cloridrato devenlafaxina

Medicamento GenéricoLei nº 9787, de 1999.

37,5 mg, 50 mg e 75 mgComprimidos

USO ADULTO USO ORAL

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:Comprimidos de 37,5 mg. Embalagem contendo 28 com-primidos.Comprimidos de 50 mg. Embalagem contendo 30 com-primidos.Comprimidos de 75 mg. Embalagem contendo 28 com-primidos.

COMPOSIÇÃOCada comprimido de 37,5 mg contém:cloridrato de venlafaxina (equivalente a 37,5 mg de ven-lafaxina) .......................................................... 42,429 mgExcipientes q.s.p........................................ 1 comprimido(óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, celulo-se microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolatode sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio)Cada comprimido de 50 mg contém:cloridrato de venlafaxina (equivalente a 50,0 mg de ven-lafaxina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56,571 mgExcipientes q.s.p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 comprimido(óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, celulo-se microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolatode sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio)Cada comprimido de 75 mg contém:cloridrato de venlafaxina (equivalente a 75,00 mg de ven-lafaxina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84,857 mgExcipientes q.s.p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 comprimido(óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, celulo-se microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolatode sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: O cloridrato de ven-lafaxina é um medicamento de uso oral indicado para otratamento de depressão.O cloridrato de venlafaxina mostrou-se eficaz em trata-mentos de médio prazo (até 3 meses) e de longo prazo(até 1 ano ou mais). Os efeitos benéficos de drogas indi-cadas no tratamento da depressão geralmente fazem-sesentir após as primeiras semanas de medicação.Cuidados de armazenamento: Conservar em tempera-tura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umi-dade.Prazo de validade: Desde que respeitados os cuidadosde armazenamento, o medicamento apresenta uma vali-dade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.Não devem ser utilizados medicamentos fora do prazo devalidade, pois podem trazer prejuízos à saúde.Gravidez e lactação: Não se recomenda o uso de anti-depressivos, incluindo o cloridrato de venlafaxina, emmulheres grávidas ou em fase de amamentação.Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigênciado tratamento ou após o seu término. Informar ao médi-co se está amamentando.Este medicamento não deve ser utilizado pormulheres grávidas sem orientação médica ou docirurgião dentista.Cuidados de administração: Recomenda-se que omedicamento seja administrado com alimentos paradiminuir a ocorrência de sintomas de intolerância diges-tiva. Deve ser utilizado de acordo com estrita orientaçãode seu médico. Não deve ser utilizado em dose ou prazodiferente daquele indicado pelo seu médico.Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre oshorários, as doses e a duração do tratamento.Interrupção do tratamento: Não interromper o trata-mento sem o conhecimento do seu médico.Recomenda-se que o medicamento não seja interrompi-do bruscamente. A dose deve ser reduzida progressiva-mente de acordo com as instruções do seu médico.Reações adversas: Informe seu médico o apareci-mento de reações desagradáveis, tais como: sonolên-cia, insônia, tonturas, nervosismo, tremores, bocaseca, náuseas, vômitos, perda de apetite, prisão deventre, dor de cabeça, fraqueza, bocejos, erupções napele, sudorese, distúrbios visuais, distúrbios sexuais,bem como quaisquer outros sintomas.TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORADO ALCANÇE DAS CRIANÇASIngestão concomitante com outras substâncias:Informar ao médico sobre todos os medicamentos utilizadosconcomitantemente com o cloridrato de venlafaxina.O cloridrato de venlafaxina não deve ser utilizado simul-taneamente com inibidores da monoaminoxidase (IMAO).Pare de tomar o IMAO pelo menos 14 dias antes de iniciaro tratamento com o cloridrato de venlafaxina. Pare detomar o cloridrato de venlafaxina pelo menos 7 dias antesde iniciar tratamento com um IMAO.Contra-indicações e precauções: O cloridrato de ven-lafaxina é contra-indicado em pacientes alérgicos avenlafaxina. Como acontece com outras drogas psi-coativas, os pacientes tomando o cloridrato de ven-lafaxina devem ser advertidos para não operarmaquinária perigosa ou dirigir veículos motorizados,até constatar que não apresentam sonolência, tonturaou incoordenação motora.O cloridrato de venlafaxina deve ser usado comcuidado em pacientes portadores de insuficiênciarenal ou hepática.Foi observada elevação da pressão arterial emalguns pacientes usando altas doses de medicamen-to. Nestes casos, os pacientes devem ser submeti-dos a monitoramento regular da pressão arterial emanter acompanhamento médico.Deve-se considerar a possibilidade de suicídio emtodos os pacientes com depressão.Até que novos estudos sejam realizados, o uso domedicamento está indicado exclusivamente paraadultos.Informe seu médico sobre qualquer medicamentoque esteja usando, antes do início, ou durante otratamento.Durante o tratamento, o paciente não deve dirigirveículos ou operar máquinas, pois sua habilidade eatenção podem estar prejudicadas.NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DOSEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

CARACTERÍSTICASO cloridrato de venlafaxina é um antidepressivo estrutu-ralmente novo para administração oral. Não está quimi-camente relacionado aos antidepressivos tricíclicos,tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis. Seunome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] ciclohexanol ou cloridrato de (±)-1-[α-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] ciclohexanol.O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino branco aesbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/ml emágua (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto desódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (clore-to de sódio 0,2 M) é de 0,43.Propriedades FarmacodinâmicasAcredita-se que o mecanismo da ação antidepressiva davenlafaxina em seres humanos esteja relacionado com apotencialização de sua atividade neurotransmissora noSistema Nervoso Central (SNC). Estudos pré-clínicostêm demonstrado que a venlafaxina e seu metabólitoativo, O-desmetilvenlafaxina (ODV), são potentes inibido-res da recaptação neuronal de serotonina e norepine-frina e inibidores fracos da recaptação de dopamina.A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa invitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ouα1-adrenérgicos. A atividade farmacológica nessesreceptores pode estar relacionada com vários efeitosanticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observa-dos em outros medicamentos psicotrópicos. A venlafaxi-na e a ODV não possuem atividade inibitória damonoaminoxidase (MAO).Propriedades FarmacocinéticasA venlafaxina é bem absorvida e amplamente metabo-lizada no fígado. A O-desmetilvenlafaxina (ODV) é oúnico metabólito ativo importante. Com base nos estudosde equilíbrio de massa, no mínimo, 92% de uma doseúnica da venlafaxina é absorvida. Aproximadamente87% da dose da venlafaxina é recuperada na urina ematé 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODVnão-conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outrosmetabólitos inativos secundários (27%). A principal viade excreção é a eliminação renal da venlafaxina e seusmetabólitos. A biodisponibilidade relativa da venlafaxinaem comprimido foi 100% em comparação à solução oral.A presença de alimentos não exerce efeito significativosobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.A taxa de ligação da venlafaxina às proteínas plasmáti-cas em humanos é de 27% ± 2% nas concentrações de2,5 a 2.215 ng/ml. A taxa de ligação da ODV às proteínasplasmáticas em humanos é de 30% ± 12% nas concen-trações de 100 a 500 ng/ml. Não é esperado que ocor-ram interações medicamentosas induzidas pela ligação aproteínas com a venlafaxina.Foram atingidas concentrações plasmáticas de estadode equilíbrio da venlafaxina e da ODV em até 3 dias detratamento com dose múltipla. A cinética da venlafaxinae da ODV foi linear no intervalo de dose de 75 a 450 mgpor dia (administrada em esquema a cada 8 horas). Adepuração plasmática, a meia-vida de eliminação e ovolume de distribuição da venlafaxina e da ODV no esta-do de equilíbrio não foram alterados após dose múltipla.A média ± DP da depuração plasmática no estado deequilíbrio da venlafaxina e da ODV é de 1,3 ± 0,6 e 0,4 ±0,2 l/h/kg, respectivamente; a meia-vida de eliminação éde 5 ± 2 e 11± 2 horas, respectivamente; e volume dedistribuição no estado de equilíbrio é de 7,5 ± 3,7 l/kg e5,7 ± 1,8 l/kg, respectivamente. Após a administração dedoses diárias iguais de venlafaxina, a exposição ao fár-maco (AUC) e a variação dos níveis plasmáticos da ven-lafaxina e da ODV foram equivalentes em esquema deduas ou três tomadas diárias.Idade e SexoUma análise farmacocinética de 404 pacientes tratadoscom venlafaxina de dois estudos que utilizaram esque-mas de 2 e 3 tomadas diárias mostrou que os níveisplasmáticos mínimos ajustados pela dose, tanto da ven-lafaxina como da ODV, não variaram com diferenças deidade ou sexo do paciente. Em geral, não há necessi-dade de ajustes de doses com base na idade ou sexo dopaciente. (ver “Posologia”).Doença HepáticaEm 9 pacientes com cirrose hepática, a disposição far-macocinética da venlafaxina e da ODV foi significante-mente alterada após administração oral da venlafaxina. Ameia-vida de eliminação da venlafaxina foi prolongadaem cerca de 30%, e a depuração diminuiu em cerca de50% em pacientes cirróticos em comparação com osindivíduos normais. A meia-vida de eliminação da ODVprolongou-se em cerca de 60% e a depuração caiu emcerca de 30% em pacientes cirróticos em comparaçãocom indivíduos normais. Observou-se elevado grau devariabilidade interindividual. Três pacientes com cirrosemais grave apresentaram uma diminuição maior nadepuração da venlafaxina (cerca de 90%) em compara-ção com indivíduos normais. Há necessidade de ajustede dose para esses pacientes (ver “Posologia”).Doença RenalEm um estudo com pacientes com prejuízo da funçãorenal, a meia-vida de eliminação da venlafaxina apósadministração oral foi prolongada em cerca de 50% e adepuração foi reduzida em cerca de 24% em pacientescom disfunção renal (TFG=10-70 ml/min), em compara-ção com indivíduos normais. Em pacientes submetidos àdiálise, a meia-vida de eliminação da venlafaxina foi pro-longada em cerca de 180% e a depuração ficou reduzi-da em cerca de 57% em comparação com indivíduosnormais. Da mesma forma, a meia-vida de eliminação da

