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Centro Universitrio Franciscano Mestrado em Nanocincias Disciplina: Nanotecnologia Ana Paula Tasquetto, Bennio Villalba, Bruno Vendrusculo e Iuri Jauris Prof a Dra. Marta Palma Alves Prof Dra. Solange Fagan Prof Dra. Renata raffin

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Artigo Fator de impacto: 8,795

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O sucesso dos sistemas de entrega vetorizada so projetados para permitir a entrega de agentes teraputicos ou de diagnstico para um local preferencial; Reduo da dosagem sistmica reduo dos efeitos colaterais; Maior eficcia na administrao do frmaco no local de destino.

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A capacidade das nanopartculas para localizar o local de ao depende: - Propriedades qumicas; - Presena de um vetor-ligante; - Tamanho das partculas. Combinao destas propriedades biodistribuio. Vantagens: - Tempo de circulao do frmaco prolongado; - Entrega controlada.

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Mesmo com entrega vetorizada somente uma frao da dose administrada se localiza no stio de destino Enquanto que as nanopartculas restantes se distribuem por todo o corpo Neste caso, a farmacocintica relacionada ao sistema de nanodelivery determina a dose nos tecidos no-alvo.

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Nanopartculas materiais bem adaptados para a entrega no alvo do tumor Capacidade para circular na corrente sangunea por perodos de tempo relativamente longo e capacidade de se acumular nos espaos tumor Vetorizao de tumores

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Vetorizao ativa de tumores Figura 1: A biodistribuio in vivo de sistemas, administrados por via intravenosa, HFT-T vetorizados e HT-T no vetorizados investigado em um modelo de ratos KB-3-1.

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Vetorizao ativa de tumores Figura 2: O desempenho in vivo de siRNA administrado por sistemas nanodelivery vetorizado e no vetorizado.

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Vetorizao passiva de tumores

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(A) Frmacos muito pequenos, com peso molecular pequeno, podem difundir-se, atravs da vascularizao, para dentro do tumor, mas tambm podem difundir-se de volta para fora do tumor, o que permite a remoo destes compostos do espao tumoral. (B) Aumentar o peso molecular dos frmacos ou o tamanho das nanopartculas fazem com que estas sejam retidas no tumor pelo efeito EPR. Nanopartculas possuindo entre 100 nm e 200 nm tem demonstrando se acumularem nos tumores. Vetorizao passiva de tumores

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Alm do tamanho apropriado as nanopartculas devem possuir algumas propriedades que as permitam permanecer na corrente sangunea por um longo perodo de tempo. Por exemplo a carga das nanopartculas um parmetro importante devido aos seus efeitos conhecidos sobre o tempo de circulao. Estudos in vivo tem demonstrado que a presena de um ligante alvo no parece afetar significativamente o extravasamento das nanopartculas, mas caso haja um estravasamento ineficiente isto poder afetar o alvo da entrega. Vetorizao passiva de tumores

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Mesmo com alvos ativos e passivos apenas uma frao da dose administrada se acumula no tumor. 1) H suficiente acmulo no local de destino? 2) Qual a dose sistmica? Desafio

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A dose eficaz depende da localizao das nanopartculas no local do tumor e tambm da carga mxima (dose) que cada nanopartcula pode entregar. Problema: (ID%/g) tumor < (ID%/g) em rgos e tecidos como o fgado. Aumento na quantidade de frmacos administrados ou agente de contraste pode ser prejudicial. Desafio

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A maior capacidade de interiorizao das nanopartculas pelas clulas, acompanhado por um simultnea melhoria do desenvolvimento e compreenso dos sistemas nanodelivery um tema recorrente quando se fala sobre cncer. Claramente, a seleo do ligante alvo importante, mas as propriedades das nanopartculas que influenciam a acumulao destas no tumor so parmetros importantes tambm. Desafio

