i

FURG

Dissertação de Mestrado

REAÇÃO SEM SOLVENTE CATALISADA POR ÁCIDO SULFÂMICO:

UMA METODOLOGIA EFICIENTE PARA A HIDROTIOLAÇÃO

REGIOSSELETIVA DE ALCENOS E ALCINOS

___________________________________

Clarissa Helena Rosa

PPGQTA

Santo Antônio da Patrulha, RS - Brasil

2017

ii

REAÇÃO SEM SOLVENTE CATALISADA POR ÁCIDO SULFÂMICO:

UMA METODOLOGIA EFICIENTE PARA A HIDROTIOLAÇÃO REGIOSSELETIVA

DE ALCENOS E ALCINOS

por

CLARISSA HELENA ROSA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Química Tecnológica e Ambiental da Universidade

Federal do Rio Grande (RS), como requisito parcial para

obtenção do título de MESTRE EM QUÍMICA.

PPGQTA

Santo Antônio da Patrulha, RS - Brasil

2017

iii

Universidade Federal do Rio Grande Escola de Química e Alimentos

Programa de Pós-Graduação em Química Tecnológica e Ambiental

A Comissão Examinadora abaixo assinada aprova a Dissertação de Mestrado

REAÇÃO SEM SOLVENTE CATALISADA POR ÁCIDO SULFÂMICO:

UMA METODOLOGIA EFICIENTE PARA A HIDROTIOLAÇÃO REGIOSSELETIVA

DE ALCENOS E ALCINOS

elaborada por

CLARISSA HELENA ROSA

Como requisito parcial para a obtenção do título de

Mestre em Química

COMISSÃO EXAMINADORA

Prof. Dr. Marcelo de Godoi (FURG - RS)

Prof. Dr. Gilber Ricardo Rosa (FURG - RS)

Prof. Dr. Marcelo Gonçalves Montes D'Oca (FURG - RS)

Prof. Dr. Carlos Eduardo Bencke (IFC - SC)

Santo Antônio da Patrulha, 20 de fevereiro de 2017.

i

AGRADECIMENTOS

Ser grato é reconhecer o quão importante e benéfico foi ter o auxílio de alguém

em dado momento de nossa vida.

Findando mais uma etapa, só tenho a agradecer àqueles que foram

fundamentais para a conclusão deste projeto.

Inicialmente, agradeço a Deus por estar sempre presente em minha vida, me

amparando e impulsionando com o Seu infindável Amor.

Aos meus pais, Gildo e Bernardete, pelo constante apoio, em todos os aspectos,

e por seu amor e carinho sem iguais.

Aos meus irmãos, Gilber e Diego, por serem exemplos de dedicação e

competência a serem buscados.

Às minhas sobrinhas, Maria Eduarda e Manoela, por darem um brilho especial

aos meus dias.

Ao meu Orientador, Marcelo, por ser incansável na arte de ensinar. És um

exemplo a ser seguido!

À minha amiga Marcia Silveira, por todo auxílio e convivência diária.

Aos IC's de luxo que o LABSOV me proporcionou. Em especial, à Maura, um

exemplo de cooperação e coleguismo.

Às minhas colegas de trabalho, Marcia Kurz e Lenise, pelo apoio e compreensão

nos momentos de ausência.

Ao apoio imprescindível dos laboratórios parceiros, LSO[Cat] e LARCO, da

FURG-SAP, e da CIA-RMN (Centro Integrado de Análises) da FURG-Rio Grande.

Aos órgãos de fomento FAPERGS, CNPq, PRONEX-FAPERGS, CAPES pelas

bolsas e auxílios.

Deus não escolhe os capacitados; capacita os escolhidos.

Fazer ou não fazer algo só depende de nossa vontade e perseverança.

Albert Einstein

ii

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS .................................................................................................... iii

LISTA DE TABELAS ..................................................................................................... v

LISTA DE ESQUEMAS ................................................................................................ vi

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS ................................................................. viii

RESUMO ..................................................................................................................... ix

ABSTRACT ................................................................................................................... x

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS ................................................................................. 1

2. REVISÃO DA LITERATURA ..................................................................................... 6

3. APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ....................................... 28

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................................... 42

5. MATERIAIS E MÉTODOS ...................................................................................... 43

6. ANEXOS ................................................................................................................. 51

iii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Estrutura geral de um tioéter. .......................................................................... 1

Figura 2 - Antitumoral isotiazol, um inibidor da TrkA kinase. ........................................... 2

Figura 3 - Estruturas gerais de compostos organossulfurados amplamente utilizados. 14

Figura 4 - Estruturas de aminoácidos naturais contendo enxofre. ................................ 15

Figura 5 - Estruturas de tioéteres presentes em fármacos. ........................................... 16

Figura 6 - Estruturas de sulfonas presentes em fármacos. ........................................... 16

Figura 7 - Perfis energéticos das reações de hidrotiolação. .......................................... 24

Figura 8 - Espectro de RMN 1H do composto 99h em CDCl3 a 200 MHz. .................... 34

Figura 9 - Espectro de RMN 13C do composto 99h em CDCl3 a 100 MHz. ................... 35

Figura 10 - Espectro de RMN 1H do tioéter vinílico 101a e cálculo da proporção Z:E. . 38

Figura 11 - Proposta mecanística. ................................................................................. 41

Figura 12 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz. ............................................... 51

Figura 13 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 52

Figura 14 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 53

Figura 15 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 54

Figura 16 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 55

Figura 17 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 56

Figura 18 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz. ............................................... 57

Figura 19 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 58

Figura 20 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 59

Figura 21 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 60

Figura 22 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz. ............................................... 61

Figura 23 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 62

iv

Figura 24 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 63

Figura 25 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 64

Figura 26 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 65

Figura 27 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 66

Figura 28 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz. ............................................... 67

Figura 29 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 68

Figura 30 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 69

Figura 31 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 70

Figura 32 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 71

Figura 33 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 72

Figura 34 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 73

Figura 35 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 74

Figura 36 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 75

Figura 37 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 76

Figura 38 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 77

Figura 39 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 78

Figura 40 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz. ............................................... 79

Figura 41 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 100 MHz. ............................................. 80

Figura 42 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz. ............................................... 81

Figura 43 - Espectro de RMN 13C em CDCl3 a 50 MHz. ............................................... 82

v

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Otimização das condições reacionaisa. ........................................................ 29

Tabela 2 - Síntese dos tioéteres 99a-na. ....................................................................... 31

Tabela 3 - Síntese dos tioéteres vinílicos 101a-ga. ....................................................... 36

vi

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1 - Reação de hidrotiolação de alcenos e seus possíveis produtos. ............... 2

Esquema 2 - Estrutura do ácido sulfâmico. ..................................................................... 4

Esquema 3 - Objetivo geral do trabalho. ......................................................................... 5

Esquema 4 - Síntese de N-sulfoniliminas utilizando A.S. como promotor. ...................... 7

Esquema 5 - Obtenção de bis-indóis e derivados catalisada por ácido sulfâmico. ......... 8

Esquema 6 - Síntese de espirooxiindóis catalisada por ácido sulfâmico em meio

aquoso. ........................................................................................................................... 8

Esquema 7 - Obtenção de derivados de quinoxalinas catalisada por ácido sulfâmico. .. 9

Esquema 8 - Alcóxi-calcogenilação de olefinas catalisada por iodo molecular em

condições livre de solvente. .......................................................................................... 10

Esquema 9 - Síntese de benzotiazóis. .......................................................................... 11

Esquema 10 - Hidrotiofosfinação de alcenos e alcinos. ................................................ 12

Esquema 11 - Obtenção de α-aminonitrilas. ................................................................. 12

Esquema 12 - Síntese de 1,5-benzodiazepinas. ........................................................... 13

Esquema 13 - Obtenção de orto-naftoquinonas. ........................................................... 13

Esquema 14 - Obtenção de acetoacetatos graxos catalisada por ácido sulfâmico. ...... 14

Esquema 15 - Obtenção de sulfonas a partir de tioéteres. ........................................... 16

Esquema 16 - Metodologias mais comumente empregadas na síntese de tioéteres. ... 17

Esquema 17 - Regioquímica da reação de hidrotiolação. ............................................. 19

Esquema 18 - Hidrotiolação de alcenos catalisada por ácido prótico. .......................... 19

Esquema 19 - Hidrotiolação de estireno não-catalisada e catalisada por Mont K 10. ... 20

Esquema 20 - Hidrotiolação de compostos carbonílicos α,β-insaturados. .................... 20

Esquema 21 - Hidrotiolação não-catalisada de estireno em água. ............................... 21

Esquema 22 - Hidrotiolação utilizando LED azul como iniciador radicalar. ................... 21

vii

Esquema 23 - Reação de tióis com alcenos contendo heteroátomos catalisada por Pd.

...................................................................................................................................... 22

Esquema 24 - Hidrotiolação de alcenos catalisada por compostos vinil-tiazolínicos. ... 22

Esquema 25 - Mecanismo proposto por Chung et al. ................................................... 23

Esquema 26 - Hidrotiolação de alcinos. ........................................................................ 25

Esquema 27 - Obtenção de tioéteres vinílicos catalisada por complexo de ródio e boro.

...................................................................................................................................... 25

Esquema 28 - Síntese de tioéteres vinílicos em presença de base. ............................. 26

Esquema 29 - Obtenção de tioéteres vinílicos catalisada por nanopartículas de Fe3O4.

...................................................................................................................................... 26

Esquema 30 - Estudo da reciclabilidade do catalisador. ............................................... 27

Esquema 31 - Reação-teste para se determinar as melhores condições reacionais. ... 28

Esquema 32 - Adição de tióis a compostos carbonilados. ............................................ 39

Esquema 33 - Estudo da reciclabilidade do catalisador. ............................................... 40

Esquema 34 - Reação-teste para síntese do tioéter utilizando TEMPO como inibidor

radicalar......................................................................................................................... 41

viii

LISTA DE ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

, deslocamento químico

A.S., ácido sulfâmico

Bn, benzila

CCD, cromatografia em camada delgada

d, dubleto

J, constante de acoplamento

m, multipleto

MO, micro-ondas

NMP, N-metil-2-pirrolidona

NR, não reagiu

Ph, fenila

ppm, partes por milhão

RMN 13C, ressonância magnética de carbono

RMN 1H, ressonância magnética nuclear de hidrogênio

s, singleto

t, tripleto

TEMPO, 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi

UV, ultravioleta

ix

RESUMO

Título: REAÇÃO SEM SOLVENTE CATALISADA POR ÁCIDO SULFÂMICO: UMA

METODOLOGIA EFICIENTE PARA A HIDROTIOLAÇÃO REGIOSSELETIVA DE

ALCENOS E ALCINOS

Autor: Clarissa Helena Rosa

Orientador: Prof. Dr. Marcelo de Godoi

Co-orientador: Prof. Dr. Gilber Ricardo Rosa

Tioéteres são substâncias orgânicas que apresentam um átomo de enxofre

ligado diretamente a dois átomos de carbono alquílicos ou arílicos. Esses compostos

desempenham importante papel em química orgânica, atuando como intermediários

e/ou blocos construtores em diversas transformações. Tendo em vista a notável

aplicação desses compostos organossulfurados, planejou-se uma metodologia mais

simples, rápida e ambientalmente adequada para sua preparação.

No presente trabalho, desenvolveu-se um novo método para a síntese de

tioéteres a partir da hidrotiolação de alcenos e alcinos, usando ácido sulfâmico como

catalisador. Essa metodologia não emprega catalisadores metálicos ou tóxicos e

também não necessita de solventes para promover a reação de maneira satisfatória.

Em linhas gerais, a metodologia mostrou-se eficiente na síntese dos tioéteres de

interesse com até 89% de rendimento. A estratégia sintética adotada se mostrou

regiosseletiva, fornecendo em sua grande maioria produtos via adição anti-

Markovnikov.

