citologia em base líquida versus citologia convencional: uma revisão

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FACULDADES PEQUENO PRÍNCIPE CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICINA CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA VERSUS CITOLOGIA CONVENCIONAL: UMA REVISÃO CURITIBA 2012

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O objetivo principal deste trabalho foi avaliar os principais exames citológicos utilizados atualmente no rastreio e prevenção do câncer de colo uterino, método convencional e método em base líquida, através de uma revisão bibliográfica.

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Page 1: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

FACULDADES PEQUENO PRÍNCIPE

CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICINA

CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA VERSUS CITOLOGIA

CONVENCIONAL: UMA REVISÃO

CURITIBA

2012

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OCTÁVIO AUGUSTO DA CRUZ DE BRITO

CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA VERSUS CITOLOGIA

CONVENCIONAL: UMA REVISÃO

CURITIBA

2012

Projeto de Monografia apresentado como requisito parcial de avaliação da Disciplina TCC II, para a Conclusão do Curso de Graduação em Biomedicina da Faculdades Pequeno Príncipe – FPP.

Professora Orientadora: Profa. Msc. Luciane Tucholski

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AGRADECIMENTOS

Agradeço à minha mãe, Maria de Jesus e minhas irmãs, Aline e Karin, pelo

apoio e por sempre estarem do meu lado nos momentos bons e ruins que passamos

juntos até hoje. Sem vocês não estaria aqui hoje, sem dúvidas.

Aos meus tios, Fábio e Silvana, por cederem-me, além de casa, comida e

roupa lavada, muito amor. Por tudo o que me tornei nesses quatro anos morando

aqui. Com certeza essa conquista não é só minha. Vocês têm culpa em grande parte

do sucesso que já conquistei e que ainda almejo na vida.

À professora Luciane Tucholski, pela paciência, dedicação e tempo

despendido para me auxiliar nessa conquista.

À Letícia, pela compreensão, apoio, por sempre estar ao meu lado em todas

as minhas decisões, por dar forças para continuar, por sempre me encorajar e dizer

palavras de apoio sempre que precisei.

Aos meus colegas e amigos que estiveram comigo durante toda a minha

trajetória acadêmica.

Aos professores, mestres e doutores que participaram diretamente da minha

formação, ensinando tudo o que foi necessário para alcançar mais essa vitória.

Aos membros da gestão 2011/2012 do Centro Acadêmico de Biomedicina

das Faculdades Pequeno Príncipe, Alysson, Augusto, Pedro, Bárbara, Rafaela,

Egon, Anna e Josieli, vocês serão sempre lembrados por mim.

Aos meus amigos veteranos, com certeza sem vocês não teria conquistado

muitas coisas na faculdade.

A todos que, de alguma forma, participaram de tudo o que passei nos

últimos anos. Muito obrigado!

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“Há pessoas que choram por saber que as rosas têm espinho,

Há outras que sorriem por saber que os espinhos têm rosas”.

Machado de Assis

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LISTA DE SIGLAS

ACCP - Alliance for Cervical Cancer Prevention

ASCUS - Atypcal Squamous Cells of Undetermined Significance

ASC-H - Atypcal Squamous Cells – cannot exclude HSIL

BIREME - Biblioteca Regional de Medicina

DCS - DNA-Citoliq System

FDA - Food and Drugs Administration

HPV - Human papillomavirus

HSIL - High Grade Squamous Intraepithelial Lesion

INCA - Instituto Nacional do Câncer

JEC - Junção Escamocolunar

LILACS - Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde

LSIL - Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion

NCI - National Cancer Institute

NICE - National Institute of Health & Clinical Excellence

SciELO - Scientific Electronic Library Online

STM - Specimen Transport Medium

TBS - The Bethesda System

UCM - Universal Collection Medium

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LISTA DE FIGURAS E TABELAS

FIGURA 1 – Coleta, extensão e fixação do material cervical no método convencional

FIGURA 2 – Escova e frasco fabricados pela ThinPrep®

TABELA 1 – Comparação entre metodologia convencional e em base líquida

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 8

1.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................. 10

1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................... 10

2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................. 11

2.1 HISTÓRICO ........................................................................................................ 11

2.1.1 Citologia cérvico-vaginal ................................................................................... 11

2.2 O SISTEMA DE BETHESDA ............................................................................... 12

2.3 CITOLOGIA CONVENCIONAL ........................................................................... 16

2.3.1 Técnica. ............................................................................................................ 17

2.4 CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA ......................................................................... 18

2.4.1 Thin Prep® ........................................................................................................ 19

2.4.2 AutoCyte® ......................................................................................................... 21

2.4.3 DNA-Citoliq® ..................................................................................................... 21

2.5 TRATAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO ........................................ 22

3 MATERIAS E MÉTODOS ...................................................................................... 24

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 25

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 28

REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 29

Page 9: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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1 INTRODUÇÃO

Citologia é o estudo da estrutura morfológica e funcional das células.

Citologia esfoliativa é o nome dado ao exame feito em células obtidas por

procedimentos de lavagem, de aspiração, de esfregaço ou de raspagem, os quais

podem ser realizados a partir de diversos sítios anatômicos como a cérvice uterina, o

sistema respiratório, as glândulas mamárias, o sistema urinário, e a partir de líquidos

corpóreos (FERREIRA, 2004; TATTI et al., 2010).

