cloridrato de hidroxizina

APROVADO EM 14-07-2014 INFARMED

RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

Atarax 25 mg comprimidos revestidos por pelcula

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por pelcula contm 25 mg de cloridrato de hidroxizina.

Excipientes com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - 54,8 mg

Lista completa de excipientes, ver seco 6.1

3. FORMA FARMACUTICA

Comprimido revestido por pelcula. Comprimido branco, oblongo com linha de diviso em partes iguais.

4. INFORMAES CLNICAS

4.1 Indicaes teraputicas

Hidroxizina est indicada: - no tratamento sintomtico da ansiedade, nos adultos; - no tratamento sintomtico do prurido;

4.2 Posologia e modo de administrao

Posologia

Adultos

Tratamento sintomtico da ansiedade: - 50 mg/dia em trs administraes separadas de 12,5 mg - 12,5 mg - 25 mg. - nos casos mais graves, podem ser utilizadas doses at 300 mg/dia.

Tratamento sintomtico do prurido: - a dose inicial de 25 mg ao deitar, seguida, se necessrio, de doses at 25 mg, 3 a 4 vezes por dia.


Nos adultos, a dose nica mxima no deve exceder 200 mg, enquanto a dose diria mxima no deve exceder 300 mg.

Populaes especiais

A dose deve ser adaptada, dentro dos valores recomendados, de acordo com a resposta do doente ao tratamento.

Populao idosa Recomenda-se que se inicie o tratamento com metade da dose recomendada, devido a uma ao prolongada.

Doentes com insuficincia renal A dose deve ser reduzida em doentes com insuficincia renal moderada ou grave devido a uma diminuio da excreo do metabolito cetirizina.

Doentes com insuficincia heptica Recomenda-se uma reduo da dose diria em 33% em doentes com disfuno heptica.

Populao peditrica

No utilizar os comprimidos em crianas com idade inferior a 12 anos ou peso inferior a 30 kg, atendendo que Atarax xarope est disponvel e recomendado para a administrao nas crianas.

Modo de administrao

Os comprimidos devem ser deglutidos com lquido.

4.3 Contraindicaes

- Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1 cetirizina, a outros derivados da piperazina, aminofilina ou etilenodiamina.

- Doentes com porfria.

- Doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT.

- Na gravidez e aleitamento (ver seco 4.6.).

4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao


Hidroxizina deve ser administrada com precauo nos doentes com um potencial convulsivo aumentado.

As crianas de pequena idade so mais suscetveis de desenvolver efeitos adversos relacionados com o sistema nervoso central (ver seco 4.8). As convulses foram reportadas com mais frequncia nas crianas do que nos adultos.

Devido sua atividade anticolinrgica, hidroxizina dever ser utilizada com precauo em doentes com glaucoma, obstruo urinria, motilidade gastrointestinal diminuda, miastenia gravis ou demncia.

Pode ser necessrio fazer um ajuste da dose de hidroxizina no caso da administrao concomitante com outros medicamentos depressores do sistema nervoso central ou com medicamentos com atividade anticolinrgica (ver seco 4.5).

O uso concomitante de lcool e hidroxizina deve ser evitado (ver seco 4.5).

Administrar com precauo nos doentes com um fator predisponente conhecido para arritmia cardaca, incluindo com desequilbrios eletrolticos (hipocalmia, hipomagnesmia), que tenham antecedentes de doenas cardacas ou que estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos potencialmente arritmognicos. Nestes doentes, deve ser considerada a utilizao de um tratamento alternativo.

Nos doentes idosos aconselhvel iniciar a teraputica com metade da dose recomendada devido ao prolongada da hidroxizina (ver seco 4.2).

A dose de hidroxizina tambm deve ser reduzida nos doentes com disfuno heptica e com insuficincia renal moderada ou grave (ver seco 4.2).

Populao peditrica

No utilizar os comprimidos em crianas com idade inferior a 12 anos ou peso inferior a 30 kg, atendendo que Atarax xarope est disponvel e recomendado para a administrao nas crianas.

Atarax 25 mg comprimidos revestidos por pelcula contm lactose. Os doentes com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase ou malabsoro de glucose-galactose no devem tomar este medicamento.

4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Deve ser considerada uma ao potenciadora da hidroxizina quando esta for utilizada em conjunto com outros medicamentos com ao depressora do sistema nervoso central ou com propriedades anticolinrgicas, pelo que as doses devem ser reduzidas e individualizadas. O lcool tambm potencia os efeitos da hidroxizina.