É importante ressaltar que a utilização do ácido sulfâmico torna a metodologia

atraente pelo fato de ser um composto acessível comercialmente, de baixo custo, não

tóxico e pelo seu alto poder de recuperação, o que facilita a reutilização do mesmo em

reações posteriores. O estudo de reciclabilidade realizado mostrou que o catalisador

pode ser recuperado e reutilizado sem perda significativa no rendimento e na

regiosseletividade por até quatro reações consecutivas.

Palavras-chave: Tioéteres, ácido sulfâmico, reação sem solvente, química verde.

x

ABSTRACT

Title: SOLVENT-FREE REACTION CATALYZED BY SULFAMIC ACID: AN EFFICIENT METHODOLOGY FOR THE REGIOSELECTIVE HYDROTHIOLATION OF ALKENES AND ALKYNES Author: Clarissa Helena Rosa

Advisor: Prof. Dr. Marcelo de Godoi

Co-advisor: Prof. Dr. Gilber Ricardo Rosa

Thioethers are organic substances which contains a sulfur atom bonded

directly to two alkyl or aryl carbon atoms. These kinds of compounds play an important

role in organic chemistry, acting as intermediates and/or building blocks in several

transformations. In view of the remarkable application of these organosulfur

compounds, a straightforward methodology for their preparation was developed.

In this work, a new green methodology was developed for the hydrothiolation of

alkenes and alkynes employing sulfamic acid as a catalyst. This protocol neither

employs metallic or toxic catalysts, nor solvents to promote the reaction efficiently.

Generally, the methodology proved to be very efficient for the preparation of thioethers,

furnishing the desired products in up to 89% yield. Furthermore, the synthetic strategy

adopted was highly regioselective, affording the corresponding products only via anti-

Markovnikov addition.

It is noteworthy that the use of sulfamic acid makes the methodology attractive

because it is a commercially available, low cost, nontoxic compound and its high

recovery power, which facilitates its reuse in subsequent reactions. The recyclability

study showed that the catalyst can be recovered and reused without significant loss in

the yield and regioselectivity for up to four consecutive reactions.

Key words: Thioethers, sulfamic acid, solvent-free reaction, green chemistry.

1

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

1.1. Introdução e Objetivos Gerais

A química dos compostos organoenxofre vem crescendo gradativamente nos

últimos anos devido à grande importância de seus derivados tanto em síntese orgânica

quanto em farmacologia,[1] uma vez que muitos desses compostos vêm sendo

empregados como precursores na preparação de moléculas biologicamente ativas.[2]

Assim, o desenvolvimento de novas metodologias para a formação da ligação C-S vem

sendo foco de estudo de muitos grupos de pesquisa.

Nesse contexto, os sulfetos orgânicos ou tioéteres (Figura 1) caracterizam-se

por serem blocos construtores versáteis na síntese de diversas moléculas.[3]

Figura 1 - Estrutura geral de um tioéter.

Podem-se citar como exemplos os sulfetos benzílicos presentes em muitos

antitumorais[4] (Figura 2) e os bis(ariltio)éteres usados em polímeros de coordenação.[5]

1 (a) Perin, G.; Lenardão, E.; Jacob, J. R. G.; Panatieri, R. B. Chem. Rev. 2009, 109, 1277; (b) Liu, X.;

Cui, H.; Yang, D.; Dai, S.; Zhang, G.; Wei, W.; Wang, H. Cat. Lett. 2016, 146, 1743; (c) Yang, Y.; Li, W.;

Ying, B.; Liao, H.; Shen, C.; Zhang, P. ChemCatChem. 2016, 8, 2916; (d) Li, J.; Li, C.; Yang, S.; An, Y.;

Wu, W.; Jiang, H. J. Org. Chem. 2016, 81, 7771; (e) Abbasi, M.; Nowrousi, N.; Latifi, H. J. Organom.

Chem. 2016, 822, 112; (f) Rahaman, R.; Devi, N.; Bhagavati, J. R.; Barman, P. RSC Adv. 2016, 6, 18929.

2 Zhang, X.; Wang, K. RSC Adv. 2015, 5, 34439.

3 Cremlyn, R. J. An Introduction to Organo-sulfur Chemistry; Wiley & Sons: New York, 1996.

4 (a) Lippa, B.; Morris, J.; Corbett, M.; Kwan, T. A.; Noe, M. C.; Snow, S. L.; Gant, T. G.; Mangiaracina,

M.; Coffey, H. A.; Foster, B.; Knauth, E. A.; Wessel, M. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444; (b)

Tremblay, M. R.; Boivin, R. P.; Luu-The, V.; Poirier, D. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2005, 20, 153.

5 Awaleh, M. O.; Brisse, F.; Soubaneh, Y. D.; Maris, T.; Dirieh, E. S. J. Inorg. Organomet. Polym. 2010,

20, 816.

2

Figura 2 - Antitumoral isotiazol, um inibidor da TrkA kinase.

O método mais amplamente utilizado na síntese de tioéteres é a hidrotiolação,[6]

na qual um tiol é adicionado a um alceno, formando uma nova ligação C-S utilizando

catalisador metálico e solvente orgânico (Esquema 1). Dependendo das condições

reacionais, os produtos podem apresentar regioquímica anti-Markovnikov (3) ou seguir

a Regra de Markovnikov (4).

Esquema 1 - Reação de hidrotiolação de alcenos e seus possíveis produtos.

Por outro lado, no início da década de 90, uma nova tendência referente à

minimização de resíduos oriundos dos processos químicos começou a tomar forma.

Seu principal foco constituiu-se em buscar novas alternativas para evitar e/ou minimizar

a geração de resíduos nos processos da indústria química em detrimento do meio

ambiente. Esse novo direcionamento vem sendo chamado de Química Verde (Green

Chemistry).[7] Assim, alguns autores procuraram, em seus trabalhos, elucidar quais

seriam os princípios básicos deste novo horizonte ambiental, dentre os quais se

incluem:[8]

6 Posner, T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1905, 38, 646.

7 (a) Tundo, P.; Anastas, P.; Black, D. S.; Breen, J.; Collins, T.; Memoli, S.; Miyamoto, J.; Polyakoff, M.;

Tumas, W. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1207; (b) Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub, M. J.; Batista,

A. C. F.; Silveira, C. C. Quim. Nova 2003, 26, 123.

8 Anastas, P. T.; Warner, J. C. Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press: New

York, 1998.

3

Buscar solventes e auxiliares de reação mais seguros e/ou, se possível, não

utilizá-los;

Evitar a geração de resíduos;

Utilizar catalisadores tão seletivos quanto possível.

Com este intuito, é crescente o uso de metodologias que seguem esses

princípios em síntese orgânica, como as reações sem solvente, as quais ocorrem sob

condições mais brandas, prevenindo os riscos de explosões e diminuindo a toxicidade

do sistema. Desta forma, a síntese torna-se economicamente viável e ambientalmente

amigável, já que não utiliza solventes.

Além disso, é crescente a busca por catalisadores "verdes" que possibilitem a

obtenção dos produtos desejados com elevados rendimentos, grande seletividade,

minimizando ou evitando a geração de resíduos e no menor tempo reacional, sem

agredir o ambiente. Nesse contexto, pode-se destacar o uso da catálise heterogênea,

haja vista que torna mais fácil a reciclabilidade do catalisador, tornando o processo

mais verde e viável economicamente.[9] Recentemente, tem sido de grande interesse a

utilização de catalisadores ácidos sólidos, devido ao fato de não requererem etapas de

neutralização e purificação como os ácidos líquidos, por exemplo, evitando, desta

forma, a geração de resíduos.[10]

Nesse sentido, nos últimos anos o ácido sulfâmico vem sendo utilizado como um

eficiente catalisador heterogêneo em reações como a acetalização,[11a] esterificação de

olefinas cíclicas com ácidos alifáticos em reações sem solvente,[11b] acetilação de

álcoois e fenóis,[11c] condensações de Biginelli,[11d] transesterificações de β-

cetoésteres,[11e] rearranjos de Beckmann,[11f] reações de Diels-Alder,[11g] condensações

de Pechmann,[11h] reações de Mannich,[11i] Hantzsch[11j] e Michael.[11k] É um catalisador

9 Fontecha-Tarazona, H. D.; Brinkerhoff, R. C.; Oliveira, P. M.; Rosa, S. B.; Flores, D. C.; D'Oca, C. R.

M.; Russowsky, D.; D'Oca, M. G. M. RSC Adv. 2015, 5, 59638.

10 Climent, M. J.; Corma, A.; Iborra, S. Chem. Rev. 2011, 111, 1072.

11 (a) Jin, T. S.; Sun, G.; Li, T. S. Green Chem. 2002, 4, 255; (b) Wang, B.; Gu, Y. L.; Yang, L. M.; Suo, J.

S. Catal. Lett. 2004, 96, 71; (c) Tong-shou, J. Synth. Commun. 1998, 28, 3173; (d) Li, J. T.; Han, J. F.;

Yang, J. H.; Li, T. S. Ultrason. Sonochem. 2003, 10, 119; (e) Bo, W.; Ming, Y. L.; Shuan, S. J.

Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5037; (f) Wang, B.; Gu, Y. L.; Luo, G. Y.; Yang, T.; Yang, L. M.; Suo, J. S.

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3369; (g) Nagarajan, R.; Magesh, C. J.; Perumal, P. T. Synthesis 2004, 1, 69;

4

econômico, não-higroscópico, não-volátil, não-corrosivo, reciclável e altamente eficiente

em reações verdes em síntese orgânica.[12] Sua estrutura está representada no

Esquema 2, evidenciando que este pode se apresentar tanto quanto um ácido

aminosulfônico (5) como na forma zwitteriônica (6).[13]

Esquema 2 - Estrutura do ácido sulfâmico.

Dada a importância dos sulfetos orgânicos e o forte cunho ambiental que a

Química vem tomando, torna-se indispensável a busca, por parte da comunidade

científica, de novas metodologias mais verdes na obtenção desses compostos. Assim,

tendo em vista o nosso interesse no desenvolvimento de novas metodologias de

síntese de compostos organossulfurados, planejou-se, para este mestrado, obter nova

rota sintética para a preparação de tioéteres alquil-arílicos e vinílicos, através da reação

de hidrotiolação de alcenos e alcinos, utilizando ácido sulfâmico como catalisador em

meio livre de solvente (Esquema 3).

(h) Sing, P. R.; Singh, D. U.; Samant, S. D. Synlett 2004, 11, 1909; (i) Zeng, H.; Li, H.; Shao, H. Ultrason.

Sonochem. 2009, 6, 758; (j) Foroughifar, N.; Mobinikhaledi, A.; Fard, M. A. B.; Moghanian, H.; Ebrahimi,

S. Synth. Commun. 2009, 39, 161; (k) Li-Tao, A.; Jian-Ping, Z.; Li-Li, Z.; Young, Z. Tetrahedron Lett.

2007, 48, 4297.

12 Nasseri, M. A.; Zakerinasab, B.; Samieadel, M. M. RSC Adv. 2014, 4, 41753.

13 Santra, A.; Guchhait, G.; Misra, A. K. Green Chem. 2011, 13, 1345.

5

Esquema 3 - Objetivo geral do trabalho.

Um aspecto fundamental no planejamento do nosso trabalho é que a preparação

dos sulfetos orgânicos demonstrados no Esquema 3 deveria vir acompanhada de uma

rota sintética direta e rápida, possibilitando a síntese de compostos com grande

diversidade estrutural.

1.2. Objetivos Específicos

Estudar os diversos parâmetros e condições reacionais, tais como

quantidade de catalisador, tempo, temperatura para a reação de síntese de

tioéteres;

Sintetizar uma série de tioéteres, aumentando o escopo, após definidas as

melhores condições reacionais;

Verificar a possibilidade de extensão da metodologia para diferentes fontes

eletrofílicas, tais como aldeídos e cetonas;

Caracterizar todos compostos sintetizados por RMN 1H, RMN 13C e outras

técnicas, quando necessário;

Publicar o trabalho em periódico reconhecido pela comunidade científica.

Com os objetivos devidamente traçados, o próximo capítulo irá abordar as

principais metodologias desenvolvidas na literatura e alguns assuntos correlatos ao

tema deste projeto.