Com relação à cérvice uterina, a metodologia de escolha para análise

laboratorial é a citologia esfoliativa cérvico-vaginal, também conhecida como exame

de Papanicolaou. Considerada um método simples e relativamente econômico, é

capaz de fornecer informações importantes sobre a saúde da mulher durante grande

parte de sua vida, inclusive permite avaliar, como triagem, a presença de câncer e

de lesões pré-neoplásicas no colo do útero (FERREIRA, 2004; RUSSO, 2008; TATTI

et al., 2010).

O câncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais comum entre as

mulheres em todo o mundo. Desde seu descobrimento, o câncer foi considerado

uma doença de países desenvolvidos e, nos últimos quarenta anos, a grande parte

do ônus global do câncer foi observado nos países em desenvolvimento. Nos países

de grande movimentação financeira, a incidência predominante é de câncer de

pulmão, mama, próstata e cólon. Em países de menores recursos, predominam os

cânceres de estômago, fígado, cavidade oral e colo de útero. Aproximadamente

85% das mortes ocorrem nos países em desenvolvimento. No Brasil, a estimativa

para 2012 é de 385 mil novos casos de câncer, excluindo os casos de pele não

melanoma. Na região Norte do Brasil, é o tipo de câncer mais incidente, com 24

casos por 100 mil habitantes. Os tipos mais incidentes no sexo feminino são

cânceres de pele não melanoma, mama, colo de útero, cólon e reto e glândula

tireoide. Para o câncer do colo do útero, a estimativa para 2012 é de 17.540 novos

casos (MICHALAS, 2000; ACCP, 2004; INCA, 2011).

Nos últimos cinquenta anos, a taxa de mortalidade do câncer de colo uterino

apresentou um decréscimo significativo em nosso país, possivelmente associado à

criação e prática mais ostensiva do exame de triagem pela metodologia de

Papanicolaou, porém as taxas de incidência desta neoplasia infelizmente, até o

Page 10: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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momento, encontram-se longe de patamares aceitáveis, em muito associado à falta

de informação ou acesso aos sistemas de saúde por boa parte da população, e

também pelas limitações do método citológico (MICHALAS, 2000; INCA, 2011).

As limitações da técnica citológica na detecção de lesões pré-neoplásicas do

colo uterino estão relacionadas à subjetividade do observador, que implica em

dificuldade em se conseguir reprodutibilidade de resultados entre diferentes

citologistas, índices elevados de falso-negativos, os quais giram em torno de 20% a

30%, incentivo ineficiente ou inexistente por parte do governo aos programas de

prevenção e rastreamento. Vale ressaltar, que as limitações inerentes à técnica não

ocorrem apenas por conta da leitura da lâmina, mas também pela falta de

informações clínicas relevantes nos prontuários, bem como pela fixação inadequada

do material que torna a avaliação limitada por dessecamento, pela presença de

fatores de obscurecimento como em esfregaços purulentos, hemorrágicos e com

áreas espessas, que tornam os esfregaços insatisfatórios para análise e, sobretudo,

pela coleta adequada do material que precisa trazer representação celular

endocervical e/ou metaplásica, por ser esta a localização de mais de 90% das

lesões pré-neoplásicas do colo uterino (FERREIRA, 2004; AMARAL, 2006; RUSSO,

2008; TATTI et al., 2010).

Em razão destes inconvenientes, buscou-se uma alternativa à metodologia

convencional com a intenção de solucionar todos ou boa parte destes fatores

limitantes e assim possibilitar a redução de falsos resultados e elevar a qualidade na

análise citológica. Em meados de 1990, houve o lançamento comercial da citologia

em base líquida que parte do princípio da conservação celular em um líquido

específico até o momento do preparo do esfregaço citológico por parte do laboratório

que fará a análise, com a promessa de melhora efetiva destes inconvenientes

(ÇELIK et al., 2008; LEGOOD, WOLSTENHOLME, GRAY, 2009; BEERMAN et al.,

2009).

Neste contexto, estudar as limitações da técnica citológica pela metodologia

convencional na detecção de células displásicas em amostras do colo uterino, bem

como avaliar as melhorias e inconvenientes que a introdução da metodologia em

base líquida pode vir a ocasionar torna-se de relevante importância.

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1.1 OBJETIVO GERAL

O objetivo principal deste trabalho foi avaliar os principais exames citológicos

utilizados atualmente no rastreio e prevenção do câncer de colo uterino, método

convencional e método em base líquida, através de uma revisão bibliográfica.

1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Descrever a metodologia da citologia convencional.

• Descrever a metodologia da citologia em base líquida.

• Estabelecer as principais diferenças entre as duas metodologias.

• Avaliar as principais vantagens e desvantagens da análise citológica

pela metodologia convencional.

• Avaliar as principais vantagens e desvantagens da análise citológica

pela metodologia em base líquida.

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2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 HISTÓRICO

2.1.1 Citologia cérvico-vaginal

O ponto de partida para o estudo das células e tecidos normais do corpo

humano se deu a partir da invenção do microscópio na primeira metade do século

XIX. Até o início do século XX as descrições morfológicas dos elementos normais

estavam completas e se iniciaram as investigações das alterações patológicas,

especialmente do câncer (KOSS; GOMPEL, 2006).