Hidroxizina antagoniza o efeito da betahistina e de medicamentos anticolinestersicos. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 5 dias antes da realizao de testes de alergias ou estimulao brnquica com metacolina, para evitar uma possvel alterao dos resultados.

Deve-se evitar a administrao simultnea de hidroxizina e inibidores da monoamino-oxidase.

Hidroxizina contraria a ao hipertensora da adrenalina.

No rato, a hidroxizina antagonizou a ao anticonvulsivante da fenitona.

A administrao de 600 mg de cimetidina, duas vezes por dia, demonstrou aumentar as concentraes sricas da hidroxizina em 36% e diminuiu as concentraes mximas, do metabolito cetirizina, em 20%.

Hidroxizina um inibidor do citocromo P450 2D6 (Ki: 3,9 microM; 1,7 micrograma/ml) e em doses elevadas pode causar interaes medicamentosas com substratos do CYP2D6.

Hidroxizina no tem um efeito inibitrio, a 100 microM, sobre as isoformas 1A1 e 1A6 da UDP-glucoronil transferase nos microssomas hepticos. Inibe o citocromo P450 2C9, 2C19 e isoforma 3A4 em concentraes significativamente acima das concentraes plasmticas mximas (CI50: 103-140 microM; 46-52 micrograma/ml). Por conseguinte, improvvel que a hidroxizina diminua o metabolismo de medicamentos que sejam substratos destas enzimas.

O metabolito cetirizina, a 100 microM, no tem efeito inibitrio no citocromo P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e nas isoformas da UDP-glucoronil transferase.

Dado que a hidroxizina metabolizada pela lcool-desidrogenase e CYP3A4/5, pode-se verificar um aumento da sua concentrao sangunea sempre que for coadministrada com medicamentos que sejam inibidores potentes destas enzimas hepticas. Contudo, quando est inibida apenas uma via metablica, a outra via pode compensar parcialmente.

A coadministrao de hidroxizina com um frmaco potencialmente arritmognico pode aumentar o risco de prolongamento QT e "Torsade de pointes".

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceo em homens e mulheres As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um mtodo contracetivo adequado para evitar uma gravidez durante o tratamento com hidroxizina.


Gravidez Os estudos em animais demonstraram toxicidade sobre a funo reprodutora.

Hidroxizina atravessa a barreira placentria originando concentraes fetais superiores s maternas. At data no existem dados epidemiolgicos relevantes, relacionados com a exposio hidroxizina durante a gravidez.

Por conseguinte, hidroxizina contraindicada durante a gravidez.

Parto e nascimento Nos recm-nascidos cujas mes receberam hidroxizina no final da gravidez e/ou durante o trabalho de parto, foram observados os seguintes efeitos imediatamente ou algumas horas aps o nascimento: hipotonia, disfunes do movimento incluindo sinais extrapiramidais, movimentos clnicos, depresso do SNC, situaes de hipxia neonatal ou reteno urinria.

Amamentao A cetirizina, sendo o principal metabolito da hidroxizina, excretada atravs do leite materno. Apesar de no terem sido realizados estudos sobre a excreo de hidroxizina atravs do leite materno, foram observados efeitos graves em recm-nascidos e crianas amamentadas por mes tratadas com hidroxizina. Como consequncia, hidroxizina est contraindicada durante o aleitamento. Caso seja necessrio utilizar a hidroxizina durante este perodo, deve-se interromper a amamentao.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

No foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. Hidroxizina pode originar cansao, tonturas, sedao, distrbios visuais e pode influenciar de forma moderada a intensiva a capacidade de reao e concentrao, em particular em doses elevadas e/ou se ingerido lcool ou administrados medicamentos sedativos. No foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. Os doentes devem ser advertidos de forma a evitar conduzir ou operar mquinas perigosas.

4.8 Efeitos indesejveis

Ensaios Clnicos

Resumo: Os efeitos indesejveis so principalmente relacionados com efeitos depressores do SNC ou com efeitos paradoxais de estimulao do SNC, com a atividade anticolinrgica ou com reaes de hipersensibilidade.

Lista de reaes adversas:


Administrao oral de hidroxizina: As seguintes reaes adversas foram notificadas em ensaios clnicos contra placebo com taxas de pelo menos 1% de hidroxizina e incluem 735 pessoas expostas hidroxizina (at 50 mg por dia) e 630 pessoas expostas ao placebo.