ODV foi prolongada em cerca de 40%, embora a depu-ração tenha permanecido inalterada em pacientes comdisfunção renal (TFG=10-70 ml/min) em comparaçãocom indivíduos normais. Nos pacientes submetidos àdiálise, a meia-vida de eliminação da ODV foi prolonga-da em cerca de 142% e a depuração ficou reduzida emcerca de 56%, em comparação com indivíduos normais.Observou-se elevado grau de variabilidade interindivi-dual. Há necessidade de ajuste de dose para essespacientes (ver “Posologia”).INDICAÇÕESO cloridrato de venlafaxina é indicado para o tratamentoda depressão, incluindo depressão associada comansiedade, tanto em pacientes hospitalizados comoambulatoriais.A venlafaxina mostrou ser eficaz em tratamentos de médio(até 3 meses) e de longo prazo (até 12 meses).

CONTRA-INDICAÇÕESO medicamento é contra-indicado em pacientes queapresentam hipersensibilidade ao cloridrato de ven-lafaxina ou a qualquer componente da formulação.É contra-indicado o uso concomitante por pacientesque estão sendo tratados com inibidores da monoami-noxidase (IMAOs) (ver “Advertências”).

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIASPRECAUÇÕES:Ansiedade e InsôniaAnsiedade, nervosismo e insônia decorrentes dotratamento foram relatados com maior frequênciaentre os pacientes tratados com a venlafaxina do queentre os tratados com placebo em uma análise agru-pada de estudos de depressão placebo-controlados,duplo-cegos a curto prazo:

Ansiedade, nervosismo e insônia resultaram em inter-rupção do medicamento em 2%, 2% e 3%, respec-tivamente, dos pacientes tratados com venlafaxina nosestudos de depressão de Fase II-III.Alterações de Apetite e PesoAnorexia decorrente do tratamento foi relatada commaior frequência pelos pacientes do grupo venlafaxi-na (11%) do que do grupo placebo (2%) nos estudosagrupados de depressão, placebo-controlados,duplo-cegos e a curto prazo. Observou-se com fre-quência, perda de peso dose-dependente empacientes tratados com venlafaxina por várias sema-nas. Perda de peso significante, sobretudo empacientes deprimidos abaixo do peso, pode ser umresultado indesejado do tratamento com a venlafaxi-na. Observou-se perda do peso corpóreo de 5% oumais em 6% dos pacientes tratados com venlafaxinaem comparação a 1% dos pacientes do grupo place-bo e a 3% dos pacientes tratados com outro antide-pressivo. No entanto, a interrupção devido a perda depeso associada a venlafaxina foi incomum (0,1% dospacientes do grupo venlafaxina nos estudos dedepressão de Fase II-III).Ativação da Mania/HipomaniaDurante os estudos de Fase II-III, observou-se hipo-mania ou mania em 0,5% dos pacientes tratados coma venlafaxina. Também se relatou a ativação damania/hipomania em uma pequena proporção depacientes com transtorno afetivo maior tratados comoutros antidepressivos disponíveis no mercado.Assim como com todos antidepressivos, o cloridratode venlafaxina deve ser utilizado com cuidado empacientes com história de mania.MidríaseFoi relatada a ocorrência de midríase em associaçãoao uso da venlafaxina; dessa forma, pacientes compressão intra-ocular elevada ou que apresentamrisco de glaucoma de ângulo estreito agudo devemser monitorados.ConvulsõesDurante as avaliações pré-comercialização, foramrelatadas convulsões em 0,26% (8/3.082) dos pacien-tes tratados com a venlafaxina. A maioria dos casos(5 de 8) ocorreu em pacientes que recebiam doses≤150 mg/dia. O medicamento deve ser utilizado comcuidado em pacientes com história de convulsões. Otratamento deve ser interrompido em qualquerpaciente que apresentar convulsões.Risco de piora clínica e suicídioPacientes com depressão, adultos e crianças, podemapresentar piora da depressão e/ou ideação ecomportamento suicida, no uso ou não de antide-pressivos. Os antidepressivos aumentaram o riscode pensamentos e comportamentos suicidas em es-tudos de curto-prazo em crianças e adolescentescom transtorno depressivo maior (DSM-IV) e outrostranstornos psiquiátricos. Ao se considerar o uso deum antidepressivo nesta população, deve-se pesareste risco com a necessidade clínica. A análise de 24ensaios clínicos de 9 antidepressivos (ISRS e outros)envolvendo 4400 pacientes revelou um aumento detal risco em 4% dos pacientes recebendo antide-pressivos contra 2% para os pacientes recebendoplacebo. Nenhum suicídio ocorreu em nenhum des-tes ensaios. É desconhecido se este risco persisteno uso do medicamento a longo prazo, ou se omesmo se aplica também para adultos. Pacientes emuso de antidepressivos devem ser atentamentemonitorados quanto à piora da depressão, ideação ecomportamento suicida, em especial no início dotratamento, e em aumentos ou diminuições de dose.Deve-se considerar a alteração do regime terapêu-tico, incluindo a interrupção da medicação, empacientes cuja depressão piora persistentemente, oucuja emergência de ideação ou comportamentosuicida é grave, de início abrupto, ou não era partedo quadro inicial.As mesmas precauções devem ser observadas ao setratar com antidepressivos pacientes com outraspatologias, psiquiátricas ou não.Outros sintomas que devem ser objeto das mesmasprecauções incluem ansiedade, agitação, ataques depânico, insônia, irritabilidade, hostilidade e agressivi-dade, impulsividade, acatisia, hipomania e mania, queforam relatados em adultos e crianças, tratados comantidepressivos em patologias psiquiátricas ou não.Familiares e cuidadores de pacientes tratados comantidepressivos devem ser alertados sobre a neces-sidade de monitorar o aparecimento dos sintomasacima, e relatá-los imediatamente ao profissional desaúde.A medicação deve ser prescrita na menor quantidadepossível, compatível com o bom seguimento clínico,para a redução do risco de sobredosagem.No caso de interrupção do tratamento, esta deve sergradual, o mais rapidamente exeqüível, atentando-separa a possibilidade de aparecimento de sintomasassociados à descontinuação do tratamento.Um episódio depressivo pode ser uma apresentaçãoinicial do transtorno bipolar. De forma geral, acredita-se (embora não tenha sido estabelecido em ensaiosclínicos) que o tratamento com antidepressivo emmonoterapia neste contexto possa aumentar a pro-babilidade de um episódio maníaco ou misto. Não sesabe se os sintomas acima representam tal conver-são, entretanto, os pacientes devem ser previamenteavaliados para o risco de transtorno bipolar, o queinclui história psiquiátrica detalhada, história familiarde suicídio, transtorno bipolar e depressão.Uso em Pacientes com Doença ConcomitanteA experiência clínica com o cloridrato de venlafaxinaem pacientes com doença sistêmica concomitante élimitada. É aconselhável cautela na administração domedicamento a pacientes com doenças ou condi-ções que possam alterar as respostas hemodinâmi-cas ou o metabolismo.O cloridrato de venlafaxina não foi avaliado ou sufi-cientemente usado em pacientes com uma históriarecente de infarto do miocárdio ou doença cardíacainstável. Pacientes com esses diagnósticos foram sis-tematicamente excluídos de muitos estudos clínicosdurante os testes pré-comercialização do produto. Aavaliação dos eletrocardiogramas de 769 pacientesque receberam o cloridrato de venlafaxina em estudosduplo-cegos, placebo-controlados, de 4 a 6 semanasmostrou que não há diferença de incidência de anor-malidades de condução decorrentes do tratamentoem relação aos pacientes tratados com placebo. A fre-qüência cardíaca média dos pacientes tratados com ocloridrato de venlafaxina aumentou em cerca de 4batimentos por minuto em relação aos dados iniciais.Em pacientes com disfunção renal (TFG=10-70ml/min) ou cirrose hepática, a depuração da ven-lafaxina e de seus metabólitos ativos diminuiu, pro-longando assim a meia-vida de eliminação dessassubstâncias. Uma dose mais baixa pode sernecessária (ver “Posologia”). O cloridrato de ven-lafaxina, como todos os antidepressivos, deve serusado com cautela nesses pacientes.Recomenda-se aos médicos esclarecer as seguintesquestões com os pacientes para os quais receitaremo cloridrato de venlafaxina:Interferência com o Desempenho Cognitivo ePsicomotorForam conduzidos estudos clínicos a fim de avaliaros efeitos da venlafaxina nas manifestações compor-tamentais de indivíduos sadios. Os resultados reve-laram que não há comprometimento clinicamentesignificativo dos desempenhos psicomotor, cogniti-vo ou do comportamento complexo. Entretanto,como qualquer medicamento psicoativo pode inter-ferir na capacidade de julgamento, pensamento ounas atividades motoras, os pacientes devem seradvertidos sobre o risco de operar equipamentosperigosos, inclusive automóveis, até que estejamrazoavelmente seguros de que o tratamento com omedicamento não apresenta efeitos adversos sobrea sua capacidade de desempenhar essas atividades.GravidezAs pacientes devem ser aconselhadas a informar aoseu médico caso engravidem ou se tiverem aintenção de engravidar durante o tratamento.AmamentaçãoAs pacientes devem ser aconselhadas a informar aoseu médico se elas estiverem amamentando.Medicamentos ConcomitantesOs pacientes devem ser aconselhados a informaraos seus médicos se estiverem tomando, ou plane-jarem tomar, qualquer medicamento de venda livreou sob prescrição, visto que existe possibilidade deinterações.ÁlcoolEmbora não se tenha demonstrado que o cloridratode venlafaxina aumente o comprometimento causa-do pelo álcool sobre a atividade mental e motora, ospacientes devem ser aconselhados a evitar bebidasalcoólicas durante o tratamento com o medicamento.Reações AlérgicasOs pacientes devem ser aconselhados a avisar aoseu médico caso apresentem erupções cutâneas,urticária ou um fenômeno alérgico relacionado.ADVERTÊNCIAS:Potencial de Interação com Inibidores da Monoami-noxidaseForam relatadas reações adversas, algumas sérias,em pacientes que interromperam recentemente otratamento com um inibidor da monoaminoxidase(IMAO) e iniciaram o tratamento com venlafaxina, ouque recentemente interromperam a terapia com ven-lafaxina antes do início do tratamento com um IMAO.Essas reações incluíram: tremores, espasmos mus-culares clônicos, diaforese, náuseas, vômitos, rubor,tontura, hipertermia com quadro semelhante à sín-drome neuroléptica maligna, convulsões e morte. Nocaso de pacientes tratados com antidepressivos compropriedades farmacológicas semelhantes às davenlafaxina em associação com IMAO, existem tam-

Placebon = 609

3%6%10%

Venlafaxinan = 1033

6%13%18%

Sintoma

AnsiedadeNervosismoInsônia

bém relatos de reações sérias, às vezes fatais. Paraum inibidor seletivo da recaptação da serotonina,essas reações foram hipertermia, rigidez, espasmosmusculares clônicos, instabilidade autônoma compossíveis flutuações rápidas dos sinais vitais e alte-rações do estado mental que incluem agitaçãoextrema, evoluindo para delírio e coma. Alguns casosapresentaram quadros semelhantes à síndrome neu-roléptica maligna. Foram relatados casos de hiper-termia grave e convulsões, algumas vezes fatais,relacionadas com o uso combinado de antidepres-sivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações tambémforam relatadas em pacientes que interromperamrecentemente o tratamento com esses medicamen-tos e iniciaram o tratamento com um IMAO. Portanto,recomenda-se que o cloridrato de venlafaxina nãoseja usado em associação com um IMAO, ou que sejaobservado um intervalo de, pelo menos, 14 dias apósa interrupção do tratamento com um IMAO. Combase na meia-vida de cloridrato de venlafaxina,recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias apósa interrupção do uso do medicamento antes de ini-ciar o tratamento com um IMAO.Hipertensão SustentadaO tratamento com a venlafaxina está associado aaumentos constantes da pressão arterial. (1) Em umestudo realizado na fase pré-comercialização compa-rativo de 3 doses fixas da venlafaxina (75, 225 e 375mg/dia) e placebo, observou-se aumento médio dapressão arterial diastólica na posição supina (SDBP)de 7,2 mmHg no grupo 375 mg/dia na Semana 6 emcomparação a basicamente nenhuma alteração nosgrupos 75 e 225 mg/dia e diminuição média da SDBPde 2,2 mmHg no grupo placebo.(2) Uma análise dos pacientes que atendiam aoscritérios de hipertensão sustentada (definida comoSDBP concomitantes ao tratamento ≥ 90 mmHg e 10mmHg acima dos dados iniciais por 3 visitas conse-cutivas) revelou um aumento dose-dependente daincidência de hipertensão sustentada para a ven-lafaxina:

Probabilidade de Aumento Sustentado da SDBP(Dados Agrupados dos Estudos

Pré-Comercialização com a Venlafaxina)