O médico grego George Nicholas Papanicolaou e o patologista romeno

Aureli Babès foram os primeiros a observar e relatar as alterações sofridas pelas

células cervicais e vaginais. Ambos publicaram trabalhos em 1928, Babès em uma

revista francesa e Papanicolaou em um encontro científico. Babès já havia divulgado

seu trabalho em um encontro em Bucareste, em 1927, no entanto não foi uma

publicação científica, o que deixou Papanicolaou com o mérito pela técnica

(MICHALAS, 2000; KOSS; GOMPEL, 2006).

Após a publicação no “III Race Betterment Conference”, em 1928,

Papanicolaou se desanimou e abandonou o estudo por muitos anos, devido à falta

de entusiasmo de seus colegas no encontro. Porém, graças a esses eventos,

Papanicolaou conheceu Herbert F. Traut, com quem retomou os estudos das

alterações das células cervicais e fez a correlação com o carcinoma uterino. Esses

estudos culminaram na publicação do trabalho de Papanicolaou e Traut, em 1941,

intitulado “The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus”. Após

esse trabalho, Traut e Papanicolaou continuaram com as pesquisas e publicaram a

antológica monografia que consolidou os fundamentos da citopatologia ginecológica

em 1943, com o título “Diagnosis of uterine cancer by vaginal smear” (MICHALAS,

2000; KOSS; GOMPEL, 2006; COELHO et al., 2008).

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2.2 O SISTEMA DE BETHESDA

Surgido no final de 1988, o Sistema de Bethesda (The Bethesda System -

TBS) tem substituído a antiga classificação de Papanicolaou na análise do esfregaço

cervical nos Estados Unidos da América e em grande parte do mundo. O Sistema de

Bethesda é utilizado como padronizador de notificações de diagnósticos citológicos

cervicais ou vaginal, usado para relatar resultados citopatológicos. Foi introduzido

em 1988, e foi revisto em 1991 e 2001. O nome vem do local Bethesda, Maryland –

EUA, onde foi realizada a conferência que instituiu o sistema (BOLLMAN et al.,

2001; NCI, 1989).

O Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos da América (National

Cancer Institute – NCI), em 1988, patrocinou a criação de nova e atualizada

terminologia a ser utilizada nos laudos da colpocitologia oncótica, a "Classificação de

Bethesda". Este sistema visava a corrigir as falhas existentes na classificação de

Papanicolaou e a imprimir mais uniformidade aos laudos citológicos dos esfregaços

de colo uterino. As recomendações passaram a ser chamadas de Sistema de

Bethesda (NCI, 1989).

Com o TBS foram introduzidos os termos citológicos de lesões intra-

epiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) e lesões intra-epiteliais escamosas de

alto-grau (HSIL). As LSIL compreendem os achados citopatológicos sugestivos de

infecção pelo HPV e as neoplasias intra-epiteliais de grau leve (NIC I). Já as HSIL

incluem as neoplasias intra-epiteliais de grau moderado (NIC II) e de grau acentuado

(NIC III). Embora essa nomenclatura não substitua os termos histológicos, os

diagnósticos de LSIL ou HSIL apresentam correspondência com a possibilidade de

progressão da patologia (NCI, 1989).

Após alguns anos de ensaios clínicos, em 1991, o TBS foi revisto. Nessa

nova classificação foi criada uma nova classe, a ASCUS (atipias escamosas de

significado indeterminado), que veio ocupar lacuna existente na antiga classificação

de Papanicolaou, composta pelas alterações nas quais o citopatologista evidencia

distorções citológicas mais intensas do que as verificadas em alterações

inflamatórias, sem, entretanto, preencher os critérios para sua classificação como

displásicas ou neoplásicas (KURMAN et al., 1991).

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No TBS, as alterações reativas e de reparo são classificadas como dentro

dos limites normais e como alterações inflamatórias, somente aquelas que não

estiverem relacionadas com a infecção pelo HPV (atipia coilocitótica). A categoria

ASCUS inclui apenas esfregaços que têm a possibilidade de serem anormais, mas

não podem ser classificados como reativos ou neoplásicos (KURMAN; SOLOMON,

1993). Essa categoria representa as limitações, à luz do microscópio, seguindo

critérios precisos e uniformes para a doença pré-maligna, em predizer a associação

entre as aparências citológicas e a infecção pelo HPV, NIC e carcinoma invasivo do

colo uterino. A categoria ASCUS representa, portanto, os achados citológicos que

são de significância verdadeiramente indeterminada (KURMAN et al., 1991).

A frequência dos laudos de ASCUS após a análise do esfregaço é

normalmente vista como indicador da qualidade dos exames de um laboratório. Com

as normatizações recentes nos critérios diagnósticos, os resultados de ASCUS

devem estar entre 3% e 5% do total dos esfregaços. Caso a porcentagem seja

maior, deve-se pensar em excesso de diagnóstico das alterações reativas benignas,

inflamatórias e de reparo, comumente secundárias à pressão médico-legal,

resultando encaminhamentos desnecessários para exame colposcópico (DAVEY et

al., 1994).

Mesmo na presença de rigorosos critérios usados para o diagnóstico de

ASCUS, o adequado manejo clínico diante desses resultados permanece

controverso. Cerca de 70% das mulheres portadoras de esfregaço com diagnóstico

de ASCUS não possuem lesão cervical visível ao exame colposcópico (FERRIS;

WRIGHT Jr; LITAKER, 1998). Importante também é o fato de que 20% a 40% das

pacientes com diagnóstico de ASCUS terão NIC associado, sendo que em 5% a

15% das vezes essa associação será com a lesão de alto grau (COX et al., 1995).