6

2. REVISÃO DA LITERATURA

Neste capítulo serão demonstrados alguns estudos relacionados à utilização do

ácido sulfâmico como catalisador, bem como a necessidade de se realizar reações sem

solvente em síntese orgânica. A partir daí, serão mostradas as formas de obtenção de

tioéteres através da reação de hidrotiolação e suas variações. Devido à grande

quantidade de publicações sobre este tema, somente serão citados trabalhos

diretamente relacionados ao presente projeto de mestrado.

2.1 Ácido Sulfâmico

O ácido sulfâmico (NH2SO3H) é uma substância disponível comercialmente, de

baixo custo, benigna ao ambiente e que vem produzindo aplicações catalíticas

relevantes em inúmeras transformações orgânicas.[14] Em termos econômicos, a

utilização do ácido sulfâmico em síntese orgânica tem sido muito atrativa, uma vez que

o custo de uma embalagem de 250 g encontra-se na faixa de R$ 20,00, considerando o

grau p.a. (99,5%).[15]

Uma peculiaridade do ácido sulfâmico é que o mesmo apresenta-se tanto na

forma de ácido aminossulfônico quanto no estado zwitteriônico, conforme evidenciado

em experimentos de difração de raios-X e nêutrons.[16] Possui acidez moderada (pKa =

1,0),[17] boa estabilidade física, é não-volátil, não-corrosivo, além de ser insolúvel em

solventes orgânicos comuns.[18] Muitas têm sido suas aplicações em química orgânica

14

Kidwai, M.; Chauhan, R. RSC Adv. 2012, 2, 7660.

15 Disponível em http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/vetec/v000307?lang=pt&region=BR

Acesso em: 07/12/2016.

16 Harbison, G. S.; Kye, Y.-S.; Penner, G. H.; Grandin, M.; Monette, M. J. Phys. Chem. B 2002, 106,

10285.

17 (a) Philip, D.; Eapen, A.; Aruldhas, G. J. Solid State Chem., 1995, 116, 217; (b) Canageratna, M.; Ott,

M. E.; Leopold, K. R. Chem. Phys. Lett. 1997, 281, 63.

18 Wang, B. Synlett 2005, 8, 1342.

7

sintética, devido ao forte apelo à química verde e seus doze princípios. Sendo assim, a

seguir serão demonstrados alguns trabalhos recentemente publicados na literatura que

demonstram essa versatilidade do ácido sulfâmico.

Li e colaboradores[19] utilizaram o ácido sulfâmico como promotor na primeira

etapa da síntese de N-sulfoniliminas através da condensação de 3 componentes:

aldeído, sulfonilamida e arenossulfinato de sódio (Esquema 4). N-sulfoniliminas são

iminas deficientes em elétrons, úteis como intermediários na síntese de outras

moléculas, devido à sua estabilidade e capacidade de sofrer reações de adição. A

reação foi conduzida utilizando água/etanol como solvente e o produto desejado foi

obtido com rendimentos que variaram entre 47-81%.

Esquema 4 - Síntese de N-sulfoniliminas utilizando A.S. como promotor.

Em 2014, Brahmachari e Banerjee[20] sintetizaram bis-indóis e bis-oxi-indóis

através da catálise de ácido sulfâmico em um processo one-pot (Esquema 5). Esses

compostos possuem importantes atividades biológicas, tais como antibactericida e

potente anti-câncer e foram obtidos em até 94% de rendimento.

19

Li, Z.; Ren, X.; Wei, P.; Wan, H.; Shi, Y.; Ouyang, P. Green Chem. 2006, 8, 433.

20 Brahmachari, G.; Banerjee, B. ACS Sustainable Chem. Eng. 2014, 2, 2802.

8

Esquema 5 - Obtenção de bis-indóis e derivados catalisada por ácido sulfâmico.

Em outro processo multicomponente, Kamal e colaboradores[21] utilizaram o

ácido sulfâmico como catalisador na obtenção de espirooxiindóis, utilizando água como

solvente (Esquema 6). Os produtos, que possuem propriedade antimicrobiana,

antitumoral e antibiótica, foram obtidos com rendimentos bons a excelentes (77-98%)

neste protocolo verde.

Esquema 6 - Síntese de espirooxiindóis catalisada por ácido sulfâmico em meio aquoso.

21

Kamal, A.; Babu, K. S.; Vardhan, M. V. P. S. V.; Hussaini, S. M. A.; Mahesh, R.; Shaik, S. P.; Alarifi, A.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25, 2199.

9

Também em 2015, o mesmo grupo de pesquisa[22] relatou a obtenção de 4,5-

dihidropirrolo[1,2-a]quinoxalinas através da reação entre 1-(2-aminofenil)pirrol e

benzaldeído, catalisada por ácido sulfâmico em meio aquoso. Quinoxalinas e seus

derivados são substâncias que apresentam considerável importância na química

medicinal e foram obtidas, nesse protocolo, com excelentes rendimentos (Esquema 7).

Esquema 7 - Obtenção de derivados de quinoxalinas catalisada por ácido sulfâmico.

2.2 Reações Sem Solvente

O termo sustentabilidade remete à utilização dos recursos no presente sem

comprometer as gerações futuras. Para obter um desenvolvimento sustentável na

química e, principalmente, na síntese orgânica, visa-se seguir o maior número de

princípios da química verde. Cabe salientar que segui-los em sua totalidade é

praticamente impossível quando se deseja conduzir uma reação química mesmo nos

laboratórios mais modernos. Apesar disso, algumas alternativas surgiram e vêm

tomando espaço, como é o caso das reações sem solvente.

Em 2008, Sheldon[23] introduziu o conceito de que "o melhor solvente é não

utilizar solvente". Agregada à ideia global de desenvolvimento sustentável, o número

de publicações abrangendo processos sem solvente cresceram exponencialmente nas

22

Kamal, A.; Babu, K. S.; Ali Hussaini, S. M.; Srikanth, P. S.; Balakrishna, M.; Alarifi, A. Tetrahedron Lett.

2015, 56, 4619.

23 Sheldon, R. A. Chem. Commun. 2008, 3352.

10

últimas décadas. Dessa maneira, diversas são as suas vantagens, tanto na academia

quanto na indústria, já que não envolve a utilização de produtos tóxicos, reduz o custo

com produtos químicos, diminui o consumo de energia, além de não requerer etapas

de separação, purificação e reciclo do solvente. Sendo assim, os princípios de redução

de resíduos e utilização de condições reacionais mais seguras são aplicados no

processo.

Protocolos livres de solvente - ou, do inglês, solvent-free - podem ser conduzidos

misturando-se os reagentes puros ou ainda incorporando-os a catalisadores, de forma

a obter alto grau de estereosseletividade no produto, reduzir a formação de

subprodutos e maximizar a velocidade reacional. De fato, verifica-se na literatura que

um grande número de reações ocorre no estado sólido, sem a presença de solvente, e

isso torna a síntese mais simples e de fácil execução, além de ser menos poluente.[24]

Nesse contexto, Braga e colaboradores[25] propuseram uma metodologia livre de

metais e solventes para a alcóxi-calcogenilação de estirenos, usando iodo molecular

como catalisador e DMSO como agente oxidante estequiométrico (Esquema 8).

Compostos organocalcogênios possuem reconhecidas propriedades antioxidantes e

influência enzimática. Esse protocolo demonstrou eficiência, gerando bons a

excelentes resultados em apenas 10 min sob irradiação de micro-ondas.

Esquema 8 - Alcóxi-calcogenilação de olefinas catalisada por iodo molecular em condições livre de solvente.

24

Moglie, Y.; González-Soria, M. J.; Martín-García, I.; Radivoy, G.; Alonso, F. Green Chem. 2016, 18,

4896.

25 Vieira, A. A.; Azeredo, J. B.; Godoi, M.; Santi, C.; Júnior, E. N. S.; Braga, A. L. J. Org. Chem. 2015, 80,

2120.

11

Em 2014, Han e colaboradores[26] desenvolveram um sistema livre de

catalisadores e solventes para a síntese de benzotiazóis a partir de 2-

cloronitrobenzeno, amina alifática e enxofre elementar (Esquema 9). Essa classe de

compostos tem chamado a atenção da comunidade científica por sua bioatividade

antitumoral, antimicrobiana, anti-inflamatória e anticonvulsionante. A reação tolerou

vasta gama de grupos substituintes e obteve rendimentos modestos a muito bons (52-

80%).

Esquema 9 - Síntese de benzotiazóis.

Recentemente, Alonso e colaboradores[24] estabeleceram um protocolo

multicomponente de hidrotiofosfinação de alcenos e alcinos (Esquema 10). A reação

consiste na adição de fosfinas secundárias às insaturações na presença de enxofre

elementar em meio reacional livre de solvente e catalisador. O método é simples,

regiosseletivo - pois direciona a formação de produtos anti-Markovnikov (34) - e

diastereosseletivo - porque gera alquenilfosfinas com configuração Z (37). Compostos

de fósforo possuem múltiplas aplicações, sendo elas em indústria química,

agroquímica, farmacêutica, bem como em catálise homogênea, heterogênea e

assimétrica.

26

Tong, Y.; Pan, Q.; Jiang, Z.; Miao, D.; Shi, X.; Han, S. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5499.

12

Esquema 10 - Hidrotiofosfinação de alcenos e alcinos.

2.3 Reações sem Solvente Utilizando Ácido Sulfâmico

Khaksar et al.[27] desenvolveram um sistema de 3 componentes para a obtenção

de α-aminonitrilas, a partir de uma reação multicomponente entre aldeídos, aminas e

trimetilsililcianetos catalisado por ácido sulfâmico. Esse protocolo é conhecido como

reação de Strecker e seu produto é um importante precursor na síntese de α-

aminoácidos. Neste trabalho, foi possível a obtenção de uma série de produtos com

uma grande diversidade estrutural em excelentes rendimentos (Esquema 11).

Esquema 11 - Obtenção de α-aminonitrilas.

Xia e Lu[28] demonstraram um protocolo de obtenção de 1,5-benzodiazepinas

catalisado por ácido sulfâmico em um processo livre de solvente. A reação envolve a

27

Heydari, A.; Khaksar, S.; Pourayoubi, M.; Mahjoub, A. R. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4059.

28 Xia, M; Lu, Y. Heteroat. Chem. 2007, 18, 354.

13

condensação de o-fenilenodiamina com dois equivalentes de cetona. Esses compostos

apresentam relevante atividade biológica, tais como anticonvulsionante, analgésico e

antidepressivo. Os rendimentos variaram entre 33-96% (Esquema 12).

Esquema 12 - Síntese de 1,5-benzodiazepinas.

Em 2013, wu e colaboradores[29] sintetizaram orto-naftoquinonas através de uma

reação multicomponente livre de solvente envolvendo aldeído, 2-hidroxi-1,4-

naftoquinona e 3-amino-1,2,4-triazol em presença de ácido sulfâmico como catalisador

(Esquema 13). Em geral, os produtos foram obtidos com bons rendimentos e cabe

ressaltar que essa classe de compostos costuma apresentar atividade antitumoral.

Esquema 13 - Obtenção de orto-naftoquinonas.

Recentemente, D'Oca e colaboradores[30] produziram acetoacetatos graxos em

um sistema catalisado por ácido sulfâmico e livre de solvente (Esquema 14).

Acetoacetatos são compostos 1,3-dicarbonílicos e têm importante papel como blocos

construtores de diversas moléculas biologicamente ativas e também aplicações

29

wu, L.; Zhang, C.; Li, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 5002.

30 Weber, A. C. H.; Batista, T. C.; Gonçalves, B.; Hack, C. R. L.; Porciuncula, L. M.; Treptow, T. G. M.;

D’Oca, C. R. M.; Russowsky, D.; D’Oca, M. G. M. J. Am. Oil Chem. Soc. 2016, 93, 1399.

14

tecnológicas. O trabalho comparou rendimentos através do aquecimento convencional

e sob irradiação de micro-ondas, sendo que o último provou ser o mais eficiente (73 a

86%).

