U., Reimers A., Frey U., et al. Reactive macrophage activation syndrome: a simple screening strategy and its potential in early treatment. Swiss. Med. Wkly 2002; 132: 230–236.

74


Отримано 15.05.12 Підписано до друку: 20.09.12

70. Makay B., Yilmaz S., Turkyilmaz Z., et al. Etanercept for therapy-resistant macrophage activation syndrome. Pediatr. Blood Cancer 2008; 50: 419–421.

71. Henzan T., Nagafuji K., Tsukamoto H., et al. Success with infliximab in treating refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am. J. Hematol. 2006; 81: 59–61.

72. Sandhu C., Chesney A., Piliotis E., et al. Macrophage activation syndrome after etanercept treatment. J. Rheumatol. 2007; 34: 241–242.

73. Ramanan A.V., Schneider R. Macrophage activation syndrome following initiation of etanercept in a child with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2003; 30: 401–403.

74. Kimura Y., Pinho P., Walco G., et al. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 935–942.

75. Kelly A., Ramanan A.V. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra. Nature. Clin. Pract. Rheumatol 2008; 4:615-620.

76. Zeft A., Hollister R., LaFleur B., et al. Anakinra for systemic juvenile arthritis: the Rocky Mountain experience. J. Clin. Rheumatol. 2009; 15: 161–164.

77. Larroche C., Bruneel F., Andre M.H., et al. Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemophagocytic syndrome. Ann. Med. Interne. (Paris) 2000; 151: 533–539.

78. Balamuth N.J., Nichols K.E., Paessler M., et al. Use of rituximab in cinjunction with immunosuppressive chemotherapy for EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2007; 29: 569–573.

79. Prahalad S., Bove K., Dickens D., et al. Etanercept in the treatment of macrophage activation syndrome. J. Rheumatol. 2001; 28: 2120–2124.

Відомості про автора:Майданник Віталій Григорович – академік НАМН України, професор,

зав.кафедри педіатрії №4 Національного медичного університету

імені О.О. Богомольця; [email protected]

© В.Г. Майданник, 2012

cИНДРОМ АКТИВАЦІЇ МАКРОФАГІВ У ДІТЕЙijpog.org/downloads/2/11.pdf ·...

Documents