CINQENTA ANOS DE MEDICAMENTOS

ANTIPSICTICOS EM PSIQUIATRIA

1. FENOTIAZINAS 2.TIOXANTENOS

3. BUTIROFENONAS 4. DIFENILBUTILPIPERIDINAS/

PIPERAZINAS 5. INDIS

6. BENZAMIDAS

7. DIBENZOXAZEPINAS 8. DIBENZOXEPINAS 9. DIBENZAZEPINAS

10. DIBENZODIAZEPINAS 11. TIENOBENZODIAZEPINAS

12. DIBENZOTIAZEPINAS 13. DIBENZOTIEPINAS

14. BENZO-HETEROEPINAS OUTRAS 15. BENZISOXAZIS 16. BENZISOTIAZIS 17. QUINOLINONAS

18. OUTROS ANTIPSICTICOS LEOPOLDO HUGO FROTA

REVISO ORTOGRFICA: Profa. Maria Beatriz Torres Frota

Colgio Pedro II

2

3

Aos meus pais Eduardo e Mary; Aos meus filhos Eduardo Hugo, Lia e Camille; Aos meus irmos, colegas, funcionrios, pacientes e familiares do IPUB; Tib.

LEOPOLDO HUGO FROTA, M.D.

leopoldo.frota@uol.com.br

MDICO PSIQUIATRA & PSICOTERAPEUTA

Professor Adjunto do DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRIA E MEDICINA LEGAL da

Faculdade de Medicina da UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO (UFRJ).

co-HEAD, WORLD HEALTH ORGANIZATION

(WHO) COLLABORATING CENTRE IN MENTAL HEALTH - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA

IPUB/UFRJ.

Preceptor do PROGRAMA DE RESIDNCIA MDICA do Instituto de Psiquiatria

IPUB/UFRJ.

Membro do COMIT DE TICA EM PESQUISAS do Instituto de Psiquiatria

IPUB/UFRJ.

Coordenador da DISCIPLINA DE PSICOPATOLOGIA GERAL ministrada pelo

DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRIA E MEDICINA LEGAL para alunos de graduao

do INSTITUTO DE PSICOLOGIA DA UFRJ.

REVISO ORTOGRFICA Profa. Maria Beatriz Torres Frota Colgio Pedro II Rio de Janeiro

4

5

SUMRIO - I PREFCIO 11

INTRODUO 12

HISTRICO 13 REFERNCIAS 16

I. FENOTIAZINAS 17

A) ALQUILAMNICAS OU COM CADEIA LATERAL ALIFTICA

ACEPROMAZINA 19 ALIMEMAZINA 20

AMINOPROMAZINA 21 CIAMEMAZINA 22 CLORPROMAZINA 22

ETIMEMAZINA 26 LEVOMEPROMAZINA 27

METIOMEPRAZINA 28 METOPROMAZINA 29 PROMAZINA 29 PROMETAZINA 30 TRIFLUPROMAZINA 32

REFERNCIAS 32

B) PIPERAZNICAS

ACETOFENAZINA 37 BUTAPERAZINA 37

CARFENAZINA 38 CICLOFENAZINA 39 CLORIMPIFENINA 39 DIXIRAZINA 39 FLUFENAZINA 40 METOFENAZINA 44 OXAFLUMAZINA 45 PERAZINA 45 PERFENAZINA 46 PROCLORPERAZINA 48 TIETILPERAZINA 49 TIOPROPAZATO 49 TIOPROPERAZINA 50 TRIFLUPERAZINA 51 REFERNCIAS 52

C. PIPERIDNICAS A-124 60 MEPAZINA 61 MESORIDAZINA 61 NORTIORIDAZINA 62 PERIMETAZINA 63 PIPAMAZINA 63 PIPERACETAZINA 64 PIPOTIAZINA 64 PROPERICIAZINA 65 SULFORIDAZINA 66 TIORIDAZINA 67 REFERNCIAS 71

D. OUTROS COMPOSTOS CLOMACRAM 78 DUOPERONA 79 ESPICLOMAZINA 80 FLUOTRACENO 80 HOMOFENAZINA 81 OXIPENDIL 81 PROTIPENDIL 82 REFERNCIAS 83

II. TIOXANTENOS 85

CLORPROTIXENO 86 CLOTIXAMIDA 88 FLUPENTIXOL 88 PIFLUTIXOL 92

6

TEFLUTIXOL 93 TIOTIXENO 93 ZUCLOPENTIXOL 95 REFERNCIAS 99

III. BUTIROFENONAS 108

INTRODUO 108

A) O HALOPERIDOL E AS BUTIROFENONAS 4-ANILINOPIPERIDNICAS

BEMPERIDOL 112 BROMOSPIPERONA 113 DROPERIDOL 113 ESPIPERONA 115 FLUSPIPERONA 116 HALOPERIDOL 116 IODOSPIPERONA 123 TIMIPERONA 123 REFERNCIAS 124

B) BUTIROFENONAS 4-ARILPIPERAZNICAS AZABUPERONA 135 AZAPERONA 135 BIRIPERONA 136 BUTROPIPAZONA 137 CENTPIRAQUIM 137

CINUPERONA 138 FENAPERONA 138 FG-5803 139

FLUANISONA 139 REFERNCIAS 140

C) BUTIROFENONAS 4-PIPERIDILPIPERIDNICAS & PIPERIDNICAS OUTRAS

AL-449 141 BROMPERIDOL 142 CARPERONA 143 CLOFLUPEROL 143 CLOROPERONA 144 ID-4708 144 LEMPERONA 144 MELPERONA 145 MOPERONA 148 PIPAMPERONA 149 PIREMPERONA 150 PROPIPERONA 151 TRIFLUPERIDOL 151 W-6123 152 REFERNCIAS 153

D) OUTRAS BUTIROFENONAS AHR-1900 158 NONAPERONA 159 U-25927 159

REFERNCIAS 159

IV.DIFENILBUTILPIPERIDINAS / PIPERAZINAS 160

AMPEROZIDA 160 CLOPIMOZIDA 161 FLUSPIRILENO 162 PENFLURIDOL 163 PIMOZIDA 165 REFERNCIAS 168

7

V. INDIS 175 INTRODUO 175 REFERNCIAS 178

A) A RESERPINA & OS ALCALIDES DA RAUWOLFIA

DESERPIDINA 179

RESCINAMINA 179 RESERPINA 180 REFERNCIAS 183 B) OUTROS INDLICOS

AL-1612 184

CARBIDINA 185 FLUTROLINA 185 MILIPERTINA 186 MOLINDONA 187 OXIPERTINA 188 PIQUINDONA 189 ROXINDOL 189 SOLIPERTINA 190 TEPIRINDOL 190

REFERNCIAS 191

C) O SERTINDOL E AS 2-IMIDAZOLIDINONAS

AL-1965 195 SERTINDOL 195

ZETIDOLINA 197 REFERNCIAS 198

VI. BENZAMIDAS 201

A) DERIVADOS AMINO-ETIL BROMOPRIDA 205 METOCLOPRAMIDA 206 TIAPRIDA 207 REFERNCIAS 208

B) DERIVADOS 4-PIPERIDINIL

CISAPRIDA 211

CLEBOPRIDA 212 PRIDEPERONA 213 REFERNCIAS 213

C) DERIVADOS 2-PIRROLIDINIL ALPIROPRIDA 215 AMISSULPRIDA 215 LUR 2366 218 PROSSULPRIDA 219 RACLOPRIDA 219 REMOXIPRIDA 220 SULMEPRIDA 222 SULPIRIDA 223 SULTOPRIDA 226

VERALIPRIDA 227 REFERNCIAS 228

D) DERIVADOS 3-PIRROLIDINIL NEMONAPRIDA 236 REFERNCIAS 237

E) OUTRAS BENZAMIDAS 5-Ome-BPAT 239 BRL 34778 240 BW-1192U90 240 DAZOPRIDA 241 HALOPEMIDA 241 Y 20024 242 REFERNCIAS 242

8

SUMRIO - II

INTRODUO S BENZO-HETEROEPINAS 244

REFERNCIAS 245

VII. DIBENZOXAZEPINAS AMOXAPINA 246 LOXAPINA 247 REFERNCIAS 250

VIII. DIBENZOXEPINAS

ASENAPINA 255 CIPAZOXAPINA 256 MAROXEPINA 256

METOXEPINA 257 RMI 61140 257

RMI 61280 258 REFERNCIAS 258

IX. DIBENZAZEPINAS

CARPIPRAMINA 260 CLOCAPRAMINA 262 ERESEPINA 263

FLUPERLAPINA 263 MOSAPRAMINA 265

PERLAPINA 266 RMI 81582 266 REFERNCIAS 267

X. DIBENZODIAZEPINAS CLOZAPINA 267 REFERNCIAS 288

XI. TIENOBENZODIAZEPI- NAS

FLUMEZAPINA 297 OLANZAPINA 298 REFERNCIAS 308

XII. DIBENZOTIAZEPINAS CLOTIAPINA 318 METIAPINA 319 QUETIAPINA 320 REFERNCIAS 329

XIII. DIBENZOTIEPINAS CITATEPINA 335 CLOFLUMIDA 336 CLOROTEPINA 336 DOCLOXITEPINA 337 ISOFLOXITEPINA 338 METITEPINA 338 OXIPROTEPINA 339 PERATIEPINA 340 ZOTEPINA 340 REFERNCIAS 343

XIV. OUTRAS BENZO-HETEROEPINAS

SCH 23390 347 SCH 24518 348

SKF 38393 348 SKF 83566 348

SKF 83692 349 TREPIPAM 349 REFERNCIAS 349

XV. BENZISOXAZIS ABAPERIDONA 352 ILOPERIDONA 353 NEFLUMOZIDA 355 OCAPERIDONA 355 RISPERIDONA 356 REFERNCIAS 379

XVI. BENZISOTIAZIS

PEROSPIRONA 396 SUPIDIMIDA 397 TIOSPIRONA 398 ZIPRASIDONA 399

9

REFERNCIAS 405

XVII. QUINOLINONAS ARIPIPRAZOL 410 OPC-4392 416

REFERNCIAS 417

XVIII. OUTROS ANTIPSICTICOS

2-Daodp 420 3-Fbpt 421 8-NLE-CER(4,10) 421 74-637 421 ALENTAMOL 422 ALTANSERINA 422 AMPACINA CX516 423 APREPIPANTO 424

AXAMOZIDA 424 BALAPERIDONA 425 BATELAPINA 425 BERUPIPAM 426 BIFEPRUNOX 426 BLONANSERINA 427 BMY-13980-1 428

BRL 20596 428 BROFOXINA 429 BROMERGURIDA 429 BUTACLAMOL 430 CARVOTROLINA 430

CI-943 431 CICLINDOL 431

CICLOTIZOLAM 432 CLOPIPAZAM 432 CLORMETILSILATRANO 432 DAPIPRAZOL 433 DN 1417 433 Dup 734 434 ECOPIPAM 434 FANANSERINA 435 FLUCINDOL 435 GEVOTROLINA 436 HP 236 436 IB-503 436

JINKO-HEREMOL 437

KC-5944 438 L-741,626 438

L-745,870 438 LEK 8829 439

LINTITRIPT 439 M-100907 440 MANASSANTINA A 440 MAZAPERTINA 441 MEZILAMINA 442 MILACEMIDA 442 MILEMPERONA 443 NAFADOTRIDA 443 NE-100 444 ODAPIPAM 444 OXIPEROMIDA 445 PALINDOR 445 PD-112488 446 PD-143168 446 PENTIAPINA 447 PINOXEPINA 447 PNU-96415E 448 QM 7184 448 SCS 100 448 SDZ HDC-912 449 SETOPERONA 449 SONEPIPRAZOL 450 SR 31742A 451 SR-141716A 451 TEFLUDAZINA 452 THE-JL-13 452 TILOZEPINA 453 TIMELOTEM 453

TRABOXOPINA 454 TREBENZOMINA 454 UMESPIRONA 455 XANOMELINA 455 ZOLOPERONA 456

REFERNCIAS 456

OUTROS COMPOSTOS COM POTENCIAL UTILIDADE NA ESQUIZOFRENIA 456

NDICE REMISSIVO DE ANTIPSICTICOS 469

10

11

Prefcio Vive a Psiquiatria o limiar de nova era na Histria da teraputica das psicoses com a reabilitao da clozapina e o desenvolvimento, nos ltimos anos, de nova e revolucionria srie de antipsicticos: os atpicos de segunda gerao.