Esquema 14 - Obtenção de acetoacetatos graxos catalisada por ácido sulfâmico.

2.4 Compostos Organoenxofre

O elemento enxofre pertence à família dos calcogênios, juntamente com o

oxigênio, selênio e telúrio. Os compostos organoenxofre caracterizam-se pela presença

da ligação C-S, e normalmente são associados ao odor desagradável. No entanto,

algumas das substâncias mais doces conhecidas são derivadas de organoenxofre,

como é o caso da sacarina. Alguns medicamentos também apresentam enxofre em sua

estrutura, como a penicilina e os derivados de sulfa (Figura 3).[31]

Figura 3 - Estruturas gerais de compostos organossulfurados amplamente utilizados.

31

Feng, M.; Tang, B.; Liang, S. H.; Jiang, X. Curr. Top. Med. Chem. 2016, 16, 1200.

15

Essa classe de compostos também é encontrada na natureza. Dentre os

aminoácidos mais comuns que possuem enxofre em sua estrutura, podem-se citar a

cisteína, a cistina, a metionina e a homocisteína (Figura 4).[32]

Figura 4 - Estruturas de aminoácidos naturais contendo enxofre.

2.5 Tioéteres

Os sulfetos orgânicos ou tioéteres constituem uma relevante subclasse de

compostos que vem despertando particular interesse da comunidade científica e da

indústria farmacêutica. Caracterizam-se por serem importantes precursores sintéticos

em diversas reações, principalmente por apresentarem atividade biológica

promissora,[33] além de sua vasta aplicação na química de polímeros.[34] Como

exemplos de tioéteres importantes, destacam-se a ranitidina - comercialmente

denominada Zantac® -, utilizada no tratamento de úlceras, e a pergolida -

comercializada como Permax® -, indicada no tratamento da doença de Parkinson

(Figura 5).[31]

32

Brosnan, J. T.; Brosnan, M. E. J. Nutr. 2006, 136, 1636S.

33 Fadeyi, O. O.; Mousseau, J. J.; Feng, Y.; Allais, C.; Nuhant, P.; Chen, M. Z.; Pierce, B.; Robinson, R.

Org. Lett. 2015, 17, 5756.

34 Hoyle, C. E.; Lee, T. Y.; Roper, T. J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 2004, 42, 5301.

16

Figura 5 - Estruturas de tioéteres presentes em fármacos.

Uma das aplicações dos tioéteres é servir como precursores na síntese de

sulfonas. Diversos medicamentos englobam essa classe de compostos, devido

também às suas importantes propriedades biológicas. Dentre esse grupo de

substâncias, podem-se citar a bicalutamida - encontrada comercialmente pelo nome

Casodex® -, e que é indicada no tratamento do câncer de próstata, e o tinidazol -

denominado Tindamax® -, utilizado para a prevenção de infecções (Figura 6).[31]

Figura 6 - Estruturas de sulfonas presentes em fármacos.

Dentro deste contexto, Su[35] demonstrou que uma sulfona pode ser obtida a

partir de um tioéter através da oxidação com periodato de sódio. Esse método utilizou

um sal de rutênio como catalisador, gerando rendimentos muito bons a excelentes

(Esquema 15).

Esquema 15 - Obtenção de sulfonas a partir de tioéteres.

35

Su, W. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4955.

17

Tendo em vista a grande relevância dessa classe de compostos

organocalcogênios, inúmeros trabalhos vêm sendo desenvolvidos envolvendo essa

química. Nesse sentido, os tioéteres podem ser obtidos através de diferentes

metodologias (Esquema 16). Um dos métodos mais difundidos é a substituição

nucleofílica entre um halogeneto de alquila ou arila e um tiol, na presença de base,

através da formação do ânion tiolato (Caminho A). Quando, no meio reacional, há a

presença de metal de transição, este catalisa a reação, através de um acoplamento

cruzado (Caminho B).[36] Já no Caminho C, um organometálico reage com um

dissulfeto de diorganoíla, ocorrendo a clivagem da ligação S-S e a formação de uma

nova ligação C-S, sendo o átomo de carbono proveniente do grupamento R do

organometálico.[37] Essa reação normalmente é catalisada por metal de transição. Além

disso, reagentes de Grignard também podem reagir com derivados orgânicos de

tiossulfato de sódio levando à formação dos respectivos tioéteres (Caminho D).[38]

Esquema 16 - Metodologias mais comumente empregadas na síntese de tioéteres.

36

(a) Oderinde, M. S.; Frenette, M.; Robbins, D. W.; Aquila, B.; Johannes, J. W. J. Am. Chem. Soc. 2016,

138, 1760. (b) Kwong, F. Y.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2002, 4, 3517.

37 Du, B-X.; Quan, Z-J.; Da, Y-X.; Zhang, Z.; Wang, X-C. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 1270.

38 Reeves, J. T.; Camara, K.; Han, Z. S.; Xu, Y.; Lee, H.; Busacca, C. A.; Senanayake, C. H. Org. Lett.

2014, 16, 1196.

18

2.5.1 Reação de Hidrotiolação

Desde os anos 1900, Posner[6] descreveu um dos métodos mais eficientes na

preparação de tioéteres, que é a reação de hidrotiolação, na qual ocorre a adição de

um tiol a um alceno ou alcino. Segundo Hoyle e Bowman,[39] essa reação pode ser

classificada como uma reação do tipo click, pois apresenta muitas das propriedades

descritas por Sharpless et al.[40] dentre as quais podem-se citar a obtenção de

rendimentos quantitativos, a necessidade de pequena quantidade de catalisadores

benignos ao ambiente, os baixos tempos reacionais, reações sem solvente ou que

utilizem solventes verdes e a regiosseletividade de um único produto.

No caso particular de alcenos com tióis, essa transformação pode ser

denominada de reação thiol-ene quando ocorre através de radicais livres, ou por adição

de Michael, quando esta se dá pela formação de íons, utilizando, para isso, uma base

ou um ácido de Lewis, ou ainda, um catalisador metálico.[41] Sabe-se, no entanto, que

muitos metais de transição são eficientes catalisando seletivamente essa reação, tais

como Ni, Pd, Au, entre outros,[42] mas a reação também pode ser catalisada por ácidos

próticos (H2SO4, HClO4, p-TSA)[43] e por ácidos de Lewis (AlCl3, BF3, TiCl4, SnCl4,

ZnCl2, SO2).[44] Dependendo do mecanismo pelo qual se dá a reação, ter-se-á um

produto regioquímico formado: reações radicalares tendem a formar regioisômeros

anti-Markovnikov, enquanto que as catálises ácida e metálica levam a compostos

segundo a regra de Markovnikov (Esquema 17).[45]

39

Hoyle, C. E.; Bowman, C. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1540.

40 Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. 2001, 113, 2056.

41 Castarlenas, R.; Di Giuseppe, A.; Pérez-Torrente, J. J.; Oro, L. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52,

211.

42 (a) McDonald, J. V.; Corbin, J. L.; Newton, W. E. Inorg. Chem. 1976, 15, 2056; (b) Higuchi, Y.; Atobe,

S.; Tanaka, M.; Kamiya, I.; Yamamoto, T.; Nomoto, A.; Sonoda, M.; Ogawa, A. Organometallics 2011, 30,

4539; (c) Corma, A.; González-Arellano, C.; Iglesias, M.; Sánchez, F. Appl. Catal. A 2010, 375, 49.

43 (a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 713; (b) Wolf, F.; Finke, H. Z. Chem.

1972, 12, 180.

44 (a) Mukaiyama, T.; Izawa, T.; Saigo, K.; Takei, H. Chem. Lett. 1973, 2, 355; (b) Belley, M.; Zamboni, R.

J. Org. Chem. 1989, 54, 1230.

45 Kucinski, K.; Pawluc, P.; Hreczycho, G. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 3936.

19

Esquema 17 - Regioquímica da reação de hidrotiolação.

Nesse contexto, Screttas e Micha-Screttas[43a] apresentaram em 1979 a

obtenção de tioéteres alquil-arílicos através da catálise de ácido perclórico, um ácido

prótico (Esquema 18). Os produtos foram obtidos através de um processo iônico e

seguiram a regra de Markovnikov, gerando rendimentos muito bons.

Esquema 18 - Hidrotiolação de alcenos catalisada por ácido prótico.

Em 2001, Benicewicz et al.[46] demonstraram a adição de tióis e ácidos

tiobenzóicos a olefinas, comparando os resultados quanto à reação não-catalisada e

catalisada pela argila comercial Montmorillonite K 10 (Esquema 19). Esse material é

formado basicamente por silicatos hidratados de alumínio, magnésio e cálcio e

apresenta acidez de Bronsted-Lowry e Lewis. Neste trabalho verificou-se que a

presença do catalisador conferia ao produto a regiosseletividade segundo Markovnikov

(60), enquanto que a ausência de catalisador gerava o composto anti-Markovnikov

(59), e em ambos os casos os rendimentos foram muito bons.

46

Kanagasabapathy, S.; Sudalai, A.; Benicewicz, B. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3791.

20

Esquema 19 - Hidrotiolação de estireno não-catalisada e catalisada por Mont K 10.

Em 2006, Movassagh e Shaygan[47] reportaram a adição de tióis a compostos

carbonílicos α,β-insaturados a 30-80 ºC sem a presença de catalisador nem solvente

(Esquema 20). O emprego dessa metodologia possibilitou a formação dos produtos

desejados em bons rendimentos em uma síntese limpa e rápida. No entanto, o escopo

da reação foi limitado somente para a adição de tióis a sistemas α,β-insaturados e,

além disso, muitas reações necessitaram de aquecimento.

Esquema 20 - Hidrotiolação de compostos carbonílicos α,β-insaturados.

Posteriormente, Movassagh e Navidi[48] demonstraram que a reação entre tióis e

estirenos utilizando água como solvente sob temperatura ambiente resulta em

rendimentos entre 73 e 90% (Esquema 21). Os produtos formados seguiram a

regioquímica anti-Markovnikov. Embora alguns produtos foram obtidos em bons

rendimentos, essa metodologia limitou-se somente à adição de tióis arílicos a estirenos.

47

Movassagh, B.; Shaygan, P. Arkivoc, 2006, 12, 130.

48 Movassagh, B.; Navidi, M. Arkivoc, 2008, 15, 47.

21

Esquema 21 - Hidrotiolação não-catalisada de estireno em água.

Em 2013, Tyson e colaboradores[49] descreveram a reação entre olefinas e tióis

utilizando fotocatalisadores a base de Ru (Esquema 22). O mecanismo proposto

sugere a formação do radical, provocada pela excitação do composto de Ru pela luz

visível. Os produtos anti-Markovnikov apresentaram rendimentos de 73 a 99%.

Esquema 22 - Hidrotiolação utilizando LED azul como iniciador radicalar.

Em 2014, Tamai e Ogawa[50] apresentaram a adição de tióis a alcenos contendo

um heteroátomo - O e N - correspondendo a adutos segundo Markovnikov. A

metodologia utilizou Pd(OAc)2 como catalisador, THF como solvente, 45 ºC e tempo

reacional de 20 horas (Esquema 23).

49

Tyson, E. L.; Ament, M. S.; Yoon, T. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 2046.

50 Tamai, T.; Ogawa, A. J. Org. Chem. 2014, 79, 5028.

22

Esquema 23 - Reação de tióis com alcenos contendo heteroátomos catalisada por Pd.

Mais recentemente, Chung e colaboradores[51] desenvolveram uma nova

metodologia para a hidrotiolação de estirenos via reação anti-Markovnikov,

empregando-se derivados vinil-tiazolínicos como catalisador. Através dessa

metodologia, foi possível a obtenção de tioéteres em bons rendimentos quando se

empregou dois catalisadores (A e B) no meio reacional (Esquema 24).

Esquema 24 - Hidrotiolação de alcenos catalisada por compostos vinil-tiazolínicos.

