cascata de coagulação
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Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
Curso de Medicina
Coagulação e Hemostasia
Objetivos da aula de hoje:
Hemostasia Primária e Secundária
É essencial que a coagulação do sangue seja
inibida, para impedir a formação de trombos:
• Procedimentos cirúrgicos,
• Tratamentos específicos
• Tratamantos adjuvantes
O sangue permanece na forma líquida enquanto
estiver em contato com as superfícies internas:
• Coração (endocárdio)
• Vasos sanguíneos (endotélio),
coagulação
coagulação
Equilíbrio físico-químico complexo:
• Forças que favorecem a coagulação
• Forças que favorecem a anticoagulação
(ou a dissolução dos coágulos formados).
Coagulação e hemostasia
Hemostasia
Processo para controlar a perda sangüínea (ex: vaso
lesado) e
Controle para manter o sangue circulante em seu
estado fluido, sem a formação de coágulos ou
trombos (exceto nos mecanismos de defesa contra
hemorragia)
coagulação
3 principais mecanismos da formação e
dissolução do coágulo são:
• a coagulação do plasma,
• a formação do tampão plaquetário e
• a dissolução ou lise da fibrina que forma o
coágulo (fibrinólise)
Superfícies não revestidas pelo endotélio
Conversão do fibrinogênio
Complexo de proteínas insolúveis = fibrina
Fibrina = matriz do coágulo = etapa final dos fenômenos da coagulação
coagulação
Sangue
Conceitos Básicos
ü Hemostasia
- Adesão e ativação plaquetária
- Formação de Fibrina
ü Trombose
- Trombose venosa (estase sanguínea)
- Trombose arterial (aterosclerose)
Estágios da Hemostasia
Trombogênesis
Coagulação Sanguínea
Regulação da Coagulação
Fibrinólise
Componentes do sistema hemostático:
• plaquetas,
• vasos,
• proteínas da coagulação do sangue,
• anticoagulantes naturais,
• sistema de fibrinólise.
Mecanismos da hemostasia:
1) Espasmo vascular
2) Formação de tampão plaquetário
3) Formação de coágulo sanguíneo
4) Crescimento de tecido fibroso
5) Fibrinólise
Trombogênese
ü Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)
ü Plaquetas
- Adesão e agregação plaquetária
- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP
- Indução da coagulação e vasoconstrição
ü Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênese
Conceitos Básicos
Hemostasia Primária e Secundária:
Conceitos Básicos
Hemostasia Primáriaè endotélio e plaquetas
Hemostasia Secundária è coagulação, inibição da coagulação e fibrinólise
Trombogênesis
ü Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)
ü Plaquetas
- Adesão e agregação plaquetária
- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP
- Indução da coagulação e vasoconstrição
ü Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis
Trombogênesis e a participação das plaquetas
ü Produção de Trombina
- Liberação de ADP das plaquetas
- Indução da agregação plaquetária
ü Plaquetas
- Perdem suas membranas
- Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa)
ü Nas artérias - trombo (branco)
ü Nas veias - trombo (vermelho)
Conceitos Básicos
ü Hemostasia Primária :
• Vaso lesadoè exposição de fatores que
promovem adesão das plaquetas • Liberação de substâncias que : * promovem agregação plaquetária * diminuem permeabilidade vascular * aumentam o tônus da rede vascular * ativam o mecanismo da coagulação
Conceitos Básicos
ü Hemostasia Primária:
1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.
2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.
Essa aderência acontece com uma ligação entre a
glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno
exposto durante a lesão do endotélio.
Fator de von Willebrand.
Conceitos Básicos
ü Hemostasia Primária: 1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. O que pode levar a esta vasosonstrição?? - Reflexos de dor (neuronal) è contração (como?)
- Contração miogênica local (lesão direta): - Vasos de pequeno calibre è principalmente
plaquetas (TXA2) - A m a g n i t u d e d o t r a u m a t i s m o è
vasopespasmo….portanto: uma vaso “cortado” sangra mais do que o vaso “espremido”.