Neste momento, quando simultaneamente so completados 50 anos da introduo dos neurolpticos ou antipsicticos tpicos, consagram-se os novos medicamentos e acaba de ser mapeado o genoma humano -que espera-se, venha em futuro no muito distante permitir o desenvolvimento de teraputicas revolucionrias, no-farmacolgicas, para a esquizofrenia- nada mais conveniente para dar-nos a correta perspectiva e melhor calar avanos futuros, do que um amplo olhar retrospectivo a fim de inventariar o alcanado at aqui, dando fecho a esta dura etapa de conquistas e realizaes.

A extenso do tema obrigou-nos diviso da matria em duas partes. Esta diviso acabou obedecendo, fortuitamente e ainda que com importantes excees, distino em grupos qumicos tradicionais (parte I) e grupos qumicos recentes (parte II). Entretanto, o leitor deve estar advertido de que haver captulos onde so simultaneamente examinados antipsicticos tpicos e atpicos, medicamentos convencionais e novos, como por exemplo, os captulos sobre os derivados indlicos (V) ou o das benzamidas (VI), entre outros. Entendemos tambm que deva ser concebida uma gradao de atipicidade, com graus intermedirios, o que fica evidente quando tratarmos de certos compostos, como veremos. Por outro lado, estamos convencidos de que os medicamentos tradicionais, ostentando grande experincia clnica e ainda gozando de ampla aceitao social, certamente continuaro a desempenhar, por bom tempo, importante papel, como recursos eficazes e razoavelmente seguros se utilizados de forma racional e, sobretudo, economicamente viveis para serem disponibilizados em grande escala na maioria dos pases do mundo. Nossa inteno foi a de realizar um levantamento qumico sistemtico, indito em nosso idioma, fornecendo frmulas estruturais, frmulas moleculares, nomenclatura e sinonmia, alm de informaes tcnicas pr-clnicas e clnicas, acerca do maior nmero possvel de substncias introduzidas como potenciais antipsicticos, independentemente de terem alcanado, ou no, licenciamento e comercializao no presente ou no passado, no

pas ou no exterior. Pretendeu-se uma obra completa, de referncia, no somente para o psiquiatra clnico como para investigadores, bioqumicos, farmaclogos, mdicos legistas e toxicologistas, neurologistas e outros especialistas, alm de estudantes de graduao e ps-graduao, profissinais, planejadores e gerenciadores da rea da Sade e da indstria farmacutica.

O estudo pretende abarcar os 250 compostos mais relevantes obtidos nestes cinqenta anos, estudados por 18 captulos com 36 sees ou subsees, que foram identificados a partir de uma ampla reviso da literatura, da qual esto selecionadas cerca de 5500 referncias bibliogrficas. Na inteno de facilitar consultas, foi includo um ndice Remissivo com quase 2000 verbetes, contendo no somente nomes genricos, como nomes de marca e nomes codificados, incluindo possveis variaes, pelos quais cada composto tornou-se inicialmente conhecido nas publicaes de fases pr-clnicas ou clnicas pr-licenciamento, um recurso indispensvel para a precisa e abrangente localizao das referncias nos bancos de dados qumicos, toxicolgicos e bibliogrficos hoje disponibilizados na Internet.

Procuramos, sempre que possvel, destacar a produo cientfica nacional e dos autores de pases da Lngua Portuguesa mas, dadas as habituais dificuldades de registro e intercmbio entre ns, estamos certos de que foram cometidas importantes omisses, especialmente quando se considera que muitos ensaios abertos ou relevantes observaes clnicas assistemticas no chegam a alcanar publicao. Esperamos contar com os leitores para melhor san-las em futuras revises.

Finalmente, aguardamos que esforos, permanentemente atualizados, de padronizao e uniformizao da nomenclatura tcnica em idioma Portugus na rea da Sade possam em breve nos dispensar dos estrangeirismos que insistem em povoar nossos textos, sem prejuzo da clara e precisa comunicao cientfica. A todos, teis consultas e boa leitura.

Rio de Janeiro, 13 de abril de 2003

Leopoldo Hugo Frota. leopoldo.frota@uol.com.br

12

Introduo

Em fevereiro de 1952, seria clinicamente introduzido na Frana, curiosamente, pelas mos de um cirurgio, Henri Laborit, o primeiro medicamento antipsictico sinttico: o neurolptico clorpromazina (AMPLICTIL, LARGACTIL).

A partir deste momento histrico, passaria a viver a Psiquiatria indita euforia teraputica, dando-se nas dcadas seguintes, a mais espetacular reforma assistencial de que se tem notcia na Era Moderna desde que Phillipe Pinel introduzira o "tratamento moral". Com a entrada em cena do LARGACTIL e, logo de outros medicamentos similares, pde iniciar-se gradual desativao dos asilos e antigos hospcios, e sua substituio por ambulatrios e servios assistenciais mais geis e menos estigmatizantes, com hospitalizao parcial ou de curta durao, alm serem rapidamente ampliados os esforos para a reabilitao de milhares de esquizofrnicos crnicos, privados, at ento, de um mnimo convvio social e familiar. Teraputicas invasivas e rudimentares como a lobotomia, o eletrochoque, o choque cardiazlico, a insulinoterapia e a malarioterapia, alm da conteno fsica como nico recurso no manejo das agitaes psicomotoras graves, puderam ser, pela primeira vez na Histria, substitudos por alternativas mais humanas, eficazes e seguras. Este movimento logo tomou dimenses mundiais, assumindo um carter irreversvel.

Mal se vislumbrava, na poca, que os neurolpticos na verdade inauguravam nova disciplina que se mostraria extraordinariamente profcua: a moderna Psicofarmacologia, que tantos outros grupos de medicamentos, muitas vezes com descobertas casuais, coloca hoje disposio do especialista, sob a forma de antidepressivos, ansiolticos, hipnoindutores, estabilizadores do humor e novssimos medicamentos utilizados nas Demncias, em Transtornos Alimentares, Transtornos de Dficit de Ateno, etc.

Milhares de substncias de diferentes grupos qumicos foram sintetizadas em resposta ao interesse despertado na poca pelo novo recurso teraputico e em pouco mais de duas dcadas, a partir da clorpromazina, dar-se-ia o licenciamento e comercializao de quase uma centena de diferentes antipsicticos em todo o mundo.

Com o acmulo da experincia clnica, no entanto, logo tornaram-se evidentes efeitos

neuroendcrinos e neuromotores indesejveis, precoces e tardios, alguns irreversveis ou potencialmente danosos, que limitavam o emprego clnico dos novos medicamentos, estimulando, assim, a contnua busca por compostos to ou mais eficazes, mas sobretudo melhor tolerados.

No final da dcada de 80, caberia a John Kane, nos Estados Unidos, aps sistemtica investigao da clozapina em esquizofrnicos refratrios, comprovar para a surpreendida comunidade cientfica internacional, no s a indita amplitude de eficcia da substncia, como tambm demonstrar que os efeitos motores extrapiramidais, vistos at ento como inevitveis, servindo at para nomear os neurolpticos, no eram, de modo algum, indissociveis das aes teraputicas, dando partida intensa busca recente por novos antipsicticos atpicos sem o risco de discrasias da clozapina. Como produto deste esforo de pesquisa j foram introduzidas a risperidona, amissulprida, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e o aripiprazol, os chamados atpicos de segunda gerao. Tudo indica que, superadas as atuais barreiras de custo, estaramos por ingressar em um novo perodo de euforia teraputica, com renovao do prestgio das tcnicas de reabilitao psicossocial e psicoterapias de modo geral, no s de modelo cognitivo-comportamental, como abordagens psicodinmicas de insight ou de base analtica, consideradas, at aqui, como improdutivas ou inaplicveis a estes pacientes.

Os novos antipsicticos vieram decretar assim, de forma radical, a superao dos antigos paradigmas, impondo desafios inditos no desenvolvimento de novos frmacos.

Seguindo a ordem de introduo, iniciamos este parte I pela clorpromazina e demais fenotiazinas (alifticas, piperaznicas, piperidnicas e outras) e tambm pela similaridade estrutural, os tioxantenos. Em seguida, ocupamo-nos das butirofenonas, difenilbutilpiperidinas/ piperazinas, indis, e, finalmente, das benzamidas. Na segunda parte daremos continuao ao exame com os diferentes subgrupos de benzo-heteroepinas (dibenzoxazepinas, dibenzoxepinas, dibenzazepinas, dibenzodiazepinas, tienobenzodiazepinas, dibenzotiazepinas, dibenzotiepinas e outras) alm de compostos benzisoxazlicos, benzisotiazlicos, quinolinnicos e, finalmente, de compostos remanescentes com estrutura qumica singular ou ainda em desenvolvimento.

13

Histrico At a metade do sculo XX, afora a

insulino e a eletroconvulsoterapia e mais excepcionalmente o choque cardiazlico, a malarioterapia e a lobotomia frontal, os recursos teraputicos biolgicos de que se dispunha para o tratamento de estados psicticos agudos (Esquizofrenia, Fase Manaca da Psicose Manaco-Depressiva e Psicoses

Orgnicas), limitavam-se a medicamentos sedativos e hipnticos, dotados de forte e inespecfica ao depressora em todo o sistema nervoso central (SNC), e que em doses altas determinavam coma profundo com inibio dos centros respiratrios do tronco cerebral. As substncias mais empregadas eram o hidrato de cloral, o brometo de sdio (usado em sonoterapia desde o 1897), o amital sdico (introduzido por Bleckwenn em 1929), e uma mistura base dos cidos dietil e dipropenil-barbitrico que se tornaria conhecida em todo o mundo como SOMNIFEN, introduzida por Klsi nos anos 20. Tambm se recorria a preparados base de pio, como o Laudanum, beberagem composta de vermute, ervas e pio, considerada muito eficaz, amparada pelo prestgio de seu introdutor, o clebre neurologista ingls do sculo XVII, Thomas Sydenham.

Os alcalides da Rauwolfia serpentina, (reserpina, reserpidina, rescinamina, etc) -planta descoberta e pioneiramente empregada na Europa por Leonhard Rauwolf no sculo XVI mas, desde muito conhecida da medicina tradicional hindu- somente viriam a ser considerados para emprego

em psiquiatria com a sntese da reserpina pelos laboratrios da Ciba na Basilia, Sua, no incio da dcada de 50. A utilidade de extratos brutos obtidos a partir de razes da planta -conhecida na ndia como Pagla-Ka-Dawa- na hipertenso arterial, j havia sido registrada na literatura mdica pelos mdicos hindus Ganneth Sen & Katrick Bose em 1931 (01). O reconhecimento do potencial teraputico antipsictico da reserpina, (abandonado alis, em razo da grande latncia de ao, depresso com risco de suicdio, intensa sedao e hipotenso), somente se daria, porm, aps seu emprego experimental nos psicticos conduzido por Nathan S Kline (06) em Nova Iorque, dois anos aps a introduo da clorpromazina na Frana.

Como derivado sinttico, com ao direta de bloqueio dopaminrgico e no por depleo dos depsitos centrais de monoaminas, como os alcalides da Rauwolfia, a clorpromazina foi consagrada nas dcadas seguintes como o primeiro antipsictico moderno (01). Em doses teraputicas, tanto a clorpromazina como a reserpina, mostravam uma indita ao sedativa seletiva, espcie de tranqilizao ou "indiferena emocional" aos estmulos, sem induzir a narcose ou coma como se observava ento, com doses maiores de barbitricos, sais de bromo, opiceos

ou com o hidrato de cloral. Com isto inaugurava-se a nova era das substncias "lticas" ou "neurolticas",

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"neurolpticas", "atarxicas", " tranqilizantes maiores" ou como agora se denominam: "antipsicticos".