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Outra possvel aplicao para os sistemas orientados de nanodelivery seria na melhora da formao de imagens diagnsticas e o tratamento da arteriosclerose. Neste caso, o sistema de entrega orientado deve circular na corrente sangunea e aderir a uma regio especfica da vasculatura. O tamanho reduzido e a rea de superfcie relativamente grande das nanopartculas as torna candidatos atraentes para esta aplicao. Placas aterosclerticas

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Em outro estudo o contraste das placas aterosclerticas em exames de ressonncia magntica foi aprimorado utilizando-se agentes de contraste atravs dos sistemas orientados de nanodelivery. Tais sistemas orientados realaram as imagens obtidas em exames de ressonncia, e se comparados aos sistemas no orientados estes necessitariam do dobro de concentrao na parede da aorta. Tratamento e diagnstico de doenas cardiovasculares

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H uma relao natural entre as propriedades fsico-qumicas das nanopartculas e o que acontece com a partcula aps a administrao. Algumas das propriedades mais importantes relacionadas com o alvo de entrega a serem considerados na entrega orientada so a biodistribuio, opsonizao e clearance. Destino dos sistemas nanodelivery

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Nanopartculas menores que 5 nm ou 6 nm so rapidamente eliminadas da corrente sangunea e excretadas. Nanopartculas maiores podem ser removidas da corrente sangunea pelo retculo-endotelial, atravs opsonizao resultando em acmulo de nanopartculas no fgado,bao e pulmes. Opsonizao e Clearance

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Tanto o tamanho como a carga das nanopartculas so conhecidos por afetar a opsonizao. Porm em geral, menores partculas tendem a circular por perodos de tempo maiores. Estudos realizados com blindagem de carga e reduo da adsoro de protenas no nanomaterial tem mostrado retardar a opsonizao.

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Opsonizao e Clearance Em geral, a seleo da taxa de remoo das nanopartculas depende da aplicao. Para tumores, a meia-vida e a dose administrada deveria ser alta, permitindo uma alta concentrao de nanopartculas no sangue por vrias horas. Pequenas meias-vidas contrastes para diagnsticos por imagens. Como as nanopartculas so altamente mutveis, o tempo em que estas circulam pela corrente sangunea pode ser alterado. Pontos qunticos com meias-vidas de 48 min a 20 h

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Biodistribuio A compreenso da biodistribuio fundamental para o desenvolvimento de sistemas orientados de nanodelivery Alguns dos fatores que afetam as medidas de biodistribuio dos nanomateriais so a dose inicial, o mtodo de administrao, a massa tumoral, e o intervalo de tempo experimental. Contudo no existem procedimentos padronizados para medir-se a biodistribuio.

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Biodistribuio

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As propriedades fsico-qumicas que afetam a biodistribuio so igualmente relevantes tanto para alvos orientados ou no. Tamanho, forma, carga superficial e propriedades mecnicas podem ser selecionados com base no efeito que se quer obter na biodistribuio. Estudos revelam que nanopartculas de ouro com aproximadamente 10nm de dimetro se distribuem em mais tecidos do que as partculas maiores (100 ou 250 nm).

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Biodistribuio Alm disso, a composio das nanopartculas tem mostrado afetar a biodistribuio, determinando a flexibilidade ou formas adaptveis das nanopartculas. Propriedades como carga da superfcie tambm afetam a biodistribuio das nanopartculas. Geralmente, a adio de polmeros hidroflicos na superfcie das nanopartculas neutraliza a carga da superfcie. A neutralizao da carga de superfcie tem sido associada com um aumento no tempo de reteno das nanopartculas no sangue e a diminuio da opsonizao pelo RES.