-
l
Conceitos Básicos ü Hemostasia Primária: 1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai. Resumo dos Mecanismos è
Reflexos nervosos
Espasmo miogênico
Fatores Humorais locais
Plaquestas (trombestenina, actina e miosina,
….fatores de crescimento è plasia e trofia cel. endotelial,
MLV e fibroblastos à importante para o reparo e contração. -
l
Conceitos Básicos
ü Hemostasia Primária:
1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.
2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular.
Essa aderência acontece com uma ligação entre a
glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno
exposto durante a lesão do endotélio.
Fator de von Willebrand.
Conceitos Básicos
ü Hemostasia Primária: O que é esse “tal” fator de von Willebrand ?
- proteína transportadora do fator VIII
- sintetizado nas células endoteliais (sub-endoteliais) e
dos sinusóides hepáticos
- armazenados em estruturas = corpos de Weibel-Palade
- plaquetas também produzem è armazenados em α-
grânulos citoplasmáticos
FUNÇÃO= facilitar a formação do coágulo inicial
Conceitos Básicos ü Hemostasia Primária:
1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.
2- Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio.
A aderência leva a ativação plaquetária.
3- Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxano), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF).
Conceitos Básicos ü Hemostasia Primária:
1- Vasoconstrição: contração do vaso lesado se contrai.
2 -Adesão: as plaquetas se aderem ao endotélio vascular = Ligação entre a glicoproteína IB/IIIA na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio.
3- Ativação Plaquetária: mudança de forma e liberação de conteúdos dos seus grânulos no plasma: produtos de oxidação do ácido aracdônico pela via COX (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF).
4 -Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco
Endotélio Lesado
Agregação
Adesão
Célula endotelial com disfunções
Plaqueta Plaqueta ativada
Fator de von Willebrandt
Fibrinogênio
Processo de geração de trombose = trombogênesis Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
Esquema A
O que pode iniciar o processo de
agregação plaquetária:
-Colágeno - ADP - Trombina - Tromboxano- A2 - Serotonina
Megacariócito
Ativação
Plaqueta
Plaqueta ativada
Fibrinogênio
L i g a ç õ e s q u e o fibrinogênio pode fazer:
impossível
possível
(Glicoproteína IIB/IIIA)
Agregação plaquetária (GP IIB/IIIA) Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
Esquema B
Ácido araquidônico
Trombina
Hirudina Argatrobam
Serotonina PAF (fator de agregação plaquetária)
AAS
Trombo- xano A2
Abciximabe Tirofibam
Eptifibatide
Inativo Ativo
Dipiridamol
GP IIB/IIIA (sem
afinidade pelo
fibrinogênio)
GP IIB/IIIA (com
afinidade pelo
fibrinogênio)
Ticlopidina, Clopidogrel
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
Plaquetas
http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html
Plaquetas
http://www.geocities.ws/famadas2003/disturbios-funcionais-plaquetarios.html
A actina e a miosina também promovem a mudança de forma das plaquetas. A DAG ativa PKC = fosforilação de diversos substratos, inclusive da P47, que contribuem para a secreção plaquetária.
Interação miosina e actina, promove, por contração, a c o m p r e s s ã o d o s const i tu intes do ci tosol plaquetário, inclusive dos corpos densos e grânulos a l f a = s e c r e ç ã o d e substâncias.
Definição de cascata de coagulação
A cascata da coagulação é essencialmente
uma série de conversões enzimáticas
tornando as proenzimas inativas em enzimas
ativadas e culminando na formação da
trombina.