A descoberta casual e o desenvolvimento destes novos agentes teraputicos se devem, na verdade, ao intenso trabalho de investigao qumico-farmacutica desenvolvido na Frana aps a II Guerra Mundial em busca de anti-histamnicos a partir de derivados da fenotiazina. A fenotiazina ou tiodifenilamina j era conhecida desde o incio do sculo e empregada em agricultura e medicina humana e veterinria por suas propriedades anti-helmnticas (nematdios), servindo tambm de base no preparo de solues conservantes de madeira. Dela foram extrados compostos em grande nmero, inicialmente alguns corantes com emprego em medicina como o azul de metileno, e mais tarde, j no final da primeira metade do sculo, as primeiras substncias com propriedades anti-histamnicas nos laboratrios da Rhone Poulanc-Spcia, em Paris, como a promazina (3276 RP), a dietazina e a prometazina (3277 RP). A primeira foi preterida por ser anti-histamnico muito dbil, a dietazina aproveitada como medicamento antiparkinsoniano e a prometazina, alm de ser adotada como medicamento antialrgico no final da dcada de 40, despertou interesse por seus efeitos sedativos e hipnticos e passou a servir de base para a sntese de novos compostos. Seguindo este caminho, a clorpromazina (4568 RP) foi sintetizada no dia 11 de dezembro de 1950 pelo qumico Paul Charpentier, com os primeiros estudos pr-clnicos desenvolvidos por Simone Courvoisier. Na clnica, foi pioneiramente empregada pelo cirurgio francs nascido em Hani, Vietnam, Henri Laborit (1914-1995), j trabalhando de volta a Paris com o anestesista Pierre Huguenard (08, 09). Eles haviam encomendado aos qumicos da Rhne

Poulenc-Spcia uma substncia com ao depressora central ainda maior que a da prometazina que j empregavam, para compor ao lado da dietazina e da petidina (opiceo sinttico), um coquetel para ser utilizado em pr-induo anestsica de cirurgias, por gotejamento endovenoso. Mais tarde, esta soluo composta tornar-se-ia mais conhecida como Coquetel Ltico de Laborit, consagrando a tcnica anestsica precursora da moderna neuroleptanalgesia por eles criada, e denominada de "hibernao artificial".

Laborit & Huguenard no deixaram de notar a propriedade da nova substncia em causar uma espcie de "indiferena emocional dor", sem narcose, independentemente de suas propriedades sedativas e analgsicas, e chegaram a sugerir sua possvel utilidade em doentes mentais. Vem deste indito efeito por eles observado, a denominao "atarxicos" para a nova classe de frmacos. Ataraxia em grego significa, nos vocabulrios cptico e estico, estado em que a alma, pelo equilbrio e moderao na escolha dos prazeres sensveis e espirituais, atinge o ideal supremo da felicidade: a imperturbabilidade.

O crdito pela confirmao da utilidade da clorpromazina em psicticos e o delineamento de propriedades farmacolgicas nicas, com a sugesto em 1955 de uma nova classe de frmacos, foi atribudo aos autores franceses Jean

Delay e seu assistente, Pierre Deniker (04). Em seis publicaes de maio a julho de 1952, caberia a eles relatar pela primeira vez o emprego isolado da substncia em cerca de 40 pacientes (03).

Contudo, o uso pioneiro em psiquiatria (caso de agitao manaca), em associao a pentotal,

petidina e eletroconvulsoterapia, deve-se,

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rigorosamente, aos psiquiatras do Hospital militar de Val de Grce, em Paris, Joseph Hamon, Jean Paraire e Jean Velluz no ms de fevereiro de 1952, mas s registrado em publicao (05) treze dias aps o artigo original de Laborit & Huguenard (08). Fora da Europa, so dignos de registro os trabalhos pioneiros do berlinense Heinz Lehmann (1911-1999) com a clorpromazina no Douglas Hospital ligado Universidade McGill em Montreal, Canad, alm dos de Nathan Kline (1916-1982) (06), nos Estados Unidos, com a reserpina, ambos publicados no ano de 1954.

No Brasil, testemunhando a atualidade de nossa psiquiatria, so histricos os artigos com a clorpromazina de Lucena e cols., 1956, no Recife; de Sampaio,1955, em Salvador e de Vizzotto e cols., 1955, em So Paulo (10, 11, 12). Relativamente ao uso pioneiro da reserpina em psiquiatria, os artigos nacionais de Campos e cols., 1954 e de Krinsky e cols., 1955, igualmente merecem meno (02, 07) por sua quase simultaneidade s publicaes de Kline nos EUA.

Desde ento foram desenvolvidos ainda nos anos 50 e nas dcadas seguintes, novos compostos neurolpticos, com estrutura tricclica ou no. Assim seriam a seguir, consagrados os tioxantenos, introduzidos por Povl Viggo Petersen e equipe em Copenhagen na Dinamarca, as butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) e difenilbutilpiperidinas por Paul Janssen e equipe, em Turnhoult, na Blgica, bem como as benzamidas modificadas por Louis Justin-Besanon e colaboradores, na Frana. Continuaram ento a surgir novos grupos de neurolpticos at que, recentemente, a introduo dos atpicos, veio estabelecer novo padro teraputico mnimo a ser alcanado, como veremos em continuao. O termo neurolptico foi concebido em contraposio a neuroplgico (plegia = paralisia, ao curarizante) e guarda origem grega:

neuro refere-se a nervo e leptic sufixo derivado de leptomai que significa controle, captura, conteno). Originalmente cunhado por Jean Delay, a denominao foi aprovada pelos especialistas, em votao realizada durante o II Congresso Mundial de Psiquiatria em 1955, superando os concorrentes tranqilizante, defendida pelos norte-americanos, e atarxico. A escolha seria confirmada na maior parte do mundo, com exceo dos Estados Unidos e parte anglfona do Canad, onde seriam consagradas as denominaes tranqilizantes maiores ou antipsicticos, com nfase na sedao inespecfica ou na sua principal indicao.

Os efeitos motores (mais conhecidos na poca como "sintomas de impregnao" e freqentemente utilizados como indicativos da obteno de concentraes teraputicas na falta de exames laboratoriais) chegaram a ser considerados como necessrios para a melhora sintomatolgica da psicose. Como hoje se sabe, tanto eles quanto os efeitos teraputicos sobre sintomas positivos esquizofrnicos devem-se, de fato, ao bloqueio dopaminrgico D2 central, s que em distintas reas cerebrais (estriatais e lmbicas, respectivamente).

A adjetivao "atpico" teve suas origens ainda nos anos 60 e 70 na experimentao animal, quando certos compostos, clinicamente eficazes, embora com brandos ou ausentes efeitos motores extrapiramidais, no reproduziam, em laboratrio, o padro tpico de neurolptico nos testes considerados definidores desta classe de frmacos. Os neurolpticos atpicos mostravam-se capazes de induzir a ptose palpebral de origem central, reduzir a motilidade espontnea dos animais, antagonizar os efeitos clssicos de agonistas dopaminrgicos como a apomorfina (estereotipias, emesis) e a anfetamina (estereotipias, movimentos de roer, hipercinesia), e em geral, em maior ou menor grau, bloquear as respostas condicionadas de alarme sem interferir na reao de fuga no-condicionada. Entretanto, mostravam-se incapazes de provocar a tpica reao catalptica que tanto influenciara Jean Delay na escolha do nome- nas faixas de doses esperadas (em mdia, 2 a 3 vezes maiores que as teraputicas). Estes neurolpticos especiais, precursores dos modernos atpicos, para os quais, posteriormente, cederiam a plena adjetivao (tioridazina, clotiapina, sulpirida, protipendil, loxapina, flupentixol e tantos outros como a melperona e a molindona) ainda hoje so eventualmente denominados de "antipsicticos mais ou menos atpicos" ("somewhat atypical antipsychotics").

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O fato que, tanto a clozapina como alguns dos atpicos atuais, ao atuarem de forma indita, sobre sintomas considerados refratrios sintomas negativos, cognitivos e afetivos secundrios da Esquizofrenia- vieram reformular prognsticos desfavorveis e, mais importante, deixaram claro pela primeira vez de modo insofismvel, ser possvel a obteno de resultados teraputicos na ausncia dos efeitos neuroendcrinos e extrapiramidais.

Sabemos hoje, graas aos atpicos, que efeitos adversos e teraputicos podem ser inteiramente dissociados. A maioria dos novos antipsicticos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona), seja por ligao mais frouxa aos receptores D2 com preferncia pelos neurnios dopaminrgicos mesolmbicos e mesocorticais (sintomatologia psictica) em detrimento dos nigro-estriatais (efeitos motores) e tbero-infundibulares (liberao de prolactina), seja por suas propriedades antisserotoninrgicas simultneas (antagonismo em receptores 5Ht2A no striatum e no crtex e agonismo 5Ht1A) que lhes confere abrandamento dos efeitos motores e ampliao de suas aes teraputicas, j provaram ser isto, perfeitamente possvel.

J algumas benzamidas de perfil atpico ou semi-atpico (sulpirida, amissulprida, remoxiprida), embora no possuam afinidade serotoninrgica, mostram seletividade lmbica e agem como agonistas dopaminrgicos quando usadas nas faixas menores de dose, atuando tambm em receptores dopaminrgicos pr-sinpticos alm dos ps-sinpticos.

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07. Krinsky S et al. Sobre o emprego da reserpina em psiquiatria. Consideraes preliminares. Arq Dep Assist Psicop Esta S Paulo 1955; 21:5-19. 08. Laborit H, Huguenard P. LHibernation artificielle para moyens pharmacodynamiques et physiques. Press Md 1951; 59: 1329. 09. Laborit H, Huguenard P & Alluaume R. Un nouveau stabilisateur vgtatif (le 4560 RP). Presse Md 1952; 60, 206-208. 10. Lucena J, Loreto G & Costa AS. Resultados do tratamento de doentes mentais pelo Amplictil. Neurobiologia 1956; 19(1-2): 1-20. 11. Sampaio N. A clorpromazina em psiquiatria. Bol Hosp Jul Mor 1955; 4:5. 12. Vizzotto S, Tomchinsky RB, Goes JF & Fiore LJ. Dados preliminares sobre os resultados obtidos com a clorpromazina em Psiquiatria (71 casos). Arq Dep Assist Psicop Est S Paulo, 1955; 21:234.

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I. Fenotiazinas As fenotiazinas com ao antipsictica

so agentes bloqueadores centrais da dopamina e exercem esta ao, em maior ou menor grau, em todas as quatro grandes vias dopaminrgicas cerebrais. Seus efeitos extrapiramidais so vinculados via nigro-estriatal; a elevao da prolactina e outros efeitos neuroendcrinos sua ao na via tbero-infundibular, e efeitos antipsicticos e eventuais efeitos adversos cognitivos ao bloqueio mesolmbico e mesocortical, respectivamente. interessante notar em sua frmula que as interaes espaciais entre a cadeia lateral amino e a substituio na posio 2 no anel A produzem uma configurao molecular que imita a da dopamina, permitindo assim que elas se liguem fortemente a seus receptores.

Adicionalmente, explicam: 1) a maior potncia das fenotiazinas com

substituio trifluorometil em posio 2 sobre as com substituio cloro;

2) a maior atividade das fenotiazinas com

cadeia lateral piperaznica sobre as com cadeias alquilamnicas;

3) a maior potncia das

hidroxietilpiperazinas sobre as piperazinas;

4) a maior potncia dos ismeros cis sobre os trans entre os derivados tioxantnicos finalmente,

5) a localizao crucial da substituio A

no carbono 2 (45).

