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EDITORIAL COORDINATIONAlexandre Ciappina Hueb

Carlos Henrique Marques SantosOsvaldo Sampaio Netto

ASSOCIATED EDITORSAlfredo I. Fiorelli, Elias Kallás José Carlos Dorsa V. Pontes

Rafael Diniz Abrantes Danton R. Rocha - Loures,

EDITORIAL SECRETARY: Otoni Moreira Gomes

CARDIOVASC SCI FORUM Apr. /Jun. 2009 Vol. 4 / Number 2

CARDIOVASCULAR SCIENCES FORUMCARDIOVASCULAR SCIENCES FORUM

Sponsored by:

President: Elaine Maria Gomes (OAB)Scientific Coordination: Otoni M. GomesClinic Director: Eros Silva GomesEvents Administration: Elton S. Gomes

Scientific Co-sponsorship by: International College of Cardiovascular Sciences, South American Section of the International Academy of Cardiovascular Sciences (IACS - SAS), Department of Experimental Research of the Brazilian Society of Cardiovascular Surgery (DEPEX - SBCCV), SBCCV Department of Extracorporeal Circulation and Mechanical Assisted Circulation (DECAM - SBCCV), SBCCV Department of Clinical Cardiology, Brazilian Association of Intensive Cardiology, Brazilian Academy of Cardiology for the Family, SBCEC - Brazilian Society of Extracorporeal Circulation.

Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis Verdade é JesusSão Francisco de Assis Truth is Jesus Cardiovascular Foundation

Fundación Cardiovascular San Francisco de Assis Jesus es la Verdad

Alberto J. Crottogini (Argentina)Borut Gersak (Slovenia)

Celina Morales (Argentina)Daniel Bia (Uruguay)

Calogerino Diego B. Cuzumano (Venezuela)Diego A. Borzelino (Venezuela)

Domingos S. R. Souza (Sweden)Eduardo Armentano (Uruguay)Eduardo R. Migliaro (Uruguay)

Michael Dashwood (England)Pascal Dohmen (Germany),

Patrícia M. Laguens (Argentina) Pawan K. Singal (Canadá) Ricardo Gelpi (Argentina)

Ruben P. Laguens (Argentina)Sylvain Chauvaud (França)Tofy Mussivand (Canadá)Tomas A. Salerno (EE.UU)

Verônica D’Annunzio (Argentina)

International Scientific Board

CARDIOVASCULAR SCIENCES FORUM2

Adalberto Camim (SP)Aguinaldo Coelho Silva (MG)Alan Tonassi Paschoal (RJ)Alcino Lázaro da Silva (MG)Alexandre Ciappina Hueb (SP)Alexandre Kallás (MG)Antônio Alves Coelho (DF)Antônio A. Ramalho Mota (MG)Antônio de Pádua Jazbik (RJ)Antônio S. Martins (SP)Bruno Botelho Pinheiro (GO)Carlos Alberto M. Barrozo (RJ)Carlos Henrique M. Santos (MS)Carlos Henrique V. Andrade (MG)Cláudio Pitanga M. Silva (RJ)Cristina Kallás Hueb (MG)Danton R. Rocha Loures (PR)Domingos J. Moraes (RJ)Edmo Atique Gabriel (SP)Eduardo Augusto Victor Rocha (MG)Eduardo Keller Saadi (RS)Elmiro Santos Resende (MG)Eduardo Sérgio Bastos (RJ)Eros Silva Gomes (MG)Evandro César V. Osterne (DF)Fábio B. Jatene (SP)Francisco Diniz Affonso Costa (PR)Francisco Gregory Jr. (PR)Geraldo Martins Ramalho (RJ)

Geraldo Paulino S. Filho (GO)Gilberto V. Barbosa (RS)Gladyston Luiz Lima Souto (RJ)Guaracy F. Teixeira Filho (RS)Hélio Antônio Fabri (MG)Hélio P. Magalhães (SP)Henrique Murad (RJ)Jandir Ferreira Gomes Junior (MS)João Bosco Dupin (MG)João Carlos Ferreira Leal (SP)João Jackson Duarte (MS)Jorge Ilha Guimarães (RS)José Dondici Filho (MG)José Ernesto Succi (SP)José Francisco Biscegli (SP)José Teles de Mendonça (SE)Juan Alberto C. Mejia (CE)Kleber Hirose (SP)Liberato S. Siqueira Souza (MG)Luiz Antonio Brasil (GO)Luiz Boro Puig (SP)Luis Carlos Vieira Matos (DF)Luiz Fernando Kubrusly (PR)Luiz Paulo Rangel Gomes Silva (PA)Mário Ricardo Amar (RJ)Marcelo Sávio Martins (RJ)Marcio Vinicius L. Barros (MG)Marcílio Faraj (MG)Maria José Compagnole (MG)

Mario Coli J. Moraes (RJ)Mario Oswaldo V. Peredo (MG)Melchior Luiz Lima (ES)Miguel Angel Maluf (SP)Neimar Gardenal (MS)Noedir A. G. Stolf (SP)Osvaldo Sampaio Netto (DF)Pablo Maria A. Pomeratzeff (SP)Paulo Antônio M. Motta (DF)Paulo de Lara Lavítola (SP)Paulo Rodrigues da Silva (RJ)Pedro Rocha Paniagua (DF)Rafael Haddad (GO)Rodrigo Mussi Milani (PR)Ronald Sousa Peixoto (RJ)Rika Kakuda Costa (SE)Roberto Hugo Costa Lins (RJ)Ronaldo D. Fontes (SP)Ronaldo M. Bueno (SP)Rubio Bombonato (SC)Rui Manuel S. A. Almeida (PR)Sérgio Luis da Silva (RJ)Sérgio Nunes Pereira (RS)Sinara Silva Cotrim (MG)Tânia Maria A. Rodrigues (SE)Victor Murad (ES)Walter José Gomes (SP)Walter Labanca Arantes (RJ)Wanewman Lins G. Andrade (BA)

CARDIOVASC SCI FORUM Apr. /Jun. 2009 Vol. 4 / Number 2

EDICOR Ltda.

“Truth is Jesus the Word of God”

John 1.1; 14.6; 17.17

S C I E N T I F I C B O A R D - B R A Z I L


International College of Cardiovascular Research

JAN. / MAR. 2009 - VOL. 4 - NUMBER 1 �

ISSN 1809 - 3736

EDITORIAL SECRETARYFundação Cardiovascular São Francisco de Assis Verdade é Jesus

R. José do Patrocínio, 522 - Santa Mônica, Belo Horizonte / MG - Brazil

CEP: 31.525-160 - Tel./ Fax: (55) 31 3439.3004e-mail: [email protected]

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Elton Silva GomesCover:

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Copyrights:

EDICOR Ltda.“Truth is Jesus the Word of God”

John 1.1; 14.6; 17.17

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CONTENTSEDITORIAL

Vasoplegy Risk in Extracorporeal CirculationRisco Vasoplégico em Circulação Extracorpórea Otoni M. Gomes

ORIGINAL ARTICLE / ARTIGOS ORIGINAIS

Coronary Anatomy Role in the Conduction System Complications During Percutaneous Transluminal Alcoholic Septal Myocardial Ablation Antônio Alves Coelho, Evandro César Vidal Osterne, Rafael Diniz Abrantes,Otoni M. Gomes

Role of ATP Dependent Potassium Channels in the Protection Against Ischemia-Reperfu-sion Damage in Conscious SheepE.C. Lascano, H.F. del Valle, J.A. Negroni, A.J. Crottogini.

CASE REPORT / RELATO DE CASO

Submitral Left Ventricular Aneurysm and Reumatic DiseaseAneurisma Anular Subvalvar Mitral e Doença ReumáticaMárcio Pitchon, Otoni M. Gomes, Maria Célia Caetano, Antenor Gonçalves Morais, Reinaldo Ramos Valente

UPDATING ARTICLE / ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

Biological Adhesives: Types and Biocompatibility Colas Biológicas: Tipos e BiocompatibilidadeRodrigo L. A. Salles, Rafaela E. Linhares, Natália A. B. Madureira, Michele C. Barreto, Otoni M. Gomes

Arterial Hypertension During PregnancyHipertensão Arterial na GravidezLuciana Aragão Justa

SPECIAL THANKS / AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

UPCOMING MEETINGS

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

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EDITORIALEDITORIAL

Prof. Noedir Stolff no Encontro de Pós-Gra-duação do International College of Cardiovascular Research dois anos atrás, em conferência sobre de-senvolvimento da pesquisa cardiovascular, ressaltou o fato de que as pesquisas com resultados negativos geralmente não eram publicadas, induzindo gastos e esforços desnecessários com sua repetição em vários outros centros.

Recordando as pesquisas do Prof. Walter José Gomes marcando a existência da Síndrome Vasoplé-gica em cirurgia cardíaca com CEC e as contribuições do Prof. Paulo Évora para seu tratamento com realce da importância dos nitratos e derivados, ocorreu-nos que a síndrome vasoplégica é evento muito raro em nossa experiência em número muito grande de per-fusões, desde os estudos e acompanhamento intra e pós-operatório na orientação do Prof. Zerbini e Prof. Dagoberto Conceição. De fato foi uma tragédia, com inúmeras mortes, tanto no INCOR como na BP, a vasoplegia induzida pela uso do Nitroprussiato de Só-dio na CEC no final da década de 70, quando então realizamos estudos experimentais (Gomes OM, Fio-relli AI. Farmacodinâmica da Circulação Extracor-pórea. In Gomes OM Ed.Circulação Extracorpórea 2ª Ed, São Paulo, Ipsis Gráfica e Editora Ltda, 1983,

Pág. 99-111) estabelecendo como velocidade de infu-são máxima, segura, a dose de 8mcg/kg/min, fora da CEC e de 2mcg/kg/min durante a CEC, não devendo ser usado em hipotermia, quando a depressão da função hepática predispõe para a formação de cianeto. Estes dados, foram adotados nas rotinas da cirurgia cardíaca em muitos centros, senão em todos, desde então. Além desta vasoplegia letal iatrogênica, somente presencia-mos outro caso de síndrome vasoplégica em perfusão com acidente de contaminação aguda por mistura da água do permutador térmico com o sangue no oxige-nador artificial. A possibilidade de toxemia aguda pode também ser dependente de microdetritos no circuito extracorpóreo, como esporos e toxinas bacterianas, re-cordando a expressão do Prof. Delmont Bittencourt de que “estéril não significa estar limpo” Tais fatos levam-nos a ponderar que a síndrome vasoplégica, na sua rari-dade, pode depender ser causada também por acidentes de contaminação aguda e / ou por inoculação de toxi-nas durante a CEC, o que dificultaria a identificação de preditores circulatórios outros que a detecção da in-fecção e/ou de toxemias agudas, fatores de investigação ainda não referidos na literatura científica pertinente alcançada.

MT.SBCCV, Membro Remido SBC

Diretor Científico Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis Verdade é Jesus

Vasoplegy Risk in Extracorporeal CirculationRisco Vasoplégico em Circulação Extracorpórea

Otoni M. Gomes

CARDIOVASCULAR SCIENCES FORUM�

ORIGINAL ARTICLEORIGINAL ARTICLE

SummaryBackground - Percutaneous Transluminal Al-

coholic Septal Myocardial Ablation isn’t a procedure without complications. It may result in heart ar-rhythmias, specially resulting from disturbances of AV (atrioventricular) and from IV (Interventricular) electrical conduction. Objective - To study the rela-tionship between the anatomical patterns of the right coronary artery and the left anterior descendent one, related to atrioventricular and interventricular bundle branch blocks provoked by Percutaneous Transluminal Septal Myocardial Alcoholic Ablation (PTSMAA). Method - Twenty patients suffering with Obstruc-tive Hypertrophic Cardiomyopathy, whose treatment proved to be drug-resistant. successfully underwent Percutaneous Transluminal Septal Myocardial Alco-holic Ablation (PTSMAA). The electrocardiographic analyses were done before and after the PTSMAA, and they were compared with the abnormal septal anatomy. Results - PTSMAA effectiveness was confirmed in 18 patients (90%), in a universe of 20, by the ethanoliza-tion of the first great septal branch. As for the other

Coronary Anatomy Role in the Conduction System Complications During Percutaneous Transluminal Alcoholic Septal Myocardial

AblationAntônio Alves Coelho, Evandro César Vidal Osterne, Rafael Diniz Abrantes,

Otoni M. Gomes

two (10%), two septal branches were submitted to the alcoholization. First grade temporary atrioventricular conduction block (AVB) was observed in 6 patients (30%). Ten patients suffered severe bradycardia due to total AVB, needing temporary pacemaker, but 3 (15%) of them demanded permanent pacemaker. Fourteen patients (70%) suffered permanent Complete Right Branch Block, and two of them developed Incomplete Left Anterior Block and Incomplete Left Posterior Block. Six patients presented now electrical conduc-tion disturbance at all. Conclusion – According with the results of the present investigation with the AV Node artery derived from the right coronary artery in all cases, the complete and permanent atrioventricular conduction system blockade occurred following per-cutaneous septal myocardic alcoholic ablation in all types of anatomy importance of the observed left an-terior descending coronary artery

Descriptors: Hypertrophic cardiomyopathy, Per-cutaneous Transluminal septal alcoholic ablation, Co-ronary artery anatomy, Invasive Cardiology

1-Fundação Cardiovascular São Francisco de Assis Truth is Jesus Foundation

2- Instituto do Coração de Taguatinga – DF, Brazil


ISSN 1809 - 3736

IntroductionHypertrophic Cardiomiopathy (CMH) is a primary heart

disease, genetics, polygenic, with a dominant autossomic pattern of transmission, characterized by left ventricular hipertrophy, of variated degrees, without any other causes to increase the cardiac muscle mass (OR: myocardiac mass). Ventricular hipertrophy, in most of the cases, has a larger expression in the interventricu-lar septum than in the left ventricle free wall. The treatment for CMH is always individualized and recommended to symptoma-tic patients, in order to improve their life quality, to influence the natural history and the evolution of the disease, as well as to prevent complications, especially sudden death.

Sigwart (18), a little more than one decade ago (1995) idea-lized a method for reduction of the septal abnormally hipertro-phied mass through infarct of the located myocardium due to to-tal occlusion of the septal artery that nourish this area, produced by the infusion of ethyl alcohol. The target would be, to reduce the the intra-ventricular pressure gradient by the infarction redu-cing the extent of the proximal hypertrophied septum obstruc-ting the left ventricle outlet.

Several studies appeared later from Kuhn, Gietzen, Lenner et al (8) (1997); Marin Neto, Lima Filho and Schumidt (10) (1998); Osterne, Gomes, Paulo Filho et al. (11) (2003); Osterne, Motta, Motta et al.(12) (2004) and Coelho(4) (2008) and they confir-med the effectiveness of the permanent interruption of the septal artery, through this method, with good initials results sustained in medium follow-up period. However, several publications em-phasize the complications of the procedure mainly in what it concerns in creating arrhythmias. Among these, they stand out the disturbances of atrioventricular and intraventricular trans-port, mainly the blockages of the right branch of the bunch of His. Alam, Dokainish, Lakkis1 (2006) described precocious mor-tality 1,5% and late of 0,5% (0% - 9,3%). Other complications included ventricular fibrillation (2,2%), complete atrioventricular blockage, needing permanent pace-maker (10,5%) and pericardic effusion (0,6%); the elecktrocardiografic alterations found were complete blockage of the right branch of the bunch of His in 46% (0,0% to 76%) of cases, and complete blockage of the left branch in 6% (0,0% to 17,2%) of the patients.

Qin, Shiota, Lever, et al.(13) observed the repercussions of the Percutaneous Transluminal Septal Myocardic Alcoholic Abla-tion and Miectomy in Obstructive Hypertrophic Cardiomiopa-

thy patients’ conduction system and they analyzed the Electrocardiogram and Doppler Ecocardiogram in 204 patients submitted to precutaneous transluminal septal ablation (n=70) or Miectomy (n=134) before and three months after the intervention. Of the 146 patients with normal electrocardiogram before the intervention, the duration of QRS was significantly enlarged from 98.15ms to 130.25ms (p <0.0001), with right branch blockage observed in 62% of the patients after septal ablation, and left branch complete blockage in 93% of the patients after surgical Miectomy. The duration of QRS was an independent predictor to the need of per-manent pacemaker (p <0.0001). They concluded that as complete blockage of left branch is quite frequent after Miectomy and the one of the right branch after Percutaneous Ablation, the procedure of smaller risk should be selected for the previously presenting these conduction disturbances.

The objective of the present study is to analyze the influence of the coronary anatomy in the incidence of electrocardiography alterations induced by the em-bolic septum ablation.

Material And MethodsTwenty patient (50% female), 26 to 66 years old

(mean 44 years), with obstructive hypertrophic cardiomiopathy

with confirmed diagnosis by physical examination,, Echocardiography Doppler, haemodynamic and an-giocardiography heart studies, resistant to the clinical pharmacology treatment, in NYHA Functional Class III and IV (Table 1) where selected for the present study and submitted to the Percutaneous Transluminal Septal Myocardic Alcoholic Ablation (PTSMAA) by embolization of the septum artery. The technique for the procedures was already described previously being emphasized the medium infusion of 3 ml of absolute alcohol / patient and the monitoring of the heart en-zymes and of the electrocardiogram in the ICU for 48 hours.

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Table 1 - Patients’ Clinical DataAge (years) 26 - 66 (44mean)Sex (M) 10History (months) 17 - 37Family history of Sudden Death 03- Complications / Symptoms- Dispnéia 12- Syncope 08- Sharp FA 02- Angina 16NYHA- Class III 15- Class IV 05- Medications in useBetablockers, Calciumblockers, Diuretic – Isolated or Associated

All patients opted for the percutaneous procedure and they also agreed in participating as subject of the present researches, signing the Free Consent Term, in consonance with the Research Ethics Resolution 196 of National Health Council /MS 46(1996). Thirteen patients were registered in the Hospital of the Armed forces and seven originating from of the Heart Insti-tute of Taguatinga, both located in Federal District of Brazil. The studies were accomplished after approval by the Committees of Ethics in Research in Human bein-gs of the referred centers.

As part of the methodology for accomplishment of the procedures of PTSMAA, all the patients previou-sly selected passed in the first phase of the study for a clinical consultation and they accomplished preopera-tive exams including, electrocardiogram and Echo-do-ppler- collor-cardiography

Diagnosis of hypertrophic obstructive cardiomio-pathy was confirmed before the procedure of septum artery alcohol embolization, and also excluded other possible causes responsible for the failure of the clinical treatment, as the existence of significant pressure gra-dient in the aortic valve or coronary arterial disease.