Cascata de Coagulação
ü Via Intrínseca = via de contato è os componentes da coagulação estão no sangue
ü Via extrínseca = in vivo è alguns componentes encontram-se fora do sangue
Cascata de Coagulação
“…separação (extrínseca e intrinseca) é
atualmente entendida como inadequada do ponto
de vista de fisiologia da coagulação, tendo em
vista que a divisão não ocorre in vivo”
Franco, R.F., Medicina, RibeirãoPreto, HEMOSTASIA E TROMBOSE, 34: 229-237, jul./dez. 2001
Cascata de Coagulação Intrínseca e Extrínseca
• Sistema pró-coagulante:
• - Via extrínseca - fator iniciador
• -Via intrínseca - fator perpetuador
Cascata da Coagulação
DANO TECIDUAL
1-2 % VIIa plasma
VII VIIa
VIIa + Co-fator (fator tecidual ou tromboplastina ou fator III) è + diretamente o fator X
Via Extrínseca
Cascata da Coagulação Via Intrínseca VII a
X Xa IX IXa VIII a +FT + Ca trombina VIII
Via Extrínseca
Cascata da Coagulação
Via Extrínseca Via Intrínseca
Na via intrínseca, ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície, contendo
cargas elétricas negativas
Sistemas Pró-coagulantes Mecanismos hemostáticos, fisiologicamente relevantes estão associados a complexos enzimáticos pró-coagulantes: • serinoproteases dependentes de vitamina K (fatores II, VII, IX e X) • associadas a cofatores (V e VIII)
Todos localizados em uma superfície de
membrana contendo fosfolipídeos
Vitamina K e coagulação
Cascata da Coagulação Via Extrínseca Via Intrínseca
plaquetas
Fibrina
Tromboquinase tecidual
Ruptura Vascular
Lesão/injúria/defeito
endotelial
Fosfolípides
Quelantes de Ca2+
Citrato EDTA Oxalato
Fator de coagulação
Ativação da coagulação Inibição da coagulação por remoção de Ca2+
Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
Sistemas Pró-coagulantes
Queratinócitos, epitélio do trato resp., TGI,
cérebro, musc. cardíaco e glomérulos
renais.
Endotélio lesado; endotoxinas e citocinas (TNF-α e IL-1)
trombina
fibrinogênio
fibrina
protrombina
Produtos da degradação da
fibrina
plasmina plasminogenio
antiplasmina
ativadores estabiliza o coágulo de fibrina
Adesão, ativação e agregação da
plaquetas
Secreção e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF)
Agregação adicional de plaquetas
Exposição PL ácidos
Via in vivo (fator tecidual e VIIa)
Fatores da via de contato (XII e XI)
X Xa
Trombina II
Fibrinogênio Fibrina
Reações Plaquetárias Coagulação Sanguínea
+
+ +
+ +
+
+
Trombo Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini
http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif
Via Extrínseca
http://www.diagnosticobucal.com.br/trabalhos/esquema_proc-coag.gif
cofator não enzimático
XIIa è pré-calicreína em calicreína
Co-fator= cinicogênio de
alto PM
Fator XII = fator de Hageman
Colágeno, membrana basal, plaquetas ativadas
Fator XIIa
Fator XIIa Fator XIIa
Fator XI Fator XIa Calicreína Pré-Calicreína
BRADICININA
Cinicogênio de alto PM
Cascata das Cininas Cascata da Coagulação
Sistema Fibrinolítico Calicreína
Plasminogênio Plasmina Fibrina Fibrinogênio
Fibrinopeptídeso Produtos da degradação
da fibrina
Cascata do Complemento
Plasmina
Inflamação Aguda
Receptores ativados por proteases
Trombina (IIa)
Pró-trombina (II)
Fator X Fator Xa
C3 C3a
Algum a inter-relação
Questão:
Apesar de não serem adequadamente empregadaos em condições in vivo, por que a
utilização dos termos “intrínseco” e “extrínseco” pode ser útil na interpretação dos exames
laboratoriais:
TP/INR e o TTPA ??