Reaes Adversas % Reaes Adversas Hidroxizina

% Reaes Adversas Placebo

Sonolncia 13,74 2,70 Cefaleias 1,63 1,90 Fadiga 1,36 0,63 Boca seca 1,22 0,63

Descrio das reaes adversas selecionadas: Os efeitos adversos seguintes foram observados para a cetirizina, o principal metabolito da hidroxizina: trombocitopnia, agressividade, depresso, tiques, distonia, parestesias, crises oculogricas, diarreia, disria, enurese, astenia, edema, aumento de peso e podem ocorrer potencialmente para a hidroxizina.

Experincia Ps-comercializao

Os efeitos adversos notificados esto listados na tabela seguinte, por classes de sistemas de rgos e por frequncia. As frequncias de ocorrncia so apresentadas de acordo com as definies: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100, < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100); raros ( 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000)), desconhecido (no pode ser calculado a partir dos dados disponveis).

- Doenas do sistema imunitrio: Raros: hipersensibilidade Muito raros: choque anafiltico

- Perturbaes do foro psiquitrico: Pouco frequentes: agitao, confuso Raros: desorientao, alucinao

- Doenas do sistema nervoso: Frequentes: sedao Pouco frequentes: vertigens, insnia, tremores Raros: convulso, discinsia

- Afees oculares: Raros: perturbaes da acomodao, viso turva

- Cardiopatias: Raros: taquicardia.


Desconhecido: prolongamento QT no eletrocardiograma, "Torsade de pointes"

- Vasculopatias Muito raros: hipotenso

- Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino: Muito raros: broncospasmo

- Doenas gastrointestinais: Pouco frequentes: nuseas Raros: obstipao, vmitos

- Doenas hepatobiliares: Raros: alteraes nos testes de funo heptica Desconhecido: hepatite

- Afees dos tecidos cutneos e subcutneos Raros: prurido, exantema eritematoso, exantema mculo-papular, urticria, dermatite Muito raros: sndroma de Stevens-Johnson, eritema multiforme, exantema pustular generalizado agudo, edema angioneurtico, erupo medicamentosa fixa, aumento da diaforese

- Doenas renais e urinrias Raros: reteno urinria

- Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao Pouco frequentes: mal-estar, pirexia.

Notificao de suspeitas de reaes adversas A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas diretamente ao INFARMED, I.P.:

INFARMED, I.P. Direo de Gesto do Risco de Medicamentos Parque da Sade de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa Tel: +351 21 798 71 40 Fax: +351 21 798 73 97 Stio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: [email protected]

4.9 Sobredosagem


Os sintomas observados aps uma dose excessiva importante so associados maioritariamente com um efeito anticolinrgico excessivo, depresso do SNC ou estimulao paradoxal do SNC. Incluem nuseas, vmitos, taquicardia, febre, sonolncia, diminuio do reflexo pupilar, tremores, confuso ou alucinaes. Podem-se seguir depresso do nvel de conscincia, depresso respiratria, convulses, hipotenso ou arritmia cardaca. Pode seguir-se coma profundo e colapso cardiorrespiratrio.

As vias areas, a situao respiratria e circulatria devem ser monitorizadas com ECG contnuo e deve ser disponibilizado um adequado fornecimento de oxignio. A monitorizao cardaca e da presso sangunea devem ser mantidas at 24 horas aps o doente estar livre de sintomas. Caso os doentes apresentem estado mental alterado, deve-se investigar se ocorreu a administrao simultnea de outros medicamentos ou lcool e, caso seja necessrio, deve-se administrar oxignio, naloxona, glucose e tiamina.

A norepinefrina e o metaraminol devem ser utilizados caso seja necessrio um vasopressor. A epinefrina no deve ser utilizada.

O xarope de ipecacuanha no deve ser administrado em doentes sintomticos ou nos que rapidamente possam ficar obnubilados, em estado de coma ou entrar em convulses, dado que pode conduzir a uma pneumonia por aspirao. Caso tenha ocorrido uma ingesto significativa pode ser realizada uma lavagem gstrica com entubao endotraqueal prvia. Pode administrar-se carvo ativado embora sejam raros os dados que suportam a sua eficcia. Existem dvidas acerca do valor da utilizao da hemodilise e da hemoperfuso no tratamento da sobredosagem com hidroxizina. No existe antdoto especfico.

Os dados da literatura indicam que, uma dose de ensaio teraputico, de fisostigmina, pode ser til na presena de efeitos anticolinrgicos no tratveis, graves e com risco vital, que no respondem a outros agentes. A fisostigmina no deve ser utilizada para manter o doente vigil. Se foram coadministrados antidepressivos cclicos, o uso de fisostigmina pode precipitar convulses, paragem cardaca irreversvel. Deve-se tambm evitar a administrao de fisostigmina em doentes com alteraes da conduo cardaca.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1 Propriedades farmacodinmicas

Grupos farmacoteraputicos: 2.9.1 Sistema nervoso central. Psicofrmacos. Ansiolticos, sedativos e hipnticos. 10.1.1 Medicao antialrgica. Anti-histamnicos. Anti-histamnicos H1 sedativos. Cdigo ATC: N05B B01.