The surface electrocardiogram in the 12 derivation-pattern was obtained of all the patients before, imme-diately and after the procedure and in the out hospital

attendance mainly for the diagnosis of the presence or not of heart conduction system blockade defined through criterial standardized by the Brazilian Socie-ty of Cardiology (6). The results were analyzed and compared in correlation with the anatomy of the main septum arterial trunk, mainly regarding the importan-ce of the coronary artery giving its origin, considering the SCHLESINGER right or left coronary arterial dominance classification and the INCOR classifica-tion (5,6,16,17) for the functional importance of the left anterior interventricular descending artery (LAD): Type I.- First 3rd of the anterior interventricular groove; TypeII – 2nd 3rd; Type III; Reaching the apex and Type IV continuing trough the posterior interventricular groove (Left dominance Schlesinger standart)

ResultsNone of the 20 analyzed patients presented basal

disturbance of the heart conduction system. Eighteen of the twenty patients (90% of the cases) have corrected their intraventricular pressure gradient by the emboli-zation of the single main septum artery, the first largest, located in the proximal third of the anterior descending artery. Two patients needed the embolization of two septum branches to reach the equalization of the pres-sures, the second septum branch located in the medium

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third of the anterior descending artery, in both cases. Immediately after the alcohol injection (Table 2)

sinus rhythm was observed in 12 patients (60%) with abnormal increase of the P-R interval . Fourteen pa-tient (70%) including the 12 presenting 1st degree AV Block developed complete AV Block with intense bradicardia, needing right ventricular stimulation by temporary pacemaker. In three patient of this last po-pulation (15% of the total) it was necessary the defini-tive implant of DDD type Pace-maker (Figure 1)

The analysis of the 20 patients’ coronary anatomy

showed artery of the AV Nodule present and origi-nated of dominant right coronary artery in all cases. Regarding LAD no patients presented type I morpho-logy. Thirteen patients (65%) presented Type III LAD standard and five of them (25%) type II and only two (10%) the Type IV class. Permanent A-V Block occur-red in one (50%) of the two type II LAD patient and in two (15%) of the type III LAD patient. One of the type IV LAD patients presented Transitory AVB with complete EKG morphology recovery.

Fig 1- Successful septum ablation with amputation (arrows) of great forked septum branch and implanted cardioverter-defibrilator electrode

Table 2 - Conduction System Disturbances After Alcohol Septum Ablation

RBB 14 (70%)CRBB-LAHBB 01 (05%)CRBB+LPHBB 01 (05%)CLBB 001st DEGREE AVB 12 (60%)Permanent AVB 03 (15%)

CRBB-Complete Right Branch Block of the His Bunch, LAHBB- Left Anterior Half Branch Block, LPHBB-Left Posterior Half Branch Block, CLBB-Complete Left Branch Block, AVB- Atrioventricular Block


DiscussionThe results of the present report confirm the lite-

rature data about the effectiveness of the septum abla-tion with alcohol in the treatment of the hypertrophic obstructive cardiomiopathy, as valid alternative to the direct surgical ablation in selected cases.

Comparative recent studies with miectomy and PTSMAA highlight as complications of both proce-dures the disturbances of atrioventricular and intraven-tricular transportation of the cardiac electric stimulus (2,9,18). In patients without previous transport distur-bance submitted to the direct septum miectomy the incidence of CLBB is around 90%. As for the PTS-MAA CRBB happens around 60% to 70% of the patients with normal QRS complex. This justify the worse arrhythmia prognosis of septum ablation in pa-tients with preoperative conduction system disturban-ces. PTSMAA in patients with previous CRBB or CLBB the permanent AVB may happens more than 50% . But AVB may reach 90% or more after direct surgical ablation in patients with previous right or left bundle branch blockade (2).

Although reduced, the present casuistic confirm the world reported experience of high incidence of tran-sitory complete AVB and the of partial conduction disturbance, mainly the RBBB in PTASA procedures. (15)

The high incidence of complete AVB (70%) may outstand the role of the first septum branch of LAD and the normalization (55%) attributed to the pro-bable supply from the collateral circulation develop-ment from the artery of the AV nodule, branch of the right coronary artery, in all cases of the present investi-gation. This is in accordance with the fact that in 86% of the cases the artery of the nodule AV originates from the right coronary artery, in 12% of the left circumflex and in 2% of both (9,14), being remarkable that in all patients of the present report the Nodule AV artery originated from the right coronary artery,

Regarding LAD no patients presented type I mor-phology. Thirteen patients (65%) presented Type III LAD standard and five of them (25%) type II and only

two (10%) the Type IV class. Permanent A-V Block occurred in one (50%) of the two type II LAD patient and in two (15%) of the type III LAD patient. One of the type IV LAD patients presented transitory AVB with complete EKG morphology recovery. This results points without significant confirmation by the proba-bility of better AVB protection in patients with Type III LAD .

Although not being possible to establish scienti-fic parameters for prevention of the heart conduction system lesions, another very important aspect towards PTSMAA approach option is the that the presence of permanent AVB with implanted DDD pacemaker do not change patient prognosis (3), result also observed in the three here reported cases that are running the late postoperative follow-up with implanted DDD pa-cemaker in good clinical NYHA I condition.

ConclusionAccording with the results of the present investi-

gation with the AV Node artery derived from the right coronary artery in all cases, the complete and perma-nent atrioventricular conduction system blockade oc-curred following percutaneous alcohol septum ablation in all types of anatomy importance of the presented left anterior descending coronary artery

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AbstractThe participation of ATP-dependent potassium

(KATP) channels on postischemic functional recovery is not fully known. The purpose of this study was thus to analyze the role of KATP channels on myocardial recovery from stunning in a conscious sheep model. Adult sheep were instrumented with a pneumatic oc-cluder around the distal third of the anterior coronary artery, a venous catheter for drug infusion, an intraven-tricular pressure microtransducer, and a pair of piezo-electric crystals in the zone to be rendered ischemic to measure wall thickness and calculate percent wall thi-ckening fraction (%WTh): 100(systolic thickness-dias-tolic thickness)/diastolic thickness. The animals were divided in 3 groups, Control (CONT): consisted in 12 min ischemia followed by 2 reperfusion hours; Gliben-clamide (GLIB): the same as in control except that gli-benclamide (0.4 mg/kg), inhibitor of KATP channels was administered 30 min before the 12 min ischemia; Glibenclamide sham (GLIB SHAM): same as the gli-benclamide group, except that no ischemia was perfor-med. Ischemia and reperfusion recovery were expressed as percent of basal preischemic conditions taken as 100. Monophasic action potential duration (APD) was me-asured in an additional group of open chest animals to evaluate the activity of KATP channels with and wi-thout glibenclamide during ischemia and reperfusion.

Role of Atp Dependent Potassium Channels in The Protection Against Ischemia-reperfusion

Damage in Consious Sheep

E. C. Lascano, H. F. del Valle, J. A. Negroni, A. J. Crottogini

Results showed that APD90 shortened to 50% during ischemia with respect to preischemia and that this res-ponse was inhibited by the employed dose of glibencla-mide. Ischemia produced stunning during reperfusion in CONT, which was intensified in the GLIB group. However, glibenclamide had no effect on %WTh when no ischemia was performed, indicating that a vasocons-trictive action of this drug was negligble. These results suggest that opening of KATP channels during ische-mia protects the heart during recovery from stunning, since their inhibition worsens it. The protection affor-ded by KATP channel opening could be ascribed to reduced calcium entry because impairment of cardiac recovery due to inhibition of KATP channels is proba-bly due to calcium overload and not to a vasoconstric-tive action of the drug.

IntroductionATP-dependent potassium (KATP) channels, a

subtype of potassium channels essentially regulated by intracellular ATP concentration, have been identified in many cell types, including skeletal muscle, brain, kidney, pancreatic b-cells, smooth muscle and heart. In ventricular myocytes, a high ATP concentration inhi-bits the KATP channel keeping it in its closed position, whereas a low ATP concentration opens it producing potassium efflux from the cell (1) with a concommitant

Department of Physiology, Pharmacology and Biochemistry,

Favaloro University, Buenos Aires, Argentina.

JAN. / MAR. 2009 - VOL. 4 - NUMBER 1 1�

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reduction of action potential duration (2). Opening of cardiac KATP channels during ischemia have therefore been suggested to have a cardioprotective role, since the decrease in action potential duration would reduce cal-cium entry into the cell, avoiding calcium overload and preserving energy reserves which could be used during early reperfusion to improve myocardial function reco-very (3). If KATP channels are cardioprotective struc-tures, then KATP channel blockers might have delete-rious cardiovascular actions. The latter seems to be true since glibenclamide, a second generation sulfonylurea that inhibits KATP channels eliminating action poten-tial duration reduction during ischemia in dogs (3), ra-bbits (4) and pigs (5) has been found to abolish cardiac cell protection induced by ischemic preconditioning (6), KATP channel openers (7) and isoflurane anesthesia (8). Although KATP channels have demonstrated to protect against infarction and some malignant arrhyth-mias, it is not fully known their participation in cardiac protection against ventricular postischemic dysfunction (stunning), particularly following a completely reversi-ble ischemia, and only one study has shown that the KATP channel opener, nicorandil, enhanced the reco-very of regional contractile function during reperfusion following a 10 min occlusion in conscious dogs (9). The purpose of this work was thus to further study the role of KATP channels on myocardial recovery from stun-ning in a conscious sheep model.

Material and MethodsSurgical preparationThe present investigation conformed with the Gui-

de for the Care and Use of Laboratory Animals, pu-blished by the US National Institute of Health (NIH Publication No. 85-23, revised 1996).

The experiments were performed in Male Hamp-shire Down sheep aged 7 to 9 months (25 to 30 kg). The animals were deparazited with ivermectine, and vaccinated against tetanus, anthrax, gas gangrene and clostrydial enterotoxemia. During 10 days before sur-gery, the animals were adapted to the laboratory en-vironment. After sedation with acepromazine maleate,

0.3 mg/kg, anesthesia was induced with thiopental so-dium, 20 mg/kg. Following intubation and connection to mechanical ventilation (Neumovent 910, Córdoba, Argentina), anesthesia was maintained with 3% en-flurane carried in oxygen and fentanyl citrate, 0.1 mg. A sterile thoracotomy was performed at the left fifth intercostal space. The heart was suspended in a pericar-dial cradle, and a solid-state pressure (P) microtrans-ducer (Konigsberg P7, Pasadena, CA) was inserted in the left ventricular cavity through a stab wound in the apex. A tygon fluid-filled catheter was inserted in the mammary vein for drug infusion and another fluid-fil-led catheter was inserted in the left ventricle for later calibration of the pressure microtransducer. The left anterior descending coronary artery was dissected free from adjacent tissue just distal to the second diagonal branch, and a pneumatic cuff occluder was positioned around it. A pair of 5 MHz piezoelectric crystals was placed well within the zone to be rendered ischemic to measure left ventricular wall thickness. For appropriate placement of the crystals, the ischemic zone was visu-ally assessed by transitory inflation of the coronary cuff. All wires and catheters were tunnelled subcutaneously to emerge between the scapulae, and the thoracotomy was closed without pericardial closure. The venous and left ventricular catheters were flushed daily with hepa-rinized (500 IU) saline.

Cephalomycin, 1g i.v., was given immediately after surgery and continued during 3 days at a dose of 1 g/day i.m. At the end of the experiment the animals were sacrificed with an overdose of thiopental sodium follo-wed by a bolus injection of potassium chloride. Correct positioning of the crystals was verified at necropsy.

Experimental protocolSeven to 10 days after surgery, the animals were

studied in the conscious, unsedated state, standing in a cage. The Konigsberg transducer and the ultrasonic crystals were connected to pressure and sonomicrome-ter modules of a System 6 Physiological Monitoring System (Triton Technology, San Diego, CA). The fluid filled catheter was connected to a pressure transducer (DT-XX, Viggo-Spectramed, Oxnard, CA) previously


calibrated using a transducer calibration system (Xcali-ber, Viggo-Spectramed, Oxnard, CA). The zero pressu-re point was set approximately at the level of the right atrium, and the signal generated by the Konigsberg transducer was adjusted to match that of the external transducer. The ultrasonic crystals were calibrated in mm using the sonomicrometer internal calibration. At the start of reperfusion a bolus of lidocaine (1-2 mg/kg) was administered upon arrhythmia occurrence.

Fig. 1 shows the experimental design. The experi-mental groups were :

CONT (Control) (N=8): The animals were sub-jected to 20 min of control recordings, a 12 minute ischemic period and 2 hours of reperfusion.

GLIB (Glibenclamide) (N=7): The same procedu-re as in CONT was performed, except that gliben-clamide (0.4 mg/kg, dissolved in 1ml ethanol, 1ml propylene glycol and 1 ml of 1.0 N NaOH) was administered in 15 ml saline during 10 min before the 20 min control recordings.

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GLIB SHAM (Glibenclamide sham) (N=4): Same as GLIB except that no ischemia was performed.

The duration of ischemia (12 min) was deter-mined on the basis of pilot experiments. We found that 12 minutes of ischemia produced a significant degree of myocardial stunning during reperfusion with no histological evidence of myocardial necro-sis.

At each acquisition time, the signals of consecu-tive steady beats were digitized at 4 msec intervals over 15 sec using a personal computer equipped with an A/D converter (National Instruments Lab-PC, Austin, Texas) and software developed in our laboratory. Measurements were processed at 0, 5, 10, 15 and 20 min before ischemia; at 3, 7 and 12 min of ischemia, at every 5 min during the first re-perfusion hour and at every 10 min during the sec-ond reperfusion hour.

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Fig. 1. The experimental groups were control (CONT) subjected to 12 min ischemia followed by 2 hours reperfusion; glibenclamide (GLIB) similar to CONT with glibenclamide 20 min before ischemia and a sham group with glibencla-mide but without ischemia (GLIB SHAM). In this last group samples were acquired at the same times as in CONT or GLIB.


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Epicardial monophasic action potential:Monophasic action potential duration (APD) was

measured in an additional group (N=4) of open chest animals to evaluate the activity of KATP channels with and without glibenclamide during ischemia and re-perfusion. A Ag/AgCl suction bipolar electrode (10) was placed on the epicardium of a zone to be rendered ischemic. Control recordings were taken during basal preischemic, steady state ischemia (12 min occlusion) and at 5 min reperfusion. Following full recovery of the monophasic action potential, 0.4 mg/kg glibenclamide was infused through a venous catheter. Thirty 30 min after glibenclamide administration, basal preischemic, ischemia and reperfusion recordings were acquired in another ischemic zone at the same time points as in control. APD was determined at a repolarization of 90% (APD90) of maximal plateau amplitude (4).

Data analysisEnd diastole was defined to occur at the onset of

the rapid upstroke of the digitally obtained time deri-vative of left ventricular pressure (dP/dt), end systole as the time where dP/dt was 10% of the peak value of negative dP/dt and end ejection as the time of maximal WTh occurring within a period of 20 ms preceding the peak value of negative dP/dt (11)

Percent regional wall thickening fraction (%WTh) was calculated as:

%WTh = 100 · (WThe-WThd)/WThdwhere WThe was end ejective wall thickness and WThd was end diastolic wall thickness. Signal processing and parameter calculation were

performed at each time of data acquisiton. End systo-lic pressure (Pes), end diastolic pressure (Pd), heart rate (HR) and %WTh were calculated from each recorded beat and the average of processed beats (15 to 30 beats) was the sample value assigned to the corresponding ac-quisition time. To reduce random dispersion, the sample values were averaged as the time integral (trapezoidal rule) of the samples divided by the same time interval. Results were thus calculated as the average of basal con-ditions (before ischemia), ischemia, and of each 30 min during reperfusion. Ischemia and reperfusion recovery were expressed as percent of basal conditions taken as 100. The obtained values were assigned to 0, 30, 60, 90 and 120 min of reperfusion, respectively.

Statistical AnalysisResults were expressed as mean ± SE. Hemody-

namic variables and APD were tested using a one way ANOVA. If F was significant, post hoc analysis were performed using Scheffé test for multiple comparisons. A t test was used to analyse differences of the GLIB SHAM group with respect to 100 and an unpaired t test to assess differences of percent recovery of %WTh between CONT and GLIB groups. Differences were considered to be significant when p< 0.05.

Table 1. Basal hemodynamic and regional values

CONT GLIB

Pes (mmHg) 102.8"4.6 103.4"5.4Pd (mmHg) 9.3"0.9 9.7"0.4

HR (beats/min) 79.5"4.5 83.4"4.0%WTh 31.8"3.3 30.8"5.7

Hemodynamic ande regional values calculated in each animal as the average of basal (preischemic samples). CONT: control; Glibenclamide; Pes: end-systolic pressure; Pd: end-diastolic pressure; HR: Heart rate; %With: percent thincke-ning fraction. Data are mean "SE

CARDIOVASCULAR SCIENCES FORUM1�

ResultsOf the 29 operated sheep, 4 died of ventricular fi-

brillation at the start of reperfusion and 2 were discar-ded because of defective wall thickness signals. Results of 23 animals are thus presented.

Basal hemodynamic and regional values were simi-lar both in CONT and GLIB (Table 1), indicating that the drug per se did not affect the global performance of the heart. Table 2 shows the temporal evolution of he-modynamic variables in each experimental group. The variables remained stable throughout the experiment in CONT and GLIB, except for Pd which increased during ischemia, returning to basal values by 30 min of the reperfusion period, confirming that the ischemic region was small enough not to affect ventricular pump function.

Fig. 2 and Table 3 show that in CONT, APD90

shortened to 50% during ischemia with respect to preischemia. This response was inhibited by glibencla-mide, indicating that the used dose was adequate to completely block KATP channels.

Ischemia caused postischemic stunning during the 2 hour reperfusion period in CONT. Stunning was exa-cerbated by glibenclamide treatment 30 min before is-chemia (GLIB) during the whole recorded reperfusion period (Fig. 3). However, in normally perfused hearts (GLIB SHAM), glibenclamide administration did not have any effect on the % recovery of %WTh, as shown by the lack of difference with respect to 100% (t test). This indicates that opening of KATP channels during ischemia protects the heart during recovery from stun-ning, since their inhibition worsens it, and that gliben-clamide has no other effect on %WTH, as shown by this unaltered index when no ischemia was performed.

Table 2. Percent changes of hemodynamic values during ischemia and reperfusion

Basal Ischemia ------------------- Reperfusion -------------------30 min 60 min 90 min 120 min

PesCONT 100 95"6 96"2 93"1 93"1 94"2GLIB 100 105"3 100"3 94"3 95"3 96"4

PdCONT 100 159"29 † 124"22 103"15 89"12 88"11GLIB 100 152"16 † 111"13 106 12 110"10 111"15

HRCONT 100 109"3 103"3 103"3 100"3 100"3GLIB 100 108"4 116"9 107"5 104"4 96"4

Time evolution of hemodynamic variables with respect to basal preischemic values taken as 100. Abbreviations as in Table 1. Data are mean±SE; †<0.01 with respect to basal, ANOVA (one way, followed by Scheffé for multiple comparisons).


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Fig. 2. Basal, ischemic and reperfusion recordings of monophasic action potentials in open chest sheep during control and 30 min after glibenclamide (0.4 mg/kg) administration.

Table 3. Action potential duration during control and 30 minutes after glibenclamide injection.