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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea
•• InIníício da coagulacio da coagulaçção ão 1.1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentesTraumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes2.2. Contato do sangue com cContato do sangue com céélulas endoteliais lesadas, ou com lulas endoteliais lesadas, ou com
colcoláágeno e outros elementos teciduais externosgeno e outros elementos teciduais externos
•• FormaFormaçção do ão do ativador da ativador da protrombinaprotrombina1.1. Via extrVia extríínsecanseca2.2. Via intrVia intríínsecanseca•• Fatores de coagulaFatores de coagulaççãoão
Fatores Que Participam Da CoagulaFatores Que Participam Da Coagulaçção Do Sangueão Do Sangue
Plaquetas
Fator Fitzgerald; HMWKFator Fitzgerald; HMWKCininogênio de alto pesomolecular
Fator Fator FletcherFletcherPré-calicreínaFator estabilizador da fibrinaFator XIIIFator HagemanFator XII
Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico
Fator XIFator Stuart; fator Stuart-ProwerFator X
Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico
Fator IX
Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico
Fator VIII
Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA);Pró-convertina; fator estável
Fator VIIAcelerina (participação duvidosa)Fator VIPró-acelerina; fator lábilFator VCálcioFator IVTromboplastina tecidual; Fator tecidualFator IIIProtrombinaFator IIFibrinogênioFator I
Índice da nomenclatura
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Mecanismo da CoagulaMecanismo da Coagulaçção Sanguão Sanguííneanea
•• InIníício da coagulacio da coagulaçção ão 1.1. Traumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentesTraumatismo da parede vascular e dos tecidos adjacentes2.2. Contato do sangue com cContato do sangue com céélulas endoteliais lesadas, ou com lulas endoteliais lesadas, ou com
colcoláágeno e outros elementos teciduais externosgeno e outros elementos teciduais externos
•• FormaFormaçção do ão do ativador da ativador da protrombinaprotrombina1.1. Via extrVia extríínsecanseca2.2. Via intrVia intríínsecanseca•• Fatores de coagulaFatores de coagulaççãoão
Fatores Que Participam Da CoagulaFatores Que Participam Da Coagulaçção Do Sangueão Do Sangue
Plaquetas
Fator Fitzgerald; HMWKFator Fitzgerald; HMWKCininogênio de alto pesomolecular
Fator Fator FletcherFletcherPré-calicreínaFator estabilizador da fibrinaFator XIIIFator HagemanFator XII
Antecedente de tromboplastina plasmática (PTA); fator C anti-hemofílico
Fator XIFator Stuart; fator Stuart-ProwerFator X
Componente tromboplastínico plasmático (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofílico
Fator IX
Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti-hemofílica (AHG); fator A anti-hemofílico
Fator VIII
Acelerador sérico da conversão de protrombina (SPCA);Pró-convertina; fator estável
Fator VIIAcelerina (participação duvidosa)Fator VIPró-acelerina; fator lábilFator VCálcioFator IVTromboplastina tecidual; Fator tecidualFator IIIProtrombinaFator IIFibrinogênioFator I
plaqueta
Hemostasia
ü Trombogênesis
ü Coagulação Sanguínea
Regulação da Coagulação
Fibrinólise
• TFPI (“tissue factor pathway inhibitor”),
• a proteína C (PC) e • a proteína S (PS), • e a antitrombina (AT)
MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA
antitrombina III
trombina
fibrinogênio
fibrina
protrombina
Produtos da degradação da
fibrina
plasmina plasminogenio
antiplasmina
Ativadores (ex.: t-Pa ou AP-t)
inibidor da coagulação è neutralizar a trombina
Reguladores da Coagulação
Plasmina: ações adicionais è
fibrinogênio, Pró-
trombina, fatores V, VIIIe XII
endotélio
Reguladores da Coagulação
Lesão Vascular
“tissue factor pathway inhibitor”
Fibrinólise e
Anticoagulantes
Fibrinólise: definição
degradação da fibrina,
mediada pela plasmina
ü Inibição da formação de fibrina
- Plasma contém inibidores de proteases
- Inibidores de proteases inativam rapidamente as proteínas da coagulação.
- α2- antiprotease, α2- macroglobulina, α2- antiplasmina, antitrombina III, TAFI.
Fibrinólise O que é?
236
RF Franco
Figura 8: TAFI: ponto de conexão entre o sistema de coagulação e da fibrinólise, intermediado pelo complexo trombina/trombomodulina. Esquema adaptado da referência 11. PLG: plasminogênio, Pn: plasmina, TM: trombomodulina, FGN: fibrinogênio,PDF: produtos de degradação de fibrina.
Figura 7: Representação esquemática do sistema fibrinolítico. PDF: produtos de degradação de fibrina. Outras siglas: vide texto.
Inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1)
t-PA, “tissue-type plasminogen activator”) u-PA ativador do plasminogênio do tipo uroquinase
Sistema fibrinolítico.