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A capacidade eficiente de incorporar um medicamento em sistemas de distribuio das nanopartculas depende: - Frmaco; - Nanopartcula; - Mtodo de carga. Incorporao e liberao teraputica de sistemas nanodelivery

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Estabilidade do frmaco; Hidroflica ou Hidrofbica; Polmeros biodegradveis (auto-montados, micelas); Lipossomas, polimerossomas, nonogis. Estratgias

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(A) Um lipossoma hidroflico carregado (verde) e frmacos hidrofbicos (roxo). (B) Encapsulamento de frmacos hidrofbicos em uma micela. (C) Encapsulao de frmacos hidroflicos em nanogis. Entrega de frmacos e diagnstico

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Eficincia de aprisionamento (incorporao) ( definido como a frao de carreamento do frmaco pelo montante total deste utilizado ou disponvel para carrear). Capacidade de carregamento ou de eficincia (Refere-se simplesmente a relao entre o peso do frmaco incorporado e transportado) Quantificao de frmacos

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Nanopartculas Biodegradveis Formadas atravs da evaporao; Emulso e solvente; Tcnica: - O polmero dissolvido primeiramente em uma fase orgnica que posteriormente colocada em uma fase aquosa contnua, agitando-se at que o solvente evapore. - Frmacos hidrofbicos podem ser facilmente incorporados em partculas durante este processo de diluio do frmaco, juntamente com a fase orgnica do polmero.

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Quimioterpicos e sprays. Em um estudo que comparou dois tamanhos de partculas de PLGA, dexametasona foi carregado pela primeira vez em microesferas de PLGA usando um tpico sistema de leo em gua, com evaporao do solvente. A utilizao potencial dos portadores de quitosana tem sido demonstrada para um grande nmero de drogas e aplicaes.

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Por exemplo, as transportadoras quitosana tem recebido considervel ateno para a entrega de cidos nuclicos devido a quitosana possuir carga positiva. Um dos fatores que contribuem para versatilidade da quitosana que uma srie de tcnicas que foi desenvolvido para sintetizar nanopartculas de quitosana, incluindo gelificao inica, precipitao, formao de micela reversa, auto- montagem e secagem.

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Nanopartculas, lipossomas, incluindo, micelas, e polimerssomas, podem ser formadas usando vrios anfiflicos, como os lipdios naturais ou copolmeros em bloco. Lipossomas so vesculas constitudas de uma forma esfrica bicamada lipdica, ou multicamadas, contendo uma soluo aquosa interna espao vazio. Nanopartculas auto-montadas

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Encapsulamento lipossomal um mtodo verstil para a teraputica de carga, porque os frmacos (hidroflicas biomolculas) podem ser carregados no vazio do interior aquoso, enquanto que molculas hidrofbicas podem ser presas na bicamada lipdica. Quimioterpicos lipossomal doxorrubicina.

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Micelas tm sido utilizadas como teraputica anticncer. Micelas biodegradveis de nanopartculas catinicas foram auto- montados usando anfiflicos poli ((Nmethyldietheneamine sebacato) co-[(colesterol oxocarbonylamido etlico) metil bis (etileno) de amnio brometo] sebacato), P (MDS co-CES). Neste estudo, o Herceptin , que um anticorpo monoclonal, foi anexada superfcie das partculas quando paclitaxel foi carregado no micelas pela dissoluo do polmero e drogas em DMF e dilise contra um acetato de sdio / tampo cido actico. Este mtodo deixe a eficincia de encapsulao de paclitaxel e de 58,1% uma capacidade de carga de 14,3%. Estudos demonstraram que o frmaco poderia ser liberado a partir das nanopartculas sobre um perodo de 69 h.

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Polmero chamado vesculas polimerssomas tm sido utilizados para carregar uma variedade de terapias em modelos de frmacos. A insulina foi constituda durante auto-montagem de partculas 122nm. Recentemente, tem havido um interesse na criao de sistemas que so partculas hbridas que combinam as propriedades dos lipossomas e sistemas de polmero sinttico para aplicaes em nanocarreadores. Eficincia de 60% foram atingidos, quando 10% em peso de docetaxel foi adicionado durante o processo da auto-montagens da partcula.