Preisch. Isch. (12min) Repert. (5min)

Control 304 11 151 18 312 8Glibenclamide 326 4 329 3 330 8

Action potential duration (msec) at repolarization 90% (APD90) of maximal plateau amplitude was measured in open chest sheep using a Ag/AgCl suction electrode placed in the ischemic region (see text). Data are mean±SE; N=4; † p<0.01, Isch. (Ischemia) vs Preisch. (Preischemia) and vs Reperf. (Reperfusion) (ANOVA, one way, follo-wed by Scheffé for multiple comparisons).


Fig. 3. Mean time course of % thickening fraction (%WTh) expressed as percentage of basal conditions (mean of acquired values 20 min before ischemia), # p<0.01, unpaired t test between CONT and GLIB. Data are expres-sed as mean±SE. Abbreviations as in Fig. 1.

DiscussionThe present results show that a glibenclamide con-

centration of 0.4 mg/kg impairs myocardial functional recovery from stunning following a reversible ische-mia in conscious sheep. This effect could be ascribed to contractile damage due to increased calcium entry as a consequence of APD lengthening (3).

The experiments were performed in sheep since they are very docile animals that can be studied in the conscious state, without sedation. The dose of gliben-clamide (0.4 mg/kg) was within the range used in dog (12) and rabbit (0.3 mg/kg) (4), but lower than that reported for swine (0.5mg/kg as bolus followed by 50 mg/min) (5). It effectively blocked sarcolemmal KATP channels, as shown by complete abrogation of APD shortening, similarly to reported results in swine (5) and rabbits (4). Because according to Bekheit et al (13), 0.4 mg/kg produces a plasmatic level of 2.7 mM, abo-

ve the inhibitory effect on sarcolemmal (4) and mito-chondrial KATP channels (14), the used dose ensured not only sarcolemmal blockade but also mitochondrial KATP channel inhibition.

Results showed that function remained depressed even after full recovery of electrical activity. Similar fin-dings were reported in arterially perfused guinea pig right ventricular wall (3). In those experiments, the de-creased decline of APD90 with 10 mM glibenclamide during 20 min ischemia was accompanied by a fall in developed tension, which remained depressed after 60 min reflow, although electrical activity was restored.

Different reports have shown that there is a dose dependent effect of glibencamide on postischemic me-chanical recovery. At a dose of 0.3 mg/kg (within the range employed here) glibenclamide did not increase postischemic stunning in anesthetized dogs, whereas a higher dose (1mg/kg) resulted in reduced postischemic functional recovery following reversible ischemia in the


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same model (12) and in a model of conscious dog with regional heart infarct (15). The possible mechanisms of the deleterious action of glibenclamide on functional recovery could be: a) inhibition of sarcolemmal and or mitochondrial KATP channels and b) a vasoconstric-tive effect of the drug. Since calcium overload is one of the theories postulated to explain myocardial stunning (16), intracellular calcium accumulation produced by action potential lengthening due to blockade of sarco-lemmal KATP channels during ischemia, could explain depressed myocardial function during reperfusion. Re-cently, mitochondrial KATP channels have been pos-tulated as the likely effectors of cardioprotection (17). Thus, glibenclamide, which also inhibits these channels could also blunt their as yet unknown mechanism of protection. Regarding the effect of glibenclamide on coronary flow, contradictory results have been repor-ted. Billman et al (15) found that the glibenclamide induced decrease in the maximum derivative of left ventricular pressure (dP/dt max) was accompanied by reduced mean coronary blood flow in the non-infarcted region, whereas others found that there was no effect on coronary flow both with unchanged (7, 12) or in-creased postischemic stunning (12). The present study shows that in conscious sheep, a glibenclamide concen-tration within the range that in other species does not have a detrimental action on postischemic mechanical recovery, has a deleterious effect evidenced by a mean 50% decrease of % WTh. Even though coronary blood flow was not measured, a vasoconstrictive action of gli-benclamide would be negligible, as evidenced by the unaltered % WTh in the GLIB SHAM group. Moreo-ver, a linear relatioship between %WTh and myocardial flow was established, where a percent decline in flow was accompanied by a similar percent decrease in func-tion (18). Therefore, a possible flow reduction could not explain the serious mechanical impairment observed in this study. It is then highly plausible that the reduction in regional functional recovery in glibenclamide treated animals could be attributed to increased stunning due to augmented calcium entry at the onset of reperfu-sion.

Conclusions In conclusion, the present study reinforces the

protective role of KATP channels in the setting of is-chemia and reperfusion. This protection could be as-cribed to reduced calcium entry as a consequence of KATP opening, since worsening of cardiac recovery due to inhibition of KATP channels is probably due to calcium overload and not to a vasoconstrictive action of the drug.

AcknowledgementsWe wish to thank J. Martínez for microcrystal pre-

paration and surgical assistance and F. Gauna for tech-nical assistance during the experiments.

We are also grateful to Drs. M. I. Besansón, P. Igua-ín and M. Tealdo for veterinarian support, and the per-sonnel of the animal house, J. Ocampo, O. Sosa and J.C. Mansilla.

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CASE REPORTECASE REPORTE

Summary:The annular subvalvar left ventricular aneurysm is

less frequent than the ischemic ones and its ethiology is not well understood.

It is reported a case of a 41 years old male, black patient, admitted to the hospital with embolic cerebral ischemia, associated with double mitral disfunction and submitral lef ventricular aneurysm as confirmed by echocardiographic and cineangiocardiographic studies.

The operation exposed na enlarged left atrium, with mitral cusps thickness, commissures fusion and distor-tion of the subvalvar structures with great amount of thromb under the medial portion of the mural leaflet. There was no thrombi inside the submitral left ventri-cular aneurysm.

The mitral valve was replaced by a bovine pericar-dium bioprosthesis and the aneurysm occluded by ex-ternal plication with dacron anchored stiches.

The histopathological examination confirmed the reumatic disease diagnosis showing aschoff nodes.

The patient is assyntomatic, without drugs pres-cription in the 4th year of post-operative follow-up.

Submitral Left Ventricular Aneurysm And Reumatic Disease

Aneurisma Anular Subvalvar Mitral e Doença Reumática

Márcio Pitchon, Otoni Moreira Gomes, Maria Célia Caetano, Antenor Gonçalves Dias, Reinaldo Ramos Valente

Trabalho realizado no Serviço do Coração do Hospital São Francisco de Assis e no GEPESC – Grupo de Estudo e Pesquisa em Cardiologia e Cirurgia Cardiovascular - FM-UFMG

Descriptors: Reumatic Disease, Ventriculares Aneu-rysm, Annular Subvalvar Aneurysm

Resumo:Os aneurismas anulares, subvalvares, são menos

frequentes do que os de origem isquêmica e possuem etiologia mal definida.

É apresentado caso de paciente melanoderma, do sexo masculino, com 41 anos, atendido em quadro clí-nico de acidente embólico cerebral, no qual se diagnos-ticou dupla disfunção mitral com aneurisma subvalvar.

A operação confirmou aspecto de dupla lesão mi-tral com trombos na porção medial da face ventricular da cúspide mural, além da presença de aneurisma suba-nular. A cirurgia constou de troca mitral e plicatura do saco aneurismático com pontos ancorados em dácron. A histopatologia confirmou o diagnóstico de doença reumátca.

O paciente evoluiu assintomático, sem uso de dro-gas, no quarto ano de seguimento pós-operatório.Descritores: Doença Reumática, Aneurisma Ventricu-lar, Aneurisma Anular Subvalvar


Aneurisma do ventrículo esquerdo são encontrados com relativa frequência relacionados a doença arterial coronariana. Um tipo especial de aneurisma menos frequente foi descrito por Abrahams 1962 (A) sendo denominado “Anular Subvalvar” uma vez que se encontra imediatamente abaixo das valvas aórtica e/ou mitral, se estendendo ao redor do anel fibroso (2,7). Esta relação promove graus variados de insuficiência valvar principalmente pela distorção e alongamento dos folhetos. É encontrado mais frequentemente em negros africanos, estando sua formação relacionada a defeitos congênitos da parede ventricular próximo a sulco atrioventricular. Crawford (8), entretanto, descreveu uma possível relação entre aneurismas ventriculares e necrose miocárdica secundária a lesão reumática, o que ainda não pode ser confirmado. No Brasil os primeiros casos de aneurismas subvalvares foram descritos na Bahia por Guimarães et al.(1976) (13), sendo tratados clinicamente. Posteriormente Brito et al.(1985) (5), descreveram mais quatro casos, na mesma região, sendo três pacientes operados com um óbito. O presente trabalho descreve um caso de associação entre doença valvar reumática (confirmada laboratorialmente) e aneurisma anular subvalvar e

corrigido cirurgicamente com sucesso.

Relato de Caso I.A.O., masculino, 41 anos, melanoderma, foi

admitido no HC-UFMG em fevereiro de 1985 com Hemiparesia direita, disfagia e paralisia facial central direita. A pressão arterial era 130 x 80 mmHg, a frequência cardíaca de 80 bpm, com pulsos arrítmicos, de amplitude variável, estase jugular ++/4 + a 45º e discreto edema de membros inferiores, Ictus Cordis muscular, no 5º EIE à esquerda da linha hemiclavicular. As bulhas eram arrítmicas, com fonese variável, evidenciando-se sopro holossistólico grau III/VI e sopro diastólico em ruflar grau II/VI em área mitral com irradiação para axila. A radiologia do tórax (Fig.1) identificou aumento do índice cardiotorácico, com aumento do átrio esquerdo, ventrículo esquerdo, ventrículo direito e abaulamento do tronco pulmonar. O ECG (Fig. 2) mostrou rítmo de fibrilação atrial e sinais de sobrecarga biventricular. Ecocardiograficamente, foi constatado grande aumento do átrio e ventrículo esquerdos, sinais de dupla disfunção mitral e a presença de espaço aneicoico ao nível da parede ínfero-posterior do ventrículo esquerdo sugestivo de aneurisma. O cateterismo cardíaco (Fig.3) confirmou o diagnóstico da disfunção valvar e a presença de aneurisma anular subvalvar mitral.

Fig. 1. Radiografia de Tórax Fig. 2. ECG Pré - OperatórioFig. 3. Cateterismo Cardíaco

evidenciando aneurism subvalvar mitral


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Durante as primeiras horas de pós-operatório foi necessária pequena dose de dopamina até a estabiliza-ção hemodinâmica. O paciente recuperou-se satisfa-toriamente, recebendo alta do CTI com 48 horas de pós-operatório em uso de digital e diurético que foram mantidos até a alta definitiva.

O estudo anatomopatológico da valva cardíaca, fragmentos do átrio esquerdo e direito revelou a pre-sença de intiltrado inflamatório denso e difuso de mo-nonucleares, e locais onde tendiam a se agrupar for-mando nódulos de Aschoff.

Após compensação hemodinâmica e regressão das alterações neurológicas o paciente foi levado a cirurgia (08.02.1984). O coração foi exposto por esternotomia e instalado desvio cardiopulmonar por canulação da aorta ascendente e ambas as veias cavas, seguindo-se hipotermia moderada (30ºC) e cardioplegia. Obser-vou-se aumento importante de todas as câmaras car-díacas(+++/4+) e aneurisma na porção basal da parede diafragmática do ventrículo esquerdo de ± 2cm de di-âmetro. A valva mitral foi exposta por atriotomia es-querda encontrando-se folhetos muito espessados, pla-no subvalvar extremamente destruído, fusão comissural e trombos sob o folheto mural (Figs. 4 e 5). Ausência de trombos no átrio esquerdo ou no saco aneurismático.

A circulação extracorpórea foi desligada após atingida temperatura corporal de 37ºC, com autonomia hemo-dinâmica.

Fig. 4. Valva Mitral e Trombos subvalvareso

Fig. 5. Diagrama dos Achados Cirúrgicos

A valva mitral foi substituída por bioprótese de pericárdio bovino tipo GOMES-FLVMEN e o aneurisma tratado através de plicatura com quatro pontos em “U” de poliester ancorados com dácron (Fig.6). Após a atriorrafia esquerda a pinça aórtica foi retirada sendo os batimentos cardíacos reassumidos com desfibrilação elétrica de 20W, em rítmo sinusal.

Fig. 6. Plicatura do Aneurisma com Pontos em “U”

Fig. 7. Eletrocardiograma Pós-Operatório


Permaneceu em controle ambulatorial em rítmo si-nusal até Julho de 1987 (Fig.7) quando observou-se re-torno do rítmo a fibrilação atrial, porém sem repercus-são hemodinâmica. Atualmente encontra-se no 6º ano de pós-operatório em classe funcional II (NYHA).

DiscussãoA doença coronariana é responsável pela grande

maioria dos aneurismas do ventrículo esquerdo (2, 4, 14, 17, 19), porém causas menos comuns podem ser res-ponsabilizadas, como endocardite, sífilis, TBC, trauma e doença de Chagas (7, 8, 17, 18). A dilatação aneuris-mática ventricular abaixo do anel mitral ou aórtico tem causa desconhecida, mas a distribuição étnica favorece origem congênita de predisposição (2, 4, 14, 18). Ka-narek et al. (140 analisando aneurismas de aorta e ar-terites sugere uma etiologia “inflamatória” para alguns destes aneurismas ventriculares e Crawford descreveu um caso em paciente com passado de febre reumática na juventude, porém a autopsia não conseguiu provar esta relação. O estudo anatomapatológico das biópsias do nosso paciente confirma sinais de comprometimen-to reumático valvar e miocárdio, porém sem que possa-mos, também, identificá-los como fator etiológico para o desenvolvimento aneurismático.

Os achados clínicos dos aneurismas subvalvares tra-duzem os efeitos hemodinâmicos da sobrecarga diastó-lica do aneurisma, sua influência com a função valvar produzindo insuficiência de suas cúspides e prejuízo do suprimento sanguíneo miocárdio por oclusão dos ramos coronarianos, além de embolismo por oclusão dos ramos coronarianos, além de embolismo sistêmico. No caso apresentado a insuficiência mitral e o trom-boembolismo foram as características mais marcantes, estando relacionadas, principalmente à lesão reumática, porém sendo agravadas pela sobrecarga aneurismática.

O diagnóstico dos aneurismas anulares subvalva-res pode ser supeitado pela atenta observação, ao RX de tórax, de saliência na borda cardíaca esquerda (2, 4, 5, 14, 18), mas a ecocardiografia bidimensional forne-ce melhor definição do diagnóstico pela observação de abaulamento localizado na junção mitroaórtica associa-do a expansão sistólica e colapso diastólico, caracterís-

ticas que indicam comunicação com ventrículo esquer-do (3, 9, 10, 15). O cateterismo cardíaco fica reservado para confirmação do local de origem do aneurisma e a severidade do distúrbio hemodinâmico (2, 10, 14). Em nosso paciente a suspeita de lesão aneurismática associada a valvopatia reumática foi fortemente suge-rida pela ecocardiografia, comprovando sua eficácia no diagnóstico não invasivo.

Uma vez estabelecido o diagnóstico e definidas as alterações hemodinâmicas, o tratamento cirúrgico se impõe, porém com mortalidade significativa (4, 14). O risco operatório é determinado principalmente pela ex-pansão variável de aneurisma, ás aderências pericárdicas e à íntima relação dos vasos circunflexos tornando-os susceptíveis a danos durante o reparo (4,10).

A troca valvar por bioprótese foi determinada pela lesão reumática dos folhetos e aparelho subvalvar, que algumas vezes pode ser evitada quando não exista lesão valvar estrutural (4,14).

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UPDATING ARTICLEUPDATING ARTICLE

SummaryMany biological glues can be used to replace the

current conventional sutures and, in fact, are used in various fields of medicine. The advantages of this new type of synthetic tissue provides very important in the study of these materials and their biocompatibility. The objective of this review is to report the main characte-ristics of currently used surgical adhesives, focusing on cyanoacrylate derivatives e fibrin-based adhesives. The-se two types of glues are most frequently used in the medical field, and therefore present in a larger amount of published papers. Other types of biological adhesives discussed in this article are albumin-based compounds, collagen-based adhesives, hydrogels and adhesives ba-sed on citric acid derivatives.

IntroductionOver the history of medical interventions, the use

of adhesives, synthetic and natural, in living tissue was widely spread throughout the different surgical fields. They are currently used for a variety of local applica-tions, such as homeostasis, wound closure and fistula repair. They can also assist in sutures throughout the human body.

In 1911, Cushing used fragments of solidified clots for homeostasis. Grey continued with experiments

Biological Adhesives: Types and Biocompatibility

Rodrigo L. A. Salles, Rafaela E. Linhares, Natália A. B. Madureira, Michele C. Barreto, Otoni M. Gomes

using fibrin extracted from sheep blood to control ble-eding of cutaneous and cerebral lacerations in cats and dogs. In turn, Harvey converted bovine fibrin into a homeostatic material, similar to paper, used in the re-pair of wounds and intestinal anastomosis (1).

Tarlov (1940) and Young (1944), both quoted by Morandini and Ortiz, gave a push to the development of adhesive substances for use in living tissues when these authors used, respectively, plasma enriched with heterologous and homologous fibrinogen for the con-fection of biological glues (2).

In 1949, the alkyl esters of the cyanoacrylate acid were synthesized and, ten years later, the power of adhesion of these substances was accidentally discove-red. From this time came its first commercial denomi-nation, “Eastman 910 Monomer” (3).

Inou was one of the first to use the adhesives ba-sed on cyanoacrylate in surgical procedures, obtaining success on the repair of living tissues without usage of sutures (4). In relation to vascular repairment, cyano-acrylates also showed to be promising in the control of hemorrhages during arterial suturing.3

In the final fifties and all during the sixties, alkyl-2-cyanoacrylate and homologues (with longer or shorter, straight or broken lateral chains) were used in animals and in human species as synthetic adhesives, practically in all organic tissues.

Faculty of Medicine, Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil


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Also in the fifties, Bloch used epoxilin resin in ex-perimental fractures. Mandarino and Salvatori used polymers of polyurethane, also as an adhesive in the consolidation of fractures (1).

In 1970, the fibrin glue gained new importance with the development of microsurgical techniques (1).

The gelatin-resorcinol-formaldehyde (GRF) adhe-sive was discovered in the eighties. Fagundes et al. sta-te that, in twenty years, several papers were published with different outcomes from the expected. Among its recommendations is the setting of atrioventricular valves and repair of the ventricular walls of the heart. Europe and Japan, as from the 90s, started to use this adhesive in dissecting aortic aneurysm, being this its main indication (5).

It is expected that the adhesive substance provide homeostatic effect, firm adherence of tissues and ab-sence of side effects such as inflammation and carci-nogenesis. However, it is known that despite the large number of synthetic adhesives developed in the last 50 years, few were successful in applying to living tissue. This is because these substances have, in many cases, toxic effects on the organism and production of local or systemic allergic reactions (2).

The objective of this review is to report the main characteristics of currently used surgical adhesives, focusing on cyanoacrylate derivatives e fibrin-based adhesives. These two types of glues are most frequen-tly used in the medical field, and therefore present in a larger amount of published papers. Other types of bio-logical adhesives discussed in this article are albumin-based compounds, collagen-based adhesives, hydrogels and adhesives based on citric acid derivatives.