Embora seja evento raro, o esfregaço com diagnóstico de ASCUS pode estar

associado à presença de um câncer oculto em cerca de 0,1% das vezes

(SLAWSAON; BENNETT; HERMAN, 1993).

A recomendação clínica para o seguimento de paciente com diagnóstico

colpocitológico de ASCUS é a repetição da colpocitologia em seis meses. A

segurança nessa conduta é falha, pois, embora seja raro confundir achados

citológicos de ASCUS com os de câncer invasor, a correspondência com HSIL pode

chegar a 15%. Nesses casos, as possibilidades de a lesão evoluir para o carcinoma

invasivo são bem maiores do que quando comparadas a todos os demais resultados

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possíveis, e essa espera pode alterar o prognóstico da paciente (KINNEY et al.,

1998).

Apesar dos avanços e das correções feitas no TBS, a categoria ASCUS

permaneceu problemática para a prática dos patologistas. Vários autores passaram

a demonstrar a fraca correlação entre as análises de diferentes observadores e a

grande variação na frequência nos diagnósticos de ASCUS, além de observarem

que os achados de LSIL não eram confirmados em grande parte das vezes em que

as lâminas eram revisadas (KURMAN; SOLOMON, 1994).

De acordo com essas dificuldades, o NCI estabeleceu três frentes de

tentativa de correção dessas distorções. Primeiramente, desenvolveu orientações

provisórias para o acompanhamento e conduta em face de citologia cervical

anormal. Em segundo lugar, organizou um grande estudo prospectivo, o ASCUS

LSIL Triage Study, a fim de determinar a melhor forma de conduzir esfregaços

minimamente alterados. Por último, criou um atlas ilustrado contendo todas as

categorias dessa classificação, bem como os critérios a serem avaliados para o

diagnóstico citopatológico (KURMAN; SOLOMON, 1994).

Uma terceira reunião na cidade de Bethesda ocorreu no ano de 2001, após

o início deste estudo. A categoria de ASCUS foi novamente modificada, passando a

ser denominada de ASC (células escamosas atípicas) e tendo importância clínica

apenas quando seguida da letra H, indicativa de suspeita de lesão de alto grau.

Essa alteração, instituída na categoria de ASCUS na última revisão da classificação

de Bethesda, reforça as conclusões obtidas durante as análises dos resultados

deste estudo (BOLLMANN et al., 2001; INCA, 2006).

Esta revisão objetivou a valorização dos resultados cuja atipia indeterminada

pudesse estar associada a achados compatíveis com lesões de alto grau, por seu

risco potencial de invasão em período inferior a um ano, intervalo indicado e usado

nos programas de rastreio do câncer do colo uterino. Em todas as demais

especificações da categoria de ASCUS, introduzidas durante a primeira revisão de

Bethesda, permaneceu a indicação de acompanhamento da paciente seguindo-se

as orientações habituais do programa de rastreio (BOLLMANN et al., 2001; INCA,

2006).

A publicação “Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas

Preconizadas” foi elaborada no Brasil com base no Sistema de Bethesda com a

finalidade de orientar a atenção às mulheres, subsidiando tecnicamente os

Page 16: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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profissionais de saúde, disponibilizando conhecimentos atualizados de maneira

sintética e acessível que possibilitem tomar condutas adequadas em relação ao

controle do câncer do colo do útero (INCA, 2006).

Os tipos de amostras contemplados na Nomenclatura Brasileira

compreendem amostras convencionais e em meio líquido. Com a recente introdução

da citologia em meio líquido, em suas diferentes apresentações, é indispensável que

seja informada a forma de preparo, uma vez que a adequabilidade do material é

avaliada de forma diversa para cada meio. É, ainda, de fundamental importância que

o laboratório informe, em caso de citologia em meio líquido, que sistema foi usado

(INCA, 2006).

A adequabilidade da amostra, ao longo do tempo, suscita inúmeros

questionamentos e modificações, comprovando ser essa uma matéria conflitante e

de difícil conceituação. A disposição, em um sistema binário (satisfatória e

insatisfatória), caracteriza mais facilmente a definição da visão microscópica da

colheita. No atual TBS, a adequabilidade da amostra também está colocada nesses

dois parâmetros, entretanto, nesse sistema, a caracterização da junção escamo-

colunar (JEC) faz parte dessa definição, o que não é adotado nas normas brasileiras

(INCA, 2006).

É considerada satisfatória, a amostra que apresenta células em quantidade

representativa, em boa distribuição na lâmina, bem fixadas e coradas, de modo que

sua visualização permita um diagnóstico correto. A adequabilidade pela

representatividade é competência exclusiva do responsável pela paciente, que

deverá levar em consideração condições como: idade, período menstrual, limitações

anatômicas, objetivo do exame, dentre outras. A atual nomenclatura que define a

adequabilidade da amostra estabelece o sistema binário: satisfatório e insatisfatório.

Portanto, o termo “satisfatório, mas limitado” foi abolido (INCA, 2006).