Além disso, os autores também propuseram um possível mecanismo para a

reação de hidrotiolação, conforme ilustrado no Esquema 25. Acredita-se que

inicialmente ocorra a formação do radical tienila 79 que, por sua vez, poderia interagir

de maneira eficiente com o catalisador 80, aumentando a estabilidade deste radical e

favorecendo a adição do mesmo à dupla ligação. Como consequência, o intermediário

51

Chun, S.; Chung, J.; Park, J. E.; Chung, Y. K. ChemCatChem 2016, 8, 2476.

23

82 seria formado no meio reacional e, na sequência, 82 reagiria com outra molécula de

tiol, levando à formação do produto desejado (83) e gerando um novo radical tienila 79.

Esquema 25 - Mecanismo proposto por Chung et al.

Tendo como base cálculos de DFT (density funcional theory), os autores

justificaram o papel do catalisador tiazolínico nesta reação (Figura 7). De acordo com

esse estudo, o radical tienila produzido pela reação com o oxigênio é estabilizado pelo

catalisador (estabilizado por -10,53 e -7,86 kcal.mol-1 na presença de A e C,

respectivamente - relativa ao radical livre tienila). Particularmente, a adição do radical

ao estireno em presença de A mostra a menor barreira de energia de ativação 12,01

kcal.mol-1 (TS_Cat.A). Isto é refletido no alto rendimento do produto de hidrotiolação

(90%). Na ausência do catalisador A ou C, nenhuma reação é observada em 90 min.

No entanto, na presença de C ou nenhum catalisador, a energia do estado de transição

não corresponde à tendência no rendimento. Assim, a estabilização do radical tienila

parece ter um papel fundamental nessa reação de hidrotiolação.

24

Figura 7 - Perfis energéticos das reações de hidrotiolação.

De maneira similar, alcinos também podem reagir com tióis, formando tioéteres

vinílicos por meio de uma reação de hidrotiolação (Esquema 26). Basicamente, essa

reação pode gerar produtos seguindo a regra de Markovnikov (86), ou anti-Markovnikov

(87), os quais podem ser formados em diferentes níveis de estéreo e

regiosseletividade.[52] Geralmente o composto 86 é formado através de reações

catalisadas por ácidos de Bronsted-Lowry ou metais de transição.[53] No entanto, os

produtos 87E e 87Z são mais comumente formados em presença de iniciadores

radicalares, bases de Bronsted-Lowry ou metais de transição.[54]

52

Dondoni, A.; Marra, A. Eur. J. Org. Chem. 2014, 19, 3955.

53 Malyshev, D. A.; Scott, N. M.; Marion, N.; Stevens, E. D.; Ananikov, V. P.; Beletskaya, I. P.; Nolan, S.

P. Organometallics 2006, 25, 4462.

54 (a) Kondoh, A.; Takami, K.; Yorimitsu, H.; Oshima, K. J. Org. Chem. 2005, 70, 6468; (b) Riduan, S. N.;

Ying, J. Y.; Zhang, Y. Org. Lett. 2012, 14, 1780; (c) Sarma, R.; Rajesh, N.; Prajapat, D. Chem. Commun.

2012, 48, 4014.

25

Esquema 26 - Hidrotiolação de alcinos.

Neste contexto, Love e colaboradores[55] realizaram a síntese de sulfetos

vinílicos utilizando alcinos terminais e tióis alquílicos catalisada por um complexo de

ródio e boro na presença de uma mistura de 1,2-dicloroetano e tolueno como

solventes. Essa metodologia permitiu a formação do produto de adição Markovnikov 90

em até 93% de rendimento (Esquema 27).

Esquema 27 - Obtenção de tioéteres vinílicos catalisada por complexo de ródio e boro.

Em 2013, Liao e colaboradores[56] descreveram a preparação de uma série de

tioéteres vinílicos utilizando duas metodologias distintas. A primeira empregou fosfato

de potássio como base em N-metil-2-pirrolidona (NMP), gerando como produto

principal o isômero Z. A segunda foi uma reação livre de base e solvente, a qual formou

o isômero E majoritariamente. Os compostos foram obtidos após 24 horas de reação,

com 50 a 90% de rendimento e boa estereosseletividade (Esquema 28).

55

Yang, J.; Sabarre, A.; Fraser, L. R.; Patrick, B. O.; Love, J. A. J. Org. Chem., 2009, 74, 182.

56 Liao, Y.; Chen, S.; Jiang, P.; Qi, H.; Deng, G-J. Eur. J. Org. Chem. 2013, 30, 6878.

26

Esquema 28 - Síntese de tioéteres vinílicos em presença de base.

Mais recentemente, Godoi e colaboradores[57] desenvolveram um novo protocolo

no qual tioéteres vinílicos foram sintetizados de forma mais verde. Essa metodologia

abrangeu a adição de tióis a alcinos terminais em um processo catalisado por

nanopartículas de Fe3O4 em meio livre de solvente. Em geral, obtiveram-se os produtos

de interesse com até 88% de rendimento e com boa estereosseletividade (Esquema

29).

Esquema 29 - Obtenção de tioéteres vinílicos catalisada por nanopartículas de Fe3O4.

Uma particularidade deste trabalho foi o estudo da reciclabilidade do catalisador

nanoparticulado, sendo o mesmo recuperado devido às suas propriedades

ferromagnéticas. Dessa forma, foi possível a obtenção do respectivo tioéter vinílico sem

perda significativa no rendimento e estereosseletividade até o quinto ciclo reacional,

conforme ilustrado no Esquema 30.

57

Rocha, M. S. T.; Rafique, J.; Saba, S.; Azeredo, J. B.; Back, D.; Godoi, M.; Braga, A. L. Synth. Comm. 2017, 47, 291.

27

Esquema 30 - Estudo da reciclabilidade do catalisador.

Ciclos Rendimento (%)a Z:E

b

1 82 78:22

2 85 73:27

3 74 75:25

4 75 77:23

5 74 76:24 aRendimento isolado.

bDeterminada por RMN

1H.

Baseado em todos os tópicos expostos nessa revisão, pode-se inferir que ainda

existe uma lacuna no que diz respeito à utilização do ácido sulfâmico como catalisador

na reação de hidrotiolação de alcenos e alcinos. Dessa forma, o próximo capítulo irá

mostrar os resultados inerentes a essa pesquisa, em concordância com os objetivos

traçados para este projeto.

28

3. APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

A seguir, serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante a

realização do presente trabalho. Inicialmente será discutida a síntese dos tioéteres a

partir da hidrotiolação de alcenos e, em seguida, serão apresentados os resultados

referentes à hidrotiolação dos demais compostos.

3.1. Preparação de Tioéteres a partir da Hidrotiolação de Alcenos

3.1.1. Otimização das Condições Reacionais

De acordo com nosso interesse prévio na síntese e aplicação de compostos

contendo enxofre com importantes propriedades bioativas e em concordância com os

objetivos traçados, propôs-se o desenvolvimento de uma nova metodologia para a

preparação de tioéteres, com uma ampla variedade estrutural. Desse modo,

selecionou-se o 4-metilbenzenotiol 97 e o álcool alílico 98 como substratos padrões

para a investigação de alguns parâmetros reacionais (Esquema 31).

Esquema 31 - Reação-teste para se determinar as melhores condições reacionais.

Assim, realizou-se um estudo sistemático visando encontrar a melhor condição

reacional, variando diversos parâmetros tais como: quantidade de catalisador, tempo

reacional e temperatura (Tabela 1).

29

Tabela 1 - Otimização das condições reacionaisa.

Entrada Ácido Sulfâmico

(mol %)

Tempo

(h)

Temperatura

(°C) Solvente

Rendimentob

(%)

1 - 1 t.a. - 8

2 10 1 t.a. - 32

3 20 1 t.a.

- 66

4 20 1 0 - 42c

5 20 1 50 - 40d

6 20 1 t.a. - 5

e

7 20 3 t.a. H2O Traços

8 20 3 t.a. EtOH Traços

9 20 3 t.a. DMF Traços

10 20 4 t.a. DMSO Traços

aCondições reacionais: 4-metilbenzenotiol (0,5 mmol), álcool alílico (0,6 mmol).

bRendimentos

isolados. cReação realizada sob banho de gelo.

dReação realizada sob aquecimento

convencional em banho de óleo de silicone. eReação realizada em banho de ultrassom.

Inicialmente, realizou-se um estudo no sentido de verificar se a reação ocorreria

na ausência do catalisador, fixando-se o tempo reacional em 1 hora e temperatura

ambiente. Entretanto, somente 8% do produto desejado foi obtido (entrada 1). Nos

experimentos subsequentes, verificou-se a influência da quantidade de catalisador

frente ao sistema reacional. O emprego de 10 mol % de ácido sulfâmico propiciou um

aumento no rendimento da reação (entrada 2). De maneira similar, quando a

quantidade de catalisador foi aumentada de 10 para 20 mol %, verificou-se um

aumento significativo no rendimento da reação, sendo o produto de interesse

sintetizado em 66% (entrada 3).

30

Na sequência, avaliou-se a influência da temperatura sobre a reação de

hidrotiolação (entradas 4 e 5). Verificou-se que a reação é sensível quanto a esse

parâmetro, uma vez que a modificação da temperatura resultou em um decréscimo no

rendimento reacional.

Por outro lado, a utilização do banho de ultrassom na reação da entrada 6 foi

avaliada, mostrando que essa fonte de energia não afetou no rendimento do produto

desejado.

Adicionalmente, decidiu-se verificar se a presença do solvente poderia influenciar

no rendimento da reação. No entanto, tanto solventes polares próticos quanto apróticos

influenciaram negativamente neste processo de hidrotiolação, pois, mesmo depois de

transcorrido tempo superior a 1 hora, somente traços de produto foram evidenciados

(entradas 7-10). Por essa razão, não foi possível isolá-los em coluna cromatográfica,

sendo os mesmos identificados por comparação somente em cromatografia em

camada delgada.

Dessa forma, definiu-se que as condições da entrada 3 seriam mantidas para as

reações subsequentes. Por ser um ácido prótico e de acordo com a literatura[43],

esperar-se-ia que o produto formado na reação de hidrotiolação de alcenos utilizando

ácido sulfâmico como catalisador fosse o aduto Markovnikov. Contudo, é importante

destacar que esta reação foi altamente regiosseletiva, uma vez que somente o produto

de adição via anti-Markovnikov foi observado, indicando, assim, um possível

mecanismo radicalar.

3.1.2. Síntese de Diversos Tioéteres

Após estabelecer a melhor condição reacional (Tabela 1, entrada 3), esta foi

aplicada para a avaliação do escopo e das limitações do presente método, variando-se

os grupamentos R1 dos alcenos e R2 dos tióis (Tabela 2).

Em alguns casos, quando se verificou que a reação ocorria de forma mais lenta,

optou-se por acompanhar o consumo dos materiais de partida através de cromatografia

em camada delgada, aumentando-se o tempo reacional.

31

Tabela 2 - Síntese dos tioéteres 99a-na.

Entrada Alceno Tiol Produto Tempo

(h)

Rendimentob

(%)

1

1 66

2

3 6

3

1 21

4

6 Traços

5

24 NR

6

1 74

7

1 71

8

1 82

9

2,5 28

10

1 58

32

11

3 29

12

22 17c

13

18 NR

14

4 NR

aCondições reacionais: tiol (0,5 mmol), alceno (0,6 mmol), ácido sulfâmico (20 mol %),

reação de 1 h sob temperatura ambiente. bRendimentos isolados.

cReação conduzida a 85

ºC.

Primeiramente, avaliou-se a influência que os grupos R1 ligados ao alceno

poderiam exercer frente à reação de hidrotiolação. Neste estudo inicial, observou-se

que a reação foi sensível a grupamentos ligados ao oxigênio, pois quando se utilizou o

benzoato de alila como substrato o rendimento do produto 99b caiu significativamente

quando comparado ao 99a, mesmo após um maior tempo reacional. Em contrapartida,

foi possível a obtenção do composto 99c com rendimento satisfatório em 1 hora de

reação, sendo esta reação seletiva à adição ao centro eletrofílico mole do sistema α,β-

insaturado.