CyanocrylatesCyanocrylates are a group of synthetic adhesives

that consist of monomers of cyanoacrylate molecules, (C5H5NO2) an acrylic resin which rapidly polymeri-zes in the presence of anionic substances, forming long, strong chains, joining the bonded surfaces together. They were first synthesized by H. Coover in 1949 and have been widely used as tissue adhesives in the me-dical field for over 50 years. Besides that, commercial

cyanoacrylate (CA) adhesive, or “superglue”, has also obtained widespread acceptance as an all-purpose adhesive for various commercial and domestic applica-tions. They are most known under the brand name of “Super-Bonder”, providing many practical benefits for the home handyman.

Various homologues of CA adhesive have been stu-died and used in the past, including ester-cyanoacryla-te, methyl-CA (MCA), ethyl-CA (ECA), isobutyl-CA, isohexyl-CA, and octyl-CA (OCA) (6). They are used in many surgical and medical fields, such as:• General surgery: surgical wound repair; control of

harmorrhage (6).• Emergency medicine and general practice: trauma-

tic wound repair (6).• Endoscopy: control of variceal bleeding and oblite-

ration of oesophagogastric varices (6).• Ophthalmology: mostly in treatment diseases of

the anterior segment – for example corneal thin-ning, ulceration and temporary repair of perfora-tions.6,7 They may also be used as tissue adhesives in corneal cataract incisions (8).

• Thoracic surgery: closure of pulmonary leaks (6).• Neurosurgery: repair of peripheral nerves (6).• Otological surgery: ossicular chain reconstruction

(6).• Interventional radiology and cardiology: embolo-

therapy of various vascular abnormalities, including aneurysms (6).

• Pediatrics: wound closure in children (6).• Pediatric endoscopic surgery: tissue approximation

and haemostasis (6).• Pharmacotherapeutics: drug carriers (6).• Plastic and reconstructive surgery: in 2006, Cooper

et al reviewed the applications of octyl-2-cyanoac-rylate for the repair of primary and revision cleft lips in both pediatric and adult patients (9).

• Odontology: pulp capping and retrofilling material in endodontic surgeries.


The CA homologues now also encompass an expan-ding range of potential surgical applications, especially butyl-2-CA, N-butyl-CA and 2-OCA. Their primary role in recent days is as tissue adhesives for surgical and traumatic wound repair, and they have been very suc-cessful and safe in this application.

CharacteristicsCyanoacrylates are synthesized by a condensation

of a cyanoacrylate with formaldehyde in the presence of a catalyst, which may be the presence of heat or va-cuum. The resultant monomer can be formulated with stabilizers, plasticers, and other additives such as visco-sifying agents to improve its biocompatibility, stability, and clinical performance (10). One of the most impor-tant CA homologues, Ethyl-CA, has the chemical for-mula of C6H7NO2, a boiling point of 65oC and a flash point of 82,77oC (6).

The basic cyanoacrylate monomer is a low-viscosity liquid. It’s property as an adhesive comes from it’s rapid polymerization when it comes in contact with anionic substances, or hydroxyl groups on the actual surface being glued. Water can act as a catalyst for this type of anionic polymerization, which explains the excellence of the cyanoacrylates in organic, moisturized proteina-ceous surfaces, such as the blood and living tissues in general. It also explains why these compounds conti-nue to retain their adhesive qualities even in presence of moisture (6).

In living tissues, because the adhesive film generally sloughs off within 5 to 10 days as the epidermis regene-rates, there is no need to remove the adhesive.

Although the mechanical properties and applica-tion of the cyanoacrylate topical adhesives can be in-fluenced by the presence of various chemical additives such as initiators and plasticizers to increase strength, viscosity, flexibility, and improve set times, the structure of the monomer is responsible for most of the proper-ties of the polymer. The side chain is also responsible for the set time and degradation rate of the polymer (faster with short chains) (10). The structural and mo-lecular formula of ECA is shown below:

AdvantagesAn important advantage of using synthetic tissue

adhesives is cheap and simple production process. That gives the possibility of using cyanoacrylates in many surgical fields in medicine, whereas the biological tissue glues, such as the fibrin-based adhesives, have a much more complicated and expensive preparation (7).

Another advantage of the cyanoacrylate topical adhesives is, for example, the fact that the application of the adhesives is relatively rapid and painless. As a result, no local anesthetics are necessary. All this can be very interesting when dealing with children. In addition, the use of these adhesives for superficial skin closure ob-viates the need for postoperative suture removal (cya-noacrylate adhesives slough off spontaneously within 6 to 11 days) (11). Although often underemphasized by the surgeon, many patients find suture removal painful and anxieogenic. This is particularly applicable to the pediatric population. The elimination of postoperative suture removal can serve to increase patient satisfaction as well as improve the efficiency of these follow-up vi-sits (12).

The use of the topical cyanoacrylate adhesives pro-vides cosmetic results similar, or better, to those achie-ved with sutures. This use reduces the risks of needle sticks and prevents the formation of suture marks on either side of the wound.

Unlike suturing that has a learning curve of up to 2 years, proficiency using the cyanoacrylate adhesives is rapidly attained. They also have the potential to save operative time, especially with longer incisions and lacerations. A majority of studies looking at cyanoa-crylate use in wound repair indicate that this technique takes only 30% to 60% of the time required for repair using suture closure (12).


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Both the butyl-cyanoacrylates and the octyl-cya-noacrylates create an occlusive wound healing environ-ment and a barrier to microbial penetration. This anti-microbial barrier may be particularly important in the treatment of surgical incisions with a trend toward de-creased wound infection rates in comparison with sutu-res. This occlusive property also helps minimize wound care, allows patients to bathe or shower earlier, and aids in monitoring of the wound site (19). Such property has also resulted in the popular use of cyanoacrylate adhesives as consumer liquid bandages. Of note, the commercially available octylcyanoacrylate liquid ban-dage does not have adequate tensile strength to serve as a wound closure device. The cyanoacrylates have also been shown to have antimicrobial properties (especially against Gram-positive organisms that are responsible for most wound infection) both in vitro and in animal models (10,12).

DisadvantagesAlthough the topical skin adhesives have many po-

tential advantages, they also have several notable disad-vantages when compared to the other wound closure devices. For example, they are not as strong as 3/0 and some 4/0 sutures. Therefore, when used alone, there is an increased risk of wound dehiscence with high-ten-sion wounds.

The adhesives cannot be used over hairbearing areas (10). In corneal cataract incisions, cyanoacrylate adhesives have been shown to cause foreign-body sen-sation, local inflammatory reaction, and conjunctival hyperemia. Another disadvantage comes with the fact that skin adhesives play an important role in keeping wound dressings in place. Unfortunately, if dressings incorporate adhesives that are too aggressive, then their removal may cause trauma to the wound and surroun-ding skin (13).

It is also important to fraise that although cyanoa-crylates have an excellent adhesive quality and shows to be suitable in many medical procedures, certain precau-tions are required. One of most importance is that the surgical instruments coming in contact with the glue must be siliconized, therefore preventing the polymeri-

zation of the glue when in contact with such pieces.

Biocompatibility and ToxicityBiocompatibility is a desired characteristic for every

new substance that enters in contact with living tissue. Experiments testing this property should be constan-tly performed once new substances are always being discovered. It has already been the topic of many re-searches, and subcutaneous implantation is an effective methodology for these studies. Moretti et al. (14), for example, evaluated the biocompatibility of three diffe-rent cyanoacrylate-based adhesives: cyanoacrylate ester (Super Bonder), n-butyl-cyanoacrylate (Histoacryl) and alpha-cyanoacrylate (Three Bond). They concluded that the alpha-cyanoacrylate was the most biocompati-ble adhesive due to the lowest levels of inflammation.

In an experiment made in the year of 1962, in witch hemorrhage from the heart and aorta was controlled utilizing methyl 2-cyanoacrylate, no evidence of to-xicity, excessive adhesion formation, or intravascular thrombosis was found when the plastic adhesive used was in the amounts required to control bleeding (15). Ellis et al. (16) wrote in 1963, in the context of ocular surgery, that the monomer of methyl 2-cyanoacrylate when used excessively may cause some inflammatory reaction.

In order to test the local toxicity of cyanoacrylate adhesives, with methyl, ethyl, and butyl groups as alkyl radicals, these glues were applied on abdominal aortas of rabbits. The butyl adhesive was found to be the least toxic (17).

Toxic effects in cell culture of a long-chained octyl-2-cyanoacrylate tissue adhesive were compared with those of short-chained ethyl-2-cyanoacrylate by Nitsch et al. (18) and their results were that octyl-2-cyanoa-crylate was more toxic than ethyl-2-cyanoacrylate. The histotoxicity of the cyanoacrylate adhesives has been found to be proportional to the length of their mono-mer side chain (19).

CARDIOVASCULAR SCIENCES FORUM�0

Fibrin-based AdhesivesIntroduction

Fibrin glue is a topical biological adhesive, the effect of which imitates the final stages of coagulation (20) They have been used widely in the past two deca-des for homeostasis, sealing, as a vehicle for drugs and growth factors (21).

Fibrin sealants are currently used in a number of surgical specialties, including cardiovascular surgery, thoracic surgery, neurosurgery, plastic and reconstruc-tive surgery, and dental surgery (22). Patients with co-agulopathies are at high risk of prolonged or excessive bleeding during or after invasive surgery, and these pa-tients may also benefit from the use of fibrin sealants (23). Fibrin sealants also can be employed to facilitate graft adherence and thus improve graft survival and cosmetic results (24).

Recent literature has focused on fibrin sealants and matrix agents. Two main indications exist for homeos-tatic agents, and those are homeostasis and sealant. The best evidence for efficacy and safety exists for homeos-tasis (25).

The use of fibrin sealants in addition to sutures has a direct effect on homeostasis and reduces significantly blood loss. Fibrin sealants also reduce the volume of fluid drained and air leakage postoperatively in head, neck, and thoracic surgery (26). They can also help to reduce postoperative complications. These improved outcomes can reduce the need for transfusion, with the associated risk of viral transmission, and have a positive impact on operative and hospital stay times (23).

CharacteristicsTissue injury causes the disruption of blood vessels

that is responsible for extravasation or hemorrhage of blood constituents and the first step of process in the platelet activation after exposure of collagen. Platelets initiate clotting through the coagulation system. When thrombin is formed, fibrinogen is transformed into fi-brin; this is the real first step of wound healing. Fibrin glues reproduce this process and have been widely used in surgery to obtain homeostasis and expedite the pro-cess of wound healing (27).

Fibrin sealants are prepared from fibrinogen, thrombin and sometimes also factor XIII that have been purified from human plasma (28). Some inves-tigators have added calcium chloride and/or antifibri-nolytics (i.e., aminocaproic acid, aprotinin - Bovine aprotinin is also included in some preparations) to their preparations (29). The fibrinogen component of fibrin glue can be produced from fresh frozen plasma obtai-ned from single unit donations thereby reducing the risks of transfusion transmitted infections encountered by exposure to pools from large numbers of donors. The thrombin component is generally derived from commercial bovine sources. A mixture of thrombin and CaCl2 is quantitatively and qualitatively well defined and commercially available (bovine thrombin) (30). Each of these components has the potential to carry blood-borne pathogens, albeit at a very low frequency (31).

The fibrinogen component is relatively viscous and requires a lot of force to inject it through a long cathe-ter. Based on this principle, fibrin sealants with a fibri-nogen component of low viscosity are preferable and easier to use than highly viscous solutions in surgical situations, where the sealant is applied by a catheter.

Sealants with high concentrations of fibrinogen tend to produce stronger clots, whereas those contai-ning higher concentrations of thrombin form clots ra-pidly. This is essential when rapid hemostasis is requi-red to stop blood loss (e.g. suturing of blood vessels). However, in situations that require careful adjustment of tissue (e.g. a skin flap) a slower clot formation is ad-vantageous (32).

As described above, some sealants are supplemen-ted with factor XIII, and this may increase the tensile strength and stability of the clot and improve home-ostasis. In turn, addition of antifibrinolytic agents (e.g. aprotinin and aminocaproic acid) increase the lifespan of the clot by inhibiting fibrinolysis. Therefore, fibrin sealants containing aprotinin may have an added ad-vantage when used on surgical sites with naturally high concentrations of fibrinolytic agents (32).

The addition of antibiotics to one of the compo-nents of fibrin glue has been shown to reduce postope-

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rative infections. This is because it was observed that the resulting fibrin patch is a good medium for microbial growth. In 1997, Thompson et al. analyzed seventeen different antibiotics in vitro, and concluded that, of the several antibiotics compared, cefotaxime, mezlocillin, gentamicin, neomycin, and polymixin B, when added to fibrin glue, could decrease the rate of clot formation or the strength of the resultant fibrin clot (33).

Fibrin, associated with fibronectin, has been shown to support keratinocyte and fibroblast growth both in vitro and in vivo, and may enhance cellular motility in the wound. When used as a delivery system for cultured keratinocytes and fibroblasts, fibrin glue may provide similar advantages to those proven with conventional skin grafts. Fibrin glue has also been shown to be a sui-table delivery vehicle for exogenous growth factors that may in the future be used to accelerate wound healing (34).

AdvantagesFibrin sealants are the most effective tissue adhesives

currently available, and they are biocompatible and biode-gradable.

One of the advantages of commercial fibrin sealants is that the high level of quality control ensures that their compo-sition is extremely consistent between batches. On the other hand, blood bank-derived fibrin sealants may vary in their composition from one preparation to the next and hence be less predictable in their performance (35).

Another advantage is that fibrin sealants are an effective and safe topical agent for controlling surface bleeding during elective and trauma related urological procedures.

In relation to it’s use in ophthalmology, it was reported that the human fibrin glues appear to be equally effective in treatment of progressive corneal thinning and small, uncomplicated corneal perforations, when compared to cyanoacrylate tissue adhesives. However, they have the advantage of biocompatibility, allowing application over a larger surface area and the use of a superficial covering layer such as amniotic membrane or conjunc-tiva for further reinforcement and promotion of rapid re-epithelization. They also have the largest field of ap-plication, as they can be used in corneal perforations

and are being widely used in pterygium surgery and conjunctival surgery (36).

Fibrin sealants are especially advantageous when used in short scar face-lift surgery. In 2005, Matarasso et al. reported that in a large study involving over 1000 consecutive patients, the use of fibrin glue enhanced the efficacy of the related procedure by reducing fluid col-lections, shortening the recovery process, eliminating the use of drains, and facilitating flap repositioning. When using fibrin sealant aerosolized by the spray application device, these same authors achieved cost-effectiveness and a superior distribution of a critically thin sealant. In patients receiving the fibrin glue, va-cuum drains were not placed postoperatively. Although hematomas remains the most common complication after face-lift surgery, none of the patients treated with tissue glue in the related sutdy experienced hematoma or seroma formation that required a return to the ope-rating room (37).

DisadvantagesFibrin-based adhesives carry the disadvantages of

prolonged preparation time, increased cost, and the theoretical risk of viral transmission. Embolization can occur from intravascular injection of thrombin or fibrin glue. Fibrin glue/thrombin can induce antibody forma-tion with subsequent coagulopathy; however, this is a rare event with use of human-source blood products (38).

The action of all fibrin sealants depends on the thrombin-catalyzed formation of a fibrin clot. Howe-ver, neither the purity nor the concentration of the main components of fibrin sealants (thrombin and fibrino-gen) is uniform across all commercial products and this will affect performance. In addition, the optional in-clusion of other components such as factor XIII and antiproteolytic inhibitors may also influence the quality of clot formation. Properties that vary among different fibrin sealants, such as the clotting rate, viscosity, adhe-siveness, clot strength and resistance to proteolysis, are all-important considerations for the surgeon (35).


Risk of Viral TransmissionIn order to minimize the risk of viral transmission

from commercial fibrin sealants, there are a series of procedures, done to the plasma donations, that contri-bute do avoid, inactivate and eliminate potential conta-minants. Plasma donors are selected and screened, whi-le the donated plasma undergoes serious testing. All these are highly sensitive molecular techniques, such as the PCR testing, that contribute to reduce significantly the threat of viral transmission. To minimize the risk of spongiform encephalopathies, the starting material, bovine aprotinin, is also carefully analyzed. As for the manufacturing process in general, it undergoes heat treatment, filtration, solvent/detergent treatment, pre-cipitation, pH treatment and chromatography. Some of these steps are inherent to the purification process of the fibrin sealants itself, while others are incorporated to inactivate/eliminate potential pathogens. It is repor-ted that, in 20 years of worldwide use, there has never been a case of hepatitis of HIV transmission associated with the use of commercial fibrin adhesives (39).

The risk of transmission of infection can be fur-ther reduced by using plasma from accredited donors who are plasma donors regularly tested for ALT and markers of viral infection or by use of fibrinogen pre-pared in advance of surgery from autologous blood. New techniques for isolating and concentrating plasma fractions have been developed, and national and inter-national guidelines have been introduced to ensure the safety of all plasma products (40).

ConclusionThe applications of fibrin sealant are expanding,

and new preparations of fibrin sealant are currently being evaluated. Consistency of performance is expec-ted to result in an increased use of fibrin sealants both in established and novel fields of surgery.

Albumin-based Compounds

(Glutaraldehyde Glues)Glutaraldehyde glues are a group of adhesives that

are based on the combination of albumin and adhesion compounds, such as formaldehyde or glutaraldehyde. They are sometimes referred to in the literature as gela-tin-resorcinol-formaldehyde-glutaraldehyde (GRFG) glues (41).

Glutaraldehyde glues work by creating bridges from the amine groups from the bovine serum albumin to extracellular matrix proteins of the target tissue, for-ming a covalent bond between the tissue and adhesive (42).

Bovine serum albumin-gluataraldehyde is a new, promising tissue glue (43). One of these compounds, called BioGlue, was approved in 2000 by the Food and Drug Administration (FDA) (42), and consists of a combination of bovine albumin and glutaraldehyde glue.

Although it has been related that GRFG glues are used in several countries for both vascular and pulmo-nary procedures, in BioGlue the formaldehyde compo-nent is left out because of its toxic qualities. To date, none of the formaldehyde based glues have been ap-proved by the FDA. FDA approval for this product is limited because long-term outcomes are not yet kno-wn. The inflammatory effects and long-term reaction to BioGlue also need to be better described before the FDA will authorize the expansion of its application.

BioGlue has a half-life of approximately 30 days. It’s uses are currently limited to repair of aortic dis-section, ie, filling in of the false lumen. BioGlue fills in the dissection, thus closing the cavity and providing a stronger arterial wall for the repair. Its use in GI endos-copy has yet to be reported (44). In different studies, BioGlue has demonstrated efficacy in cardiac and pe-ripheral vascular surgery (42). Other GRFG glues are being explored for use in thoracic and general vascular cases (41).

Long-term studies are needed to better define the inflammatory profile of these glues.

The characteristics of this compound could lead it to be an excellent agent to provide sealant and hemos-tatic aid in tissues other than arteries. There is an issue of possible tissue-related toxicity. Hewitt et al. obser-ved no fibrotic, granulomatous, or giant cell reaction.