É considerada insatisfatória para avaliação, a amostra cuja leitura esteja

prejudicada por: material acelular ou hipocelular (<10% do esfregaço), ou leitura

prejudicada (>75% do esfregaço) por presença de sangue, piócitos (leucócitos),

artefatos de dessecamento, contaminantes externos e/ou intensa sobreposição

celular. Esses aspectos são classificados por natureza técnica e outros de

amostragem celular. Insatisfatória é a amostra cuja leitura esteja prejudicada pelas

razões expostas acima, todas de natureza técnica e não de amostragem celular. Na

conduta clínica a ser tomada, a paciente deverá ser convocada para repetir o exame

Page 17: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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de imediato, devendo ser explicado à mesma que o motivo é técnico e não por

alteração patológica (INCA, 2006).

2.3 CITOLOGIA CONVENCIONAL

A citologia oncótica convencional é uma técnica bem conhecida e utilizada

há mais de cinquenta anos, sendo empregada com sucesso na prevenção e rastreio

do câncer do colo do útero. George Nicholas Papanicolaou (1883-1962) introduziu a

técnica e até hoje é reconhecido pela solidez dos conceitos e utilidade na prática

médica (DIAS, 2008; COELHO et al., 2008).

Antes da publicação da técnica, em 1941, Papanicolaou havia abandonado

seu experimento, por não ter demonstrado relevância significativa. Então, após uma

revisão com o ginecologista Herbert F. Traut, publicaram o trabalho no American

Journal of Obstetrics and Gynecology, intitulado “The diagnostic value of vaginal

smears in carcinoma of the uterus”, que culminou na publicação da monografia dos

dois autores em 1943 e consolidou os fundamentos da citopatologia ginecológica.

Desde então, este exame tem sido utilizado como ferramenta de prevenção e

rastreio do câncer de colo uterino, detectando precocemente lesões pré-cancerosas

no cérvix e diminuindo significantemente as taxas de incidência e mortalidade desta

neoplasia, principalmente nos países desenvolvidos (MICHALAS, 2000; COELHO et

al., 2008; BERNSTEIN et al., 2001).

Segundo Beerman et al. (2009), a citologia convencional possui grande

índice de resultados falso-positivos e falso-negativos. Siebers et al. (2010)

consideram um teste de qualidade inferior, devido aos resultados falso-positivos e

falso-negativos. Além disso, declaram que isso ocorre devido à má qualidade da

amostra (obscurecimento por sangue, inflamação, má fixação celular, e distribuição

não homogênea das células), erros na interpretação e detecção. Çelik et al. (2008)

constataram que a taxa de resultados falso-negativos podem chegar a 50% na

citologia convencional, em estudo feito em Hong Kong com dados de quase 191.581

exames. Também relataram que tal método possui sensibilidade que varia entre

30% e 87% e especificidade que pode variar entre 86% e 100%.

Page 18: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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O fato de ser uma metodologia menos sensível e mais trabalhosa, em

relação à outros métodos, impulsionou a pesquisa para o desenvolvimento uma

nova tecnologia de rastreamento que servisse como alternativa ou coadjuvante à

detecção precoce do câncer do colo do útero: a citologia em base líquida

(WHITLOCK et al., 2011).

2.3.1 Técnica.

A qualidade desta técnica está diretamente relacionada ao modo como é

feita a coleta e o esfregaço. Deve-se fazer o uso combinado de espátula de Ayre e a

escova endocervical para obtenção de melhores resultados. O exame se inicia com

a introdução do espéculo bivalve na vagina em sentido longitudinal-oblíquo,

afastando os pequenos lábios e imprimindo um trajeto direcionado ao mesmo tempo

em que se gira o instrumento para o sentido transversal. Depois de introduzido e

aberto, com a extremidade em rabo-de-peixe da espátula de Ayre, faz-se a coleta

com a parte maior da espátula colocada no orifício cervical, girando 360° a fim de

coletar as células de toda superfície da zona de transição (junção escamocolunar

[JEC] e ectocérvice). A escova endocervical deve ser empregada posteriormente à

espátula, especialmente nos casos em que a JEC se localiza internamente no canal

cervical, a fim de se evitar a grande quantidade de hemácias e leucócitos, que

prejudicam a avaliação citopatológica. O material coletado deve então ser espalhado

e fixado imediatamente sobre a lâmina, de maneira delicada e uniforme (FIGURA 1),

evitando-se a formação de artefatos para posterior análise ao microscópio óptico

(BOON; GUILLOUD; RIETVELD, 1989; FREITAS, et al., 2006; PLEWKA, 2007).

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FIGURA 1. COLETA, EXTENSÃO E FIXAÇÃO DO MATERIAL CERVICAL NO MÉTODO CONVENCIONAL. FONTE: RUSSO, 2008

Em uma coleta adequada de material cérvico-vaginal, são obtidas entre 600

mil e 1,2 milhão de células epiteliais. Apenas 20% dessas células vão para a

superfície da lâmina, sendo o restante, aderido à espátula e escova, descartado

após a coleta e transporte para a lâmina. A retirada do muco e restos celulares da

superfície cervical, com um swab de celulose antes da coleta da amostra, aumenta a

sensibilidade do exame (HUTCHINSON et al., 1994; OBWEGESER; BRACK, 2001).

2.4 CITOLOGIA EM BASE LÍQUIDA

A citologia em base líquida foi introduzida como uma alternativa à utilização

do método convencional, com o propósito de melhora na especificidade e qualidade

da amostra na lâmina. Como neste método é feita uma suspensão de células, cria-

se a possibilidade de fazer outros testes que não apenas a leitura da lâmina no

microscópio ótico, na coloração de Papanicolaou (BEERMAN et al., 2009; DAVEY et

al., 2006).