Uma análise dos pacientes com hipertensão susten-tada e dos 19 pacientes tratados com venlafaxinaque descontinuaram o tratamento devido a hiperten-são (< 1% de todos os pacientes do grupo venlafaxi-na) revelou que a maioria dos aumentos da pressãoarterial encontraram-se em um intervalo moderado(10-15 mmHg, SDBP). Contudo, aumentos sustenta-dos dessa magnitude poderiam ter consequênciasadversas. Portanto, recomenda-se que os pacientestratados com a venlafaxina sejam monitorados regu-larmente quanto à pressão arterial. Para pacientesque apresentarem aumento sustentado da pressãoarterial durante o tratamento com a venlafaxina,deve-se considerar redução da dose ou interrupçãodo medicamento.Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da FertilidadeCarcinogêneseA venlafaxina foi administrada por sonda oral acamundongos durante 18 meses, em doses de até120 mg/kg/dia, o que representa 16 vezes, em mg/kg,e 1,7 vezes, em mg/m2, a dose máxima recomendadapara humanos. Venlafaxina também foi administradaem ratos por sonda oral, durante 24 meses, em dosesde até 120 mg/kg/dia. Nos ratos que receberam a dosede 120 mg/kg, os níveis plasmáticos de venlafaxinaforam 1 vez (machos) e 6 vezes (fêmeas) os depacientes que receberam a dose máxima recomenda-da em humanos.Os níveis plasmáticos do metabólito O-desmetilforam menores em ratos do que em pacientes quereceberam a dose máxima recomendada. Não houveaumento de tumores com o tratamento com ven-lafaxina em camundongos ou em ratos.MutagenicidadeA venlafaxina e seu principal metabólito no homem,a O-desmetilvenlafaxina (ODV), não apresentaramefeitos mutagênicos nos testes de mutação reversade Ames em bactérias Salmonella ou no teste demutação de gene avançado em células de mamíferosHGPRT e de ovário de hamster chinês. A venlafaxinatampouco apresentou efeitos mutagênicos nos testein vitro de transformação em células de camundon-gos BALB/C-3T3, nos testes de troca de cromátideirmã em cultura de células de ovário de hamsterchinês ou no teste in vivo de aberração cromossômi-ca em medula óssea de ratos. A ODV não apresentouefeitos mutagênicos no teste de aberração cro-mossômica de célula de ovário de hamster chinês invitro. Houve resposta clastogênica no teste in vivo deaberração cromossômica na medula óssea de ratosmachos tratados com doses 200 vezes, em mg/kg, ou50 vezes, em mg/m2, a dose diária máxima emhumanos. A dose sem efeito foi 67 vezes (mg/kg) ou17 vezes (mg/m2) a dose humana.Prejuízo da FertilidadeOs estudos de reprodução e fertilidade em ratos nãomostraram efeitos sobre a fertilidade masculina oufeminina com doses orais de até 8 vezes a dose má-xima diária recomendada em humanos em mg/kg ouaté 2 vezes em mg/m2.Uso em CriançasA segurança e a eficácia em pacientes com menos de18 anos ainda não foram estabelecidas.Gravidez e LactaçãoA venlafaxina não causou malformações em filhotesde ratos ou coelhos que receberam doses de até 11vezes (ratos) ou 12 vezes (coelhos) a dose máximadiária recomendada em humanos em mg/kg ou 2,5vezes (ratos) ou 4 vezes (coelhos) a dose diáriarecomendada para humanos em mg/m2. Entretanto,em ratos, houve uma diminuição no peso dos filho-tes, um aumento dos natimortos e um aumento namorte de filhotes durante os primeiros 5 dias de lac-tação, quando a administração do medicamentohavia iniciado durante a gravidez e continuou até odesmame. A causa dessas mortes não é conhecida.Esses efeitos ocorreram com doses equivalentes a10 vezes (mg/kg) ou a 2,5 vezes (mg/m2) a dose máxi-ma diária em humanos. A dose que não apresentouefeito sobre a mortalidade dos filhotes de rato foi 1,4vez a dose humana em mg/kg ou 0,25 vezes a dosehumana em mg/m2. Não há estudos adequados ebem-controlados em mulheres grávidas.Visto que osestudos de reprodução em animais de laboratórionem sempre correspondem à resposta em humanos,este medicamento só deverá ser usado durante agravidez se for muito necessário.O efeito da venlafaxina sobre o trabalho de parto e onascimento em seres humanos não é conhecido.A venlafaxina e ODV são excretadas no leite humano.Por causa da possibilidade do medicamento causarreações adversas sérias em lactentes, deve-se decidirentre interromper a lactação ou o uso do medicamen-to, levando-se em conta a importância do medica-mento para a mãe.Categoria C de risco na gravidez: Este medicamentonão deve ser utilizado por mulheres grávidas semorientação médica ou do cirurgião dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASComo com todos os medicamentos, há possibilidade deinteração por vários mecanismos.ÁlcoolUma dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeitosobre a farmacocinética da venlafaxina ou da O-desmetilvenlafaxina (ODV) após administração da ven-lafaxina na dose de 150 mg/dia a 15 indivíduossaudáveis do sexo masculino. Além disso, a adminis-tração de venlafaxina em esquema estável não amplifi-cou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidospelo etanol nesses mesmos indivíduos quando nãoestavam recebendo venlafaxina.CimetidinaA administração concomitante de cimetidina e de ven-lafaxina, ambas em estado de equilíbrio, resultou nainibição do metabolismo de primeira passagem da ven-lafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral davenlafaxina ficou reduzida em cerca de 43% e aexposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do fár-maco aumentaram em cerca de 60%. Entretanto, a co-administração de cimetidina não teve efeito aparentesobre a farmacocinética da ODV, a qual está presente emquantidade muito maior na circulação do que a venlafaxi-na. A expectativa é de que a atividade geral da venlafaxi-na mais ODV aumente apenas ligeiramente, e nenhumajuste de dose seja necessário para a maioria dos adul-tos normais. Entretanto, para pacientes com hipertensãopreexistente e para pacientes idosos ou pacientes comdisfunção hepática, não se sabe se há interação rela-cionada com o uso concomitante de venlafaxina e cime-tidina e potencialmente pode ser mais pronunciada.Dessa forma, aconselha-se cautela com tais pacientes.DiazepamCom venlafaxina administrada na dose de 150 mg/diaem estado de equilíbrio, uma dose única de 10 mg dediazepam não parece ter alterado a farmacocinéticatanto da venlafaxina como da ODV em 18 indivíduossaudáveis do sexo masculino. A venlafaxina também nãotem qualquer efeito sobre a farmacocinética do diazepamou de seu metabólito ativo, desmetildiazepam, nem inter-fere nos efeitos psicomotores e psicométricos induzidospor diazepam.HaloperidolA venlafaxina administrada em estado de equilíbrio nadose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiua depuração total da dose oral (Cl/F) de uma dose únicade 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em umaumento da AUC do haloperidol de 70%. Além disso, aCmáx do haloperidol aumentou 88% quando co-adminis-trado com venlafaxina, mas a meia-vida de eliminação dohaloperidol (t1/2) permaneceu inalterada. Não se conhe-ce o mecanismo que explica este resultado.LítioA farmacocinética em estado de equilíbrio da venlafaxinaadministrada na dose de 150 mg/dia não foi alteradaapós administração de dose única oral de 600 mg de lítioa 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino. A farma-cocinética da ODV também não foi alterada. A venlafaxi-na não alterou a farmacocinética do lítio.Fármacos com Alta Taxa de Ligação às ProteínasPlasmáticasA taxa de ligação da venlafaxina às proteínas plasmáti-cas não é elevada; dessa forma, a administração domedicamento a um paciente em tratamento com outrofármaco que tenha alta taxa de ligação às proteínas nãodeve causar aumento das concentrações livres do outrofármaco.Fármacos que Inibem as Isoenzimas do Citocromo P450Inibidores da CYP2D6: Estudos in vitro e in vivo indicamque a venlafaxina é metabolizada, dando origem ao seumetabólito ativo, ODV, pela CYP2D6, a isoenzima respon-sável pelo polimorfismo genético observado no metabolis-mo de muitos antidepressivos. Portanto, existe potencialpara interação entre fármacos que inibem o metabolismomediado pela CYP2D6 da venlafaxina. Entretanto, embo-ra a imipramina iniba parcialmente o metabolismo media-do pela CYP2D6 da venlafaxina, resultando em aumentodas concentrações plasmáticas de venlafaxina ediminuição das concentrações da ODV, a concentraçãototal de compostos ativos (venlafaxina e ODV) não foialterada. Além disso, em um estudo clínico com metabo-lizadores lentos e rápidos para a CYP2D6, a concentraçãototal de compostos ativos (venlafaxina e ODV) foi seme-lhante nos dois grupos de metabolizadores. Portanto, nãoé necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é co-administrada com um inibidor da CYP2D6.