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However, some researchers have reported otherwise,

like lung and hepatic tissue with severe inflammation, edema, and toxic necrosis, whereas aortic inflammation was less intense (42).

In 2007, Klimo et al., for example, reported that pa-tients in whom a bovine albumin-glutaraldehyde com-bination (BioGlue) was implanted had wound compli-cations. They found a strong association between the use of BioGlue and postoperative wound complications in the pediatric neurosurgical practice and even discou-rage its future use. According to the authors, BioGlue triggered an intense acute pyogenic and chronic granu-lomatous inflammatory response, which caused an ide-al environment for bacterial growth. They confabulate that the bacteria may arise from the BioGlue itself or other foreign bodies or, more likely, from the skin if the inflammation breaches the skin surface (45).

Collagen-based Adhesives (or Gela-

tin Matrix / Thrombin Sealants)Collagen-based adhesives represent a relatively new

class of tissue glues, but they show significant potential. Some of these agents are approved for use in medical fields. FloSeal® and Proceed® are chemically identical compounds, made from a combination of bovine colla-gen and bovine thrombin (41). Another novel collagen product is CoStasis®, which uses a combination of au-tologous human plasma obtained from patient’s blood and a mixture of bovine collagen and thrombin (44).

Both the bovine collagen and the bovine thrombin, present in these types of glues, work independently and synergistically to promote clot formation at the blee-ding site. The unique property of this product is the requirement for the presence of blood at its application site for activation. The granular nature of the compound conforms to the wound’s shape. The granules swell 10% to 20%, causing tamponade in the wound bed on con-tact with blood or other fluid. This reduces bleeding and provides a matrix on which a clot can form. They also have the property of delivering fibrinogen to the area. Absorption of the gelatin complex typically occurs

6 to 8 weeks after application (42).Proceed® is mainly used for the treatment of cere-

bral spinal fluid (CSF) leaks, whereas FloSeal® is cur-rently marketed for homeostasis is vascular surgery. It is also used in urology in cases of trauma and partial nephrectomy, where it has been assessed in animal mo-dels and clinical case series (42). CoStasis® It is used as a spray for surgical hemostasis. The literature suggests that it provides significant improvement in control of surgical bleeding in general, as well as hepatic, cardio-vascular and orthopedic procedures. CoStasis has been successfully used for endoscopic control of severe upper gastrointestinal bleeding from metastatic cancer (44).

Topical bovine thrombin increases the risk for anti-body elevations in patients. However, a careful review of published evidence does not show that either Topi-cal bovine thrombin itself or any associated elevations in anti-bovine antibodies are risk factors for clinically important adverse events (46).

As previously discussed about the uses of fibrin-ba-sed and thrombin related adhesives, these collagen glues can cause a number of complications, such as bovine spongiform encephalitis, thromboembolic events, im-munologically induced coagulopathy and IgE-media-ted anaphylaxis (42 ). Also, Streiff et al. related that FV inhibitors commonly occur as a complication of bovine thrombin exposure, and it can have devastating clinical consequences. FV inhibitors are a largely preventable iatrogenic coagulopathy in which the frequency is in-creasing in medical procedures. Transfusion medicine specialists and hematologists can play a critical role in reducing the incidence of FV inhibitors by educating the medical community about safer alternative sealants (47).

In summary, collagen-based compounds have sho-wn excellent results to date, but they need long-term study to better define their benefits in surgery.

Hydrogels Polyethylene Glycol Poly-

mersPolyethylene glycol (PEG) polymers are hydrogels


that are used for tissue adhesion. They polymerize at the site of application and it was reported that they cause minimal inflammation and allergic reactions with su-perior hemostasis (42).

FocalSeal-L is a water-soluble and bioabsorbable compound. It is applied to tissue and a light source is used to photopolymerize the substance and activate its adhesion. This agent takes some time to apply and set, which is a limitation for its use in homeostasis. The photoactivation makes application of the compound quite difficult and nearly impossible in hemorrhage si-tuations. In turn, another PEG polymer, CoSeal, does not require the same activation source and therefore it can be used for different types of tissue adhesion (41,44).

Both these sealants have been approved by the Food and Drug Administration (FDA) for use in pul-monary surgery. They have proved themselves useful in decreasing air leaks after major thoracic surgery. Ho-wever, more studies are needed to prove their role in decreasing costs and length of hospital stays. The use of these glues in GI endoscopic domain is unclear and has yet to be studied (44).

Adhesives Based on Citric Acid De-

rivativesIn 2005, Taguchi et al. developed a new tissue adhe-

sive based on citric acid. It consisted of N-hydroxysuc-cinimide-citric acid ester with three active ester groups (citric acid derivative; CAD) and albumin. This new biological glue caused minimal inflammation when compared to the aldehyde-based adhesive, whereas it’s bonding strength was 1,5 times higher than that of the aldehyde glue and 10 times higher than that of the fi-brin-based adhesive (48). These authors also develo-ped another adhesive consisting of collagen and citric acid derivative (CAD). In a study using porcine soft tissue, it showed to have a maximum bonding strength of 80% than that of the original soft tissue. Also, it was 10 times less cytotoxic than the glutaraldehyde and for-maldehyde used in aldehyde-based adhesive (49). These

experiments show that these adhesives based on citric acid derivative have both tissue compatibility and bon-ding strength for use in clinical field.

ConclusionSince its discovery, the relevance of various types

of organic adhesives for use in different medical areas has grown considerably. Many studies have shown gre-at advantages in the use of cyanoacrylates for synthesis compared to conventional sutures, but he also presents some disadvantages discussed in this review. In turn, the fibrin glue is of natural origin and is widely used in various fields of medicine. Some care must be taken in relation to them because of their potential to cause coa-gulopathies. Over the time new types of adhesives have been developed for use in the human body. Among them are the glues based on albumin and collagen, whi-ch still require more detailed studies. It seems that the biological glues are very promising in their therapeutic use. Important is that comparative studies of the bio-compatibility of these materials should be constantly made, since biocompatibility is a desired characteristic for each new substance that comes in contact with li-ving tissue. Experiments testing this property should always be made once new substances are always being discovered.

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ResumoMuitas colas biológicas podem ser utilizadas para

substituir as suturas convencionais e, de fato, elas são utilizadas em diversas áreas da medicina. Devido ao seu amplo uso, é de maior importância o estudo destes materiais e da sua biocompatibilidade. O objetivo desta revisão é relatar as principais características das colas cirúrgicas utilizadas atualmente, focalizando nas colas de fibrina e em derivados do cianoacrilato. Estes dois tipos de colas são os mais freqüentemente utilizados na área médica e, portanto, estão presentes em uma maior quantidade de artigos publicados. Outros tipos de ade-sivos biológicos mencionados neste artigo são compos-tos à base de albumina, adesivos à base de colágeno, hidrogel e adesivos derivados de ácido cítrico.

IntroduçãoAo longo da história das intervenções médicas, o

uso de adesivos, sintéticos e naturais, em tecidos vivos vêm sendo amplamente utilizados nas diversas especia-lidades cirúrgicas. Eles são atualmente utilizados para uma variedade de aplicações locais, como na hemosta-sia, no fechameno de feridas e na reparação de fístulas. Eles também podem auxiliar suturas por todo o corpo humano.

Em 1911, Cushing usou fragmentos de coágulos solidificados para hemostasia. Grey continuou experi-

Colas Biológicas: Tipos e BiocompatibilidadeBiological Adhesives: Types and Biocompatibility

Rodrigo L. A. Salles, Rafaela E. Linhares, Natália A. B. Madureira, Michele C. Barreto, Otoni M. Gomess

mentos usando fibrina extraída de sangue ovino para controlar sangramento de lacerações cutâneas e cere-brais em cães e gatos. Harvey, por sua vez, converteu fibrina bovina num material hemostático, semelhante a papel, usado no reparo de feridas e em anastomoses intestinais(1).

Tarlov (1940) e Young (1944), ambos citados por Morandini & Ortiz, deram um impulso rumo ao desen-volvimento de substâncias adesivas para uso em tecidos vivos quando estes autores utilizaram, respectivamente, plasma enriquecido com fibrinogênio heterólogo e ho-mólogo na confecção de colas biológicas(2).

Em 1949, foram sintetizados os ésteres alquílicos do ácido cianoacrilato e, dez anos depois, o poder de adesão destas substâncias foram acidentalmente desco-bertos. Surgiu então a sua primeira denominação co-mercial dessa cola, o “Eastman 910 Monomer”(3).

Inou foi um dos pioneiros na utilização de adesivos à base de cianoacrilato em procedimentos cirúrgicos, obtendo sucesso no reparo de tecidos vivos sem em-prego de sutura (4). Artigo 2 No que se refere à re-paração de vasos, o cianoacrilato mostrou também ser promissor no controle de hemorragias durante suturas arteriais(3).

No final dos anos 50 e em toda década de 60, o alquil-2-cianoacrilato e derivados (com cadeias laterais mais longas ou mais curtas, retas ou quebradas) foram

Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil


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utilizados em animais e na espécie humana como adesivos sinté-ticos, praticamente em todos os tecidos orgânicos.

Também na década de 50, Bloch utilizou resina de epoxili-na em fraturas experimentais. Mandarino e Salvatori utilizaram polímeros de poliuretano como adesivo também na consolidação de fraturas(1).

A partir de 1970, a cola de fibrina ganhou nova importância com o desenvolvimento de técnicas de microcirurgia(1).

O adesivo de gelatina-resorcina-formaldeído (GRF) foi des-coberto nos anos 80. Fagundes et al. relatam que, em 20 anos, vários trabalhos foram publicados com resultados adversos dos esperados. Dentre suas indicações está a fixação de valvas inte-ratrioventriculares e reparo de paredes ventriculares do coração. A Europa e o Japão, a partir dos anos 90, passaram a utilizar este adesivo em aneurismas aórticos dissecantes, sendo esta sua prin-cipal indicação(5).

Espera-se que a substância adesiva proporcione efeito he-mostático, firme aderência dos tecidos e ausência de efeitos cola-terais, como inflamação e carcinogênese. Entretanto, sabe-se que apesar do grande número de adesivos sintéticos desenvolvidos nos últimos cinquenta anos, poucos obtiveram sucesso na apli-cação em tecidos vivos. Isto se deve ao fato de estas substâncias apresentarem, em muitos casos, efeitos tóxicos sobre o organismo e produção de reações alérgicas locais ou sistêmicas(2).

O objetivo desta revisão é relatar as principais características das colas cirúrgicos utilizados atualmente, focalizando nas colas de fibrina e em derivados do cianoacrilato. Estes dois tipos de colas são os mais freqüentemente utilizados na área médica e, portanto, estão presentes em uma maior quantidade de artigos publicados. Outros tipos de adesivos biológicos mencionados neste artigo são compostos à base de albumina, adesivos à base de colágeno, hidrogel e adesivos derivados de ácido cítrico.

CianoacrilatosCianocrilatos são um grupo de adesivos sintéticos que consis-

tem em monômeros de moléculas de cianoacrilato (C5H5NO2), uma resina acrílica que polimeriza rapidamente na presença de substâncias aniônicas, formando cadeias longas e fortes e pro-movendo a junção das superfícies aderentes. Eles foram primei-ramente sintetizados por H. Coover em 1949 e têm sido ampla-mente utilizados como adesivos teciduais no campo da medicina há mais de 50 anos. Além disso, o cianoacrilato (CA) comercial, ou “super-cola”, também tem obtido uma ampla aceitação como

um adesivo para diversos fins, em diferentes aplicações comerciais e domésticas. Eles são mais conhecidos sob a marca de “Super-Bonder”, oferecendo muitas vanta-gens práticas para o trabalhador doméstico.

Diversos homólogos da cola de CA têm sido estu-dados e utilizados no passado, incluindo-éster cianoa-crilato, metil-CA (MCA), etil-CA (ECA), isobutil-CA, isohexil-CA, e octil-CA (OCA) (6). Eles são usados em muitos campos cirúrgicos e médicos, tais como:• Cirurgia geral: reparo cirúrgico de lesões; controle

de hemorragia(6).• Medicina de emergência e prática médica geral:

reparo de lesões traumáticas(6).• Endoscopia:controle no sangramento de varizes e

obliteração de varizes gastroesofágicas(6).• Oftalmologia: principalmente no tratamento de

doenças do segmento anterior - por exemplo adel-gaçamento da córnea, ulceração e reparação tempo-rária de perfurações(6,7). Eles também podem ser usados como adesivos teciduais em incisões córneas na catarata(8).

• Cirurgia torácica: fechamento de fístulas pulmona-res(6)

• Neurocirurgia: reparo de nervos periféricos(6).• Cirurgia otológica: reconstrução da cadeia ossicu-

lar(6).• Radiologia e cardiologia intervencionistas: embo-

loterapia de diversas anormalidades vasculares, in-cluindo aneurismas(6)

• Pediatria: fechamento de feridas em crianças(6).• Cirurgia endoscópica pediátrica: aproximação teci-

dual e hemostasia(6).• Farmacoterapêutica: carreadores de drogas(6).• Cirurgia plástica e reconstrutiva: em 2006, Cooper

et al. revisaram as aplicações de octil-2-cianoacrila-to para a reparação de fendas labiais em pacientes adultos e pediátricos(9).

• Odontologia:capeamento da polpa e como material preenchedor em cirurgias endodônticas.


Os homólogos de CA agora também abrangemum leque crescente de potenciais aplicações cirúrgicas, es-pecialmente butil-2-CA, N-butil-2-CA e OCA. O seu principal papel nos dias atuais é a adesão tecidual no reparo de lesões cirúrgicas e traumáticas, e eles têm sido muito bem sucedidos e seguros nesta aplicação.

Características Cianoacrilatos são sintetizados por uma condensa-

ção de um cianoacrilato com formaldeído na presença de um catalisador, que pode ser a presença de calor ou vácuo. O monômero resultante pode ser formulado com estabilizadores e outros aditivos, tais como agentes visco-sos, para melhorar a sua biocompatibilidade, estabilida-de e performance clínica(10). Um dos mais importantes homólogos de CA, o etil-CA, tem a fórmula quími-ca de C6H7NO2 e um ponto de ebulição de 65oC(6). O monômero de cianoacrilato básico é um líqui-do de baixa viscosidade. Sua propriedade adesiva vem da sua rápida polimerização quando entra em contato com substâncias aniônica, ou grupos hidroxila sobre a superfície a ser colada. A água pode agir como um cata-lisador para este tipo de polimerização aniônica, o que explica a excelência dos cianoacrilatos em superfícies orgânicas, hidratadas e proteináceas, tais como o sangue e tecidos vivos em geral. Isso também explica por que esses compostos continuam a manter as suas qualidades adesivas mesmo na presença de umidade(6).

Em tecidos vivos, porque o filme adesivo geralmen-te se desvanece dentro de 5 a 10 dias, conforme a epi-derme se regenera, não há necessidade de removê-lo.

Embora as propriedades mecânicas e a aplicação dos adesivos de cianoacrilato tópicos podem ser in-fluenciadas pela presença de vários aditivos químicos, tais como iniciadores e plastificantes, para aumentar a resistência, viscosidade, flexibilidade e melhorar o tem-po de ação, a estrutura do monômero é responsável pela maioria dos propriedades do polímero. A cadeia lateral também é responsável pelo tempo de ação e taxa de degradação do polímero (mais rápido com cadeias cur-tas) (10). A fórmula estrutural e molecular do ECA é mostrado abaixo:

Vantagens Uma vantagem importante do uso de adesivos teci-

duais sintéticos é o processo de produção relativamente barato e simples. Isso fornece a possibilidade da utiliza-ção dos cianoacrilatos em muitos campos da medicina cirúrgica, enquanto que as colas teciduais biológicas, como os adesivos à base de fibrina, têm uma preparação muito mais complicada e cara(7).

Outra vantagem dos adesivos de cianoacrilato tópi-cos é, por exemplo, o fato de que a aplicação dessas co-las é relativamente rápida e indolor. Como resultado, os anestésicos locais não são necessários. Tudo isto pode ser muito interessante quando se trata de pacientes na área pediátrica. Além disso, a utilização destes adesivos para o fechamento superficial da pele evita a necessi-dade de posterior remoção da sutura(11) (os adesivos de cianoacrilato se degradram espontaneamente dentro de 6 a 11 dias). Embora muitas vezes esse aspecto seja subestimado pelo cirurgião, muitos pacientes conside-ram a remoção das suturas dolorosa e ansiogênica. Isto é especialmente aplicável à população pediátrica. A eli-minação desse processo de retirada pós-operatória dos pontos pode servir para aumentar a satisfação paciente, bem como melhorar a frequência das visitas de acom-panhamento (19).

A utilização das colas de cianoacrilato tópicas for-nece resultados cosméticos semelhantes, ou melhor, aos alcançados com suturas. Esta utilização reduz os riscos do uso de agulhas e impede a formação de marcas de sutura nos dois lados da ferida.

Ao contrário da sutura, que tem uma curva de aprendizado de até 2 anos, utilizando os adesivos de cianoacrilato a proficiência é rapidamente atingida. Eles também têm o potencial de economizar tempo opera-tório, especialmente com incisões e lacerações maiores. A maioria dos estudos sobre o uso de cianoacrilato no


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reparo de feridas indicam que esta técnica gasta apenas 30% a 60% do tempo necessário para fechar a mesma ferida usando uma sutura convencional(12).

Tanto o butil-cianoacrilato e o octil-cianoacrila-to criam um ambiente de cicatrização oclusivo e uma barreira à penetração microbiana. Esta barreira anti-microbiana pode ser particularmente importante no tratamento das incisões cirúrgicas, com uma tendência de diminuir as taxas de infecção na ferida em compa-ração com a sutura. Essa propriedade oclusiva também ajuda a minimizar os cuidados da ferida, permite que os pacientes tomem banho mais cedo, e auxilia no mo-nitoramento do local da ferida(19). Essa propriedade também resultou na utilização dos adesivos de ciano-acrilato como bandagens líquidas. De importância é o fato de que a bandagem líquida de octilcianoacrilato comercialmente disponível não tem resistência à tração adequada para servir como um dispositivo para o fecha-mento de feridas. Os cianoacrilatos também demostra-ram ter propriedades antimicrobianas (especialmente contra organismos Gram-positivas, que são responsá-veis pela maior parte das infecções cirúrgicas), tanto em modelos in vitro quanto em animais(10,19)

DesvantagensApesar de os adesivos de pele tópicos terem muitas

vantagens em potencial, eles também têm várias des-vantagens notáveis quando comparados a outros méto-dos para fechamento de feridas. Por exemplo, eles não são tão fortes como suturas 3-0 e algumas suturas 4-0. Por isso, quando utilizados isoladamente, existe um ris-co aumentado de deiscência em feridas de alta tensão.