Consiste em um método em que as células cervicais são imersas em um

líquido conservante antes do processamento da amostra. Tal metodologia retém,

através de uma película de filtro, hemácias e células inflamatórias, além de evitar

artefatos como excesso de muco, ressecamento provocado pelo ar e sobreposição

celular (CAMATA et al., 2010).

Até a alguns anos atrás, ainda se discutia se a citologia convencional era de

fato superior à citologia em base líquida, que já não é tão jovem, contando com pelo

menos duas décadas de plena atividade. Mas o que detém o avanço do método em

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base líquida no Brasil é apenas uma questão conjuntural: o sistema único de saúde

ainda não paga pelo método. Critérios de inclusão devem ser definidos por

autoridades competentes (LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2010).

Há evidências de que a citologia em base líquida tem dificuldades de

implementação em razão do custo elevado, em relação ao método convencional.

Porém, no ano de 2000, o Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (National

Institute of Health & Clinical Excellence – NICE), com sede em Londres no Reino

Unido, analisou a implementação desta técnica neste país, como alternativa

semiautomatizada ao método convencional. A inserção de vários projetos piloto,

avaliaram em um relatório provisório que seria possível a implementação teste por 5

anos. Isso ocorreu em 2003 e em 2007, 85% dos laboratórios da Inglaterra haviam

convertido sua técnica para a citologia em base líquida, ou tinham planos firmes para

tal (LEGOOD; WOLSTENHOLME; GRAY, 2009).

Diversas técnicas de citologia em base líquida vêm sendo desenvolvidas,

baseadas na utilização de uma solução estável para a preservação do material

coletado e no preparo da lâmina no laboratório, não mais nos consultórios de

ginecologia, onde geralmente ocorre a coleta da amostra. Mais recentemente, um

grupo de pesquisadores do Brasil desenvolveu um método de citologia em base

líquida (DNA-Citoliq®), que utiliza como solução conservante Universal Collection

Medium™ (UCM), o qual demonstrou performance comparável a outros métodos

(Thin Prep® e AutoCyte®) desenvolvidos e aprovados anteriormente (GIRIANELLI;

THULER, 2007).

2.4.1 Thin Prep®

Aprovado em 1996 pela FDA (United States Food and Drugs Administration),

foi o primeiro exame Papanicolaou em meio líquido aceito pela instituição e é o mais

utilizado pelos laboratórios de citologia hoje em dia, juntamente com o concorrente

AutoCyte®. Em comparação com a citologia convencional, existem evidências

suficientes que este método reduz a proporção de amostras insatisfatórias. No

entanto, ainda restam dúvidas quanto sua eficácia, também em relação ao método

Page 21: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

20

convencional, na detecção precoce de câncer do colo do útero (FDA, 1996;

GIRIANELLI; THULER, 2007).

A coleta do material cérvico-vaginal para este método é semelhante à coleta

pelo método convencional, alterando apenas o instrumento utilizado (FIGURA 2) e a

quantidade de giros feitos para a obtenção da amostra. Ao invés da espátula de

Ayres e a escova cervical, é utilizada uma escova especial, fabricada especialmente

para o método. Neste caso, a escova é introduzida quase que completamente no

canal cervical, ficando apenas as cerdas mais proximais em contado com o orifício

externo e superfície do colo. Procede-se girando no mesmo sentido cerca de cinco

vezes para posteriormente fazer o destaque de sua extremidade e depósito no

frasco com o meio líquido específico para análise (FREITAS et al., 2006).

FIGURA 2. ESCOVA E FRASCO FABRICADOS PELA ThinPrep® FONTE: KELUARGA, 2010

Para a confecção da lâmina para o exame, o ThinPrep® System utiliza um

sistema de centrifugação com filtros e vácuo, preparando a lâmina por impressão do

material coletado. Depois de pronta, a lâmina é processada pelo ThinPrep® Imaging

System. Trata-se de um sistema computadorizado de leitura de lâminas, o qual

identifica 22 campos de interesse com a maior probabilidade de conter células

anormais, posteriormente examinados pelo citologista (FDA, 2003; DAVEY et al.,

2007; PLEWKA, 2007).

Page 22: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

21

2.4.2 AutoCyte®

Foi o segundo método em meio líquido aprovado pelo FDA, em 1999. Como

o ThinPrep®, este produto utiliza o meio líquido com a suspensão das células

coletadas com escova específica (Cervex-Brush®) e converte essa suspensão

celular em uma homogênea monocamada de células na lâmina. O processo

completo para a confecção da lâmina inclui preservação celular, randomização,

enriquecimento do material de diagnóstico, pipetagem automatizada e coloração.

(HOWELL et al., 1998; FDA, 1999).

Após coletada a amostra, ao invés de espalhá-la e fixá-la sobre a lâmina de

vidro, toda a extremidade da escova é removida e depositada num frasco contendo

o fluido conservante (CytoRich® Preservative Fluid). O frasco é fechado, identificado

com etiqueta e enviado para o laboratório para ser processado. No laboratório, a

amostra preservada é homogeneizada com agitador vórtex, dispersada com o uso

de AutoCyte® PREP CyRinge e transferida para o frasco com reagente de densidade

(CytoRich® Density Reagent). A etapa de enriquecimento consiste em centrifugar a

amostra imersa no Density Reagent, com o intuito de remover parcialmente os

detritos, artefatos e células inflamatórias da amostra. Depois dessa centrifugação, o

tubo contendo o material celular enriquecido é colocado no instrumento que fará a

confecção da lâmina através de três etapas: ressuspensão, homogeneização e

revestimento, esta última com o intuito de melhorar a adesão celular à lâmina. Por

sedimentação, as células são fixadas na lâminas e coradas com o procedimento de

coloração de Papanicolaou (HOWELL et al., 1998).