A hidroxizina um agente psicolptico e ansioltico (atarxico).

A substncia ativa, cloridrato de hidroxizina, um derivado do difenilmetano, quimicamente no relacionado com as fenotiazinas, reserpina, meprobamato ou benzodiazepinas.

Mecanismo de ao O cloridrato de hidroxizina no um depressor cortical mas a sua ao poder ser devida a uma supresso de atividade em certas regies chave da rea sub-cortical do sistema nervoso central.

Efeitos farmacodinmicos As atividades anti-histamnicas e broncodilatadoras foram demonstradas experimentalmente e confirmadas clinicamente. O efeito antiemtico foi demonstrado pelo teste da apomorfina e pelo teste do "Veriloid". Os estudos farmacolgicos e clnicos demonstram que a hidroxizina, em doses teraputicas, no aumenta a secreo ou acidez gstrica e que na maioria dos casos tem uma atividade antisecretria ligeira. Foi demonstrada uma reduo de ppulas e mculas aps a administrao por via intradrmica, de histamina ou antignios, a voluntrios adultos saudveis e a crianas. A hidroxizina tambm revelou a sua eficcia no alvio do prurido em vrias formas de urticria, eczema e dermatite. Na insuficincia heptica o efeito anti-histamnico de uma dose nica pode ser prolongado at 96 horas aps a administrao.

Os registos do eletroencefalograma (EEG) realizados em voluntrios saudveis demonstram um perfil ansioltico-sedativo. O efeito ansioltico foi confirmado em doentes atravs da utilizao de vrios testes psicomtricos clssicos. Registos polisonogrficos em doentes ansiosos e com insnia evidenciaram um aumento do tempo total de sono, uma reduo do tempo total de despertar durante a noite e uma reduo da latncia ao sono, aps uma dose nica ou doses dirias repetidas de 50 mg. Foi demonstrada uma reduo da tenso muscular, em doentes ansiosos, com doses dirias de 3 x 50 mg. No foi observado dfice de memria. No se verificaram sinais nem sintomas de privao, em doentes com ansiedade, aps 4 semanas de tratamento.

Incio de ao: O efeito anti-histamnico inicia-se aproximadamente 1 hora aps a administrao das formas farmacuticas orais. O efeito sedativo observa-se aos 30-45 minutos aps a administrao dos comprimidos.

A hidroxizina possui tambm efeitos espasmolticos e simpaticolticos. Tem fraca afinidade para os recetores muscarnicos. A hidroxizina possui uma atividade analgsica ligeira.

5.2 Propriedades farmacocinticas


Absoro Hidroxizina rapidamente absorvida no trato gastrointestinal. A concentrao plasmtica mxima (Cmax) atingida duas horas aps a administrao oral. Em adultos, aps doses nicas orais de 25 mg e 50 mg, as Cmax so 30 e 70 ng/ml, respetivamente. A velocidade e extenso da exposio hidroxizina semelhante quer nos comprimidos quer no xarope. Aps administrao nica diria repetida, as concentraes so aumentadas 30%. A biodisponibilidade oral da hidroxizina, relativamente via intramuscular (IM) de cerca de 80%. Aps administrao nica de 50 mg IM a Cmax tipicamente 65 ng/ml.

Distribuio Hidroxizina distribui-se largamente por todo o organismo e geralmente concentra-se mais nos tecidos que no plasma. O volume aparente de distribuio, nos adultos, de 7-16 l/kg. A hidroxizina penetra na pele aps a administrao oral. As concentraes na pele so superiores s concentraes sricas aps administrao nica ou administrao de doses mltiplas. Hidroxizina atravessa a barreira hemato-enceflica e a barreira placentria originando maiores concentraes fetais que maternas.

Biotransformao Hidroxizina extensivamente metabolizada. A formao do metabolito principal cetirizina, um metabolito cido carboxlico (aproximadamente 45% da dose oral) mediada pela lcool-desidrogenase. Este metabolito possui uma significativa atividade antagonista-H1 perifrica. Os outros metabolitos identificados incluem um metabolito N-desalquilado e um metabolito O-desalquilado, com semivida plasmtica de 59 horas. Estas vias metablicas so mediadas principalmente pela CYP3A4/5.