Incidência de AumentoSustentado da SDBP

3%5%7%

13%2%

Grupo de Tratamento

Venlafaxina< 100 mg/dia101-200 mg/dia201-300 mg/dia> 300 mg/diaPlacebo

PH

1818 - BU

01 - SA

P 4066701(D

) 10/11

530

mm

160 mm

Inibidores CYP3A4: Estudos in vitro indicam que éprovável que a venlafaxina seja metabolizada a ummetabólito menos ativo secundário, N-desmetilvenlafaxi-na, pela CYP3A4. Como caracteristicamente a CYP3A4é uma via secundária em relação a CYP2D6 no metabo-lismo da venlafaxina, o potencial para uma interaçãomedicamentosa clinicamente significante entre osmedicamentos que inibem o metabolismo mediado pelaCYP3A4 e a venlafaxina é pequeno.Os efeitos do uso concomitante de venlafaxina com fár-maco(s) que tenha(m) o potencial de inibir a CYP2D6 ea CYP3A4, as principais enzimas que metabolizam avenlafaxina, não foram estudados. Dessa forma, é acon-selhável cautela no caso de o tratamento incluir venlafa-xina e qualquer substância que produza inibiçãosimultânea potente desses dois sistemas enzimáticos.Fármacos Metabolizados pelas Isoenzimas doCitocromo P450CYP2D6: Estudos in vitro indicam que a venlafaxina éum inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses resul-tados têm sido confirmados em um estudo clínico deinteração medicamentosa comparando o efeito da ven-lafaxina ao da fluoxetina no metabolismo mediado pelaCYP2D6 do dextrometorfano para o dextrorfano.Imipramina: A venlafaxina não altera a farmacocinéticada imipramina e da 2-OH-imipramina. Entretanto, a AUC,Cmáx e Cmín da desipramina aumentaram em cerca de35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou pelo menos 2,5 vezes (com ven-lafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com ven-lafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alte-rou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Não seconhece a significância clínica do nível elevado de 2-OH-desipramina.Risperidona: A venlafaxina administrada em dose de 150mg/dia em estado de equilíbrio inibiu levemente o meta-bolismo mediado pela CYP2D6 da risperidona (adminis-trada em uma dose única oral de 1 mg) que dá origem aoseu metabólito ativo, 9-hidroxirisperidona, resultando emum aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona.Entretanto, a co-administração da venlafaxina não alte-rou significativamente o perfil farmacocinético da parteativa (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).CYP3A4: A venlafaxina não inibe a CYP3A4 in vitro. Esteresultado foi confirmado in vivo pelos estudos clínicos deinterações medicamentosas nos quais a venlafaxina nãoinibiu o metabolismo de vários substratos CYP3A4,incluindo alprazolam, diazepam e terfenadina.Indinavir: Em um estudo com 9 voluntários saudáveis, avenlafaxina, administrada em estado de equilíbrio emdose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% daAUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir ediminuição de 36% na Cmáx do indinavir. A farma-cocinética da venlafaxina e da ODV não foi alterada peloindinavir. Não se conhece a significância clínica desteresultado.CYP1A2: A venlafaxina não inibe a CYP1A2 in vitro.Esse resultado foi confirmado in vivo num estudo clínicode interação medicamentosa no qual a venlafaxina nãoinibiu o metabolismo da cafeína, um substrato daCYP1A2.CYP2C9: A venlafaxina não inibe a CYP2C9 in vitro. Nãose sabe qual o significado clínico desse resultado.CYP2C19: A venlafaxina não inibe o metabolismo dodiazepam, que é parcialmente metabolizado pelaCYP2C19 (ver “Diazepam” acima).Inibidores da MonoaminoxidaseVer “Contra-Indicações” e “Advertências”.Medicamentos com Ação sobre o Sistema NervosoCentral (SNC)O risco do uso da venlafaxina em associação com outrosmedicamentos com ação sobre o SNC não tem sido sis-tematicamente avaliado (exceto no caso dos mencionadosacima). Consequentemente, aconselha-se cautela caso setorne necessária a administração concomitante dessesmedicamentos com a venlafaxina.Tratamento EletroconvulsivoNão há dados clínicos que estabeleçam o benefício dotratamento eletroconvulsivo em associação com o trata-mento com o cloridrato de venlafaxina.ABUSO E DEPENDÊNCIA DO MEDICAMENTODEPENDÊNCIA FÍSICA E PSICOLÓGICAEstudos in vitro demonstraram que a venlafaxina nãopossui praticamente qualquer afinidade por recep-tores opiáceos, benzodiazepínicos, fenciclidina (PCP)ou do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).A venlafaxina não apresentou qualquer atividadeestimulante significativa sobre o SNC em roedores.Nos estudos de discriminação de medicamento comprimatas, a venlafaxina não demonstrou nenhumrisco significativo de abuso por efeitos estimulantesou depressores.Embora os efeitos de interrupção do cloridrato devenlafaxina não tenham sido sistematicamente ava-liados em estudos clínicos controlados, um levanta-mento retrospectivo de novos eventos ocorridosdurante a diminuição gradativa da dose ou após ainterrupção revelou os seguintes 6 eventos ocorri-dos em incidências de pelo menos 5% e para osquais a incidência foi, no mínimo, o dobro da incidên-cia com placebo: astenia, tontura, cefaléia, insônia,náuseas e nervosismo. Portanto, recomenda-se adiminuição gradativa da dose e a monitorização dopaciente (ver “Posologia”).Embora a venlafaxina não tenha sido sistematica-mente estudada em estudos clínicos com respeito aoseu potencial de abuso, não houve indicação de com-portamento de dependência do medicamento nosestudos clínicos. Entretanto, não é possível prever,com base na experiência pré-comercialização, até queponto um medicamento com ação sobre o SNC seráusado de forma inadequada, desviado e/ou usadoabusivamente quando comercializado. Consequente-mente, os médicos devem avaliar cuidadosamente ahistória dos pacientes no que se refere a abuso demedicamentos e acompanhar esses pacientes rigo-rosamente, observando os sinais de uso inadequadoou de abuso da venlafaxina (ex.: desenvolvimento detolerância, aumento da dose, comportamento dedependência do medicamento).REAÇÕES ADVERSAS E ALTERAÇÕES NOS TESTESLABORATORIAISAssociadas à Interrupção do TratamentoNos estudos de Fase II-III de depressão, 19%(537/2.897) dos pacientes tratados com a venlafaxinainterromperam o tratamento devido a um eventoadverso. Os eventos mais comuns (≥1%) associadosa interrupção e considerados relacionados aomedicamento (ou seja, eventos associados a inter-rupção da venlafaxina com taxa aproximadamente≥ 2vezes a observada para o placebo) incluíram:

* Porcentagens calculadas com base no número de homens(–) Menor que 1%

Incidência em Estudos ControladosEventos Adversos Comumente Observados em Es-tudos Clínicos ControladosOs eventos adversos mais observados associados aouso do cloridrato de venlafaxina (incidência ≥ 5%) enão observados com incidência equivalente entre ospacientes tratados com placebo (ou seja, incidênciado cloridrato de venlafaxina, no mínimo, 2 vezes a doplacebo), destacados a partir da tabela de incidênciade 1% a seguir, foram astenia, sudorese, náuseas,constipação, anorexia, vômitos, sonolência, bocaseca, tontura, nervosismo, ansiedade, tremores evisão turva, assim como ejaculação/orgasmo anormale impotência em homens.Eventos Adversos Ocorridos em Incidência ≥ 1% entreos Pacientes Tratados com o cloridrato de venlafaxinaA tabela a seguir relaciona os eventos adversosocorridos em incidência ≥ 1% e que foram mais fre-qüentes do que no grupo placebo entre os pacientestratados com o cloridrato de venlafaxina em dosesno intervalo de 75 a 375 mg/dia que participaram deestudos placebo-controlados a curto prazo (4 a 8semanas de duração). Esta tabela mostra o percen-tual de pacientes em cada grupo que apresentou,pelo menos, um episódio de um evento em determi-nado momento durante o seu tratamento. Os eventosadversos relatados foram classificados usando a ter-minologia padrão COSTART.O médico prescritor deve estar ciente de que essesdados não podem ser usados para prever a incidên-cia de efeitos colaterais na prática clínica habitual,em que as características do paciente e outrosfatores são diferentes dos presentes nos ensaiosclínicos. Da mesma forma, as freqüências citadasnão podem ser comparadas com os dados obtidosem outras pesquisas clínicas envolvendo tratamen-tos, usos e pesquisadores diferentes. Os dados cita-dos, entretanto, fornecem ao médico prescritor umabase para avaliar o impacto relativo do medicamentoe de outros fatores sobre a incidência de efeitoscolaterais na população em estudo.