2.4.3 DNA-Citoliq®

Trata-se de um sistema de citologia em base líquida desenvolvido por

pesquisadores brasileiros, no qual as células são armazenadas no UCM. Tal meio

líquido foi desenvolvido para substituir o Specimen Transport Medium (STM) que,

embora fosse de grande valia, devido ao uso em diversos testes para pesquisa de

Papilomavírus Humano (HPV) e outros micro-organismos como Chlamydia

Page 23: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

22

trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, não era adequado para análises morfológicas

(TAHA et al., 2006; LONGATTO-FILHO et al., 2005c).

O Sistema DNA-Citoliq (DCS) possui um meio líquido que, como os demais,

permite na mesma coleta, a avaliação diagnóstica morfológica (ausência de muco,

hemorragia e infiltrado inflamatório) e testes moleculares (pesquisa de HPV). Foi

desenvolvido com o intuito de otimizar o desempenho de programas de escrutínio do

câncer de colo uterino (LONGATTO-FILHO et al., 2005c).

A coleta ocorre da mesma forma como nas demais metodologias em base

líquida citadas anteriormente. No entanto, o UCM possui uma escova específica em

seu kit de coleta, que posteriormente também é acondicionada no tubo com a

solução de UCM. No laboratório, a amostra é agitada em vórtex, a fim de desprender

as células da escova de coleta. O material é coletado, evitando-se os grumos que

estiverem presentes, e pipetado uniformemente sobre uma membrana de

policarbonato (25mm de diâmetro) em contato com a lâmina. Após a filtração e

transferência para lâmina, esta é colocada em solução alcoólica a 95% e segue-se

com a coloração de maneira usual (LONGATTO-FILHO et al., 2005c).

2.5 TRATAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO

No início da descoberta do câncer do colo do útero, o tratamento era feito

através da extirpação completa do útero, via abdome. Esse método foi praticado

primeiramente por Freund, em 1878, e aperfeiçoado por outros autores até

Wertheim, que realizou sua primeira cirurgia de extirpação radical do útero em 1898.

Em 1912, Wertheim publicou uma série de 500 casos de histerectomia radical, que

serviu de base para o avanço do tratamento do câncer do colo do útero (COELHO et

al, 2008).

Em 1917, Meigs relatou que existia um enorme dilema entre duas formas de

tratamento das pacientes acometidas pelo câncer de colo uterino: cirurgia ou

irradiação. Essa dúvida ainda não foi bem sanada, porém houve uma evolução

significativa nos conhecimentos a respeito do câncer do colo do útero. O próprio

Meigs em 1944 publicou uma técnica combinada entre a histerectomia descrita por

Wertheim, em 1912, e a linfonodectomia publicada por Taussig, em 1943, que ficou

Page 24: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

23

conhecida como a histerectomia radical de Wertheim-Meigs, praticada até hoje em

todo o mundo (COELHO et al, 2008).

Page 25: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

24

3 MATERIAS E MÉTODOS

Trata-se de uma revisão de literatura, de caráter exploratório com pesquisa

bibliográfica, pretendendo-se maior aproximação e familiaridade com os temas

relacionados à citologia cervicovaginal, câncer do colo do útero e os métodos

diagnósticos de triagem e rastreamento convencional e em base líquida.

Partindo das afirmações e constatações dos autores, buscou-se apresentar

de forma clara a importância do incentivo à prevenção contra o câncer de colo

uterino. Para tanto, utilizou-se pesquisa em livros e artigos publicados nas base de

dados LILACS, BIREME, SciELO, MEDLINE e PUBMED, entre os anos 1989 e

2011.

Palavras-chave: “Citologia”; “Citologia em base líquida”; “Citologia convencional”;

“Cytology”; “Conventional cytology”; “Liquid-based cytology”.

Page 26: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

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4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Nos últimos anos, a maior indagação entre os citologistas tem sido a

respeito da soberania de um método em relação ao outro. O método convencional

obteve, e ainda obtém, muito sucesso por fazer parte de vários programas de

rastreio envolvendo educação das pacientes e dos profissionais, programas de

infraestrutura de saúde, educação continuada dos profissionais e controle de

qualidade dos diagnósticos (LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2007).

Uma meta-análise mostra que para detecção de lesões de alto grau, o

desempenho diagnóstico do método de base líquida não apresenta vantagens muito

significativas ao do método convencional. Isso é um ponto importante normalmente

explorado pelos que defendem a manutenção do método convencional, mas que por

si só não basta para alimentar a ilusão de que o método convencional bem feito será

um dia a melhor opção de rastreio (ARBYN et al., 2008).

Os métodos de seleção dos trabalhos selecionados para esta análise

parecem ser muito criteriosos e deixam de lado trabalhos que não satisfaçam

exigências científicas nem sempre detalhadas. Como consequências, sobram

trabalhos feitos em países desenvolvidos ou em cidades desenvolvidas de países

em desenvolvimento que, em geral, apresentam baixa prevalência de lesões graves.