Os derivados fenotiaznicos, de acordo

com a estrutura da cadeia lateral que se soma estrutura tricclica bsica, so classificados em trs grandes sub-grupos com potncia antipsictica e perfis de efeitos adversos diferentes:

1. Alquilamnicos, dimetilamnicos ou com cadeia lateral aliftica (no-cclica),

2. Com cadeia lateral piperaznica e 3. Com cadeia lateral piperidnica.

Os principais derivados fenotiaznicos com interesse para o psiquiatra, classificadas por sub-grupo, seriam:

I. Com cadeia lateral aliftica: Acepromazina, Alimemazina, Aminopromazina, ace, Clorpromazina, Etimemazina, Levomepromazina, Metiomeprazina, Metopromazina, Promazina, Prometazina e Triflupromazina;

II. Com cadeia lateral piperaznica:

Acetofenazina, Butaperazina, Carfenazina, Ciclofenazina, Clorimpifenina, Dixirazina, Flufenazina, Metofenazina, Oxaflumazina, Perazina, Perfenazina, Proclorperazina,

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Tietilperazina, Tiopropazato, Tioproperazina e Trifluperazina;

III. Com cadeia lateral piperidnica: A-

124, Mepazina, Mesoridazina, Nortioridazina, Pipamazina, Piperacetazina, Pipotiazina, Propericiazina, Sulforidazina e Tioridazina;

IV. Outros compostos no-tioxantnicos

estruturalmente aparentados s fenotiazinas: Clomacram, Duoperona, Espiclomazina, Fluotraceno, Homofenazina, Oxipendil e Protipendil.

As fenotiazinas exercem tambm em

maior ou menor grau, central e perifericamente, aes de bloqueio em outros receptores, tais como adrenrgicos, muscarnicos, serotoninrgicos e outros. Todas as fenotiazinas com ao de bloqueio dopaminrgico mesolmbico e mesocortical significativo tm eficcia antipsictica e, com os necessrios ajustes de dose de acordo com a potncia relativa, sero igualmente eficientes no tratamento dos sintomas positivos da Esquizofrenia (alucinaes, delrios, hipercinesia). A escolha ter de se nortear mais pelo perfil de efeitos adversos de cada subgrupo e de cada substncia com relao ao perfil de risco de um dado paciente, como se ver em detalhes em cada seo. Nem todos os derivados fenotiaznicos apresentam ao antipsictica relevante, porm, sendo aproveitados em outras indicaes. Entre os dimetilamnicos, o caso da prometazina, um anti-histamnico com forte ao adicional sobre os receptores muscarnicos, que s ser examinada em maior detalhe nesta reviso, por seu habitual emprego nos hospitais psiquitricos brasileiros como medicao anticolinrgica no alvio das distonias agudas ocasionadas pelos antipsicticos tpicos, muitas vezes uma outra fenotiazina. Mas, tambm o caso da dietazina (Fourneau 2987, CASANTIN, LODIBON) e etopropazina (RP 3356, PARKIN, PARSODIL) aproveitadas como antiparkinsonianos; da fluoracizina (fluacizina, PHTORACIZINE) como antidepressivo; das aceprometazina (1664 CB), dioxoprometazina (PROTANON), clorfenetazina (ELROQUIL, MAROPHEN), oxomemazina (RP 6847, DOSEGRAN), propiomazina (CB 1678, PHENOCTYL) e propionilpromazina (CB 1497, COMBILEN), empregadas como medicao sedativo-hipntica, antivertiginosa, antiemtica, anti-histamnica ou parassimpaticoltica. A mequitazina (LM-209, INSTOTAL, METAPLEXAN, MIRCOL,

PRIMALAN, VIGIGAN, VIRGINAN) uma fenotiazina em que a cadeia lateral aliftica modificada pela presena de dois tomos de nitrognio e um grupo aromtico substitudo e que tambm no apresenta propriedades antipsicticas, tendo sido aproveitada apenas como broncodilatador.

A promazina (RP 3276, PRAZIN, SPARINE) ser examinada mais por interesse histrico, pois embora ainda esteja em uso em alguns pases da Europa como antipsictico, tem eficcia reconhecidamente inferior da clorpromazina.

Farmacologia A maioria dos pacientes psicticos

responde ao equivalente a 300 a 500mg/dia de clorpromazina com as doses mais altas trazendo maior risco de efeitos adversos imediatos e tardios, alm de serem menos eficazes.

As fenotiazinas so bem absorvidas por via oral sofrendo intenso metabolismo heptico de primeira passagem e atingindo picos plasmticos entre 2 a 4 horas. So muito lipoflicas, penetrando com facilidade a barreira hematoenceflica e acumulando-se no sistema nervoso central (SNC). Tm meia-vida longa, o que permite a administrao nica diria, dando-se preferncia ao horrio noturno para as substncias com maior poder sedativo-hipntico. A grande maioria dos metablitos farmacologicamente inativa mas h importantes excees como a mesoridazina e a sulforidazina, por exemplo, que como metablitos da tioridazina so ainda mais poderosos em suas aes de bloqueio dopaminrgico e alfadrenrgico que a droga-me. Por via parenteral, ao se evitar o metabolismo de primeira passagem, alcana-se potncia 3 a 4 vezes maior, com picos plasmticos entre 15 a 30 minutos, impondo-se reduo nas doses administradas. Alis, em clnica psiquitrica, dificilmente encontra-se justificativa para recorrer-se via endovenosa -excetuando-se graves agitaes psicomotoras quando se deve dar preferncia a benzodiazepnicos com ou sem o concurso de antipsicticos de alta potncia - j que o efeito antipsictico necessariamente gradual e o risco de efeitos adversos locais e sistmicos consideravelmente maior, especialmente tratando-se das fenotiazinas de baixa potncia, com seu forte perfil sedativo, anticolinrgico e antiadrenrgico e pacientes idosos, fisicamente debilitados ou virgens de tratamento.

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A) Fenotiazinas Alquilamnicas, Dimetilamnicas ou Com Cadeia Lateral Aliftica. Trata-se do subgrupo original dos antipsicticos fenotiaznicos ao qual pertence a clorpromazina e do qual foram derivados por substituio os compostos que deram origem aos subgrupos com cadeias laterais cclicas ou aromticas (piperaznicas ou piperidnicas). O termo alifticos refere-se a compostos orgnicos (alcanos) com estrutura linear, no-cclica, como a cadeia alquil-dimetilamnica aqui representada. As fenotiazinas alifticas so substncias com forte perfil sedativo, hipotensor e anticolinrgico. Tambm apresentam, secundariamente, propriedades anti-histamnicas, antiemticas e analgsicas em graus variados. Como antipsicticos tm baixa potncia, exigindo em geral, doses mais altas que as demais fenotiazinas piperaznicas e piperidnicas, mas demonstrando, proporcionalmente, menos efeitos extrapiramidais. A exceo fica com a tioridazina, uma fenotiazina piperidnica com tolerabilidade extrapiramidal superior. As alifticas esto mais indicadas quando se deseja um antipsictico sedativo-hipntico com menor risco de extrapiramidalismo e no haja razes maiores para temer a hipotenso ortosttica, seja pelo desenvolvimento prvio de tolerncia, seja pela possibilidade de esquema posolgico oral gradual na presena de uma boa higidez cardiovascular.

Antes do advento dos novos antipsicticos, h evidncias de que, no af teraputico, a preferncia generalizada pelos compostos de maior potncia, como piperaznicos e butirofennicos, especialmente em megadoses, teria sido a causa do melhor reconhecimento da intensidade que efeitos adversos motores podem alcanar, sejam precoces (Sndrome Neurolptica Maligna, Distonias Agudas graves, Catatonia Medicamentosa, Acatisias com grande propenso ao suicdio), sejam tardios eirreversveis (Discinesia, Distonia, Acatisia Tardia).

Hoje, h evidncias de que talvez seja precipitado pensar numa retirada radical dos antipsicticos fenotiaznicos de baixa potncia

que, uma vez respeitadas as necessrias gradualidade e parcimonialidade nas doses, trazem a vantagem de dispensar o uso de medicao coadjuvante hipno-sedativa e anticolinrgica, ao mostrarem um risco menor de efeitos extrapiramidais, alm das vantagens em grande escala representadas por seu baixo custo. No sem razo que a clorpromazina figura ainda, com grande destaque, na Lista de Medicamentos Essenciais da Organizao Mundial da Sade. Alis, recorde-se que a clozapina, "(...) neurolptico tricclico com cadeia lateral piperazonica (...)", como era descrita na 3 edio alem do manual de Benkert & Hippius de 1980 (07), compartilha muitas de suas propriedades com a clorpromazina e outras fenotiazinas alifticas, mais do que com outros fenotiaznicos ou butirofenonas. A sntese desta substncia, que trs dcadas mais tarde viria ser reabilitada na Esquizofrenia Refratria por John Kane e equipe (78) nos Estados Unidos, e assim inaugurando a era dos atpicos na clnica, fra sintetizada originalmente no ano de 1958 na mesma linha de derivados tricclicos inaugurada pela clorpromazina e que, como se sabe, fortuitamente redundou, mesma poca, na descoberta dos primeiros antidepressivos tri e tetracclicos. Estes eles figuram a imipramina e a dibenzepina, que possuem estruturas muito prximas da clozapina e outros antipsicticos dibenzo-heteroepnicos como veremos. A clozapina, embora comprovando eficcia na clnica, mostrava-se incapaz de ocasionar efeitos extrapiramidais nos animais de experimentao (catalepsia), uma propriedade vista at ento, como fundamental na confirmao do poder teraputico de novos potenciais antipsicticos.

ACEPROMAZINA (ACEPROMAZINE, ACEPROMIZINA, ACETAZINE, ACETHYLPROMAZIN,

ACETYLPROMAZINE, ACETILPROMAZINA, ACETOPROMAZINA)

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10-[3-(dimetilamino) propil]-fenotiazin-2-il-metil-cetona ou:

Etanona, 1-(10-(3-(dimetilamino)propil)-10H-fenotiazin-2-il)- ou:

Cetona, 10-(3-(dimetilamino)propil)fenotiazin-2-il metil ou:

2-Acetil-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina ou: 10-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazina-3-etilona

ou: 10-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazin-3-il metil

cetona ou: 1-(10-(3-(Dimetilamino)propil)-10H-fenotiazin-2-

il)etanona ou: (AY-57062)(WY-1172) (SV-1522)(1522-CB),

(CAS RN 61-00-7). Frmula Molecular (FM): C19-H22-N2-O-S

Doses Dirias (DD): 75 a 150mg Via Oral (VO) (25, 99); 4,5 a 9mg VO.

(www.theriaque.org/InfoMedicaments/home.cfm); 30 a 80mg VO, 20 a 30mg Intramuscular

(IM)(143).

Empregada na clnica desde os anos 60, dotada de atividade antipsictica, mas usada em alguns pases apenas na medicina veterinria, como pr-anestsico ou como componente do esquema anestsico por inalao mais empregado em animais, ao lado do butorfanol, do tiopental e do halotano. Em alguns pases da Europa tambm est licenciada para uso em seres humanos como antipsictico ou hipno-sedativo mas os manuais e compndios discordam muito acerca das faixas de dose. Nos anos 60 foi introduzida na Frana em associao com o 2-metil-2-propil-1,3-propanodiil-dicarbamato formando um preparado farmacutico denominado mepronizina (FH 040-3) proposto como hipntico no-barbitrico, pelas propriedades sedativas da acepromazina (94, 132). Tambm comercializada isoladamente sob a forma de maleato (PLEGICIL).

Tem literatura muito escassa com poucas referncias farmacocinticas mas, apenas como referncia, como componente do esquema anestsico para uso animal (ces, pneis, etc), emprega-se na faixa de dose de 0.05mg/kg de peso, o que para um homem de 70kg, representaria algo em torno de 3,5mg. Este valor discorda muito das faixas de doses teraputicas sugeridas em alguns manuais. A posologia da farmacopia francesa para o maleato (v. acima), est mais condizente com as faixas de doses utilizadas na experimentao animal mas o colocaria como antipsictico de alta potncia o que estranhvel, tratando-se de uma fenotiazina dimetilamnica. Como ilustrao, recentemente

foi descrito na literatura um caso de xito letal por suicdio em que se encontraram concentraes de 0.6 microgramas/mililitro no sangue, 3 mcg/mL no fgado, 6.5 mcg/mL na bile com resduo estomacal de 2,5mg (148).

