TRANSFORMAÇÃO

CELULAR

Prof. José Raimundo Corrêa

Câncer

CÂNCER

Alto preço para renovação e reparo tecidual, falha no controle

destes mecanismos levam ao câncer;

Na Europa e na América de Norte uma a cada quatro pessoas

irá morrer de câncer;

Células cancerosas proliferam, invadem e metastatizam:

O estímulo “crescer e renovar” deve ser mantido no

organismo;

Cél. dividem qdo necessárias;

Sobrevivem por tempo determinado;

Morrerem quando indicado;

Ocupam locais adequados.

CÂNCER

Característica hereditária das células tumorais:

(1) Proliferam contra as restrições normais;

(2) Invadem e colonizam “domínios reservados” para outras

células.

(3) Neoplama (tumor)

Células com a 1a progênie (não segunda) se proliferando unidas

formam um tumor (neste caso benigno, remoção cirurgica);

Tumor malígno apresenta células com capacidade de invadir

tecidos, podem se desprender e formar tumores secundários

metástases em outros tecidos.

CÂNCER

Para estabelecer uma colônia a célula devem atravessar a lâmina

basal, migrar pelo tecido conjuntivo e atingir a ciruclação sanguínea

ou linfática, deixar o sangue/linfa e se estabelecer em um novo

local.

CÂNCER

Fatores envolvidos no desenvolvimento de um tumor maligno: pré-disposição

genética, infecção por alguns tipos virais (HPV), interação com o meio

ambiente;

O fator ambiental que mais contribue para o surgimento do câncer em

humanos é o fumo, estima-se que 30% das mortes por câncer seriam

evitadas se o fumo fosse banido entre os humanos;

O câncer é uma doença fundamentalmente genética por mutações

somáticas;

Frequência das mutações expontâneas: 10-6 a 10-7 mutação por gene por

divisão celular mesmo sem a presença de agentes externos. 1016 divisões

celulares ocorrem no homem durante toda a vida (1013 células por corpo);

Instabilidade genética: replicação anômala do genoma, menor eficiência do

sistema de reparo, aumento das quebras e rearranjo cromossômico.

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Câncer de mama: Cromossomos preparados de células em

metáfase. A) Coloração geral para DNA; B) Marcador fluorescente

(uma cor para cada cromossomo humano). Seta 8 pedaços do 8 e

um do 17. 48 cromossomos.

CÂNCER

Vantagem competitiva das

células tumorais: aumento da

proliferação, sobrevivência,

capacidade de migração,

degradação da lâmina basal.

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Principais erros observados em células tumorais:

Dependência reduzida da sinalização por outras células.

Mutação no gene Ras causa sinalização intracelular para

proliferação na ausência de sinais extracelulares.

Não entram nas vias de morte, cerca de 50% dos cânce-

res humanos perderam ou mutaram a p53.

Proliferação indefinida pela reativação das telomerases

que mantêm constante o tamanho dos telômeros.

Redução ou eliminação das moléculas de adesão (ex.

Caderinas) tornam as células móveis e invasivas.

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Genes críticos para o câncer:

Proto-oncogene: Forma normal de um gene.crítico;

Oncogene: (modificação dominante) modificação de uma cópia

do gene transforma a célula;

Gene supressor de tumor: (modificação recessiva) os dois

alelos devem ser modificados (perda de função) para a

transformação celular;

CÂNCER

CÂNCER

Mudanças genéticas/conversão de proto-oncogene para

oncogene

CÂNCER

Principais vias sinalizadores relevantes para o câncer.

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Principais etapas do desenvolvimento do câncer:

CÂNCER

Principais etapas do desenvolvimento do câncer:

CÂNCER

Classificação geral do câncer:

São classificados de acordo com o tipo de ticido e células

que lhe deu origem:

Carcinoma: células epiteliais, o mais comum em humanos;

Sarcomas: tecido conectivo ou tecido muscular;

Leucemias e linfomas: derivados da células brancas

sanguíneas e seus precursores;

Sistema nervoso: Meduloblastoma, Glioma, astrocitoma,

oligodendrocitoma.

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Design de moléculas:

Leucemia Mielogenica Crônica (CML), esta associada a

fusão dos genes Abl e Bcr , criação da proteína quimérica

Bcr-Abl.

Abl= tirosina cinase (sinalinazação celular);

Substituição do N-terminal normal da Abl pelo fragmento do

Bcr a deixa hiperativa;

Estimula inapropriada proliferação de células precursoras

hematopoéticas e evita a morte destas células por

apoptose.

CÂNCER

Design de moléculas:

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Alvos quimioterápicos (Bcr-Abl ativo):

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Via Wnt: Wingless + Int = Asas defeituosas, gene de

vertebrado próximo a sítio de integração viral.

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Estratégia de tratamento