Por isso, não é surpresa que num universo de poucas lesões, ambos os métodos

tenham desempenho similar (ARBYN et al., 2008; SIEBERS et al., 2010;

LONGATTO-FILHO et al., 2005b).

Apesar de a citologia convencional ser o método de escolha por muitos

anos, a citologia em base líquida vem a substituindo em muitos países. São três as

principais vantagens desta técnica: diversos testes com uma mesma amostra; menor

tempo de leitura das lâminas; e possibilidade de automação (DAVEY et al., 2007).

Dados egressos de população de alto risco mostram que o método de

citologia em base líquida pode ser uma poderosa ferramenta para aumentar o

diagnóstico de lesões graves. Esses dados, entretanto, não entraram até hoje nas

meta-análises publicadas. No entanto, o mesmo o rigor matemático dessas

publicações evidenciou o grande desempenho dos métodos citológicos preparados

em base líquida para identificação de lesões de baixo grau (geralmente com menor

celularidade que as de alto grau) em comparação ao método convencional, além de

Page 27: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

26

terem superioridade na obtenção de amostras satisfatórias para análise, com

importantes índices de adequabilidade e homogeneização de coloração

(LONGATTO-FILHO et al., 2005a, 2005b).

Koss (1989), não encara o método citológico convencional como um método

barato e eficaz. Para o autor, trata-se de um método geralmente mal remunerado e

limitado, com índices de sensibilidade em torno de 50%. Os altos índices de falso-

negativos comprometeram sua existência em passado recente. Para Montemor et al.

(2007), os métodos manuais são caros por demandarem tempo para a reavaliação,

exigirem perfil apropriado do citologista responsável por essa atividade e não

garantem satisfatoriamente a redução dos falso-negativos.

A TABELA 1 resume alguns resultados encontrados por Çelik et al. (2008),

que elucidam melhor algumas diferenças entre as duas técnicas.

Citologia Convencional Citologia em Base Líquida Custo Menor Maior Falso-negativos Maior Menor Sensibilidade 68% 79% Especificidade 76% 86% Adequabilidade 74,30% 97,40% TABELA 1. COMPARAÇÃO ENTRE METODOLOGIA CONVENCIONAL E EM BASE LÍQUIDA FONTE: Adaptada de ÇELIK et al., 2008.

A criação de um método de preparo, que evitasse erros de coleta e

preparação, foi introduzida pela extrema preocupação com a reprodutibilidade dos

diagnósticos citológicos. Devido à fragilidade da reprodutibilidade diagnóstica e pela

necessidade de padronizar-se o significado das alterações citológicas, criaram-se

diferentes sistemas de controle de qualidade que visam diminuir os casos falso-

negativos (MONTEMOR et al., 2007; ALDERISIO et al., 2007).

Nosso país tem muita dificuldade em implementar o método em base líquida,

por conta do custo elevado e falta de interesse do governo. Mas enquanto isso, no

mundo da ciência, ambos os métodos convivem sem grandes atritos, pois não se

trata de excluir uma técnica para repor por outra, mas sim, avaliar de forma sensata

as virtudes e limitações de cada opção. É importante também definir o que é melhor

para a população feminina, até agora excluída do embate (LONGATTO-FILHO;

SCHMITT, 2010).

Page 28: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

27

Atualmente, novas opções de controle de qualidade com métodos que

privilegiem a leitura computadorizada das lâminas, parecem ser uma opção objetiva

para superar os obstáculos da observação subjetiva. Tais métodos são ainda mais

vigorosos em lesões glandulares (MOREIRA et al., 2008; WILBUR et al., 2009).

Page 29: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

28

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

De acordo com as pesquisas realizadas, pôde-se concluir que é de extrema

importância a elaboração de medidas preventivas, principalmente através de

iniciativas dos órgãos governamentais, para o controle do câncer do colo do útero.

Esta neoplasia é um problema de saúde pública e nos últimos anos tem

demonstrado diminuição em seus índices de incidência e mortalidade, devido à

implementação de ferramentas de triagem e rastreio, como o teste criado por

Papanicolaou (ACCP, 2004; INCA, 2011).

O método convencional do exame de Papanicolaou foi uma peça chave para

o início dos estudos e programas de prevenção, que diminuíram significativamente a

incidência e mortalidade do câncer de colo uterino. Deve continuar sendo utilizado,

apesar da desvantagem de apresentar níveis mais elevados de resultados falso-

negativos em relação à citologia em base líquida, pois quando comparadas as duas

técnicas na identificação de lesões de alto grau, não apresentam diferença

significativa (ACCP, 2004; AMARAL, 2006; LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2007).

Deve-se ressaltar também que de acordo com os dados apresentados no

estudo, ficou claro que nos países desenvolvidos, onde existem mais programas de

rastreamento e conscientização, as taxas de incidência e mortalidade do câncer do

colo do útero estão significativamente inferiores quando comparadas às de países

em desenvolvimento. Isso aponta a grande importância da implementação de

programas de prevenção e rastreio (INCA, 2011; ARBYN et al., 2008).

Foi de fundamental importância a elaboração desta revisão, pois evidenciou

que o profissional biomédico pode atuar em diversas áreas, onde seu conhecimento

é valorizado independentemente dos instrumentos utilizados.

Page 30: Citologia em Base Líquida versus Citologia Convencional: Uma Revisão

29

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