Eliminao A semivida da hidroxizina nos adultos de, aproximadamente, 14 horas (7-20h). A depurao corporal total aparente, calculada durante os estudos, de 13 ml/min/kg. Apenas 0,8% da dose excretada inalterada na urina. O principal metabolito cetirizina excretado inalterado na urina (25% da dose oral de hidroxizina).

Populaes especiais

Populao idosa A farmacocintica da hidroxizina foi investigada em 9 indivduos idosos saudveis (69,5 3,7 anos) aps uma dose oral nica de 0,7 mg/kg. A semivida de eliminao da hidroxizina prolongou-se por 29 horas e o volume de distribuio aparente aumentou para 22,5 l/kg. Recomenda-se que a dose diria de hidroxizina seja reduzida nos doentes idosos (ver seco 4.2).

Populao peditrica A farmacocintica da hidroxizina foi avaliada em 12 doentes peditricos (6,1 4,6 anos; 22,0 12,0 kg) aps uma dose oral nica de 0,7 mg/kg. A depurao plasmtica aparente foi aproximadamente 2,5 vezes a do adulto. A semivida foi mais curta que nos


adultos, sendo de, aproximadamente, 4 horas nos doentes com 1 ano e 11 horas nos doentes com 14 anos de idade. A dosagem deve ser ajustada na populao peditrica (ver seco 4.2).

Doentes com insuficincia heptica Em doentes com disfuno heptica secundria a cirrose biliar primria, a depurao corporal total foi de, aproximadamente, 66% da dos indivduos normais. A semivida aumentou para 37 horas e as concentraes sricas do metabolito carboxlico, cetirizina, foram superiores s dos doentes jovens, com funo heptica normal. A dose diria e a frequncia de administrao devem ser reduzidas nos doentes com insuficincia heptica (ver seco 4.2).

Doentes com insuficincia renal A farmacocintica da hidroxizina foi estudada em 8 indivduos com insuficincia renal grave (Depurao da creatinina: 24 7 ml/min). A extenso da exposio (AUC) hidroxizina no foi alterada de forma relevante, enquanto a do metabolito carboxlico, cetirizina, aumentou. Este metabolito no removido eficientemente por hemodilise. A dose diria de hidroxizina deve ser reduzida nos doentes com insuficincia renal, de modo a evitar uma acumulao significativa do metabolito cetirizina aps administraes mltiplas de hidroxizina (ver seco 4.2).

5.3 Dados de segurana pr-clnica

A hidroxizina demonstrou potencial teratognico e embriotxico em roedores para doses iguais ou superiores a 50 mg/kg/dia.

A hidroxizina no demonstrou potencial genotxico num conjunto de testes in vitro e in vivo.

No foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Os testes in vitro evidenciaram os efeitos da hidroxizina nas correntes inicas cardacas: dependendo da concentrao, ocorre um aumento ou uma reduo da durao do potencial de aco nas fibras de Purkinje de co isoladas e inibio dos canais de potssio hERG pela hidroxizina.

Os efeitos sobre os canais de potssio hERG ocorreram para concentraes 40 vezes superiores s concentraes teraputicas para a dose de 50 mg. No foram observadas alteraes no intervalo QTc em estudos in vivo em ces.

6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 Lista dos excipientes


Ncleo: Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina (Avicel PH 102) Estearato de magnsio Slica coloidal anidra (Aerosil 200)

Revestimento: Opadry Y-1-7000 (dixido titnio, hidroxipropilmetilcelulose, Macrogol 400).

6.2 Incompatibilidades

No aplicvel.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precaues especiais de conservao

No conservar acima de 25C. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e contedo do recipiente

Blister PVC/alumnio acondicionados em caixa de carto. Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento

No existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

UCB Pharma (Produtos Farmacuticos), Lda. Rua Victor Cmara, Edifcio Q 60, D. Maria I, Piso 1, Fraco DQuinta da Fonte Pao de Arcos 2770 - 229 Oeiras Portugal Tel: 21 302 53 00 Fax: 21 301 71 03


8. NMEROS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

N. de registo: 5475397 20 comprimidos revestidos por pelcula, 25 mg, blisters de PVC/Alumnio. N. de registo: 9641621 60 comprimidos revestidos por pelcula, 25 mg, blisters de PVC/Alumnio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 7 maio 1986 Data de reviso: 21 setembro 1998 Data da ltima renovao: 01 junho 2001

10. DATA DA REVISO DO TEXTO

cloridrato de hidroxizina

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