Os adesivos não podem ser utilizados em áreas pi-losas(10). Em incisões corneanas na catarata, adesivos de cianoacrilato mostraram causar sensação de corpo estranho, reação inflamatória local e hiperemia con-juntival. Outra desvantagem vem com o fato de que adesivos de pele desempenham um papel importante na manutenção de curativos em seu devido local. In-felizmente, se os adesivos forem muito agressivos, sua remoção posterior pode causar trauma para a ferida e para a pele circunjacente(13).

É importante frisar também que, embora os cia-

noacrilatos tenham uma qualidade adesiva excelente e mostrem-se adequados em muitos procedimentos médicos, algumas precauções são necessárias. Uma das mais importantes é que os instrumentos cirúrgicos em contato com a cola devem ser siliconizados, o que im-pede a polimerização da cola quando em contato com essas peças.

Biocompatibilidade ToxicidadeBiocompatibilidade é uma característica desejada

para cada nova substância que entra em contacto com tecidos vivos. Experimentos testando esta propriedade devem ser constantemente realizados uma vez que no-vas substâncias estão sempre sendo descobertas. Já foi o tema de muitas pesquisas, sendo que o implante sub-cutâneo é um método eficaz para tais estudos. Moretti et al.(14), por exemplo, avaliaram a biocompatibilidade de três diferentes adesivos à base de cianoacrilato: éster de cianoacrilato (Super Bonder), n-butil-cianoacrilato (Histoacryl) e alfa-cianoacrilato (Three Bond). Eles concluíram que o alfa-cianoacrilato foi o adesivo mais biocompatível por ter causado os menores níveis de in-flamação.

Em uma experiência feita no ano de 1962, na qual hemorragias do coração e da aorta foram controladas utilizando metil 2-cianoacrilato, nenhuma evidência de toxicidade, formação excessiva de aderência, ou trom-bose intravascular foi encontrada quando o adesivo utilizado estava apenas em quantidade suficiente para controlar o sangramento(15). Ellis et al.(16) relatou, em 1963, no contexto de cirurgias oculares, que o mo-nômero de metil 2-cianoacrilato, quando usado excessi-vamente, poderia causar alguma reação inflamatória. A fim de testar a toxicidade local dos adesivos de ciano-acrilato, com grupos metil, etil e butil e como radicais alquil, essas colas foram aplicadas em aortas abdomi-nais de coelhos. Esses autores concluíram que o adesivo butil foi o menos tóxico(17).

Os efeitos tóxicos em cultura de células do adesivo octil-2-cianoacrilato, de cadeia longa, foram compara-dos com os do etil-2-cianoacrilato, de cadeia curta, por Nitsch et al.(18) Seus resultados foram que o octil-2-cianoacrilato foi mais tóxico do que etil-2-cianoacrilato.


Foi demonstrado que a histotoxicidade dos adesivos de cianoacrilato é proporcional ao comprimento da cadeia lateral de seus monômeros (19).

Adesivos à Base de Fibrina

IntroduçãoCola de fibrina é um adesivo biológico tópico,

que mimetiza a etapa final do mecanismo da coagu-lação(20). Tem sido amplamente utilizado nas últimas duas décadas para homeostasia e impermeabilização tecidual e também como um veículo para fármacos e fatores de crescimento(21).

Atualmente, essas colas são utilizadas em uma série de especialidades cirúrgicas, incluindo cirurgia cardio-vascular, cirurgia torácica, neurocirurgia, cirurgia plásti-ca e reconstrutiva e cirurgia dentária(22). Pacientes com coagulopatias possuem elevado risco de sangramento excessivo ou prolongado durante ou após cirurgias in-vasivas e os mesmos podem se beneficiar da utilização das colas de fibrina(23). Colas de fibrina também po-dem ser empregadas para facilitar a aderência de enxer-tos e, assim, melhorar a sobrevida dos mesmos e obter bons resultados cosméticos(24).

A literatura recente tem destacado as colas de fi-brinas e seus agentes matriciais. Existem duas princi-pais indicações para esses agentes homeostáticos que são homeostasia e efeito selante. A melhor evidência de eficácia e segurança existe para a hemostasia(25).

Além de serem usadas para suturas, as colas de fi-brina têm um efeito direto sobre a hemostasia redu-zindo significativamente a perda sanguínea. Também reduzem o volume de líquido drenado e a fuga aérea no pós-operatório de cirurgias de cabeça e pescoço e cirurgias torácicas(26). Elas também podem ajudar a diminuir as complicações pós-operatórias tais como a necessidade de transfusão de sangue e consequente-mente o risco de transmissão viral. Dessa forma, o uso desse tipo de cola biológica tem um impacto positivo sobre o processo cirúrgico e o tempo de permanência hospitalar (23).

Características Uma lesão tecidual causa ruptura de vasos sanguí-

neos levando a extravasamento de sangue e seus cons-tituintes e a uma exposição do colágeno subendotelial. Esse fenômeno desencadeia o mecanismo da coagula-ção cuja primeira etapa é a ativação plaquetária. Quan-do a trombina é formada, fibrinogênio se transforma em fibrina, o que constitui o primeiro passo da cicatri-zação. As colas de fibrina reproduzem esse processo e têm sido amplamente utilizadas em cirurgias para obter hemostasia e agilizar o processo de cicatrização(27).

Esses adesivos biológicos são preparadas a partir de fibrinogênio, trombina e, por vezes, também por fator XIII da cascata de coagulação, que foram purificados a partir de plasma humano (28). Alguns pesquisadores têm adicionado cloreto de cálcio e/ou agentes antifi-brinolíticos (aminocapróico, ácido aprotinina - Bovinos aprotinina que também é incluído em algumas prepa-rações)(29). O fibrinogênio pode ser produzido a partir de plasma fresco congelado obtido de um só doador, reduzindo assim os riscos de infecções que possam ser transmitidas com o uso de transfusões de um grande número de doadores. A trombina, componente comer-cial, é geralmente obtida de derivados de fontes bovinas. A mistura de trombina e CaCl2 é qualitativa e quantita-tivamente bem definidas e disponíveis comercialmente (trombina bovina)(30). Cada um destes componentes tem o potencial para transportar patógenos de resíduos de sangue, embora a uma freqüência muito baixa(31).

O fibrinogênio é um componente relativamente viscoso e requer muita força para injetá-lo através de um cateter longo. Com base neste princípio, colas de fibrina com o componente fibrinogênio de baixa visco-sidade são preferíveis e mais fáceis de serem usadas em situações cirúrgicas do que soluções altamente viscosas, onde esse selante é aplicado por um cateter.

Selantes com altas concentrações de fibrinogênio tendem a produzir coágulos mais fortes, enquanto que aqueles com altas concentrações de trombina formam coágulos mais rapidamente. Isso é essencial quando é necessário rápida hemostasia para parar a perda san-guínea (por exemplo, sutura de vasos sanguíneos). No


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entanto, em situações que requerem cuidadosa adapta-ção do tecido (por exemplo, um retalho cutâneo) uma formação mais lenta do coágulo é vantajoso(32).

Como descrito acima, alguns colas de fibrina são complementadas com fator XIII, e isso pode aumentar a resistência à tração e estabilidade do coágulo e me-lhorar a homeostasia. E, além disso, a adição de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico e aprotinina) aumentam a vida útil do coágulo através da inibição da fibrinólise. Portanto, colas de fibrina contendo aproti-nina podem ter uma vantagem adicional quando usadas nas cirurgias em que naturalmente são encontradas al-tas concentrações de agentes fibrinolíticos(32).

A adição de antibióticos como componente da cola de fibrina tem sido demonstrado para redução de in-fecções pós-operatórias. Foi observado que a fibrina é um bom meio para crescimento microbiano. Entre-tanto, em 1997, Thompson et al. analisaram dezessete diferentes antibióticos in vitro, e concluíram que, dos vários antibióticos comparados, cefotaxima, mezlo-cillin, gentamicina, neomicina e polimixina B, quando adicionado a cola de fibrina, poderiam diminuir a taxa de formação coágulo ou a força resultante do coágulo de fibrina(33).

Foi demonstrado que a fibrina, associada à fibro-nectina, facilita o crescimento de fibroblastos e querati-nócitos tanto in vitro quanto in vivo, e pode aumentar a motilidade celular na ferida. Quando usado como um sistema de veiculação de queratinócitos cultivados e fibroblastos, as colas de fibrina podem fornecer van-tagens semelhantes às convencionais, o que foi compro-vado com enxertos cutâneos. Colas de fibrina têm sido usadas também como veículo para fatores crescimento exógenos que podem, no futuro, ser utilizados para ace-lerar a cicatrização(34).

Vantagens As colas de fibrina são os adesivos teciduais dispo-

níveis mais eficazes atualmente e são biocompatíveis e biodegradáveis.Uma das vantagens comerciais dessas colas é que

seu elevado nível de controle de qualidade garante que sua composição seja extremamente consistente entre os

lotes. Por outro lado, colas de fibrina cujos componentes sejam derivadas de bancos de sangue podem variar em sua composição em cada preparação e, por conseguinte, ser menos previsível em seu desempenho(35).

Outra vantagem é que são agentes tópicos efica-zes e seguros para o controle de sangramentos duran-te procedimentos urológicos eletivos e relacionados a traumas.

Em relação à sua utilização em oftalmologia, foi relatado que as colas de fibrina parecem ser igualmen-te eficazes no tratamento de afinamento progressi-vo da córnea e de pequenas e simples perfurações da córnea, quando comparado ao uso de colas derivadas de cianoacrilato. No entanto, elas tem a vantagem da biocompatibilidade, permitindo a aplicação ao longo de uma maior superfície e à utilização de uma camada superficial abrangente, como na membrana amniótica ou na conjuntiva, para reforço e promoção de uma rá-pida re-epitelização. Elas também têm o maior campo de aplicação, podem ser utilizadas em perfurações da córnea e estão sendo amplamente utilizadas na cirurgia de pterígio conjuntival(36).

Colas de fibrina são especialmente vantajosas quan-do utilizadas em cicatrizes de cirurgia facial. Em 2005, Matarasso et al. relataram que, em um grande estudo envolvendo mais de 1000 pacientes consecutivos, a uti-lização da cola de fibrina reduziu coleções líquidas, en-curtando o processo de recuperação, eliminando o uso de drenos, e facilitando o reposicionamento do retalho. Ao utilizar o selante de fibrina na forma de aerossol pelo dispositivo de aplicação por pulverização, os mes-mos autores obtiveram uma boa relação custo-eficácia e distribuição superior de uma camada fina do selan-te. Nos pacientes que receberam a cola de fibrina não foram colocados drenos de pós-operatório. Embora os hematomas continuam sendo a complicação mais co-mum após cirurgia faciais, nenhum dos pacientes desse estudo tratados com colas teciduais apresentaram he-matoma ou formação de seroma que exigisse um retor-no à sala de cirurgia(37).


DesvantagensAdesivos teciduais à base de fibrina apresentam

como desvantagens o tempo prolongado para a preparação, custos elevados, bem como o risco te-

órico de transmissão viral. Embolização pode ocorrer a partir de injeção intravascular de trombina ou cola de fibrina. Colas de fibrina/trombina podem induzir pro-dução de anticorpos com subseqüente coagulopatias; no entanto, este é um evento raro com a utilização de produtos derivados do sangue humano(38).

A ação de todos os adesivos de fibrina depende da trombina catalisar a formação de um coágulo de fibri-na. No entanto, nem a pureza nem a concentração dos principais componentes desses adesivos (trombina e fibrinogênio) são uniformes em todas as preparações comerciais, e isto irá afetar o seu desempenho. Além disso, a inclusão opcional de outros componentes, tais como fator XIII e agentes antifibrinolíticos também podem influenciar a qualidade da formação do coágulo. Propriedades que variam entre os diferentes adesivos de fibrina, tais como a taxa de coagulação, viscosidade, adesividade, força do coágulo formado e resistência à proteólise, são todas consideradas importantes para o cirurgião(35).

Risco de Transmissão ViralA fim de minimizar o risco de transmissão viral das

preparações comerciais das colas de fibrina, uma série de procedimentos, adotados para o plasma obtido de do-ações, contribuem para desativar e eliminar potenciais contaminantes. Doadores de plasma são selecionados e submetidos a uma triagem, enquanto o plasma doado passa por inúmeros testes. São usadas técnicas mole-culares altamente sensíveis, tais como o teste PCR, que contribuem para reduzir significativamente o risco de transmissão viral. Para minimizar o risco de encefalo-patias espongiformes, matérias-primas, tais como apro-tinina bovina, são também cuidadosamente analisadas. O processo de fabricação, em geral, inclui técnicas de tratamento térmico, filtração, tratamento solvente/ de-tergente, precipitação, controle do pH e cromatografia. Algumas destas medidas são inerentes ao processo de

purificação dos vedantes a base de fibrina, enquanto outros são incorporados para inativar e eliminar poten-ciais agentes patogênicos. Foi relatado que, em 20 anos de uso mundial, nunca houve um caso de hepatite e de transmissão do vírus HIV associado ao uso de prepara-ções comerciais de colas de fibrina(39).

O risco de transmissão de infecção pode ser redu-zido através da utilização de plasma obtido de doadores previamente selecionados e com perfil de risco confiá-vel devendo ser regularmente testados para ALT e mar-cadores de infecção viral. Outra forma de se minimizar o risco de infecção é através da utilização de fibrino-gênio preparado com antecedência a partir de sangue autólogo. Novas técnicas para isolar e concentrar fra-ções plasmáticas foram desenvolvidas, e as orientações nacionais e internacionais têm sido introduzidas para assegurar a qualidade de todos os produtos derivados do plasma(40).

ConclusãoAs aplicações das colas de fibrina estão se expan-

dindo e novas preparações estão, atualmente, sendo avaliadas. Consistência de desempenho é esperado para resultar num aumento da utilização desses adesivos em novos campos da cirurgia.

Compostos à Base de Albumina

(Colas de Glutaraldeído)Colas de glutaraldeído são um grupo de adesivos

baseados na combinação de albumina e componen-tes adesivos, como o formaldeído ou o glutaraldeído. Elas são algumas vezes referidas na literatura como colas gelatina-resorcinol-formaldeído-glutaraldeído (GRFG)(41).

Colas de glutaraldeído funcionam estabelecendo pontes entre os grupos amina da albumina sérica bo-vina e as proteínas da matriz extracelular do tecido em questão, formando ligações covalentes entre o tecido e o adesivo(42).

Albumina sérica bovina-glutaraldeído é uma nova e promissora cola tecidual(43). Um desses compostos, chamado BioGlue, foi aprovado em 2000 pela Food


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and Drug Administration (FDA) (42), e consiste na combinação de albumina bovina e cola de glutaralde-ído.

Embora tenha sido relatado que as colas GRFG têm sido utilizadas em diversos países tanto em pro-cedimentos vasculares quanto pulmonares, na BioGlue o componente formaldeído está ausente devido às suas qualidades tóxicas. Até agora, nenhuma das colas base-adas em formaldeído foi aprovada pela FDA. A apro-vação pela FDA desse produto é limitada, pois a longo prazo os resultados ainda não são conhecidos. Os efei-tos inflamatórios e as reações a longo prazo à BioGlue também precisam ser melhor descritas antes de a FDA autorizar a expansão de sua aplicação.

BioGlue apresenta uma meia-vida de aproximada-mente 30 dias. A sua utilização está geralmente limitada ao reparo da dissecção aórtica, isto é, ao preenchimento do falso lúmen. BioGlue preenche a dissecação, fechan-do então a cavidade e promovendo uma parede arterial mais resistente para o reparo. O seu uso em endoscopia gastrointestinal ainda tem de ser descrita(44). Em dife-rentes estudos, BioGlue demonstrou eficácia em cirur-gias cardíacas e vasculares periféricas(42). Outras colas GRFG estão sendo exploradas para o uso torácico e casos vasculares gerais(41). Estudos a longo prazo são necessários para melhor definir os efeitos inflamatórios dessas colas.

As características desse composto poderiam levá-lo a ser um excelente agente para promover auxílio selan-te e hemostático em tecidos além das artérias. Existe um problema de possível toxicidade tecidual. Hewitt et al. não observaram reação fibrótica, granulomatosa, ou células gigantes. Entretanto, alguns pesquisadores têm relatado, por outro lado, casos de tecidos como pulmo-nar e hepático com inflamação severa, edema e necrose tóxica, enquanto a inflamação aórtica foi menos inten-sa(42).

Em 2007, Klimo et al. por exemplo, relataram que pacientes nos quais foi implantada uma combinação de albumina bovina-glutaraldeído (BioGlue) tiveram complicações como feridas. Eles encontraram uma for-te associação entre o uso de BioGlue e complicações como feridas pós-operatórias na prática neurocirúrgica

pediátrica, o que desencorajou a sua futura utilização. De acordo com os autores, BioGlue desencadeou uma intensa resposta piogênica aguda, e resposta inflamatória granulomatosa crônica, o que promoveu um ambiente ideal para o crescimento bacteriano. Eles confabularam que as bactérias podem surgir a partir da própria Bio-Glue ou de outros corpos estranhos; ou mais provavel-mente a partir da pele, se a inflamação promover uma fenda na superfície da pele(45).

Colas Baseadas em Colágeno (ou

Selantes de Gelatina/Trombina)Adesivos baseados em colágeno representam uma

classe relativamente nova de colas teciduais, mas eles demostram um significativo potencial. Alguns desses agentes são aprovados para a utilização em areas médi-cas. FloSeal® e Proceed® são compostos quimicamente idênticos, feitos pela combinação de colágeno bovino e trombina bovina(41). Outro novo produto de coláge-no é CoStasis®, que utiliza uma combinação de plasma autólogo humano obtido de sangue do paciente e uma mistura de colágeno e trombina bovinos(44).

Tanto o colágeno bovino quanto a trombina bovi-na, presentes nesses tipos de cola, funcionam indepen-dentemente e sinergicamente para promover a forma-ção de um coágulo no sítio de sangramento. A única propriedade desse produto é a requisição de presença de sangue no local da aplicação para a ativação. A na-tureza granular do composto fica em conformidade com a forma da ferida. Os grânulos incham de 10% a 20%, promovendo o tamponamento no leito da ferida em contato com sangue ou outros fluidos. Isso reduz o sangramento e promove uma matriz na qual o coágulo pode ser formado. Eles também têm a propriedade de transportar fibrinogênio até a área. A absorção do com-plexo gelatinoso geralmente ocorre entre 6 e 8 semanas após a aplicação(42).

Proceed® é utilizado principalmente para o trata-mento de vazamento de fluido cérebro-espinhal (CSF), enquanto FloSeal® é geralmente comercializado para a homeostasia em cirurgia vascular. Ele também é uti-lizado em urologia em casos de trauma e nefrectomia


parcial, em que foi avaliado em modelos animais e em casos clínicos(42). CoStasis® é utilizado como um spray para a homeostasia cirúrgica. A literatura indica que ele promove um aumento significativo no controle de san-gramento cirúrgico em geral, como em procedimentos hepáticos, cardiovasculares e ortopédicos. CoStasis tem sido utilizado com sucesso para o controle endoscópico de grave hemorragia digestiva alta de câncer metastá-tico(44).