TABELA 1 - Incidência de Eventos AdversosDecorrentes do Tratamento em Estudos Clínicos

Placebo-controlados de 4 a 8 Semanas(1)

Placebo(n = 609)

24%6%5%–

1%1%

3%

–––

3%2%–

11%7%2%7%2%4%2%

–

9%11%

MedicamentoReferência(n = 1.033)

25%12%6%3%2%2%

4%

2%2%1%

12%3%1%

37%15%11%8%6%5%3%

1%

23%22%

Sistema Corpóreo/Termo Preferido

Corpo como um todoCefaléiaAsteniaInfecção CalafriosDor torácica Trauma

CardiovascularVasodilataçãoAumento da pressãoarterial / hipertensãoTaquicardiaHipotensão postural

DermatológicoSudoreseErupções cutâneasPrurido

GastrintestinalNáuseasConstipaçãoAnorexiaDiarréiaVômitosDispepsiaFlatulência

MetabólicoPerda de peso

Sistema nervosoSonolênciaBoca Seca

Placebo

1%1%–––

1%

1%

–

1%––

Venlafaxina

3%3%3%2%2%2%

6%

3%

3%2%2%

SNCSonolênciaInsôniaTonturaNervosismoBoca secaAnsiedade

GastrintestinalNáuseas

UrogenitalEjaculação anormal*

OutrosCefaléiaAsteniaSudorese

(1)Eventos relatados por, no mínimo, 1% dospacientes tratados com o cloridrato de venlafaxinaforam incluídos e arredondados para a porcen-tagem mais próxima. Os eventos para os quais aincidência foi igual ou menor do que a com place-bo não foram apresentados na tabela, mas são osseguintes: dor abdominal, dor, dor nas costas, sín-drome de gripe, febre, palpitação, aumento doapetite, mialgia, artralgia, amnésia, hipestesia,rinite, faringite, sinusite, aumento da tosse e dis-menorréia.(3)

(–)Incidência < 1%.(2)Incidência calculada com base no número de

pacientes do sexo masculino.(3)Incidência calculada com base no número de

pacientes do sexo feminino.Dependência dos Eventos Adversos em Relação àDoseUma comparação das taxas de eventos adversos emum estudo de dose fixa comparativo do cloridrato devenlafaxina 75, 225 e 375 mg/dia com placebo reve-lou dose-dependência para alguns dos eventos ad-versos mais comuns associados ao uso do medica-mento, conforme apresentado na tabela a seguir. Aregra para inclusão de eventos foi enumerar os queocorreram com incidência ≥ 5% em, pelo menos, 1dos grupos venlafaxina e cuja incidência tenha sido,no mínimo, o dobro da incidência com placebo em,pelo menos, 1 grupo do medicamento. Os testes paraavaliação de uma possível relação desses eventoscom a dose (Teste de Cochran-Armitage, com umcritério de valor de p bicaudal exato ≤ 0,05) sugeriramdose-dependência para alguns eventos adversosdessa lista, entre eles calafrios, hipertensão, anore-xia, náuseas, agitação, tontura, sonolência, tremores,bocejos, sudorese e ejaculação anormal.

TABELA 2Incidência de Eventos Adversos Decorrentes do

Tratamento em Um Estudo Comparativo de Doses

Adaptação a Certos Eventos AdversosPor um período de 6 semanas, houve evidências deadaptação a alguns eventos adversos com a continua-ção do tratamento (tontura e náuseas), mas menospara outros efeitos (ejaculação anormal e boca seca).Alteração nos Sinais VitaisO tratamento com o cloridrato de venlafaxina (médiade todos os grupos de dose) nos estudos clínicos foiassociado a aumento médio da frequência de pulsode aproximadamente 3 batimentos por minuto emcomparação a ausência de alteração no grupo place-bo. O tratamento com o cloridrato de venlafaxina foiassociado a aumento médio da pressão arterialdiastólica de 0,7 a 2,5 mmHg em todos os grupos dedose, em comparação a diminuição média de 0,9 a3,8 mmHg para o grupo placebo. No entanto, existedose-dependência para aumento da pressão arterial(ver “Advertências”).Alterações de ECGEm uma análise dos ECGs de 769 pacientes tratadoscom o cloridrato de venlafaxina e 450 pacientes dogrupo placebo em estudos clínicos controlados, aúnica diferença estatisticamente significante obser-vada foi freqüência cardíaca, ou seja, aumento médiode 4 batimentos por minuto em relação aos dadosiniciais para o cloridrato de venlafaxina (ver“Precauções”).Outros Eventos Adversos Observados na AvaliaçãoPré-Comercialização da VenlafaxinaOs eventos adversos foram classificados por sis-tema corporal e relacionados em ordem de frequên-cia decrescente, usando as seguintes definições:eventos adversos frequentes são os que ocorreramem uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100pacientes; eventos adversos infrequentes são os queocorreram em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventosadversos raros são aqueles que ocorreram emmenos de 1/1.000 pacientes.Corpo como um todo. Freqüentes: dor torácicasubesternal, dor no pescoço. Infrequentes: edemafacial, lesão intencional, mal-estar, monilíase , rigidezdo pescoço, dor pélvica, reações de fotossensibili-dade, tentativa de suicídio. Raros: apendicite, bac-teremia, carcinoma, celulite, síndrome de abstinência.Sistema cardiovascular. Freqüentes: enxaqueca.Infreqüentes: angina pectoris, arritmia, extra-sís-toles, hipotensão, distúrbio vascular periférico (prin-cipalmente pés frios e/ou mãos frias), síncope, trom-boflebite. Raros: aneurisma da aorta, arterite, blo-queio atrioventricular de 1º grau, bigeminismo, bradi-cardia, bloqueio de ramo, fragilidade capilar,isquemia cerebral, doença arterial coronariana, insu-ficiência cardíaca congestiva, parada cardíaca, dis-função da válvula mitral, hemorragia mucocutânea,infarto do miocárdio, palidez.Sistema digestivo. Freqüentes: eructação. Infre-qüentes: bruxismo, colite, disfagia, edema da língua,esofagite, gastrite, gastrenterite, úlcera gastrintesti-nal, gengivite, glossite, hemorragia retal, hemorrói-das, melena, estomatite, ulceração da boca. Raros:queilite, colecistite, colelitíase, hematêmese, hemor-ragia gastrintestinal, hemorragia gengival, hepatite,ileíte, icterícia, obstrução intestinal, monilíase oral,proctite, aumento da salivação, fezes amolecidas,descoloração da língua.Sistema endócrino. Raros: bócio, hipertireoidismo,hipotireoidismo, nódulo da tireóide, tireoidite.Sistema hematológico e linfático. Freqüente:equimose. Infreqüentes: anemia, leucocitose, leuco-penia, linfadenopatia, trombocitemia, trombocitope-nia. Raros: basofilia, aumento do tempo de sangra-mento, cianose, eosinofilia, linfocitose, mielomamúltiplo, púrpura.Sistema metabólico e nutricional. Freqüentes:edema, ganho de peso. Infrequentes:aumento da fosfatase alcalina, glicosúria, hipercoles-terolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipoglicemia,hipocalemia, aumento de TGO, sede. Raros: intolerân-cia ao álcool, bilirrubinemia, uréia elevada, aumento dacreatinina, diabetis mellitus, desidratação, gota, cica-trização anormal, hemocromatose, hipercalcinúria,hipercalemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia, hipona-tremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento deTGP, uremia.Sistema músculo-esquelético. Infreqüentes: artrite,artrose, dor óssea, espícula óssea, bursite, câimbranas pernas, miastenia, tenossinovite. Raros: fraturapatológica, miopatia, osteoporose, osteosclerose,artrite reumatóide, ruptura do tendão.Sistema nervoso. Freqüentes: labilidade emocional,trismo, vertigem. Infreqüentes: apatia, ataxia,parestesia circumoral, estimulação do SNC, euforia,alucinações, hostilidade, hiperestesia, hipercinesia,hipotonia, descoordenação, libido aumentada,reação maníaca, mioclonia, neuralgia, neuropatia,reação paranóica, psicose, convulsões, distúrbios dafala, estupor. Raros: acatisia, acinesia, abuso deálcool, afasia, bradicinesia, síndrome bucoglossal,acidente vascular cerebral, perda de consciência,delírios, demência, distonia, paralisia facial, andaranormal, Síndrome de Guillain-Barré, hipocinesia,neurite, nistagmo, paresia, depressão psicótica,diminuição dos reflexos, aumento dos reflexos, idéiade suicídio, torcicolo.Sistema respiratório. Freqüentes: bronquite, disp-néia. Infreqüentes: asma, congestão torácica, epis-taxe, hiperventilação, laringismo, laringite, pneumo-nia, alterações da voz. Raros: atelectasia, hemoptise,hipoventilação, hipóxia, edema de laringe, pleurite,embolia pulmonar, apnéia do sono.Pele e anexos. Infreqüentes: acne, alopecia, unhasquebradiças, dermatite de contato, pele seca,eczema, hipertrofia da pele, erupção cutânea macu-