Entretanto, a metodologia parece não ser aplicável para a hidrotiolação de

alcenos internos, uma vez que somente traços do produto 99d foram observados, além

de não se observar o produto da hidrotiolação do ácido oleico (99e), mesmo após 24

horas de reação.

Por outro lado, quando se empregou o estireno como fonte de insaturação,

observou-se um acréscimo no rendimento da reação, sendo que o produto 99f foi

obtido com 74% de rendimento. De maneira similar, a reação entre o 4-metilestireno e

o p-toluenotiol possibilitou a formação do produto desejado 99g em bom rendimento.

De particular importância, a presença de um grupo ativador forte na posição para

do anel aromático do estireno exerceu uma influência positiva na reação. Quando se

33

empregou o 4-metóxiestireno, por exemplo, o produto de interesse 99h foi obtido com

82% de rendimento em apenas 1 hora de reação.

Avaliando-se a influência dos grupamentos R2 ligados aos tióis, a presença de um

grupo retirador de elétrons na posição para influenciou de maneira negativa o

rendimento da reação. O emprego do p-clorobenzenotiol, por exemplo, levou à

formação do produto 99i com somente 28% de rendimento. Contudo, um maior

rendimento da reação foi observado quando se reagiu p-metóxiestireno com p-

clorobenzenotiol, sendo o respectivo produto formado (99j) com 58% de rendimento.

A reação também foi eficiente para o emprego de alguns tióis alquílicos. Quando

um tiol benzílico foi empregado, o produto 99k foi obtido com rendimento satisfatório.

Todavia, o emprego do ciclohexanotiol implicou em um decréscimo na formação do

produto 99l, sendo necessário maior tempo reacional, bem como aquecimento. Além

disso, um aumento na demanda estérica da cadeia carbônica alquílica do tiol

impossibilitou a formação dos produtos de interesse 99m e 99n.

De posse desses resultados, pode-se inferir que essa menor reatividade dos tióis

alquílicos frente à reação de hidrotiolação de alcenos pode estar associada à menor

estabilidade dos intermediários tienila alquílicos, quando comparados aos seus

análogos arílicos. Além disso, pode-se inferir que os efeitos eletrônicos dos

grupamentos R1 ligados aos alcenos foram mais evidentes, uma vez que a variação

desses grupos proporcionou melhores resultados nessa reação de hidrotiolação.

3.1.3. Descrição de um Espectro de RMN 1H e 13C

Todos os tioéteres foram identificados por RMN 1H e RMN 13C. A seguir, discutir-

se-á a atribuição dos sinais nos espectros de RMN para o tioéter 99h, como

representante dessa classe de compostos.

No espectro de RMN 1H (Figura 8), observa-se na região entre 7,26 ppm, um

dubleto com constante de acoplamento J = 8,1 Hz e integral relativa a 2 hidrogênios,

que foi atribuído aos hidrogênios aromáticos mais próximos ao átomo de enxofre.

Observa-se na região entre 7,54-7,51 ppm, um multipleto com integral relativa a 4

hidrogênios, correspondente aos hidrogênios aromáticos. Em campo mais alto,

34

visualiza-se um dubleto em 6,81 ppm com constante de acoplamento J = 8,3 Hz e

integral relativa a 2 hidrogênios atribuído aos hidrogênios aromáticos ligados aos

carbonos alfa ao grupamento metoxila. Em 3,76 ppm, pode-se observar um singleto,

com integral relativa a 3 hidrogênios, correspondente aos hidrogênios do grupamento

CH3 ligados ao carbono C-4. Em seguida, observam-se dois tripletos: o primeiro em

3,07 ppm com integral relativa a 2 hidrogênios e constante de acoplamento J = 8,3 Hz;

e o segundo em 2,81 ppm com integral relativa a 2 hidrogênios e constante de

acoplamento J = 8,3 Hz, atribuídos aos átomos de hidrogênio ligados ao C-2 e C-3,

respectivamente. Ainda, em 2,31 encontra-se um singleto com integral relativa a 3

hidrogênios atribuídos ao grupamento CH3 ligados ao C-1.

Figura 8 - Espectro de RMN 1H do composto 99h em CDCl3 a 200 MHz.

No espectro de RMN 13C, observam-se dezesseis sinais referentes aos carbonos

da molécula (Figura 9). Os sinais referentes aos carbonos dos anéis aromáticos

encontram-se na região compreendida entre 158,2 e 113,8 ppm. É importante ressaltar

que os sinais localizados em campo mais baixo dos carbonos aromáticos foram

35

atribuídos aos carbonos C-15, C-2, C-7 e C-10, caracterizando carbonos quaternários.

Em um deslocamento químico de 55,2 ppm visualiza-se o sinal referente ao carbono C-

16, que foi atribuído ao grupamento CH3 ligado ao oxigênio. Em seguida, em 36,0 e

34,8 ppm encontram-se os átomos de carbono atribuídos ao C-8 e C-9,

respectivamente. Por fim, o sinal em 20,9 ppm foi atribuído ao grupamento metila

ligado ao anel aromático (C-1).

Figura 9 - Espectro de RMN 13

C do composto 99h em CDCl3 a 100 MHz.

3.2. Preparação de Tioéteres Vinílicos a partir da Hidrotiolação de Alcinos

A fim de ampliar a variedade de substratos do presente trabalho, planejou-se

verificar a eficiência do ácido sulfâmico como catalisador na reação de hidrotiolação de

alcinos terminais (Tabela 3). Inicialmente para a síntese dos tioéteres vinílicos, optou-

se por empregar alguns parâmetros reacionais previamente utilizados hidrotiolação dos

36

alcenos além de acompanhar o consumo dos materiais de partida através de

cromatografia em camada delgada (CCD).

Tabela 3 - Síntese dos tioéteres vinílicos 101a-ga.

Entrada Alcino Tiol Produto Tempo

(h) Z:E

b Rendimento

c

(%)

1

5 13:87 59

2

1 5

63:37 53:47

89 59

3

1 71:29 46

4

2 80:20 20d

5

2 82:18 24

6

5 - Traços

7

5 - NR

aCondições reacionais: tiol (0,5 mmol), alcino (0,6 mmol), ácido sulfâmico (20 mol %) sob temperatura

ambiente. bRelação isomérica calculada por RMN

1H.

cRendimentos isolados.

dComposto foi isolado

com traços de tiol.

Já no primeiro experimento foi possível a preparação do tioéter vinílico de

interesse através da reação entre tiofenol e fenilacetileno em presença de 20 mol % de

ácido sulfâmico, durante 5 horas de reação. Sob esta condição reacional o produto

37

101a foi sintetizado com rendimento de 59% e com alta estereosseletividade

(proporção Z:E = 13:87).

Posteriormente, avaliou-se a influência dos grupamentos ligados na posição para

do anel aromático no tiol. Para tal, reagiu-se o p-toluenotiol com o estireno por 5 horas,

obtendo-se o produto 101b com 59% de rendimento e proporção Z:E = 53:47. Contudo,

quando a mesma reação foi repetida, porém com tempo reacional de 1 hora, o produto

de interesse foi obtido com excelente rendimento e com proporção Z:E de 63:37. Este

resultado evidenciou que o aumento no tempo reacional pode acarretar na

isomerização do produto final, pois, além de alterar o rendimento, uma mudança

significativa na proporção Z:E foi observada.

Adicionalmente, a presença de um grupo substituinte retirador de elétrons na

posição para do anel aromático do tiol fez decrescer o rendimento da reação, sendo o

produto 101c isolado em 46%. Essa menor reatividade do p-clorobenzenotiol implicou

em um aumento na estereosseletividade da reação, uma vez que o isômero Z foi obtido

em maior proporção (Z:E = 71:29).

Pôde-se também observar que a reação de hidrotiolação de alcinos é aplicável a

tióis alquílicos, uma vez que os produtos desejados 101d e 101e foram preparados em

20% e 24% de rendimento, respectivamente. Embora esses compostos tenham sido

sintetizados em baixos rendimentos, os mesmos foram obtidos com alta

estereosseletividade, o que é bastante interessante do ponto de vista sintético.

Por fim, alcinos alifáticos não se mostraram substratos adequados para essa

transformação, já que somente traços do produto 101f foram detectados e a reação

entre o 1-octino e o 4-metilbenzenotiol não foi eficiente para a preparação do composto

101g.

3.2.1. Descrição de um Espectro de RMN 1H

O cálculo da proporção Z:E para todos os tioéteres vinílicos foi realizado a partir

de seus respectivos espectros de RMN 1H, através da integração da região

correspondente aos hidrogênios vinílicos de cada isômero. A título de exemplo, a

Figura 10 mostra o espectro de RMN 1H que se utilizou para o cálculo da

38

estereosseletividade do composto 101a. Para melhor visualização e discussão dos

dados espectrais para a determinação da estereosseletividade desse composto, foi

expandida a região compreendida entre 6,94 e 6,53 ppm.

Na região de 6,92 ppm se observa um dubleto com J = 15,4 Hz que pode ser

atribuído a um dos hidrogênios vinílicos Ha do isômero E. Em campo mais alto, 6,77

ppm, encontra-se outro hidrogênio vinílico com J = 15,4 Hz, também correspondente ao

isômero E. Por outro lado, em 6,64 ppm visualiza-se um dubleto com J = 10,8 Hz

referente a um dos hidrogênios Hb do isômero Z. Na região de 6,55 ppm denota-se o

outro hidrogênio vinílico Hb, do isômero Z, com constante de acoplamento igual a 10,8

Hz. Com essas atribuições e levando em consideração a integral relativa desses sinais

pode-se deduzir que o isômero E está em maior proporção, nesse caso específico

87:13.

Figura 10 - Espectro de RMN 1H do tioéter vinílico 101a e cálculo da proporção Z:E.

39

3.3. Outras Reações de Hidrotiolação

A fim de expandir a metodologia para diferentes substratos, testou-se a adição

de um tiol a compostos carbonílicos (Esquema 32).

Esquema 32 - Adição de tióis a compostos carbonilados.

A adição do átomo de enxofre ao grupo carbonílico provou ser um processo

lento, já que despendeu 30 horas para que fosse alcançado rendimento de 48% do

produto 103, quando um aldeído (102) foi utilizado sob a temperatura ambiente. No

entanto, a mesma metodologia não se mostrou eficiente para a adição de tióis a

cetonas (104), uma vez que não foi possível a obtenção do produto desejado 105

mesmo após 16 horas de reação com aquecimento. Esta limitação pode ser explicada

devido à menor reatividade das cetonas quando comparadas aos respectivos aldeídos.

Cabe salientar ainda que a obtenção do composto 103 é de grande relevância,

uma vez que o produto gerado apresenta um centro estereogênico. Assim, este

resultado inicial permite a possibilidade de realização de um estudo mais aprofundado

no que diz respeito à versão assimétrica da hidrotiolação de aldeídos, dada a

importância da geração do produto formado.

40

3.4. Estudo da Reciclabilidade do Catalisador

Como forma de avaliar a possibilidade de recuperação e reutilização do ácido

sulfâmico em reações posteriores, realizou-se um estudo no que diz respeito à

reciclabilidade do catalisador. Para tal, escolheu-se a reação entre o estireno e o p-

toluenotiol, conforme demonstrado no Esquema 33. Assim, observou-se que é possível

recuperar o ácido sulfâmico e reutilizá-lo até o quarto ciclo sem perda significativa no

rendimento da reação.

Esquema 33 - Estudo da reciclabilidade do catalisador.

3.5. Proposta Mecanística

A fim de tentar elucidar o mecanismo envolvido, avaliou-se a hipótese de que a

reação poderia ocorrer via formação de radical. Para avaliar essa possibilidade, reagiu-

se o 4-metilbenzenotiol com estireno, nas condições ótimas de reação, em presença de

um equivalente de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) como inibidor radicalar.

41

Após o término da reação, observaram-se somente traços do produto desejado

(Esquema 34).

Esquema 34 - Reação-teste para síntese do tioéter utilizando TEMPO como inibidor radicalar.