No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: ANATRAN; ANERGAN; ATRAVET; ATSETOZIN (RSSIA); LISERGAN; MEPRONIZINE; NOCTRAN; NOTENQUIL; NOTENSIL; PLEGICIL (Frana) - maleato de; soluo oral 3mg/ml; PLEGICIN; PLEGECYL; PLEGICYL; PLIVAFEN; SOPRINTIN(Knoll); SOPRONTIN(Knoll); SUPPONIZINE(Frana) - supositrios; VETRANQUIL.

ALIMEMAZINA (LEVOPROMAZINA, METILPROMAZINA,

TRIMEPRAZINA, TRIMEPRAZINE)

10-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil] fenotiazina ou:

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- ou:

10H-Fenotiazina-10-propanamina, N,N,beta-trimetil- ou:

N,N,beta-Trimetil-10H-fenotiazina-10-propanamina ou:

(RP 6549)(Bayer 1219), (CAS RN 84-96-8). FM: C18-H22-N2-S

DD: 10 a 75mg VO (07); 50 a 300mg VO (25). Muito assemelhada estruturalmente

levomepromazina (metotrimeprazina). Mostra marcantes efeitos sedativos e

forte ao anti-histamnica associados ao neurolptica. antagonista H1 com forte afinidade pelos receptores muscarnicos como a prometazina (87).

A hipotenso e taquicardia so bem menos acentuadas do que com a clorpromazina. Como outras fenotiazinas, liga-se s protenas plasmticas numa proporo em torno de 90%

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(70). Seus principais metablitos so o sulfxido de trimeprazina, a N-desmetil-trimeprazina e a 3-hidrxi-trimeprazina.

Age sobre a tireide de ratos, com grande reduo de T3 e T4 livres e aumento de TSH, por ter grande afinidade pelo iodo, formando derivados iodados (tanto a droga-me como os principais metablitos, com a exceo do derivado hidroxilado) em concentraes na glndula bem superiores as encontradas no soro (136). No homem j foi responsabilizada pela formao de antgenos (MHC classe II) em clulas epiteliais tireoidianas estando assim, ao menos teoricamente, associada ao risco de desenvolvimento de tireoidite auto-imune (157). Em psiquiatria, alm de emprego como antipsictico (140), foi proposta, do mesmo modo que sulpirida, a tioridazina e a periciazina, no tratamento da fase aguda da dependncia pela cocana e como alternativa aos hipnticos tradicionais (79, 115). Por seu efeito sedativo e boa tolerabilidade, tambm foi empregada com xito no tratamento de curto prazo da Dissonia do Freqente Despertar, em crianas pequenas na faixa de 1 a 3 anos (146). Tambm tem sido usada (na dose de 3mg/k de peso) em associao com a metadona como esquema sedativo oral preparatrio da pr-anestesia local em pequenas cirurgias em odonto-pediatria e cirurgia infantil e na profilaxia dos vmitos do ps-operatrio (125). Embora ainda continue, na atualidade, sendo muito usada com esta indicao, a associao mencionada parece determinar maior induo de sono que o esquema alternativo composto por midazolam e cetamina (130). Como pr-anestsico, a alimemazina j esteve implicada em casos de hipertermia maligna (108) e depresso respiratria profunda (18). tambm empregada como medicao antipruriginosa. Foi confirmado adicionalmente que a alimemazina como diversas outras fenotiazinas, exerce ao bactericida e bacteriosttica em vrias cepas de bacterias Gram negativas e Gram positivas in vitro (30).

empregada na clnica desde a dcada de 60 e j esteve, no passado, disponvel comercialmente no Brasil (TERALENE, Rhodia, Farmitlia), mas foi posteriormente descontinuada. Disponvel na Frana na forma de tartarato (THERALENE). No mais disponvel comercialmente no Brasil. Antigo TERALENE(Rhodia)(Farmitlia).

No Exterior: NEDELTRAN; PANECTYL; REPETIN;

REPELTIN; TEMARIL; TERALEN(Antiga Unio Sovitica); THERALENE (Alemanha) (Frana) - Tartarato de, 2,5mg/5ml - xarope; 25mg/5ml sol inj; 40mg/ml frs c/ 100ml; 40mg/ml frs c/ 30ml; comp 5mg; THERALENE PECTORAL - xarope; VALLERGAN (Noruega)(ndia); VARIALGIL (Espanha).

AMINOPROMAZINA (AMINOPROMAZIN, AMINOPROMAZINE,

PROQUAMEZINE)

10-(2,3-Bis(dimetilamino)propil)fenotiazina ou: 10-[2, 3-bis(dimetilamino)propil]fenotiazina

fumarato (E- butenedioato) ou: (RP 3828).

(CAS RN 58-37-7) FM: C19-H25-N3-S

uma fenotiazina com cadeia lateral

aliftica ramificada com estrutura dimetilamnica dupla, introduzida nos anos 60.

Teria propriedades neurolpticas brandas, mas marcantes propriedades anticolinrgicas que acabaram por suscitar seu aproveitamento como espasmoltico na colite e na dismenorria durante parte das dcadas seguintes (98, 170, 171).

No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: LISPAMOL (Specia)( Frana) - (descontinuado).

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CIAMEMAZINA (CYAMEMAZINE,CYAMEPROMAZINE,

KYAMEPROMAZIN)

10-(3-(Dimetilamino)-2-metilpropil)fenotiazina-2-carbonitrilo ou:

10H-Fenotiazina-2-carbonitrilo, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- ou: Fenotiazina-2-carbonitrilo, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)- ou: (7204 RP) (RP 7204) (TH 2602).

(CAS RN 3546-03-0). FM: C19-H21-N3-S

DD: 50 a 300mg VO (www.theriaque.org/InfoMedicaments/home.cfm);

25 a 300mg VO.

Fenotiazina estruturalmente aparentada clorpromazina, utilizada como antipsictico na Frana, j demonstrou eficcia no controle da dependncia ao lcool induzida laboratorialmente em ratos, tendo como o lorazepam poder de reduzir as convulses da abstinncia (provavelmente pelo bloqueio 5Ht3 (110). No se dispe de dados acerca das concentraes teraputicas mas, em caso de intoxicao fatal relatado, foram encontrados nveis plasmticos em torno de 9.8 microgramas/mililitro (161). J foi implicada em hepatite medicamentosa aguda (13, 126, 128) e nefropatia granulomatosa intersticial aguda (131). Do mesmo modo que a levomepromazina e, ao contrrio de diversos outros antipsicticos, no teria suas concentraes elevadas pela administrao concomitante de fluvoxamina (164).

No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: CIANATIL TERCIAN( Frana) - tartarato cido, comp 25 e 100mg; sol oral 40mg/ml frs c/ 30ml; 50mg/5ml sol inj.

CLORPROMAZINA (AMINAZINE, CHLORPROMAZINE, CPZ)

Fenotiazina, 2-cloro-10-(3-(dimetilamino)propil)-ou:

10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-cloro-N,N-dimetil- ou:

Cloro-3 (dimetilamino-3 propil)-10 fenotiazina [Frana] ou:

2-Cloro-10-(3-(dimetilamino)propil)fenotiazina ou:

3-Cloro-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina ou: 2-Cloro-10 (3-dimetilaminopropil)fenotiazina

[Itlia] ou: N-(3-Dimetilaminopropil)-3-clorofenotiazina ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-cloro-N,N-

dimetil-ou: (RP 4560, HL 5746, NSC 167745, SKF 2601-A),

(CAS RN 50-53-3). FM: C17-H19-Cl-N2-S

DD: 100 a 1000mg VO (74); 30 a 800mg VO (80); 50 a 1200mg VO (27); 150 a 1000mg VO

(122); 200 a 1600mg VO (102); 150 a 600mg VO (143); 150 a 500mg VO (07); 25 a 200mg IM

(07). Nveis Teraputicos (NT): 30 a 100 ng/mL (102,

122); 30 a 500 ng/mL (80).

Farmacologia

ainda hoje o mais estudado dos antipsicticos que se encontram no mercado e utilizado no somente em psiquiatria como tambm como antiemtico e anti-histamnico, assim como sedativo em pr-anestesia e medicao profiltica da emesis do ps-operatrio. usada em associao com dexametasona no controle das nuseas e vmitos dos tratamentos rdio e quimioterpicos em oncologia mas, ultimamente, esta associao vem perdendo terreno para a ondansetrona, granisetrona e outros antagonistas 5Ht3 seletivos (11, 152). J foi comprovado que as fenotiazinas, do mesmo modo que o haloperidol, so

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antagonistas da calmodulina, tendo a capacidade de aumentar a resposta imunolgica in vivo por estmulo da atividade linfocitria, possuindo tambm atividade citotxica antineoplsica (51, 95) ainda sem a adequada explorao deste ltimo potencial teraputico (113). A calmodulina uma protena sensora de ons Ca++ presente em todas as clulas eucariotas, que ao ter seus quatro stios de ligao ocupados, enovela-se em alfa-hlice e torna-se ativa para ligar-se a outras protenas e assim modificar-lhes a atividade funcional respectiva.

A clorpromazina in vivo inibe a produo do fator necrotizante de tumores (09) e demonstra ao antioxidante, j tendo revelado utilidade como componente de solues conservantes de rgos humanos para transplante (150, 155). Suas propriedades analgsicas so historicamente bem conhecidas e seu uso por dripping endovenoso em cefalias agudas primrias (soluto glicosado a 5% com 0.7mg/kg de CPZ at um mximo de 50mg e em nunca menos que 60 minutos), foi confirmado recentemente em nosso meio por Da Costa e colaboradores (28) no servio de emergncias da Santa Casa de So Paulo, com excelente eficcia e boa tolerabilidade.

bem absorvida por via oral (incio de ao em 30 a 60 minutos) mas tem considervel metabolismo de primeira passagem. A via parenteral (IM), com incio de ao em 15 a 30 minutos, alcana concentraes bem maiores exatamente por esta razo e sua utilizao, sem os cuidados descritos, pode redundar em graves acidentes de hipotenso. Os riscos so consideravelmente maiores nos pacientes virgens de tratamento, idosos ou com a administrao endovenosa (EV). A absoro por via oral no parece ser influenciada por alimentos. Liga-se intensamente s protenas plasmticas (90%), especialmente albumina, no sendo dialisvel. Menos de 1% excretado em forma no-modificada gerando pelo menos 12 diferentes metablitos bem identificados, a maioria excretada pela urina, em forma conjugada ou no.

Sua meia-vida oscila em torno de 30 h. O intenso metabolismo de primeira passagem e a formao de numerosos metablitos tornam de pouca utilidade clnica a quantificao laboratorial das concentraes plasmticas. Entretanto, em levantamento hospitalar no Japo, Tokunaga e colaboradores (159) encontraram concentraes variando entre 21.8 a 92.4 ng/mL, tendo constatado correlao com as faixas de doses orais, o que se confirmaria tambm para outros antipsicticos includos neste levantamento: levomepromazina, sulpirida, sultoprida, zotepina e

haloperidol, mas no sendo o caso da tioridazina, bromperidol e oxipertina, entre os estudados. Outro recente estudo mostrou uma interessante e constante correlao entre o efeito adverso "tremores das mos" e nveis plasmticos superiores a 46ng/mL de CPZ (23), sendo sugerido como parmetro clnico na ausncia de exames laboratoriais.

Como antipsictico considerada droga de referncia, o prottipo do antipsictico de baixa potncia, por exigir as mais altas doses expressas em miligramas. So considerados tambm antipsicticos de baixa potncia todas as demais drogas que guardem equivalncia de doses aproximada com a clorpromazina iguais ou at 4 vezes menos em mg, como a promazina, a levomepromazina e a tioridazina. Os antipsicticos de alta potncia (como o haloperidol, a flufenazina, a trifluoperazina ou o tiotixeno) teriam a mesma eficcia clnica em doses at 20 vezes menores e o trifluoperidol e o bemperidol at 100 vezes menores.