MedicamentoReferência (mg/dia)75 225 375

(n=89) (n=89) (n=88)

3,4% 2,2% 8,0%16,9% 14,6% 14,8%2,2% 5,6% 6,8%2,2% 5,6% 2,3%

1,1% 2,2% 4,5%4,5% 5,6% 2,3%

14,6% 13,5% 17,0%6,7% 6,7% 4,5%32,6% 38,2% 58,0%7,9% 3,4% 6,8%

1,1% 2,2% 4,5%11,2% 4,5% 2,3%19,1% 22,5% 23,9%22,5% 20,2% 13,6%2,2% 1,1% 5,7%21,3% 13,5% 12,5%16,9% 18,0% 26,1%1,1% 2,2% 10,2%

4,5% 5,6% 8,0%

6,7% 12,4% 19,3%

9,1% 7,9% 5,6%

4,5% 2,2% 12,5%5,8% 2,1% 3,6%(n=52) (n=48) (n=56)

Placebo(n = 92)

3,3%3,3%1,1%2,2%

1,1%0,0%

2,2%2,2%14,1%1,1%

0,0%4,3%4,3%9,8%1,1%4,3%4,3%0,0%

0,0%

5,4%

0,0%

0,0%0,0%

(n=63)

Sistema Corpóreo/Termo Preferido

Corpo como um todoDor abdominalAsteniaCalafriosInfecção

Sistema cardiovascularHipertensãoVasodilatação

Sistema digestivoAnorexiaDispepsiaNáuseasVômitos

Sistema nervosoAgitaçãoAnsiedadeTonturaInsôniaDiminuição da libidoNervosismoSonolênciaTremores

Sistema respiratórioBocejos

Pele e anexosSudorese

Órgãos dos sentidosAnormalidade deacomodação visual

Sistema urogenitalEjaculação anormal/orgasmoImpotência(número de homens)

7%10%6%3%1%3%2%2%––

1%1%––––

–

2%–––

-(2)

-(2)

2%

-(3)

-(3)

19%18%13%6%5%4%3%3%2%2%2%2%1%1%1%1%

3%

6%2%2%2%

12%(2)

6%(2)

3%

2%2%

TonturaInsôniaNervosismoAnsiedadeTremoresSonhos anormaisHipertoniaParestesiaDiminuição da libidoAgitaçãoConfusãoRaciocínio anormalDespersonalizaçãoDepressãoRetenção urináriaFibrilações musculares

RespiraçãoBocejos

Órgãos dos sentidosVisão turvaAlteração do paladarTinidoMidríase

Sistema UrogenitalEjaculação anormal /orgasmoImpotênciaAumento da freqüênciaurináriaComprometimento damicçãoDistúrbio de orgasmo

lopapular, psoríase, urticária. Raros: eritema nodoso,dermatite esfoliativa, dermatite liquenóide, desco-loração capilar, descoloração da pele, furunculose,hirsutismo, leucoderma, erupção cutânea pustular,erupção cutânea vesículo-bolhosa, seborréia, atrofiada pele, estrias da pele.Órgãos dos sentidos. Freqüentes: anormalidade naacomodação visual, visão anormal. Infreqüentes:catarata, conjuntivite, lesão da córnea, diplopia,olhos secos, exoftalmia, dor ocular, hiperacusia, otitemédia, parosmia, fotofobia, perda do paladar,defeitos do campo visual. Raros: blefarite, cromatop-sia, edema conjuntivo, surdez, glaucoma, hemorragiada retina, hemorragia subconjuntival, ceratite, labi-rintite, miose, papiledema, diminuição do reflexopupilar, otite externa, esclerite, uveíte.Sistema urogenital. Freqüentes: metrorragia*, prosta-tite*, vaginite*. Infreqüentes: albuminúria, amenor-réia*, cistite, disúria, hematúria, lactação*, leucor-réia*, menorragia*, noctúria, dor na bexiga, dor nasmamas, poliúria, piúria, incontinência urinária, urgên-cia miccional, hemorragia vaginal*. Raros: aborto*,anúria, secreção das mamas, endurecimentomamário, aumento das mamas, endometriose*,mama fibrocística, cristalúria por sais de cálcio, cer-vicite*, cisto ovariano*, ereção prolongada*, gineco-mastia (homens)*, hipomenorréia*, cálculo renal, dorrenal, disfunção renal, mastite, menopausa*, pielone-frite, oligúria, salpingite*, urolitíase, hemorragia uteri-na*, espasmo uterino*.* Com base no número de homens ou mulheres, con-

forme o caso.Relatos Pós-ComercializaçãoRelatos voluntários de outros eventos adversos tem-porariamente relacionados com o uso do cloridratode venlafaxina recebidos desde a introdução no mer-cado e que podem não ter qualquer relação causalcom o seu uso são os seguintes: agranulocitose,anafilaxia, anemia aplástica, catatonia, anormali-dades congênitas, aumento da creatinina fosfo-quinase, tromboflebite de veia profunda, delírio,anormalidades do ECG (como fibrilação atrial,taquicardia supraventricular, extra-sístole ventricu-lar, taquicardia ventricular), necrose epidérmica/Sin-drome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, sin-tomas extrapiramidais (incluindo discinesia tardia),hemorragia (incluindo sangramento dos olhos e gas-trintestinal), eventos hepáticos (incluindo elevaçãoda GGT; anormalidades não-especificadas de testesde função hepática; dano hepático, necrose ou insu-ficiência; e esteatose hepática), movimentos involun-tários, aumento da HDL, eventos semelhantes aos dasíndrome neuroléptica maligna (incluindo um casode um paciente com 10 anos de idade que pode tertomado metilfenidato e que foi tratado e recuperou-se), pancreatite, pânico, aumento da prolactina, insu-ficiência renal, síndrome da serotonina, sensaçõessemelhantes às de choque elétrico (em algunscasos, após a interrupção do cloridrato de venlafaxi-na comprimidos ou diminuição gradativa da dose) esíndrome da secreção inapropriada do hormônioantidiurético (normalmente em idosos).Houve relatos de níveis elevados de clozapina tem-porariamente relacionados com eventos adversos,incluindo convulsões, após a adição da venlafaxina.Houve relatos de aumentos do tempo da protrombi-na ou tempo parcial da tromboplastina quando a ven-lafaxina foi administrada a pacientes tratados comvarfarina.Alterações LaboratoriaisEntre os parâmetros de bioquímica sérica e hematologiamonitorados durante os estudos clínicos com o cloridratode venlafaxina, observou-se diferença estatisticamentesignificante com placebo apenas para colesterol sérico, ouseja, pacientes tratados com o cloridrato de venlafaxinaapresentaram aumento médio de 3 mg/dl em relação aosdados iniciais, uma alteração de significado clínicodesconhecido.