Baseado nesse experimento bem como nos resultados ilustrados na Tabela 2 e

em concordância com alguns trabalhos previamente descritos em literatura,[51]

propusemos um possível mecanismo para a síntese dos tioéteres (Figura 11). Acredita-

se que, primeiramente, ocorra a formação do radical tienila 106 no meio reacional. Tal

intermediário seria rapidamente gerado in situ através da clivagem homolítica da

ligação S-H devido à presença do oxigênio do ar. Em seguida, esse radical 106 poderia

ser estabilizado pela interação com o ácido sulfâmico, gerando a espécie 107, similar à

descrita previamente por Chung e colaboradores.[51] Na sequência, o radical tienila

estabilizado pelo catalisador 107 reagiria mais facilmente com o alceno 1, levando à

formação do radical 108. Este, por sua vez, reagiria com outro equivalente de tiol 2,

formando o produto desejado 3 e regenerando o radical tienila 106.

Figura 11 - Proposta mecanística.

42

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

Considerando-se os objetivos propostos para o presente trabalho e analisando-

se os resultados obtidos, algumas conclusões e considerações relevantes podem ser

inferidas.

O trabalho teve como foco principal o desenvolvimento de um novo método que

permitisse a síntese de uma variedade de sulfetos alquil-arílicos e vinílicos, a partir da

reação de hidrotiolação de alcenos e alcinos de forma simples, rápida e

ambientalmente adequada. Alguns princípios da Química Verde puderam ser

observados nesse protocolo, já que o uso da catálise e não-utilização de solvente na

reação tornou a síntese mais segura e menos poluente, prevenindo acidentes e

valendo-se da economia atômica.

Nesse contexto, pode-se considerar que o projeto foi realizado com sucesso,

pois foi desenvolvida uma metodologia regiosseletiva de preparação de tioéteres na

ausência de solvente e utilizando ácido sulfâmico como catalisador.

Adicionalmente, foi possível estender o presente método para a reação de tiol

com aldeído, onde se obteve o produto desejado com bom rendimento, tornando a

metodologia mais abrangente. Além disso, esse experimento possibilitou a formação

de um centro estereogênico no produto final, o que possibilitará um estudo futuro da

versão enantiosseletiva dessa reação.

Outro aspecto importante do presente trabalho foi a recuperação do catalisador

e sua reutilização em quatro reações subsequentes. Esse fato torna a metodologia

bastante atraente do ponto de vista ambiental e econômico.

Como futuras perspectivas deste trabalho poderiam ser realizadas variações do

organocalcogênio de partida, utilizando-se Se e Te. Conforme foi relatado, há

evidências que derivados desses compostos possuem propriedades farmacológicas.

Assim, poderiam ser realizados testes para obter informações sobre possíveis

propriedades que estes tioéteres sintetizados poderiam apresentar.

Cabe ressaltar ainda que os resultados aqui apresentados estão sendo redigidos

na forma de um artigo científico específico da área, o qual se encontra em fase final de

redação.

43

5. MATERIAIS E MÉTODOS

Os solventes utilizados nas extrações das reações, cromatografia em coluna (CC)

e cromatografia em camada delgada (CCD) foram de grau analítico P.A.

Para o procedimento de isolamento e purificação dos compostos por CC, foi

utilizado como fase estacionária gel de sílica 0,063 - 0,2 mesh e gel de sílica 0,04 -

0,063 mesh para CC flash.

As frações e compostos obtidos foram analisados através de CCD, utilizando-se

placas de alumínio recobertas por gel de sílica e indicador UV F-254, de marca

Silicycle, com 250 µm de espessura. As substâncias separadas nas placas

cromatográficas foram visualizadas utilizando revelação em câmara de iodo e

revelação em câmara de luz ultravioleta.

Todos os solventes e reagentes empregados nas sínteses, purificações e

caracterizações foram adquiridos de fontes comerciais (Aldrich, Merck, Fluka, Nuclear,

Synth) e utilizados sem prévia purificação, com exceção de hexano, que foi

previamente destilado.

Para remoção dos solventes das soluções orgânicas, foram utilizados:

- Rota-evaporador Fisatom;

- Linha de vácuo equipada com bomba de alto-vácuo Edwards modelo RV5.

Os espectros de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C foram obtidos

utilizando-se o espectrômetro de campo alto Bruker modelo Ascend, operando em 400

MHz e 100 MHz (Centro Integrado de Análises - FURG/Rio Grande) e também o

espectrômetro Bruker operando em 200 MHz e 50 MHz (Central de Análise do

Departamento de Química - UFSC/Florianópolis). As amostras foram dissolvidas em

clorofórmio deuterado, empregando-se tetrametilsilano (TMS) como referência. Os

deslocamentos químicos () foram registrados em valores adimensionais, a constante

de acoplamento J em Hz foi calculada pelo software ACD/NMR Processor e a

multiplicidade dos sinais foi indicada como s = singleto, d = dubleto, dd = duplo dubleto,

t = tripleto e m = multipleto.

44

5.1. Preparação dos Tioéteres Orgânicos

5.1.1. Procedimento Geral de Preparação dos Tioéteres 99a-l

A um tubo de ensaio munido de uma barra de agitação magnética adicionou-se

ácido sulfâmico (20 mol %, 0,0097 g), tiol (0,5 mmol) e alceno (0,6 mmol),

respectivamente. Posteriormente, deixou-se o sistema à temperatura ambiente e sob

agitação magnética durante 1 hora. Após o término da reação, adicionou-se água (20

mL) e extraiu-se a mistura reacional com acetato de etila (3 x 15 mL). A fase orgânica

foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O produto bruto

foi purificado por cromatografia com sílica flash ou sílica comum, eluindo-se com

hexano ou uma mistura de hexano/acetato de etila.

5.1.2. Caracterização dos Tioéteres Sintetizados

3-(p-toluiltio)propan-1-ol[58]

Rend.: 66%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ = 7,30-7,24 (m, 2H); 7,09 (d, J

= 7,6 Hz, 2H); 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,91-1,79

(m, 2H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 136,2; 134,4; 130,1; 129,7; 61,4; 31,8;

31,0; 20,9 ppm.

3-(p-toluiltio)propilbenzoato

Rend.: 6%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 8,03-8,01 (m, 2H); 7,56 (t, J =

7,3 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H);

4,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,10-2,04 (m, 2H) ppm.

58

Emerson, C. R.; Zakharov, L. N.; Blakemore, P. R. Chem. Eur. J. 2013, 19, 16342.

45

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 166,5; 136,5; 132,9; 132,0; 130,4; 130,2; 129,8; 129,6;

128,4; 63,4; 31,2; 28,5; 21,0 ppm.

metil 3-(p-toluiltio)propanoato[59]

Rend.: 21%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,11

(d, J = 7,8 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,32

(s, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 172,2; 136,9; 131,3; 131,1; 129,8; 51,8;

34,3; 29,8; 21,0 ppm.

fenetil(p-toluil)sulfano[51]

Rend.: 74%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ = 7,31-7,10 (m, 9H); 3,12 (t, J =

8,2 Hz, 2H); 2,90 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 2,33 (s, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ =

140,3; 136,2; 132,5; 130,1; 129,7; 128,5; 128,4; 126,4; 35,8; 35,7; 21,0 ppm.

(4-metilfenetil)(p-toluil)sulfano[60]

Rend.: 71%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,12-

7,06 (m, 6H); 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,31 (s, 3H)

ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 137,3; 136,1; 135,9; 132,6; 130,0; 129,7; 129,2;

128,4; 35,9; 35,3; 21,0; 21,0 ppm.

59

Zhu, N.; Zhang, F.; Liu, G. J. Comb. Chem. 2010, 12, 531.

60 Wang, B.; Lin, C.; Liu, Y.; Fan, Z.; Liu, Z.; Zhang, Y. Org. Chem. Front. 2015, 2, 973.

46

(4-metoxifenetil)(p-toluil)sulfano

Rend.: 82%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ = 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,10-

7,06- (m, 4H); 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,07 (t, J = 8,3 Hz, 2H); 2,81 (t, J =

8,3 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 158,2; 136,0; 132,6;

132,4; 130,0; 129,4; 113,8; 93,4; 55,2; 36,0; 34,8; 20,9 ppm.

(4-clorofenil)(fenetil)sulfano[61]

Rend.: 28%, óleo amarelo, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,35-7,20 (m, 9H); 3,17 (t, J

= 8,3 Hz, 2H); 2,94 (t, J = 8,3 Hz, 2H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 139,9;

134,9; 132,0; 130,6; 129,0; 128,5; 128,4; 126,5; 35,5; 35,4 ppm.

(4-clorofenil)(4-metoxifenetil)sulfano[62]

Rend.: 58%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,26 (s, 4H); 7,10 (d, J = 8,8

Hz, 2H); 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,11 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,85 (t, J = 8,0

Hz, 2H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 158,3; 135,0; 132,0; 130,5; 129,4; 129,0;

113,9; 55,2; 35,7; 34,6 ppm.

benzil(fenetil)sulfano[51]

Rend.: 29%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ = 7,32-7,27 (m, 6H); 7,20-7,13

(m, 4H); 3,71 (s, 2H); 2,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 2,65 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ppm. RMN 13C

61

Ranu, B. C.; Mandal, T. Synlett 2007, 6, 925.

62 Ranu, B. C.; Mandal, T. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6911.

47

(CDCl3, 100 MHz): δ = 142,5; 137,9; 128,9; 128,5; 127,8; 127,2; 125,7; 71,7; 47,4; 40,9;

36,2 ppm.

ciclohexil(fenetil)sulfano[51]

Rend.: 17%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,31-7,27 (m, 2H); 7,27-7,19

(m, 3H); 2,89-2,85 (m, 2H); 2,80-2,76 (m, 2H); 2,68-2,61 (m, 1H); 1,97 (d, J = 10,0 Hz,

2H); 1,77 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 1,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 1,35-1,24 (m, 5H) ppm. RMN 13C

(CDCl3, 100 MHz): δ = 140,8; 128,4; 128,4; 126,2; 43,7; 36,7; 33,7; 31,6; 26,1; 25,8

ppm.

5.1.3. Procedimento Geral de Preparação dos Tioéteres Vinílicos

A um tubo de ensaio munido de uma barra de agitação magnética adicionou-se

ácido sulfâmico (20 mol %, 0,0097 g), tiol (0,5 mmol) e alcino (0,6 mmol),

respectivamente. Posteriormente, deixou-se o sistema à temperatura ambiente e sob

agitação magnética durante 1 hora. Após o término da reação, adicionou-se água (20

mL) e extraiu-se a mistura reacional com acetato de etila (3 x 15 mL). A fase orgânica

foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O produto bruto

foi purificado por cromatografia com sílica flash ou sílica comum, eluindo-se com

hexano.

5.1.4. Caracterização dos Tioéteres Vinílicos Sintetizados

fenil(estiril)sulfano[51]

Rend.: 59%, óleo incolor, proporção Z:E = 12:88. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,54-

7,21 (m, 10H); 6,88 (d, J = 15,4 Hz, 0,88 x 1H); 6,73 (d, J = 15,4 Hz, 0,88 x 1H); 6,60

48

(d, J = 10,8 Hz, 0,12 x 1H); 6,50 (d, J = 10,8 Hz, 0,12 x 1H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100

MHz): δ = 136,5; 135,2; 131,8; 130,0; 129,8; 129,2; 128,7; 128,3; 127,6; 127,2; 127,1;

126,9; 126,0; 123,4 ppm.

estiril(p-toluil)sulfano[63]

Rend.: 59%, sólido branco, proporção Z:E = 53:47. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,52

(d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,40-7,27 (m, 5H); 7,23-7,14 (m, 3H); 6,85 (d, J = 15,4 Hz, 0,47 x

1H); 6,64 (d, J = 15,6 Hz, 0,47 x 1H); 6,54 (d, J = 10,8 Hz, 0,53 x 1H); 6,46 (d, J = 10,8

Hz, 0,53 x 1H); 2,35 (s, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 137,3; 136,6; 132,7;

131,1; 130,6; 130,5; 129,9; 128,7; 128,6; 128,3; 127,4; 127,0; 126,5; 125,9; 124,4; 21,0

ppm.