Como todo antipsictico tpico, exerce ao de antagonismo nos receptores dopaminrgicos D2 centrais: sistemas mesolmbico (efeitos antipsicticos), mesocortical (efeitos adversos cognitivos e agravamento dos sintomas negativos), sistema nigro-estriatal (efeitos extrapiramidais) e sistema tbero-infundibular (efeitos neuroendcrinos), agindo tambm, em menor grau, em receptores muscarnicos-colinrgicos (M1), histamnicos (H1) e alfadrenrgicos (alfa-1), o que explica a maior parte de seus numerosos efeitos adversos. Tambm atua como bloqueador de receptores 5Ht2 o que lhe confere utilidade, no tratamento da Sndrome Serotoninrgica (53, 54, 55) ao lado da ciproeptadina, assim como outros antagonistas serotoninrgicos no-especficos como os benzodiazepnicos (19). J demonstrou ocupar maciamente, embora somente em doses altas, os receptores 5Ht2A corticais, em proporo equivalente clozapina em qualquer faixa de dose, e nitidamente superior alcanada com a amissulprida, por exemplo (162).

Uma linha de pesquisa recente interessante a que procura relacionar alguns efeitos dos antipsicticos a sua ao sobre os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), um subtipo de receptor glutamatrgico. O glutamato o principal aminocido excitatrio do SNC e por esta linha de pesquisa surgiram tentativas de uso da glicina (aminocido no-essencial potencializador do glutamato endgeno como co-agonista obrigatrio dos receptores NMDA) no papel de coadjuvante no tratamento da

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Esquizofrenia, tentativas estas que teriam resultado em reduo significativa adicional de sintomas negativos sem agravamento dos positivos (67).

Tanto a clorpromazina como a tioridazina funcionam em doses baixas nestes receptores, como agonistas e passam a exercer papel antagonista em doses altas. Tais efeitos no foram observados com drogas desprovidas de, ou com fraca ao antipsictica como a promazina, a metoclopramida e a sulpirida (96).

Como todos os demais antipsicticos de baixa potncia, a CPZ tem efeitos adversos predominantemente sedativos e hipotensores (pelo forte bloqueio alfadrenrgico) e anticolinrgicos (exercem um moderado bloqueio muscarnico) e, em doses baixas, mostram menor risco de agravamento dos sintomas negativos, sintomas extrapiramidais (inclusive Discinesia Tardia) e talvez Sndrome Neurolptica Maligna (SNM) em comparao com os antipsicticos de alta potncia. Foi recentemente implicada em caso de SNM em nosso pas (63), mas neste caso em particular, associada a haloperidol, e em paciente que tambm viria apresentar a mesma reao at com a olanzapina. Do Chile tem-se outro relato recente da sndrome aps 2 aplicaes de 50mg IM num paciente bipolar que vinha em uso clonazepam, ltio e de cido valprico (lembre-se que as duas ltimas substncias costumam elevar respectivamente a neurotoxicidade e as concentraes plasmticas dos antipsicticos e que a presena de Transtorno Afetivo Bipolar aumenta o risco de complicaes extrapiramidais). Este paciente respondeu bem ao emprego de bromocriptina e dantrolene sdico em unidade de terapia intensiva (52).

Estudo comparativo recente com clozapina (at 300mg e CPZ at 600mg) em esquizofrnicos crnicos de idade avanada mostrou reduo equiparvel dos escores da PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale) com tolerabilidade similar no curto prazo (69). A CPZ tambm j demonstrou possuir eficcia comparvel olanzapina na Esquizofrenia Refratria, embora com tolerabilidade pior (26).

Deve ser lembrado, porm, que o risco de Discinesia Tardia aumenta com a idade e o uso prolongado de antipsicticos tpicos (75) e que a CPZ, apesar da baixa potncia, estaria entre os antipsicticos que, comprovadamente, ligam-se fortemente aos receptores dopaminrgicos D2 estriatais (como j confirmado in loco para trifluperazina, flufenazina, haloperidol, racloprida e risperidona), ao contrrio da clozapina que se ligaria de modo dbil, facilmente deslocvel (do

mesmo modo alis que outros atpicos ou semi-atpicos como olanzapina, quetiapina, melperona, perlapina, remoxiprida, molindona, sulpirida e sertindol) (139).

Como medicao sedativa, costuma apresentar, no incio do tratamento, intensa sensao de cansao e/ou sonolncia e os pacientes devem ser aconselhados a absterem-se de dirigir veculos ou operar mquinas e equipamentos que exijam pleno estado de alerta e rapidez de reflexos. So comuns queixas de boca seca, constipao, viso embaada, alteraes do paladar, congesto nasal, elevao da temperatura corporal e ganho de peso. Mais raramente, ictercia colesttica dose-independente, agranulocitose, anemia e trombose. Alis, foi em dois casos de agranulocitose causada por clorpromazina que se inaugurou o uso teraputico do "fator estimulante das colnias de granulcitos" ("Agranulocyte colony stimulating factor", G-CSF), hoje tambm empregado em casos semelhantes com a clozapina (81).

No so raras manifestaes cutneas precoces que podem se agravar com exposio luz solar (173), provavelmente pela formao de polmeros com ao inflamatria, pela exposio radiao ultravioleta (144). Estas reaes fototxicas em geral remitem com a suspenso da CPZ e no costumam reaparecer com outros antipsicticos fenotiaznicos ou no (90). Excepcionalmente ocasiona retinopatia pigmentar (107), mas opacificao precoce do cristalino no de modo algum achado raro em pacientes tratados por vrias dcadas, e no regride. Estes efeitos seriam explicados por sua afinidade tanto pela eumelanina como pela neuromelanina e a presena da CPZ nas clulas nervosas pigmentares da pele, retina, ouvido interno e substncia negra pode ser constatada por muito tempo aps uma nica dose. Por isto a presena de resduos na crnea de doadores pode problematizar transplantes (14).

droga considerada segura na porfiria aguda intermitente, ao lado do ltio e da prometazina, ao contrrio de barbitricos e fenitona e, talvez do haloperidol, diazepam e imipramina (158). J foi relacionada ao Lupus Erythematosus desencadeado por medicamentos (124), bem como hepatite medicamentosa com reao inflamatria do sistema porta (168). Contudo, recente levantamento no Reino Unido por Derby e colaboradores (40) no logrou encontrar mais do que 1.3/1000 dos pacientes com registro de hepatite medicamentosa, freqncia bem menor do que a verificada com isoniazida (4/1000).

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Tambm foi relacionada a quadros de Delirium, particularmente em crianas, idosos, usurios de drogas e/ou lcool, ou enfermos somticos debilitados.

J esteve relacionada ocorrncia de priapismo (73, 109) e colite aguda (47).

Laboratrio Pode determinar falso-positivo para

gravidez , fenilcetonina e bilirrubina urinrias. Aumenta os testes de funo heptica, nveis de enzimas cardacas, colinesterase, colesterol, glicemia, prolactina, bilirrubina, iodo ligado a protenas, I-131, TSH e cortisol (172). J foi relatado achado de hipogamaglobulinemia reversvel sem expresso clnica (01). Diminui taxas de hormnios no sangue e na urina. Produz resultado falso negativo para esterides urinrios, 17-hidrxi-crticosterides (80). Por se desdobrar em mais de 100 metablitos finais, alguns com significativa atividade farmacolgica, as medidas dos nveis plasmticos so de pouco significado teraputico. Alguns exames laboratoriais prvios (eventualmente repetidos ao longo do tratamento) so recomendveis, tratando-se de pacientes idosos e/ou com histria prvia de enfermidade somtica, abuso de lcool ou drogas. Como rotina mnima sugere-se: hemograma completo (para agranulocitose ou leucopenia, que mais freqentemente se inicia entre a 40 e a 100 semana); provas de funo heptica e eletrocardiograma. No EKG costuma deprimir ST, aumentar os intervalos QT e PR e pode causar alteraes na conduo AV (27).

Interaes Como a maioria dos medicamentos antipsicticos, tem o poder de inibir a atividade da isoenzima 2D6 do citocromo P 450. Esta inibio se d em menor grau que a determinada pela tioridazina e pela perfenazina, mas em grau superior, pela ordem, ao haloperidol, flufenazina, risperidona e clozapina (145). Diminui o efeito de anticoagulantes orais e determina aumento dos nveis sricos de propranolol, antidepressivos tricclicos, drogas antimalricas e valproato (recomenda-se substituio por haloperidol) e

diminui de cimetidina (usar ranitidina), alm de barbitricos (102).

Potencializa o efeito hipotensor do propranolol e do pindolol (101), mas reduz o da guanetidina e pode ocasionar hipertenso quando associada metildopa. Aumenta os nveis plasmticos de fenitona por inibir seu metabolismo; aumenta as concentraes e a neurotoxicidade do ltio e por ele tem, reciprocamente, as concentraes plasmticas e efeitos extrapiramidais acentuados. Reduz o efeito antiparkinsoniano da L-Dopa. Associaes com outro antipsictico costumam elevar os nveis de ambos por inibio metablica enzimtica. Antidepressivos inibidores da recaptao de serotonina (ISRSs) podem inibir o metabolismo dos antipsicticos, levando a aumento de sintomas extrapiramidais, o que no foi constatado apenas com citalopram (156). Tricclicos tm os nveis aumentados pela clorpromazina e por sua vez aumentam nveis dos antipsicticos em geral (127), com risco maior de efeitos anticolinrgicos (122). Os anticidos diminuem a absoro da CPZ. A cimetidina reduz inicialmente seus nveis (33%) mas inibe o metabolismo a mdio prazo. Associaes com carbamazepina, fenitona ou fenobarbital costumam reduzir nveis plasmticos dos antipsicticos em cerca de 50% pela poderosa induo do metabolismo por parte destas substncias. Eleva os nveis plasmticos de cido valprico, que por sua vez elevaria discretamente (6%) os nveis da CPZ, sendo prefervel a associao deste antiepilptico, usado em Psiquiatria como estabilizador do humor, ao haloperidol. Propanolol aumenta e sofre aumento em seus nveis de concentrao srica quando em associao (24). A CPZ aumenta os efeitos depressores no SNC de barbitricos, opiceos, drogas hipno-sedativas e lcool com risco de induo de coma com depresso respiratria. Interfere com a ao da insulina e hipoglicemiantes (reduo) e com os nveis de glicemia (aumentando ou diminuindo). Como outras drogas que reduzem o limiar convulsivante, todos os compostos fenotiaznicos, inclusive CPZ, no devem ser administrados 48 a 72 horas antes e 24 horas aps a utilizao da metrizamida, como de praxe na mielografia.

No houve verificao de teratogenicidade, quer em estudos animais, quer em acompanhamento clnico de 819 mulheres no Canad e Gr-Bretanha, com esta finalidade.

Nas superdosagens, como com outras fenotiazinas, a dilise carece de utilidade.

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Contra-Indicaes Cncer de mama prolactino-dependente (1/3 dos casos de neoplasia mamria), glaucoma, hipertrofia de prstata, leo paraltico, insuficincia heptica, renal, cardaca ou respiratria, depresso da medula ssea, antecedentes de discrasia sangunea ou hipersensibilidade, epilepsia, gravidez no 11 trimestre ou amamentao, estados pr-comatosos, Doena de Parkinson, Discinesia Tardia, Diabetes.