POSOLOGIATratamento inicialA dose inicial recomendada é de 75 mg ao dia, divididaem 2 ou 3 administrações com alimentos. Dependendoda tolerabilidade e da necessidade de mais efeito clínico,a dose pode ser aumentada para 150mg/dia. Se neces-sário, pode ser aumentada até 225mg/dia. O aumento dadose deve ser feito em incrementos de até 75 mg/dia emintervalos de, no mínimo, 4 dias. Em pacientes ambulato-riais, não houve evidências de necessidade de dosesmaiores que 225 mg/dia para pacientes com depressãomoderada; entretanto, pacientes internados com depres-são mais grave respondem à dose média de 350 mg/dia.Alguns pacientes, inclusive pacientes com depressãomais grave, podem, portanto, apresentar resposta maiora doses mais elevadas, até o máximo de 375mg/dia, nor-malmente divididas em 3 administrações.Pacientes com insuficiência hepática Considerando a redução da depuração e o aumento dameia-vida de eliminação tanto para a venlafaxina quantopara a ODV que se observa em pacientes com cirrosehepática em comparação com indivíduos normais (ver“Propriedades Farmacocinéticas”), recomenda-se quea dose inicial seja reduzida em 50% para pacientes cominsuficiência hepática moderada. Como há muita varia-bilidade individual na depuração entre pacientes com cir-rose, pode ser necessário reduzir a dose em até mais de50% e pode ser desejável um ajuste às necessidadesindividuais.Pacientes com insuficiência renalConsiderando a redução da depuração da venlafaxina eo aumento da meia-vida de eliminação tanto para a ven-lafaxina quanto para a ODV que se observa empacientes com insuficiência renal (TFG = 10-70 ml/min)em comparação com indivíduos normais (ver “Farmaco-cinética”), recomenda-se que a dose inicial seja reduzi-da em 25% em pacientes com insuficiência renal leve amoderada. Em pacientes submetidos a hemodiálise,recomenda-se que a dose total diária seja reduzida em50% e que seja ministrada só após o término da diálise(4 horas).Visto que a depuração apresenta muita variabi-lidade individual entre pacientes com insuficiência renal,o ajuste da dose às necessidades individuais pode serdesejável em alguns casos.Pacientes IdososNão se recomenda nenhum ajuste da posologia normalpara pacientes idosos com base na idade. Entretanto, comocom qualquer outro antidepressivo, deve-se tomar cuidadono tratamento de pacientes idosos. Ao aumentar a dose,deverão ser tomadas precauções adicionais para atenderas necessidades individuais.Tratamento de ManutençãoNão se sabe se a dose do cloridrato de venlafaxinanecessária para a manutenção do tratamento é idênticaà dose necessária para atingir uma resposta inicial. Ospacientes devem ser reavaliados periodicamente paradeterminar a necessidade de manutenção do tratamentoe a dose adequada para esse tratamento.Interrupção do TratamentoDurante a comercialização da venlafaxina, assim comode outros antidepressivos da mesma classe e de antide-pressivos ISRS (inibidores seletivos da recaptação daserotonina), houve relatos de eventos adversos queocorreram na interrupção do tratamento, principalmentequando esta ocorre de forma abrupta. Os eventos adver-sos incluem: humor disfórico, irritabilidade, agitação, ton-tura, distúrbios sensórios (por exemplo, parestesiascomo sensações de choques elétricos), ansiedade, con-fusão, cefaléia, letargia, labilidade emocional, insônia,hipomania, tinitus, convulsões.Quando o uso do medicamento for interrompido apósmais de 1 semana de tratamento, recomenda-se, emgeral, que a dose seja diminuída gradativamente paraminimizar o risco do aparecimento de sintomas deabstinência. A dose do medicamento em pacientes trata-dos por, no mínimo, 6 semanas deve ser diminuídagradativamente por um período de 2 semanas.Trocando o Tratamento de ou para um Inibidor daMonoaminoxidase (IMAO)Pelo menos 14 dias devem transcorrer entre a inter-rupção de um IMAO e o início da terapia com o cloridra-to de venlafaxina. Além disso, deve haver pelo menos 7dias de intervalo após a interrupção do tratamento com ocloridrato de venlafaxina e antes do início de um IMAO(ver “Contra-Indicações” e “Advertências”).

SUPERDOSAGEMHouve 14 relatos de superdosagem aguda com omedicamento, em monoterapia ou em associação comoutros medicamentos e/ou álcool, entre os pacientesincluídos na avaliação pré-comercialização. A maioriados relatos envolveu ingestão com dose total ingeridaestimada em, no máximo, algumas vezes maior do que adose terapêutica usual. Estimou-se que as doses dos 3pacientes que ingeriram as doses mais altas foram deaproximadamente 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g. Os níveis plas-máticos máximos resultantes da venlafaxina para ospacientes que ingeriram 2,75 g e 2,5 g foram de 6,24 e2,35 µg/ml, respectivamente, e os níveis plasmáticos máxi-mos da O-desmetilvenlafaxina foram de 3,37 e 1,30 µg/ml,respectivamente. Os níveis plasmáticos de venlafaxinanão foram obtidos para o paciente que ingeriu 6,75 g devenlafaxina. Os 14 pacientes recuperaram-se semseqüelas. A maioria dos pacientes não relatou sintomas.Entre os outros pacientes, sonolência foi o sintoma relata-do mais comum. O paciente que ingeriu 2,75 g de ven-lafaxina apresentou 2 convulsões generalizadas e pro-longamento do intervalo QTc para 500 mseg, em com-paração ao valor inicial de 405 mseg. Relatou-setaquicardia sinusal leve em 2 dos outros pacientes.Na experiência pós-comercialização, a superdosagem comvenlafaxina ocorreu predominantemente em associaçãocom álcool e/ou outras drogas. Foram relatados níveis deconsciência alterados (variando de sonolência a coma),alterações no eletrocardiograma (por exemplo, prolonga-mento do intervalo QT, bloqueio de ramo, prolongamen-to de QRS), taquicardia sinusal e ventricular, bradicardia,hipotensão, convulsões, vertigem e morte.Tratamento da SuperdosagemO tratamento deve consistir nas medidas gerais empre-gadas normalmente no tratamento da superdosagemcom qualquer antidepressivo.Deve-se garantir oxigenação e ventilação adequadas dasvias respiratórias. Recomenda-se monitorização do ritmocardíaco e dos sinais vitais. Medidas gerais de suporte etratamento sintomático são recomendadas. Não érecomendada a indução de vômitos. Pode ser indicada alavagem gástrica com um tubo orogástrico de lúmengrande com proteção adequada das vias aéreas, senecessário, que deve ser realizada logo depois daingestão ou em pacientes que apresentam sintomas.Deve-se administrar carvão ativado. Devido ao grandevolume de distribuição deste fármaco, é provável que adiurese forçada, diálise, hemoperfusão e a transfusão detroca (exsanguíneo) não apresentem benefícios. Não sãoconhecidos antídotos específicos da venlafaxina.No tratamento da superdosagem, deve ser considerada apossibilidade de envolvimento de medicamentos múltiplos.

PACIENTES IDOSOSVer posologia.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICASÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DARECEITAMS - 1.1213.0379Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge GarciaGuimarães CRF-SP 12.449

BIOSINTÉTICA FARMACÊUTICA LTDA.Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo - SPCNPJ 53.162.095/0001-06Indústria Brasileira

Nº do lote, data defabricação e validade:vide cartucho.

PH

1818 - BU

01 - SA

P 4066701(D

) 10/11

impressão: Pantone BlackFinalização: Dobrada