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A model for physiological fibrinolysisVIIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 1979)
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Agentes Agentes fibrinolfibrinolííticosticos
•• Ativador do Ativador do plasminogênioplasminogênio tecidual (tecidual (tt--PA)PA)•• AtivadorAtivador do do plasminogênioplasminogênio tipotipo uroquinaseuroquinase (u(u--PA)PA)
•• PlasminaPlasmina•• DigereDigere fibrinafibrina / / fibrinogêniofibrinogênio / / FatorFator II / II / FatorFator VII / VII / FatorFator
VIII etc.VIII etc.
•• EstreptoquinaseEstreptoquinase•• 47.000 Da47.000 Da•• Estreptococos Estreptococos ββ--hemolhemolííticosticos
TAFI (“thrombin-activatable f ibr inolysis inhibitor”) è inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina, tripsina ou plasmina, também denominado: carboxipeptidase B plasmática ou procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R
Anticoagulação
Perfusão com heparina
Poucos efeitos colaterais. Longos períodos
Antídoto da heparina = protamina
coagulação
Heparina
Mucopolissacarídeo sulfatado. Grande quantidade de cargas elétricas negativas. = é o ácido macromolecular mais forte existente no organismo
coagulação
Heparina
Encontrada: • pulmões, • fígado, • mastócitos do sistema retículo-endotelial (principalmente)
coagulação
Heparina
Alto e Baixo peso molecular: • Atividade anticoagulante = maior peso molecular; • Moléculas menores não tem efeito anti-coagulante.
coagulação
Heparina
ü A Heparina apresenta 2 frações
- Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000
- Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000
ü HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulação
ü LMW - inibe a ativação do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação
Heparina do organismo
proposta
coagulação
Heparina do organismo
não é a responsável pela manutenção da fluidez do sangue
circulante
coagulação
inibição da trombina na circulação = heparan
Quais as funções da heparina do organismo ?
• Mecanismos de defesa imunológica contra infecções bacterianas, • Auxiliar na geração de neocapilares • Metabolismo dos lipídeos
coagulação
E a heparina como fármaco?
Etapas finais da cascata da coagulação: Conversão da protrombina (fator II) em trombina que, por sua vez, promove a conversão do fibrinogênio (fator I) em fibrina.
coagulação
coágulo
Mecanismo de ação da heparina
coagulação
A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III
antitrombina III
heparina
trombina
fibrinogênio
fibrina
protrombina
Produtos da degradação da
fibrina
plasmina plasminogenio
antiplasmina
ativadores
Mecanismo de ação da heparina
coagulação
A heparina aumenta a potência inibitória da antitrombina III
antitrombina III
heparina
trombina
fibrinogênio
fibrina
protrombina
Produtos da degradação da
fibrina
plasmina plasminogenio
antiplasmina
ativadores
• Trombina (fator II ativado) também ativa os co-fatores V e VII
• A antitrombina III: também inibe os produtos ativados dos fatores IX, X, XI e XII.
• Heparina de alto peso molecular = inibição mais efetiva. • Heparina de baixo peso molecular = inibe a ativação do fator X com pouco efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação.
• Heparina se liga à protrombina (fator II inativo) =
mantendo-o inativado (mecanismo independente
da ação da antitrombina III).
• Na ausência de antitrombina III = heparina não exerce efeito anticoagulante
Mecanismo de ação da heparina
coagulação
Inibição da formação da fibrina à partir do
fibrinogênio.
Induzir dissolução de coágulos formados = excitação
da fibrinólise
Com relação à extra-corpórea:
Mecanismo de ação da heparina
coagulação
ações sobre as plaquetas,
Mas tem mais…..
• Liberação de serotonina, • Aumento da agregação plaquetária, • Aumento do tempo de sangramento • Aumento da liberação do fator plaquetário III, • Pequena redução do número de plaquetas circulantes.
Via in vivo (via extrínseca)
Sistema de contato in vitro (via intrínseca)
Heparina + AT III
Lesão Tecidual Contato
(vidro p. ex)
XIIa XII
XIa XI
IXa IX
Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada
II Protrombina IIa Trombina
X Xa
Plaquetas
- - -
-
VIIIa PL Ca++
Va PL Ca++
XIII XIIIa
Ca++
Hirudina
+
+
+
-
LMWHs -
Fator Tecidual
VII a
PL
Ca ++