Cuidados Especiais Pacientes cardiopatas, hipertensos, com

arteriosclerose ou virgens de tratamento esto sujeitos hipotenso ortosttica que pode ser acentuada. Pacientes com leso cerebral e/ou baixo limiar convulsivante (epilpticos, alcoolistas, dependentes de outras substncias) podem desencadear convulses. Exposio radiao solar e/ou altas temperaturas traz o risco de insolao ou intermao, alm de reaes fotocutneas. Pode ser incompatvel com o uso de lentes de contato por diminuio da secreo lacrimal. No Brasil: AMPLICTIL (Rhodia Farma) - Cloridrato (Clor.) de; comprimidos (comp) de 25mg e 100mg; caixas (cxs.) com (c/) 20; soluo (sol) oral a 4%, frascos (frs) c/ 20ml (1 gota = 1mg); soluo injetvel (sol inj) 5mg/ml, ampolas (amps.) de 5ml c/ 25mg; cxs. c/ 5. Rhodia Farma Ltda. Av. das Naes Unidas 22428 (04795916) So Paulo SP (011) 546-6822 (011) 523-6391. CLORPROMAZINA (Unio Qumica) - Clor. de; comp 100mg; cxs. c/ 100. Unio Qumica Farmacutica Nacional S.A. Av. dos Bandeirantes 5386 (04071900) So Paulo SP (011) 5586-2000 (011) 5585-9755. CLORPROMAZINA (Vital Brasil) - Clor de; comps 100mg;cxs. c/ 20 envel 10 comps; amp de 5ml c/ 25mg; cxs c/ 50. Instituto Vital Brazil S.A. Rua Vital Brazil Filho 64 (24230340) Niteri, RJ (021)711-0012 /711-3131;(021)38-551 (021)714-3198.; LONGACTIL (Cristlia) - Clor. de; comps. de 25 e 100mg; cxs. c/ 20, 50, 100 ou 200; amps. c/ 25mg; embal 5,10,15,25,50 ou 100; frs 20ml c/ 40mg/ml. Cristlia Produtos Qumicos Farmacuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira So Paulo (019)863-9500 (98)7026;(019) 863-9580.

No Exterior: AMINAZIN CHLORDERAZIN CHLOR-PROMANYL CHLOR-PZ CONTOMIN ELMARIN ESMIND FENACTIL FENAKTYL FRACTION AB HIBANIL HIBERNAL; LARGACTIL(Canad) (Frana) - cloridrato de, comp 25 e 100mg; sol inj 25mg/ml; sol oral 40mg/ml frs c/ 30 e 125ml. LARGACTYL LARGATREX(Frana) - maleato cido + heptaminol (dilatador coronariano) + trihexifenidil (antiparkinsoniano) - comp 25 e 100mg; sol oral.; MEGAPHEN

PHENACTYL PLEGOMASINE PRAZIL

PRAZILPROMACTILPROMPROMACTILPROMAZILPROPAPHENINPROZILPROZINPSYCHOZINESANOPRON THORAZINE (Canad)(USA) (SmithKline Beecham) clorid, comp 25mg; THORAZINE-SUPPOSITORIES TORAZINA WINTERMIN

ETIMEMAZINA (ETHYLISOBUTRAZINE, ETYMEMAZINE)

10-(3-(Dimetilamino)-2-metilpropil)-2-

etilfenotiazina, cloridrato ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-etil-

N,N,beta-trimetil-, monocloridrato (9CI) ou: 2-Etil-N,N,beta-trimetil-10H-fenotiazina-10-

propilamina monocloridrato ou: Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-

2-etil-, monocloridrato ou: 2-Etil-10-(3-dimetilamino-2-

metilpropil)fenotiazina cloridrato ou: (RP 6484)

(CAS RNs 3737-33-5; 33150-87-7) FM: C20-H26-N2-S.Cl-H

DD: 40 mg (98).

o derivado etil da alimemazina. Esta fenotiazina descrita pelo banco de dados do Instituto Lundbeck como um neurolptico atpico com propriedades analgsicas e que j foi empregado para tratamento de dores severas, ansiedade e agitao (98).

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Como outras fenotiazinas e butirofenonas com forte perfil sedativo, tambm foi aproveitada em Medicina Veterinria como medicao pr-anestsica (93). No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: Antigos NUITAL (Vaillant-Defresne) (Frana) comps 5mg. (Retirado) e SERGETYL (Vaillant-Defresne) (Frana) comps 10mg. (Retirado)

LEVOMEPROMAZINA (LAEVOMEPROMAZINE, METHOTRIMEPRAZINE)

Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-2-metxi-, (-)- ou:

10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-metxi-N,N,beta-trimetil-, (-)- ou:

10H-Fenotiazina-10-propanamina, 2-metxi-N,N,beta-trimetil-, (R)- ou:

(-)-10-(3-(Dimetilamino)-2-metilpropil)-2-metxifenotiazina ou:

(RP 7044)(Bayer 1213)(CL 36467)(CL 39743) (CL 53212),

(CAS RN 60-99-1). FM: C19-H24-N2-O-S

DD: 100 a 1000mg VO; 5 a 20mg IM (143). NT: 32 a 160 ng/ml (159); 20 a 140 ng/ml (05).

Antipsictico de baixa potncia,

aparentada estruturalmente alimemazina e prometazina, com intensa ao anti-histamnica, sedativa, hipotensora (particularmente acentuada por via parenteral em pacientes idosos e/ou virgens de tratamento), antilgica (comparvel dos opiceos) (119) e hipotermizante (cerca de 3 vezes mais potente que a da clorpromazina), moderada ao anticolinrgica (5 a 30 vezes maior que a da flufenazina ou perfenazina) (60), antiemtica e fraca ao extrapiramidal. Demonstrou grande afinidade pelos receptores alfa-1 adrenrgicos e serotoninrgicos 5Ht2 mais

intensamente que clozapina e clorpromazina com afinidade alfa-2 superior da clorpromazina (92).

Como outros fenotiaznicos, possui ao bacteriosttica (86), j comprovada em estudo nacional (48). Apesar do marcante efeito sedativo, determina pouca inibio respiratria e tem sido usada como medicao pr-analgsica e atravs de inalao, na asma brnquica grave com bronco-espasmo histaminrgico (100, 116, 120). Outras aplicaes clnicas incluem sndrome carcinide, dores crnicas em geral e do canceroso terminal em particular (153), neuralgia do trigmio, ciatalgia, neuralgia intercostal, herpes-zoster (56) e Sndrome do Membro Fantasma, alm de grandes queimados (117, 121). Tambm encontra aplicao como anestsico em obstetrcia, registrada por autores nacionais (114). Mostra-se superior petidina no tratamento da dor do infarto agudo do miocrdio com evoluo significativamente mais favorvel, tanto no curto como no mdio prazo (32, 112). Foi equivalente meperidina na enxaqueca grave sem o inconveniente da farmacodependncia induzida pelos opiceos (147). Tambm empregada em doses mdias orais acima de 250mg, com boa tolerabilidade, no tratamento da abstinncia de herona (137).

A levomepromazina no comercializada nos EUA, mas responde ainda por grande nmero das prescries no Japo (172), diversos pases da Europa continental como a Sua (167), alm de Gr-Bretanha, Canad (onde mais conhecida como metotrimeprazina) e do Brasil. Tem utilidade na insnia sem risco de induzir dependncia como hipnticos barbitricos e hipnoindutores. Tem sido empregada juntamente com prometazina e barbitricos no tratamento da dependncia da herona e da morfina (38, 165). Em psiquiatria comeou a ser utilizada inicialmente apenas nos pacientes com intolerabilidade clorpromazina mas j demonstrou maior eficincia que todos os outros antipsicticos convencionais em casos de Esquizofrenia Refratria, alguns dos quais s haviam respondido zotepina (64, 90, 92).

Contra-indicada no coma, insuficincia heptica, na hipersensibilidade s fenotiazinas e nas discrasias sanguneas. Como com clorpromazina, recomenda-se a realizao de hemograma e provas de funo heptica regularmente no primeiro ano de tratamento com a imediata suspenso da droga a qualquer sinal de ictercia ou de agranulocitose, tais como: estomatite e glossite ulcerosa, febre e infeces de repetio (03, 50). Por sua ao anticolinrgica, tem contra-indicao relativa no glaucoma e na

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hipertrofia prosttica. J esteve implicada em leo paraltico fatal (169) e em priapismo, isoladamente (12) ou em associao com haloperidol (43). Exige cuidados especiais em cardiopatas, pacientes com arterioesclerose ou epilepsia. Cabe fazer aos pacientes advertncia quanto direo de veculos e operao de mquinas e equipamentos que exijam pleno estado de alerta. No costuma alterar o eletrocardiograma. Reaes cutneas por fotossensibilidade ou alergia so extremamente raras e estudos in vitro no confirmaram fototoxicidade como ocorre com a imensa maioria dos antipsicticos fenotiaznicos e tioxantnicos (no que tem a companhia, alis, da tioridazina, flupentixol e zuclopentixol) (42). J foi implicada em leses oculares da mcula (39) mas tem substitudo a clorpromazina com sucesso, em pacientes com reaes fotocutneas e oculares (10, 90).

Sofre intenso metabolismo de primeira passagem com apenas cerca de 1% da droga sendo eliminada no-modificada pela urina. Cerca de 10% o so na forma sulfxido, metablito que carece de atividade antipsictica, ao contrrio do derivado desmetilado N-mono-desmetil-levomepromazina mas, como este, ainda mostrando os mesmos efeitos autonmicos da droga-me (29). Os restantes 90% so eliminados sob a forma de pelo menos 10 metablitos polares com local de hidroxilao incerto. Como ocorre com a clorpromazina, tem numerosos metablitos, alguns farmacologicamente ativos e seus nveis sricos no constituem parmetro confivel para finalidades teraputicas. Contudo, h autores que estabelecem os nveis teraputicos na faixa de 32 a 160ng/ml (159). Superdosagem fatal j foi descrita com nveis da droga-me em torno de 410ng/ml e da desmetilmetotrimeprazina e do sulfxido de metotrimeprazina em 200 e 180ng/ml. (05). J foi evidenciado que tem efeito inibidor intenso da isoenzima CYP 2D6, interferindo no metabolismo do citalopram, em uma de suas fases, mediada por esta enzima: de desmetilcitalopram para didesmetilcitalopram (57). A respeito da interao com outros ISRS tambm j foi registrada em pelo menos um caso, a ocorrncia de convulses em associao com fluvoxamina (58), embora no se tenha podido confirmar um aumento nas concentraes plasmticas da levomepromazina quando em associao com este antidepressivo (164).

Do mesmo modo que com a clorpromazina e os outros fenotiaznicos bloqueadores alfa1-adrenrgicos, nos casos de superdosagem, com hipotenso em primeiro

plano, no se deve empregar a epinefrina, pois ocorre rpido agravamento desta, devendo recorrer-se hidratao com soluo salina e administrao de norepinefrina ou fenilefrina, apenas. No Brasil: LEVOZINE (Lab. Cristlia) - Maleato; comp 25mg (cx c/ 200) e 100mg (cx c/ 100); fr 20ml c/ 40mg/ml, cx c/ 1 e 10 fr. Cristlia Produtos Qumicos Farmacuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira SO PAULO (019) 863-9500 (98) 7026 (019) 863-9580. NEOZINE(Rhodia Farma) - Clor; comps de 25 e 100mg, cxs c/ 20; sol inj 5mg/ml, amp 5ml c/ 25mg, cxs c/ 5; soluo oral a 4% (1mg/ml), fr 20ml. Rhodia Farma Ltda. Av. das Naes Unidas 22428 (04795916) So Paulo SO PAULO (011) 546-6822 (011) 523-6391. No Exterior: DEBIL DEDORAN HIRNAMIN

HIRNAMINE LEVIUM LEVOMEPRAZINE

LEVOMEPROMAZINLEVOPROMAZIONI

LEVOPROME LEVOPROMETAZINE

LEVOTOMIN LEVOZIN MEPROMAZINE

MILEZIN MINOZINAN NEUROCIL

(Alemanha) NIRNAMINE NIRVAN

NOCINAN NOMIZAN NORZINAN NOVO-MEPRAZINE NOZINAN(Itlia) (Polnia) (Canad) (Frana) clorid, sol inj 25mg/ml, amp 1ml; sol oral 40mg/ml fr c/30 e 125ml. NOZINAN (Frana)-maleato, comp 2, 25 e 100mg. NOZINANE SINOGAN SINOGAN

TISERCIN(Rssia) (Romnia) VERACTIL

(Noruega) TISERCINETTA (Hungria).