(4-clorofenil)(estiril)sulfano[64]

Rend.: 46%, sólido amarelo, proporção Z:E = 71:29. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ =

7,52-7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,41-7,24 (m, 7H); 6,82 (d, J = 15,6 Hz, 0,29 x 1H); 6,74

(d, J = 15,4 Hz, 0,29 x 1H); 6,62 (d, J = 10,8 Hz, 0,71 x 1H); 6,42 (d, J = 10,8 Hz, 0,29 x

1H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 136,2; 134,7; 133,3; 131,2; 129,3; 128,8;

128,3; 128,0; 127,3; 125,1 ppm.

benzil(estiril)sulfano[60]

63

Singh, R.; Raghuvanshi, D. S.; Singh, K. N. Org. Lett. 2013, 15, 4202.

64 Kabir, M. S.; Lorenz, M.; Linn, M. L. V.; Namjoshi, O. A.; Ara, S.; Cook, J. M. J. Org. Chem. 2010, 75,

3626.

49

Rend.: 20%, óleo amarelo, proporção Z:E = 80:20. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,44

(d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,37-7,17 (m, 8H); 6,71 (d, J = 15,6 Hz, 0,20 x 1H); 6,52 (d, J = 15,6

Hz, 0,20 x 1H); 6,41 (d, J = 11,0 Hz, 0,80 x 1H); 6,24 (d, J = 10,8 Hz, 0,80 x 1H); 4,00

(s, 0,20 x 2H); 3,98 (s, 0,80 x 2H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 137,4; 136,8;

129,4; 129,0; 128,8; 128,7; 128,6 (2C); 128,5; 128,2; 127,9; 127,4 (2C); 127,0; 126,7;

126,0; 125,9; 125,6; 124,3; 43,3; 39,5; 37,4 ppm.

dodecil(estiril)sulfano[51]

Rend.: 24%, óleo amarelo, proporção Z:E = 82:18. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ = 7,48

(d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,36-7,18 (m, 3H); 6,72 (d, J = 15,6 Hz, 0,18 x 1H); 6,45 (d, J = 15,6

Hz, 0,18 x 1H); 6,42 (d, J = 11,0 Hz, 0,82 x 1H); 6,24 (d, J = 11,0 Hz, 0,82 x 1H); 2,78

(t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,72-1,65 (m, 2H); 1,45-1,26 (m, 18H); 0,88 (t, J = 6,60 Hz, 3H) ppm.

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ = 137,0; 128,6 (2C); 128,2; 127,7; 126,7; 126,6; 126,5;

125,4; 125,2; 35,9; 31,9; 30,2; 29,6; 29,5; 29,3; 29,2; 28,6; 22,7; 14,1 ppm.

5.1.5. Procedimento Geral de Preparação do Tioéter 103

A um tubo de ensaio munido de uma barra de agitação magnética adicionou-se

ácido sulfâmico (20 mol %, 0,0097 g), tiol (0,5 mmol, 0,0620 g) e benzaldeído (0,6

mmol, 61 µL), respectivamente. Posteriormente, deixou-se o sistema à temperatura

ambiente e sob agitação magnética durante 30 horas. Após o término da reação,

adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se a mistura reacional com acetato de etila (3 x 15

mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e o solvente removido sob

vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com sílica flash ou sílica

comum, eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila (90:10).

50

5.1.6. Caracterização do Tioéter Sintetizado

fenil(p-toluiltio)metanol

Rend.: 48%, óleo incolor, RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ = 7,27-7,13 (m, 7H); 6,95 (d, J

= 7,8 Hz, 2H); 5,23 (s, 1H); 2,21 (s, 3H) ppm. RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ = 140,0;

138,0; 133,1; 130,9; 129,5; 128,4; 128,3; 127,9; 127,8; 61,3; 21,1 ppm.

5.2. Procedimento para a recuperação do catalisador

Após o término da reação, procedeu-se com o reciclo do catalisador,

adicionando-se éter dietílico ao frasco reacional e coletando-se o sobrenadante (10 mL)

com o auxílio de uma pipeta de Pasteur. O catalisador foi novamente lavado com éter

dietílico, seco sob vácuo durante aproximadamente 2 horas e, então, o sistema foi

submetido à pesagem, para verificar se não houve perda de massa de ácido sulfâmico

durante este processo. Novamente as devidas quantidades de tiol e alceno foram

inseridas ao frasco e a reação conduzida, conforme procedimento descrito

anteriormente.

51

6. ANEXOS

Figura 12 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz.

M-24-2_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.472.992.162.171.601.65

7.3

07.2

87.2

57.2

47.1

17.0

7

3.7

7 3.7

53.7

43.7

1

3.0

2 3.0

02.9

82.9

5

2.3

1

1.8

8 1.8

51.8

2

52

Figura 13 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M24-2_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16

Chemical Shift (ppm)

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

136.2

0134.4

3

130.1

0129.6

7

61.3

9

31.7

5 31.0

1

20.9

3

53

Figura 14 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

M-82_H.ESP

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

2.093.002.042.051.981.922.021.011.97

TMS

8.0

38.0

38.0

18.0

17.5

87.5

6 7.4

67.4

47.3

07.2

87.2

67.1

17.0

9

4.4

44.4

24.4

1

3.0

53.0

33.0

1

2.3

12.1

02.0

9 2.0

72.0

52.0

42.0

4

54

Figura 15 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-82_C.ESP

160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

166.4

7

136.4

6132.9

4129.7

5129.5

5128.3

5

63.3

5

31.1

528.5

2

20.9

9

55

Figura 16 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-85_H.ESP

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.031.972.003.001.951.98

7.3

0 7.2

8

7.1

27.1

0

3.6

7

3.1

33.1

13.0

9

2.6

22.6

02.5

8

2.3

2

56

Figura 17 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-85_C.ESP

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

172.2

5

136.8

8

131.2

7131.0

6129.7

9

51.7

5

34.3

0

29.7

8

21.0

0

57

Figura 18 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz.

M-38_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.002.001.929.91

7.3

17.2

77.2

77.2

07.1

37.1

0

3.1

73.1

33.0

92.9

42.9

02.8

6

2.3

3

58

Figura 19 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-38_C.ESP

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

140.3

3

136.2

0

132.4

7130.1

3 129.7

0 128.4

6126.3

7 35.8

435.7

7

21.0

0

59

Figura 20 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

M-39_2_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

6.001.962.005.721.88

7.2

87.2

6

7.0

97.0

9 7.0

87.0

6

3.1

23.1

03.1

03.0

82.8

82.8

52.8

4

2.3

22.3

1

0.0

0

60

Figura 21 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-39_2_C.ESP

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

137.2

6136.1

2135.9

1

132.5

5130.0

4129.1

5128.3

7

35.9

135.2

9

21.0

2

61

Figura 22 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz.

M-40_H.ESP

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

0.352.741.821.763.001.913.831.88

7.2

87.2

47.1

07.0

66.8

36.7

9

2.8

62.8

12.7

8

2.3

0

1.2

5

62

Figura 23 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-40_C.ESP

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

158.1

5

136.0

3

132.3

7129.9

9129.4

0

113.8

4

55.1

6

36.0

134.8

1

20.9

3

63

Figura 24 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-72_M3_H.ESP

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

2.002.009.55

7.3

57.3

3

7.3

07.2

97.2

2 7.2

27.2

0

3.1

93.1

73.1

52.9

62.9

42.9

2

64

Figura 25 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-72_M3_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24

Chemical Shift (ppm)

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

139.9

2

134.9

1

131.9

8130.6

0129.0

4128.5

4128.4

8126.5

4

35.5

335.4

0

65

Figura 26 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

M-61_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

1.891.853.001.991.973.80

7.2

67.2

57.1

17.0

9 6.8

56.8

3

3.7

9

3.1

3 3.1

13.0

92.8

72.8

52.8

3

0.0

0

66

Figura 27 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-61_C.ESP

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

158.2

9

135.0

2

131.9

9130.5

2129.4

3128.9

9

113.9

4

55.2

4

35.6

634.6

3

67

Figura 28 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz.

M-14_H.ESP

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

1.801.671.6610.89

7.3

27.3

1 7.3

07.2

57.2

47.1

67.1

3

3.7

2 3.7

1

2.8

8

2.8

42.8

02.6

9 2.6

52.6

2

68

Figura 29 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-92_C.ESP

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

142.4

8

137.8

7

128.9

4128.4

9127.8

3127.2

5125.7

4

71.7

2

47.4

3

40.9

2

36.1

8

69

Figura 30 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-67_H.ESP

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

6.600.881.521.750.761.561.60

7.3

17.2

97.2

77.2

67.2

27.2

07.1

9

2.8

9 2.8

92.8

82.8

72.8

62.8

02.7

82.7

72.7

62.6

52.6

42.6

1

1.9

81.9

61.7

71.7

61.6

21.6

01.3

41.3

3

1.3

21.2

91.2

81.2

71.2

61.2

4

0.0

0

70

Figura 31 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-67_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

140.8

4

128.4

2126.2

5

43.6

6

36.7

2

33.6

831.6

3

26.1

225.8

3

71

Figura 32 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-76_H.ESP

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

0.140.140.981.0014.88

7.5

47.4

27.4

17.3

37.3

27.2

47.2

37.2

1

6.9

06.8

66.7

56.7

16.6

16.5

86.5

16.4

9

72

Figura 33 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-76_C.ESP

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

136.5

2 135.2

1

131.7

9129.8

3128.6

7127.5

7126.9

4126.0

1123.3

9

73

Figura 34 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-50_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.001.942.675.381.03

7.5

3 7.5

3

7.3

87.3

7 7.3

57.3

17.2

47.1

67.1

46.8

76.8

36.6

6

6.5

36.4

76.4

4

2.3

5

0.0

0

74

Figura 35 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-50_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8

Chemical Shift (ppm)

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

137.3

8137.2

6136.5

6130.5

9130.5

0

128.2

7125.8

9124.4

4

21.0

621.0

5

75

Figura 36 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

C-88_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

1.061.060.420.4411.992.15

6.4

06.4

3

6.6

06.6

36.8

06.8

3

7.2

47.2

97.3

27.3

67.3

87.5

07.5

27.5

2

76

Figura 37 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

C-88_C.ESP

136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

136.1

9134.7

3

131.2

3 129.2

9128.3

2128.0

4127.3

2125.1

3

77

Figura 38 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

M-98_H.001.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

1.970.671.001.020.260.2612.522.04

3.9

84.0

0

6.2

36.2

56.4

06.4

26.5

46.6

96.7

3

7.1

7

7.1

97.2

37.2

57.2

67.3

17.3

27.3

47.3

57.4

47.4

5

78

Figura 39 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-98_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

137.3

6136.8

4

129.3

9128.9

6128.6

4128.1

9127.3

8126.7

0125.9

8125.8

6125.5

7

43.2

6

39.4

937.3

5

79

Figura 40 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 400 MHz.

M-99_H.ESP

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

3.2320.162.001.900.810.980.173.661.59

80

Figura 41 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 100 MHz.

M-99_C.ESP

140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

137.1

7137.0

5

128.5

8

126.5

2125.2

2

35.9

132.6

331.9

029.6

329.4

829.3

3

28.5

9

22.6

7

14.1

1

81

C-14_H.ESP

8 7 6 5 4 3 2 1 0

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0N

orm

alized Inte

nsity

3.420.506.96

7.2

57.2

4 7.2

37.2

27.1

7

7.1

36.9

76.9

36.9

2

5.2

3

2.2

1

Figura 42 - Espectro de RMN 1H em CDCl3 a 200 MHz.

82

Figura 43 - Espectro de RMN 13

C em CDCl3 a 50 MHz.

C-14_C.ESP

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16

Chemical Shift (ppm)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Norm

alized Inte

nsity

139.9

8137.9

6

133.1

2130.8

6129.5

2

127.8

7127.8

2

61.3

0

21.1

3