Trombina bovina tópica aumenta o risco de eleva-ção de anticorpos nos pacientes. Entretanto, uma revi-são cuidadosa dos dados publicados não mostrou que tanto a própria trombina bovina tópica quanto qual-quer elevação associada de anticorpos anti-bovinos são fatores de risco para eventos adversos clinicamente im-portantes(46).

Como foi previamente discutido sobre a utilização desses adesivos baseados em fibrina e trombina, essas colas de colágeno podem causar uma série de compli-cações, como encefalite espongiforme bovina, eventos tromboembólicos, coagulopatia imunologicamente in-duzida e anafilaxia mediada por IgE(42). Além disso, Streiff et al. relataram que inibidores FV comumente ocorrem como uma complicação da exposição à trombi-na bovina, e isso pode ter conseqüências clínicas devas-tadoras. Inibidores FV são coagulopatias iatrogênicas largamente evitáveis, cuja freqüência está aumentando em procedimentos médicos. Especialistas em Medicina Transfusional e hematologistas podem desempenhar um papel crítico na redução da incidência de inibidores FV por meio da educação da comunidade médica sobre alternativas selantes mais seguras(47).

Resumidamente, compostos baseados em colágeno têm demonstrado excelentes resultados até agora, mas precisam de estudos a longo prazo para melhor definir seus benefícios cirúrgicos.

Hidrogéis (Polímeros de Polietile-

noglicol)Polímeros de polietilenoglicol (PEG) são hidrogéis

que são utilizados para a adesão tecidual. Eles polime-rizam no local da aplicação, e foi relatado que eles cau-

sam mínimas reações inflamatórias e alérgicas, com boa hemostasia(42).

FocalSeal-L é um composto bioabsorvível e solúvel em água. Ele é aplicado ao tecido e uma fonte de luz é utilizada para fotopolimerizar a sustância e ativar a sua adesão. Esse agente requer algum tempo para ser aplicado e estabelecido, o que representa uma limitação para o seu uso na homeostasia. A fotoativação torna a aplicação desse composto bastante difícil e quase im-possível em situações de hemorragia. Por outro lado, outro polímero de PEG, CoSeal, não requer a mesma fonte de ativação e, por isso, pode ser utilizado para di-ferentes tipos de adesão tecidual(41,44).

Ambos esses selantes foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para a utilização em cirurgia pulmonar. Eles se revelaram úteis na redução de vazamentos de ar após grandes cirurgias torácicas. Entretanto, mais estudos são necessários para provar o seu papel na redução dos custos e do tempo de hospi-talização. A utilização dessas colas no domínio endos-cópico gastrointestinal não é clara e tem ainda de ser estudada(44).

Colas Baseadas em Derivados do

Ácido CítricoEm 2005, Taguchi et al. desenvolveram um novo

adesivo tecidual baseado no ácido cítrico. Era com-posto de éster de N-hidroxisuccinamida-ácido cítrico com três grupos ésteres ativos (derivado de ácido cítri-co; DAC) e albumina. Esta nova cola biológica causou inflamação mínima quando comparada aos adesivos à base de aldeídos, enquanto sua resistência adesiva foi 1,5 vezes superior à da cola de aldeído e 10 vezes maior que à da cola de fibrina(48). Esses autores também de-senvolveram um outro adesivo composto de colágeno e de derivado de ácido cítrico (DAC). Em um estudo com tecidos moles suínos, mostrou ter uma força ade-siva máxima de 80% àquela original dos tecidos moles. Além disso, ela foi 10 vezes menos citotóxica do que o glutaraldeído e o formaldeído utilizados nos adesivos à base de aldeído(49). Estas experiências mostram que estes adesivos baseados no ácido cítrico têm tanto com-


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patibilidade tecidual quanto resistência para que sejam usados na área clínica.

ConclusãoDesde o seu decobrimento, a relevância dos di-

versos tipos de colas biológicas para uso em diferentes áreas médicas tem crescido consideravelmente. Muitos estudos demonstraram grandes vantagens no uso de cianoacrilatos para sínteses em comparação a suturas convencionais, embora ele também apresente algumas densvantagens discutidas nesta revisão. Já as colas de fibrina têm origem natural e são amplamente utilizadas em diversos campos da medicina. Algum cuidado deve ser tomado em relação a elas devido ao seu potencial de gerar coagulopatias. No decorrer do tempo novos tipos de colas foram sendo desenvolvidas para uso no corpo humano. Entre elas estão as colas à base de albumina e de colágeno, que ainda requerem estudos mais detalha-dos. Ao que tudo indica as colas biológicas mostram-se muito promissoras em seus usos terapêuticos. Impor-tante é que estudos comparativos da biocompatibilida-de desses materiais sejam constantemente realizados, uma vez que biocompatibilidade é uma característica desejada para cada nova substância que entra em con-tato com tecido vivo. Experimentos testando essa pro-priedade devem ser constantemente realizados uma vez que novas substâncias estão sempre sendo descobertas.

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Arterial Hypertension During PregnancyHipertensão Arterial na Gravidez

Luciana Aragão Justa

SummaryWhere there is high pressure (the pressure greater

than 140/90) in pregnant women. The hypertension induced by pregnancy is the onset of hypertension as a result of pregnancy, occurring after 20 weeks of ges-tation and disappearing by 6 weeks after delivery. Ar-terial hypertension complicates about 7% to 10% of all pregnancies, an incidence which varies with the popu-lation studied and the criteria used for diagnosis. It is the most common medical complication of pregnancy and the leading cause of maternal and perinatal mor-bidity (National High Blood Pressure Education Pro-gram - NHBPEP, 1990). The pregnancy may exacerba-te existing hypertension before pregnancy, and induce it in normotensive women. The consensus of NHBPEP (1990), it is essential to differentiate between hyperten-sion prior to pregnancy specific condition that it is the same. First, the elevation of blood pressure is the basic path physiological aspect of the disease, the latter is the result of poor adaptation of the maternal organism to pregnancy, hypertension being the only one of its fin-dings. For NHBPEP (1990), the impact of these two conditions on mother and fetus, is very different, and its control. Despite recent advances in understanding of path physiology and control of hypertensive disor-ders of pregnancy, there is a need to update frequently in order conceptual differences in the literature regar-ding its definition, classification and nomenclature.

Resumo Sempre que houver pressão alta (níveis de pres-

são maiores que 140/90) em gestantes. A hipertensão induzida pela gestação refere-se ao aparecimento da hipertensão em conseqüência da gestação, ocorrendo após as 20 semanas de gestação e desaparecendo até 6 semanas após o parto. A hipertensão arterial com-plica cerca de 7% a 10% de todas as gestações, inci-dência que pode variar com a população estudada e os critérios utilizados para diagnóstico. É a complicação médica mais comum da gravidez e a principal causa de morbimortalidade materna e perinatal (National High Blood Pressure Education Program - NHBPEP, 1990). A gestação pode agravar a hipertensão existente antes da gravidez, bem como induzi-la em mulheres normo-tensas. Segundo o consenso do NHBPEP (1990), é fundamental diferenciar a hipertensão que antecede a gravidez daquela que é condição específica da mesma. Na primeira, a elevação da pressão arterial é o aspecto fisiopatológico básico da doença, a última é resultado de má adaptação do organismo materno à gravidez, sendo a hipertensão apenas um de seus achados. Para o NHBPEP (1990), o impacto dessas duas condições, sobre mãe e feto, é bem diferente, assim como seu con-trole. Apesar dos recentes avanços, na compreensão da fisiopatologia e controle dos distúrbios hipertensivos da gravidez, existe a necessidade de atualização conceitual freqüente tendo em vista as divergências da literatura em relação a sua definição, classificação e nomenclatu-ra.

Hospital São Lucas Copacabana.


ISSN 1809 - 3736

IntroduçãoA hipertensão arterial na gravidez é uma das mais

importantes causas de morbimortalidade materna e perinatal em todo mundo. O prognóstico gestacional diverge, segundo diferentes aspectos e formas de hiper-tensão e, clinicamente, nem sempre se consegue iden-tificar o correto fator etiológico da doença. A maior duração e a precocidade de sua instalação, entre outros, têm sido considerados como fatores de mau prognósti-co materno e perinatal. A determinação da pressão ar-terial se constitui em exame clínico rotineiro nos con-sultórios médicos.

Atualmente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) tem dado ênfase às medidas de pressão arterial por profissionais da área de saúde no intuito de diag-nosticar precocemente a hipertensão.

Conforme Bastos 1993 (1), São muitas as variáveis que afetam a pressão arterial. Fatores genéticos, raciais, idade, sexo, peso, estatura, ingesta de sal, uso do tabaco, utilização de medicamentos, estresse, práticas esporti-vas etc. são apontados como alguns deles.

Segundo ainda a OMS, considera-se um indivíduo como hipertenso quando a sua pressão sistólica for igual ou superior a 14 cm Hg e/ou a sua pressão diastólica for igual ou superior a 9 cm Hg. Uma classificação de hipertensão pode ser estabelecida: hipertensão leve (P. diastólica entre 9,0 e 9,9 cm Hg), hipertensão modera-da (P. diastólica entre 10,0 e 10,9 cm Hg), hipertensão grave (P. diastólica igual ou maior que 11,0 cm Hg) Veiga Jardim, 1995(2).

O ProblemaA presença de hipertensão arterial crônica eleva o

risco de pré-eclâmpsia sobreposta?

JustificativaA hipertensão arterial no Brasil, bem como em

outras partes do mundo sempre despertou interesse e discussão, o que explica o enorme contingente de traba-lhos publicados sobre o assunto. Várias pesquisas sobre pressão arterial têm sido publicadas, comparando-se

aspectos raciais, medicamentosos, hábitos alimentares e idade. Aproximadamente 2% das mulheres em ida-de reprodutiva têm hipertensão crônica (essencial) sem causa subjacente óbvia. Quase todas estas mulheres são assintomáticos e complicações, como cardiopatia e ne-fropatia, podem não ficar aparentes por várias décadas depois do diagnóstico. No entanto, durante a gravidez, tais mulheres enfrentam maior risco de resultados ad-versos.

Relevância Do EstudoA hipertensão arterial complica cerca de 7% a 10%

de todas as gestações, incidência que pode variar com a população estudada e os critérios utilizados para diagnóstico. De acordo com a National High Blood Pressure Education Program - NHBPEP 1990 (3), é a complicação médica mais comum da gravidez e a prin-cipal causa de morbimortalidade materna e perinatal. A gestação pode agravar a hipertensão existente antes da gravidez, bem como induzi-la em mulheres normo-tensas.

Segundo o consenso do NHBPEP 1990, é funda-mental diferenciar a hipertensão que antecede a gra-videz daquela que é condição específica da mesma. Na primeira, a elevação da pressão arterial é o aspecto fisiopatológico básico da doença, a última é resultado de má adaptação do organismo materno à gravidez, sendo a hipertensão apenas um de seus achados. Para o NHBPEP 1990), o impacto dessas duas condições, sobre mãe e feto, é bem diferente, assim como seu con-trole. Apesar dos recentes avanços, na compreensão da fisiopatologia e controle dos distúrbios hipertensivos da gravidez, é grande a confusão na literatura em relação a sua definição, classificação e nomenclatura López-LLera,

1992(4).

MetodologiaA Metodologia da Pesquisa caracteriza-se pela pro-

posta de discutir e avaliar as características essenciais da ciência e de outras formas de conhecimento; as aborda-gens metodológicas, enfocando o planejamento, a apre-sentação de projetos e a execução dos mesmos.


Segundo Minayo (1994) (5) “... metodologia é o caminho do pensamento e a práti-ca exercida na abordagem da realidade. Neste sentido, a metodologia ocupa um lugar central no interior das teorias e está sempre referida a elas.”

Para Lênin apud Minayo (1994), “... o método é a alma da teoria, distinguindo a for-ma exterior com que muitas vezes é abordado tal tema (como técnicas e instrumentos) do sentido generoso de pensar a metodologia como a articulação entre con-teúdos, pensamentos e existência.”

Vale mencionar que o estudo referenciado será conduzido por uma pesquisa bibliográfica que, segun-do Leite 1997 (6), pesquisa bibliográfica é o método por excelência de que dispõe o pesquisador, sem com isso esgotar as outras manifestações metodológicas. Para composição do trabalho em pauta, optamos pela metodologia da pesquisa bibliográfica, recorrendo-se ao apoio de bibliotecas on-line em busca de artigos e publicações inerentes ao tema.

Revisão Da Literatura

Hipertensão ArterialA Organização Mundial da Saúde definiu, em

1978, a hipertensão arterial como sendo “uma doença caracterizada por uma elevação crônica da pressão ar-terial sistólica e/ou pressão arterial diatólica” WORLD HEALTH ORGANIZATION. 1978 (7).

1.A conceituação utilizada implica a consideração dos seguintes aspectos:

2. O diagnóstico da doença depende de Medidas de pressão arterial, que apresentam uma

Variabilidade;estas medidas são consideradas Ele-vadas com relação a um determinado

padrão de Normalidade;3.Esta elevação é dita Crônica, sem maiores especi-

ficações de tempo.

ConceitoA hipertensão arterial é uma doença crônica dege-

nerativa mais comum em nosso meio, estimando-se que sua prevalência na população adulta seja de 15%, e constitui um importante fator de risco coronário, estan-

do relacionada a 40% dos óbitos por doenças cardiovas-culares e a uma maior chance de desenvolver compli-cações, tais como acidente vascular cerebral (derrame), infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca.

Segundo o estudo de Framigham, o risco de de-senvolver DAC (Doença Arterial Coronariana) cresce na proporção que os níveis pressóricos aumentam. Os hipertensos são indivíduos com maiores chances de pa-tologias não igualmente comuns em populações com pressões arteriais menos elevadas Rocela, Bowler e Ho-ram, 1987 (8).

O I Consenso Brasileiro para o Tratamento da HAS, 1990, optou não só pela análise das cifras tencio-nais, mas por sua relação com a situação clínica vigente (CONSENSO BRASILEIRO PARA O TRATA-MENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SIS-TÊMICA, 1991) (9).

FisiopatologiaClinicamente, a hipertensão divide-se em duas ca-

tegorias: primária e secundária, sendo importante di-ferenciá-las, porque a hipertensão secundária deve ser tratada adequadamente por meio de intervenções clíni-cas ou cirúrgicas, dependendo da etiologia.

- Primária ou EssencialEm cerca de 90% dos casos não se consegue evi-

denciar a etiologia. A HA essencial é de fácil profilaxia, pois as principais condutas no seu controle são dieta alimentar (hipo-sódica), atividade física (orientada e individualizada) e tratamento medicamentoso (ade-quado a cada caso).

- SecundáriaMais ou menos 10% dos casos. As causas são variá-

veis, mas se consegue identificá-las.A causa mais comum de hipertensão secundária é a

doença renovascular. Causas adicionais são feocromoci-tona, aldosteronismo primário, anticoncepcionais orais, coarctação da aorta e síndrome de apnéia de sono.

- Fatores Relacionados à HA EssencialVários fatores, associados ou não, estão relacionados

com este tipo de HA. Os mais importantes são:- Idade e SexoConforme Douglas 1994 (a), a PA eleva-se ao lon-


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go da vida, estabilizando-se aproximadamente entre 20 e 50 anos, quando volta a subir devido a fatores como arteriosclerose, aumento da resistência vascular perifé-rica e alterações dos barorreceptores.

Além disso, a PA tende a ser maior em homens nas primeiras quatro décadas de vida. Após este período, o predomínio passa às mulheres, por fatores como mu-dança hormonal e ganho de peso surgido no período pré-menopausa, Bastos, Macedo, Riyuso, 1994 (11).

- ObesidadeA obesidade tem sido observada em substancial

parcela da população brasileira. A HA apresenta preva-lência de 30%-50% em obesos, em relação a indivíduos de peso normal ou abaixo. E a adiposidade aumenta o risco de HA em até oito vezes. Apesar disso, o fato de nem todos os obesos apresentarem HA sugere que a obesidade está associada a outros fatores na elevação da PA Bertolami, 1994 (12).

- Fatores GenéticosApesar de a transmissão genética não ser bem defi-

nido, este fator é reconhecido como etiológico na HA. Em apoio a isto, temos o caráter familiar da HÁ e sua presença em gêmeos univitelinos, Serro-Azul et. Al. 1988 (13).

Acredita-se que, por fatores hereditários, os negros apresentam mais HA do que os brancos. Em estudos feitos nos EUA observou-se que a HA acomete mais negros do que brancos na

proporção de 2:1, e a HA apresentada pelos pri-meiros apresentam maior gravidade patológica, Noblat et al., 1994 (14).

- Fatores PsicogênicosFatores psicológicos (estresse, ansiedade, depres-

são), quando estimulados, podem desencadear a HA ou crises hipertensivas (situações clínicas agudas nas quais ocorre brusca elevação da HA). A HA essencial é con-siderada psicossomática por sua característica multifa-torial, e tem no fator emocional uma de suas principais causas, Lacour e Consoli 1994 (15).

- Utilização de Cloresto de Sódio (sal)Existem evidências de que a retenção de sódio con-

tribua para a HA, tanto por aumento da ingestão quan-to pela sua menor excreção. Estudos (Douglas, 1994;

Pierri, Wajngorten & Barreto, 1994)(16-17) mostram que, em populações com ingestão baixa de sal, a inci-dência de HA é discreta e os indivíduos apresentam maior sobrevida.

Outro estudo de Purdy & Boucek 1990 (18) re-fere que 40% dos indivíduos portadores de HA leve e recente conseguiram controlá-la apenas diminuindo substancialmente o sal da sua dieta.

- Utilização de EstrógenosOs anticonceptivos orais são a causa mais comum

do desencadeamento da HA em mulheres. Isso ocorre principalmente pela ação retentora de líquidos deste tipo de hormônio.

Conforme Schroeder, Krupp & Tierney 1990 (19) esta relação é mais comum acima dos 35 anos e na obe-sidade. Geralmente, após a interrupção do uso, a pres-são tende a voltar ao normal.

- SedentarismoÉ um comportamento estreitamente relacionado

ao aparecimento de uma série de distúrbios orgâni-cos, dentre eles os cardiovasculares Guedes & Gue-des, 1995(20). O exercício auxilia na diminuição da PA, diminuindo o peso e a massa adiposa corpórea e promovendo modificações metabólicas e do estado he-modinâmico (diminuição da freqüência cardíaca e da resistência vascular periférica (12).

Estudos têm mostrado a redução na incidência, mortalidade e morbidade decorrente dessas doenças em pessoas praticantes de exercícios físicos regulares, quando comparados com grupos de sedentários. Além disso, a maioria desses estudos, comparando atividade física e expectativa de vida, documenta o acréscimo de um a dois anos a favor dos que praticam exercícios As-trand 1993 (21).

- Ingestão de Álcool e TabagismoHá quem afirme que a ingestão de 60ml de bebida

destilada, ou 240ml de vinho ou 720ml de cerveja po-deria ser benéfica na mobilização de colesterol, elevação do HDL-colesterol e conseqüente diminuição da DAC Karsenty, Baraone et al., 1985 (222). Já em quantidades maiores, há aumento de FC e DC por hiperatividade simpática. O fumo, provavelmente, libera noradrenali-na, o que aumentaria a PA.