METIOMEPRAZINA (LEVOMETIOMEPRAZIN,

LEVOMETHIOMEPRAZINE, LEVOMETIOMEPRAZINA,

METHIOMEPRAZINE)

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(+-)-10-(3-Dimetilamino-2-metilpropil)-2-(metiltio)fenotiazina ou: 2-Metiltio-10-(2-metil-3-

dimetilaminopropil)fenotiazina ou: (-)-10-(3-Dimetilamino-2-metilpropil)-2-

(metiltio)fenothiazina ou: 10H-Fenotiazina-10-propanamina, N,N,beta-

trimetil-2-(metiltio)- Fenotiazina, 10-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-

2-(metiltio)-, (+-)- ou: (10584 RP) (RP 10584) (SKF 6270)

(CAS RNs 7009-43-0; 13405-77-1; 1759-09-) FM: C19-H24-N2-S2

Derivado fenotiaznico dimetilamnico

com um radical metiltio, classificado no ChemidPlus como antiemtico e antipsictico (22). Foi introduzido na dcada de 70 por pesquisadores japoneses (72) e teria demonstrado o menor potencial de induo de hiperplasia mamria em ratas, uma medida indireta da liberao de prolactina, entre diversas outras fenotiazinas (de maior para menor hiperplasia: tioridazina, clorpromazina, prometazina, propericiazina, perfenazina e metiomeprazina) (71). No consta da literatura o relato de ensaios clnicos para pleno desenvolvimento como antipsictico. No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: PHENACEDA (Japo)

METOPROMAZINA (METHOPROMAZINE,

METHOXYPROMAZINE)

10-(3-Dimetilaminopropil)-2-metxifenotiazina ou:

enotiazina, 10-(3-(dimetilamino)propil)-2-metxi ou:

2-Metxi-10-(3'-dimetilaminopropil)fenotiazina ou:

(RP 4632) (CL-22373), (CAS RN 61-01-8). FM: C18-H22-N2-O-S

Embora j conhecida desde a dcada de

60, quando era submetida no Japo a ensaios farmacuticos preliminares ao lado da levomepromazina (49), tem at hoje muito poucas referncias na literatura quanto a seu emprego clnico como antipsictico e no antecipa nenhuma espcie de vantagem ou especificidade com relao a outras fenotiazinas dismetilamnicas amplamente utilizadas e melhor conhecidas. Como outras fenotiazinas, j foi relacionada a reaes de fotossensibilidade, alm de opacificao do cristalino (105, 106). No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: MOPAZIN MOPAZINE NEOPROMA TENTONE TENTON.

PROMAZINA (PROMAZINE)

N-Dimetilamino-1-metiletil tiodifenilamina ou: N-(3-Dimetilaminopropil)fenotiazina ou:

10-(3-(Dimetilamino)propil)fenotiazina ou: (RP 3276)(WY 1094)(NSC 31447)(HSDB 3172),

(CAS RN 58-40-2). FM: C17-H20-N2-S

DD: 25 a 1000mg VO (74); 75 a 1000mg VO (143); 100 a 600mg VO (07, 99);

10 a 200mg VO (25). Tem a frmula estrutural da

clorpromazina sem o tomo de cloro. Foi demonstrado que em esquizofrnicos crnicos, diferentemente do observado nos pequenos animais de experimentao, constitui-se a promazina, no principal metablito da clorpromazina, por desclorinao (141). um neurolptico muito dbil com pouca ao de

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bloqueio D2, marcantes efeitos antiemticos e anti-histamnicos, mas virtualmente sem ao nos receptores glutamatrgicos do subtipo NMDA, do mesmo modo que sulpirida e metoclopramida e inversamente tioridazina e clorpromazina (96). Como outras fenotiazinas, possui atividade antimicrobiana (31) e de sua estrutura bsica foram desenvolvidos compostos com ao antiprotozoria (anti-Trypanossoma e anti-Leishmania) (20), o que parece caracterstica geral dos tricclicos.

Embora menos freqentemente que com a clorpromazina, pode determinar hipotenso e taquicardia. Tem fototoxicidade bem mais baixa (16% de hemlise induzida por radiao ultravioleta A in vitro, em comparao com 98% da clorpromazina, 100% da dixiridazina, perazina, perfenazina, trifluoperazina, clorprotixeno e 84% da flufenazina e ainda menor que a da prometazina (25%) (42) por isto, deve ter preferncia em seguida levomepromazina na escolha do fenotiaznico, quando se tenha razes para temer reaes fotocutneas. Demonstrou citotoxicidade menor que a clorpromazina em estudos com hepatcitos de rato in vitro (133). No obstante, na Austrlia, o uso em parturientes foi relacionado a maior ocorrncia de ictercia neonatal (76). Do mesmo modo que clorpromazina e outros antipsicticos, pode causar agranulocitose (02).

Tem as concentraes cerebrais aumentadas, assim como as de seus metablitos principais (sulfxido e derivado desmetilado) pela administrao concomitante de amitriptilina e imipramina, particularmente da primeira, que tem, reciprocamente, elevadas as concentraes plasmticas (155). No rato a administrao concomitante de carbamazepina (potente indutor enzimtico) inicialmente eleva seus nveis (10s 3 horas) para depois (a partir da 30 60 hora) gradualmente reduz-los significativamente (154).

No disponvel comercialmente no Brasil. No Exterior: SPARINE(CANADA)( Reino Unido) (USA)(Wyeth-Ayerst) - cloridrato de, comp 25, 50 e 100mg. AMPAZINE BEROPHEN ESPARIN LIRANOL NEO-HIBERNEX PRAZIN PRAZINE PROMANYL

PROZINE (USA) PROMAZIONON PROMWILL PROPAZINUM PROTACTYL ROMTIAZIN SINOPHENIN TALOFEN TOMIL VEROPHEN

PROMETAZINA (FENETAZINA, PROMETHAZINE,

ISOPROMETHAZINE)

10-[3-(dimetilamino)-2-metil-propil]-fenotiazina ou:

Fenotiazina, 10-(2-dimetilaminopropil)- ou: 10H-Fenotiazina-10-etanamina, N,N,alfa-trimetil-

ou: Dimetilamino-isopropil-fenotiazina ou:

N-Dimetilamino-2-metiletil tiodifenilamina ou: (2-Dimetilamino-2-metil)etil-N-

dibenzoparatiazina ou: N-(2'-Dimetilamino-2'-metil)etilfenotiazina ou:

10-(2-(Dimetilamino)-2-metiletil)fenotiazina ou: 10-(2-(Dimetilamino)propil)fenotiazina ou:

N,N-alfa-Trimetil-10H-fenotiazina-10-etanamina ou:

(3277 RP) (3389 RP) (4182 RP) (BRN 0088554) (A-91033) (Lilly 01516) (Lilly 1516) (SKF 1498)

(WY 509), (CAS RN 60-87-7) FM: C17-H20-N2-S

DD: 25 a 100mg (como antialrgico) Disponvel para prescrio desde 1946,

foi o derivado fenotiaznico a partir do qual os cientistas franceses chegaram casualmente aos primeiros antipsicticos sintticos como a promazina e a clorpromazina, embora ele mesmo no mostre ao antipsictica, do mesmo modo que diversas outras alquilaminas empregadas como medicamentos anti-histamnicos, anticolinrgicos (com ao antiparkinsoniana), gastrointestinais ou sedativos opcionais, como aceprometazina, dietazina, dioxoprometazina, etopropazina, oxomemazina, propiomazina e propionilpromazina.

Possui ao anti-histamnica (H1), adrenoltica e anticolinrgica. Empregada como antiemtico na hiperemesis gravidarum e no ps-operatrio, alm da preveno das nuseas ocasionada por movimento (embarcadios, transporte rodovirio e at astronautas em viagens espaciais (33), e como medicao antipruriginosa e sedativa (pr-anestsico e hipntico) em

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medicina humana e veterinria. Carece de efeitos antipsicticos, mas ainda assim classificada como neurolptico tricclico em muitos manuais, porque de fato uma fenotiazina com cadeia lateral aliftica e mostra pronunciado efeito sedativo. Por outro lado, recentemente foi envolvida em Sndrome Neurolptica Maligna na Filadlfia (21). H um outro caso na literatura, apressadamente atribudo a um nico dia de tratamento com paroxetina, mas que tudo indica ter sido determinado pelo uso prvio, por vrias semanas, de prometazina (66). J esteve implicada no desenvolvimento de hipertermia com alucinaes em criana, em pelo menos um caso (41) e reao distnica aguda em adolescente (35). Reaes extrapiramidais foram descritas mesmo com a administrao por via oral (138), assim como quadros txicos com agitao, ataxia e alucinaes eventualmente foram registrados com preparados para uso tpico (142). comercializada no Brasil primariamente para o tratamento das diversas manifestaes da alergia, inclusive reaes inflamatrias alrgicas por mordeduras de animais peonhentos e picadas de insetos, apesar dela prpria estar eventualmente implicada em dermatite alrgica de contato (04, 104), reaes anafilactides (06) e agranulocitose (44). Seu marcante efeito anticolinrgico central consagrou-a como droga mais usada no tratamento das manifestaes extrapiramidais distnicas agudas, superando o biperideno (AKINETON), na maioria dos hospitais psiquitricos brasileiros. muito utilizada em crianas como medicamento estimulador do apetite e como hipntico mas, de acordo com recente estudo (103), seu uso continuado nesta ltima indicao, poderia envolver importante risco de apnia e Sndrome da Morte Sbita Infantil ao reduzir movimentos espontneos necessrios garantia da desobstruo das vias areas superiores durante o sono. Nos idosos teria o inconveniente, como poderosa droga anticolinrgica perifrica e central que , de interferir no rendimento cognitivo, efeito j comprovado experimentalmente em adultos saudveis (68, 118). No Brasil, como em muitos outros pases, um medicamento de venda livre, mas a livre comercializao de preparados contendo prometazina (GOODNIGHT), como preparados hipnticos populares, foi severamente criticada na Nova Zelndia pelo aumento significativo de casos de intoxicaes por superdosagens aps sua liberao (08). A este respeito, registre-se que h relato recente na literatura de boa resposta ao flumazenil

(antagonista benzodiazepnico) em caso de coma pela prometazina (123).

Tem demonstrado utilidade, ao menos como coadjuvante, no tratamento da eritroblastose fetal 59), da osteoporose (83, 129, 163), da enxaqueca em particular (65) e da dor crnica em geral, alm de ter suficientemente comprovada sua ao como tripanomicida (46), antibactericida (85), com utilidade inclusive na tuberculose e como droga citotxica (77).

Confirmou-se recentemente que, como outros antipsicticos fenotiaznicos, principalmente metabolizada pela enzima CYP 2D6 do complexo P 450 (111) isoenzima cuja atividade inibiria, assim como o fazem outros anti-histamnicos (61). No Brasil: FENERGAN(Rhodia Farma) - clorid., comp 25mg, cx c/ 20; amp 2ml c/ 50mg, frs c/ 25. Rhodia Farma Ltda. Av. das Naes Unidas 22428 (04795916) So Paulo, SO PAULO. (011) 546-6822, (011) 523-6391. PAMERGAN(Cristlia) - clorid., comp 25mg, blister c/ 20, cx c/ 200 e com 2000 comp; amp 2ml c/ 50mg, cx c/ 50. Cristlia Produtos Qumicos Farmacuticos Ltda. Av. Paoletti 363 (13970000) Itapira - SO PAULO (019) 863-9500, (98) 7026, (019) 863-9580. CLORIDRATO DE PROMETAZINA (Instituto Biochimico) - comp. cx. c/20 e 200 de 25mg; amp. cx. c/50 e 100 de 2ml c/50mg cada. Instituto Biochimico Ltda. Rua Luigi Galvani 70 7 andar (04575020) So Paulo, SO PAULO. (011) 5505-3536, (011) 5505-3540. PROMETAZINA (EMS) - clorid., sol. inj. amp. c/50 e 100 de 2ml. Comp. revest. cx. c/20. EMS Ind. Farmacutica Ltda. Rua Com. Carlo Mario Gardano 450 (09720470) S.B. do Campo, SO PAULO. (011) 448-1677 R.1056, (011) 448-1297. No Exterior: APROBIT ATOSIL AVOMINE DIMAPP DIPHERGAN DIPRAZINE DIPROZIN FARGANFENAZILHIBERNA HISTARGAN IER