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So redes de polmeros reticulados; Hidroflicos, mas so insolveis em ambientes aquosos; Permitem que o frmaco seja carregado em matriz polimrica desses materiais, fazendo a liberao controlada depender do coeficiente de difuso do frmaco na rede de hidrogel. Nanogis

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Foram desenvolvidos em uma classe de carreadores de frmacos, conhecido como sistemas inteligente ou sistemas de entrega inteligente; Podem inchar em meio aquoso, e tambm podem responder a uma variedade de estmulos ambientais, como pH, temperatura, fora inica, ou campo eltrico atravs de um aumento ou diminuio de volume. Nanogis

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Como o campo de administrao de frmacos alvo continua a avanar, ser cada vez mais importante em projetos de sistemas em nanoescala com propriedades de entrega eficiente, melhorar a eficcia teraputica e diagnstica. Devem ser consideradas importantes as propriedades fsico- qumicas que regem a segmentao, biodistribuio e apuramento, bem como a eficcia do sistema de transporte, defesa, e liberao de agentes teraputicos e diagnsticos. A seleo e adio de ligantes de direcionamento para a superfcie das nanopartculas j foi observada para melhoria na eficcia teraputica em relao aos sistemas que no os utilizam. Concluso

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Assim, comea-se a entender o papel que eles desempenham na orientao e interao de nanopartculas e clulas. No entanto, os poucos estudos que compararam esses sistemas demonstraram que o papel dos ligantes dependente da aplicao. Alguns desses estudos tm sugerido que o principal benefcio da incorporao de ligantes mediar a internalizao celular. Apenas um pequeno nmero de estudos tm-se centrado na comparao entre o desempenho in vivo e biodistribuio no alvo em sistemas de entrega. Concluso

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Um estudo adicional necessrio para realmente determinar como a presena de um ligante afeta a entrega. O Design das nanoparticulas, ou seja, as propriedades fsico-qumicas, incluindo tamanho, forma, carga superficial e caractersticas mecnicas, continuaro a ser os parmetros chave desses projetos devido ao seu efeito na biodistribuio. importante levar em conta todos estes fatores em conjunto com as estratgias de segmentao para compreender como predizer e controlar a distribuio de nanopartculas. Concluso

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Muitas das mesmas propriedades que governam biodistribuio tambm determinam a taxa de depurao. O desafio na concepo de materiais para a entrega alvejada que as propriedades do material dever permitir um tempo de residncia adequado que o tempo suficiente para a localizao das partculas e entrega do frmaco ou de diagnstico, mas no impede que o sistema seja totalmente eliminada em uma quantidade aceitvel de tempo. O tempo de permanncia desejado partculas varia com a aplicao desejada, e este perodo pode ser ajustado. Concluso

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Finalmente, o desafio consiste em projetar um sistema que tem a perfeita combinao de propriedades para permitir a articulao adequada das nanopartculas alvo, com o local de destino, biodistribuio conveniente e eficiente de remoo. As propriedades dos materiais que contribuem para a segmentao, biodistribuio e eliminao tambm deve ser equilibrada com as propriedades que afetam a capacidade de apanhar uma teraputica ou diagnstica. A principal considerao na determinao da capacidade de um sistema de nanopartculas para prender uma molcula a interao entre o polmero e a teraputica. Concluso

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Esta relao muitas vezes um saldo de interaes intermoleculares, incluindo interaes hidrofbicas/hidroflica e eletrosttica. Outra considerao o mtodo em que o frmaco pode ser incorporado no material, e se os mtodos disponveis permitiro que uma quantidade aceitvel seja carregada. A estratgia de carga e de estabilidade do frmaco retido tambm deve ser cuidadosamente considerado, a fim de projetar sistemas que sejam capazes de transportar uma quantidade suficiente do medicamento para o local de destino. Concluso

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medida que avanamos no sentido de desenvolver sistemas de alto desempenho nanodelivery plenamente eficazes, ser necessrio projetar novos materiais que incorporam as melhores propriedades para a segmentao, biodistribuio, a depurao, incorporao de frmacos, e liberao no local de destino. Concluso