- Diagnóstico e ConfirmaçãoAs seguintes técnicas são recomendadas:

- O paciente deve estar sentado em uma cadeira com as suas costas apoiadas e seus braços despidos e apoiados ao nível do coração.

- Os pacientes devem abster-se de fumar ou ingerir cafeína durante os 30 minutos que precedem a medição.

- Em condições especiais, medições da PA nas posi-ções supina e ortostática podem ser indicadas.

- A medição deve começar depois de pelo menos 5 minutos de repouso.A câmara dentro do mangui-

to deve envolver pelo menos 80% do braço. As medições devem ser realizadas preferencialmen-te com um esfignomanômetro de mercúrio; por outro lado, um manômetro aneróide recentemente calibrado ou aparelhos eletrônicos validados podem ser usados.- Ambos, PAS e PAD devem ser registrados. O apa-

recimento do primeiro som (fase 1) é usado para definir a PAS. O desaparecimento do som (fase 5) é usado para definir a PAD.

- Deve-se calcular a média de duas ou mais medidas separadas por 2 minutos. Se a primeira das duas lei-turas diferir mais do que 5 mmHg, leituras adicio-nais deverão ser obtidas e calculada a média. Procedimentos diagnósticos iniciais podem estar

indicados para detectar causas de hipertensão, particu-larmente em pacientes: - Cuja idade, história, exame físico, gravidade da hi-

pertensão, ou achados laboratoriais inicias sugiram tais causas;

- Aqueles cuja pressão arterial esteja respondendo pou-co à terapia com drogas;

- Com hipertensão bem controlada cujos níveis pres-sóricos comecem a subir;

- Com estágio 3 de hipertensão;- Com aparecimento súbito de hipertensão.

- Avaliação Apresenta 3 objetivos principais:

- Identificar as causas conhecidas para HA;- Avaliar a presença ou ausência de lesão em órgãos-

alvo e doença cardiovascular, o grau da doença, e a resposta à terapia;

- Identificar outros fatores de risco cardiovascular ou doenças concomitantes que possam definir o prog-nóstico e orientar o tratamento. - AnamneseDeve incluir:

- conhecimento da duração e dos níveis pressóricos;- história do paciente e sintomas de dç ateroesclerótica

(DAC), insuficiência cardíaca (IC), doença vascu-lar periférica, doença renal, diabete melito (DM), dislipidemia, outras condições combinadas, gota, ou disfunção sexual;

- história familiar de hipertensão, acidente vascular ce-rebral (AVC), DM, dislipidemia, e doença renal;

- sintomas que sugiram causa de HA;- história de alteração recente no peso, tempo para ati-

vidades de lazer e exercícios, fumo, e outra forma de uso de tabaco;

- avaliação dietética incluindo ingesta de sódio, álcool, gordura saturada e cafeína;

- história de todas as medicações prescritas, e medi-camentos vendidos sem prescrição médica, plantas medicinais e drogas ilícitas, alguma das quais po-dem elevar a PA ou interferir com a efetividade das drogas anti-hipertensivas;

- resultados e efeitos adversos de terapias anti-hiper-tensivas prévias;

- fatores psicossociais e ambientais que possam in-fluenciar no controle da HA.- Exame físico Deve incluir inicialmente:

- ou mais medidas pressóricas separadas por 2 minutos com o paciente quer na posição supina ou sentada, e depois de ficar em pé por pelo menos 2 minutos de acordo com as recomendações técnicas mencio-nadas anteriormente;

- verificação do braço contralateral (se os valores são


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diferentes, o valor mais alto deve ser usado);- medições do peso, altura, e circunferência da cintura;- fundoscopia para exame da retinopatia hipertensiva;- exame do pescoço para sopros carotídeos, distensão

das veias ou aumento da glândula tireóide;- exame do coração para anormalidades no ritmo e na

freqüência, aumento do tamanho, esforço precor-dial, estalidos murmúrios, e B3 e B4;

- exame dos pulmões para a presença de broncoespas-mo;

- exame do abdome para sopros; aumento dos rins, massas, e pulsação aórtica anormal;

- exame das extremidades para diminuição ou ausência de pulsos arteriais periféricos, sopros, e edema;

- avaliação neurológica. Os exames complementares são recomendados an-

tes de iniciar a terapia, visando determinar a presença de lesão em órgão alvo, e outros fatores de risco:- hemograma completo + contagem de plaquetas;- bioquímica (potássio, sódio, uréia, creatinina, glice-

mia de jejum, colesterol total, lipoproteína de alta densidade-HDL-);

- E.A.S;- E.C.G. (eletrocardiograma com 12 derivações)

Testes opcionais para pacientes selecionados in-cluem: depuração de creatinina, microalbuminúria, proteinúria de 24 horas, cálcio, ác. úrico, triglicérides de jejum, LDL, hemoglobina glicosilada, TSH, ecocardio-grafia (HVE), e outros.

Estratificação do risco - O risco de doença car-diovascular em paciente com HA é determinado não apenas pelo nível pressórico, mas também por fatores de risco, lesão em órgãos alvo e doença cardiovascular clínica.

PrevençãoO aumento da pressão arterial com a idade não re-

presenta um comportamento fisiológico normal. A pre-venção desse aumento constitui o meio mais eficiente de combater a hipertensão arterial, evitando-se as di-ficuldades e o elevado custo social de seu tratamento

e de suas complicações. As medidas preventivas ba-seiam-se na identificação dos grupos de maior risco e nas modificações do estilo de vida.

O risco de complicações cardiovasculares, tais como acidente vascular encefálico, insuficiência car-díaca e renal, e cardiopatia isquêmica, aumenta para-lelamente ao aumento da pressão arterial, tornando-se epidemiológico e clinicamente importante no grupo de indivíduos cuja pressão arterial situa-se entre 130 mmHg e 139 mmHg para a pressão sistólica e entre 80 mmHg e 89 mmHg para a pressão diastólica. Por isso, atualmente, os indivíduos que apresentam pressão arte-rial classificada como normal limítrofe (pressão sistó-lica entre 130 mmHg e 139 mmHg e pressão diastólica entre 85 mmHg e 89 mmHg) e aqueles que apresentam fatores genéticos, com história familiar de hipertensão, constituem o grupo de maior risco para o desenvolvi-mento de hipertensão arterial.

O aparecimento desses níveis de pressão arterial é facilitado pelo estilo de vida, que inclui elevada ingestão de sal, baixa ingestão de potássio, alta ingestão calórica e excessivo consumo de álcool. Os dois últimos fatores de risco são os que mais contribuem para o desenvol-vimento de peso excessivo ou obesidade, que estão di-retamente relacionados à elevação da pressão arterial. O papel do teor de cálcio, magnésio e proteína da dieta na prevenção da pressão arterial ainda não estão defini-do. O papel do estresse psicológico e do sedentarismo na etiopatogenia da hipertensão arterial ainda aguarda provas mais definitivas, embora existam evidências de que sua modificação pode ser benéfica no tratamento da hipertensão arterial. O aumento do risco cardiovas-cular em indivíduos com pressão arterial normal limí-trofe e em pacientes hipertensos ocorre também pela agregação de outros fatores de risco cardiovascular, tais como tabagismo, dislipidemias, intolerância à glicose e diabete melito.

Prevenção Primária - Medidas- Modificações do estilo de vidaAs modificações do estilo de vida apresentadas a se-

guir são as mesmas medidas empregadas no tratamento não-medicamentoso do hipertenso.

- Controle do Peso


Manter o peso na faixa ideal, aferido pelo índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros), entre 20 kg/m² e 25 kg/m². Esse objetivo deve ser conseguido mediante die-ta hipocalórica balanceada, associada ao aumento da atividade física diária e à prática regular de exercícios aeróbios. O uso de anorexígenos não é aconselhável, pelo risco de complicações cardiovasculares. Esses ob-jetivos devem ser permanentes, evitando-se grandes e indesejáveis flutuações do peso.

- Redução da ingestão de sódio Limitar a ingestão diária de sódio ao máximo de

2,4 g de sódio ou 6 g de cloreto de sódio. Esse total deve incluir o sódio contido nos alimentos naturais e manufaturados.

- Aumento da Ingestão de PotássioÉ recomendável que a ingestão diária de potássio

fique entre 2 g e 4 g, contidos em uma dieta rica em frutas e vegetais frescos.

- Redução ou Abandono da Ingestão de Ál-cool

Abandonar ou limitar o consumo diário de álcool a 30 ml de etanol para os homens (720 ml de cerveja, 240 ml de vinho e 60 ml de bebida destilada) e a metade dessas quantidades para as mulheres.

- Prática de Exercícios FísicosPraticar exercícios físicos aeróbios, 30 a 45 minu-

tos por dia, 3 ou mais vezes por semana. Tentar aumen-tar também a atividade física diária.

- Suplemento de Cálcio e MagnésioManter ingestão adequada de cálcio e magnésio. A

suplementação dietética ou farmacológica desses cá-tions ainda não tem embasamento científico suficiente para ser recomendada como medida preventiva.

- Modificação de Outros Fatores de Risco Car-diovascular

- TabagismoEleva agudamente a pressão arterial e favorece o

desenvolvimento e as complicações da aterosclerose. Sua interrupção reduz o risco de acidente vascular en-cefálico, de doença isquêmica do coração e de doença vascular arterial periférica, além de evitar seus outros efeitos deletérios. A exposição ao fumo (tabagismo

passivo) também deve ser evitada. - DislipidemiasA hipercolesterolemia é um dos maiores fatores

de risco cardiovascular. O nível de colesterol total sérico deve ser mantido abaixo de 200 mg/dl, com LDL-colesterol (colesterol de baixa densidade) abai-xo de 130 mg/dl. A dieta fase I da American Heart Association (menos de 30% das calorias em gordura, com menos de 10% de gorduras saturadas, menos de 10% de gorduras poliinsaturadas e o restante em gor-duras monoinsaturadas, além de menos de 300 mg de colesterol por dia) deve ser indicada como tratamento inicial.

Para os pacientes de maior risco, não-responsivos à dieta fase I, recomenda-se à dieta fase II (menos de 7% de gorduras saturadas e menos de 200 mg de colesterol por dia), considerando-se, também indivi-dualmente, o uso de vastatinas. O HDL-colesterol (colesterol de alta densidade) baixo (inferior a 35 mg/dl) pode aumentar em resposta à redução do peso, à prática de exercícios físicos e à suspensão do hábito de fumar. A hipertrigliceridemia (triglicérides > 200 mg/dl) deve ser tratada com as medidas dietéticas referidas anteriormente, acrescidas da redução da in-gestão de carboidratos simples e de bebidas alcoólicas. Quando necessário, recomenda-se o uso de fibratos.

- Intolerância à Glicose e Diabete MelitoResistência à insulina e diabete melito são condi-

ções freqüentemente associadas à hipertensão arterial, favorecendo a ocorrência de doenças cardiovascula-res, principalmente coronarianas. Sua prevenção tem como base a redução da ingestão calórica, a prática regular de exercícios físicos aeróbios e a redução da ingestão de açúcares simples.

- MenopausaA diminuição da atividade estrogênica após a

menopausa aumenta em duas a quatro vezes o risco cardiovascular. A reposição hormonal provavelmente diminui esse risco, exercendo efeito favorável sobre o perfil lipídico (diminuição do LDL-colesterol e au-mento do HDL-colesterol), sem efeito significativo sobre a pressão arterial.

- Estresse Oxidativo


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Acumulam-se evidências de que o estresse oxida-tivo é um fator de risco relevante para doença cardio-vascular, podendo associar-se com dieta hipercalórica e pobre em frutas e vegetais. A correção desse desvio alimentar pode minimizar esse risco. Todavia, a reco-mendação para suplementar antioxidantes requer evi-dências mais consistentes.

- Estresse PsicológicoA redução do estresse psicológico é recomendável

para diminuir a sobrecarga de influências neuro-hu-morais do sistema nervoso central sobre a circulação. Contudo, a eficácia de técnicas terapêuticas de comba-te ao estresse com vistas à prevenção e ao tratamento da hipertensão arterial ainda não está estabelecida uni-versalmente.

A presença de fatores de risco não-modificáveis, tais como sexo masculino, idade superior a 45 anos para homens e 55 anos para mulheres e hereditariedade de doença coronariana prematura (pacientes com menos de 55 anos para os homens e 65 anos para as mulheres, com parentesco de primeiro grau), implica em maior rigor no controle dos fatores de risco modificáveis.

- Hipertensão Arterial na GravidezA hipertensão arterial na gravidez é definida como

a manifestação persistente de níveis de pressão arterial sistólica e/ou diastólica iguais ou superiores a 140 x 90 mmHg. Também é considerada hipertensão arterial a elevação de pelo menos 30 mmHg na pressão sistólica e/ou 15 mmHg na diastólica, em relação ao menor va-lor registrado no segundo trimestre da gestação.

Identificar o tipo de distúrbio hipertensivo é funda-mental, pois a repercussão perinatal e o esquema tera-pêutico são diferenciados.

Segundo Davey & MacGillivray 1986(23), até que a etiologia e a fisiopatologia dos distúrbios hiperten-sivos na gravidez sejam devidamente esclarecidos, ne-nhuma classificação será totalmente satisfatória.

Em 1972, Hughes propôs uma classificação, que foi referendada pelo American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e adotada em 1990 pelo NHBPEP.

Para aplicarmos de maneira correta essa classifica-ção, alguns conceitos devem ser seguidos:

- Hipertensão Arterial Crônica (HAC)Quando há história de hipertensão arterial, de qual-

quer etiologia, anterior à gestação, ou registro de pres-são arterial de 140 x 90 mmHg ou mais, antes da 20ª semana de gestação, ou quando diagnosticada pela pri-meira vez na gestação, persiste além do 42º dia de puer-pério. A queda fisiológica dos níveis da pressão arterial, principalmente no segundo trimestre da gestação, torna o diagnóstico problemático nas pacientes com poucas informações, que são vistas pela primeira vez durante o segundo ou terceiro trimestre da gestação;

- Pré-eclâmpsia (PE)Quando não há história de hipertensão arterial an-

terior à gestação e à hipertensão arterial, acompanhada de proteinúria, manifesta-se somente após a 20ª sema-na de gestação. A proteinúria é considerada positiva pela presença de duas cruzes (++) ou mais, em amostra isolada de urina e/ou concentração de pelo menos 300 mg em urina de 24 horas;

- Hipertensão Induzida Pela Gestação (HIG)Quando na situação anterior não existe proteinúria.

A diferenciação entre pré-eclâmpsia e hipertensão in-duzida pela gestação é feita pela presença ou ausência de proteinúria, respectivamente;

- Hipertensão Arterial Crônica Superposta Por Pré-Eclâmpsia (HAC+PE)

Quando na presença de HAC, após a 20ª semana de gestação, ocorre aparecimento de proteinúria;

- Hipertensão Arterial Crônica Superposta por Hipertensão Induzida pela

Gestação (HAC+HIG)Quando na presença de HAC, após a 20ª semana

de gestação, ocorre exacerbação dos níveis de pressão arterial, edema generalizado ou elevação de ácido úrico, na ausência de proteinúria;

- Eclâmpsia IminenteSituação em que ocorre manifestação de alterações

clínicas do sistema nervoso central (cefaléia, obnubila-ção, torpor, alteração de comportamento), visuais (esco-tomas, fosfenas, turvação da visão) e gástricas (dor epi-gástrica ou no hipocôndrio direito, náuseas, vômitos);


- EclampsiaOcorrência de crise convulsiva e/ou coma, na au-

sência de patologia do sistema nervoso central;

- Síndrome HellpManifestação clínica de hemólise (presença de es-

quizófitos em esfregaço de sangue periférico, anemia ou bilirrubina total acima de 1,2 mg%), elevação de enzimas hepáticas (TGO maior que 70 UI/l e/ou desi-drogenasse lática maior que 600 UI/l) e plaquetopenia (contagem inferior a 100.000 por mm3).

- Diagnóstico da Gravidade do Quadro Hiper-tensivo

Os distúrbios hipertensivos na gravidez são classifi-cados em leve e grave.

O quadro de hipertensão arterial é considerado grave quando estão presentes uma ou mais das seguin-tes condições: pressão arterial de pelo menos 160 x 110 mmHg, confirmada em duas medidas, com intervalo de quatro horas; proteinúria de 5 g ou mais em urina de 24 horas; sintomas de eclampsia iminente; eclampsia; sín-drome Hellp; oligúria (diurese menor que 500 ml em 24 horas); cianose; edema agudo de pulmão e restrição de crescimento intra-uterino (Witlin & Sibai, 1998). A ausência dessas condições caracteriza o quadro hiper-tensivo como leve.

As gestações complicadas pela HAC podem ain-da ser classificada em gestações de baixo e alto risco, de acordo com a duração da hipertensão, gravidade da doença no início da gestação e extensão do comprome-timento cardiovascular e renal no início da gestação.

Segundo Sibai 1991(24), a presença de qualquer dos fatores abaixo, classifica as gestantes hipertensas como de alto risco:- Idade materna acima de 40 anos;- Duração da hipertensão maior que 15 anos;- Nível de pressão arterial, no início da gestação, maior

que 160 x 110 mmHg;- Diabetes entre as classes B e F;- Doença renal de qualquer etiologia; - Cardiomiopatia;

- Doenças do tecido conectivo;- Coarctação da aorta;- Presença de anticorpo anticoagulante lúpico;- Perda perinatal de concepto em gestação anterior.

Assim, o diagnóstico final de um caso de hiperten-são arterial na gestação deve incluir: o tipo de processo hipertensivo, a gravidade do quadro hipertensivo e se a gestante for portadora de HAC, se ela for de alto ou baixo risco.

- Tratamento da Hipertensão Arterial na Gravi-dez

O achado de hipertensão arterial em gestantes re-quer cuidados diferentes daqueles que são oferecidos à população geral Henricksen 1997 (25) pois a razão principal do tratamento de hipertensão arterial na po-pulação geral é a prevenção dos seus efeitos em longo prazo. Este não é o objetivo principal quando se trata de gestante, pois nem sempre a normalização da pres-são arterial é desejável.

Diante de gestante portadora de hipertensão ar-terial, o mais importante é o diagnóstico do tipo de distúrbio hipertensivo, uma vez que a fisiopatologia da HAC isolada é diferente da PE.

Na gestante portadora de hipertensão arterial, cuja etiologia é HIG/PE, a hipertensão arterial é uma ma-nifestação do organismo materno à má perfusão do es-paço interviloso, ou seja, uma resposta do organismo materno para melhorar a perfusão placentária. O uso de anti-hipertensivos nessas gestantes vai contra a própria resposta do organismo materno a hipóxia placentária, tornando-se maléfico ao invés de causar algum bene-fício.

Assim, nas gestantes portadoras de HIG/PE o anti-hipertensivo deve ser prescrito quando o nível de pressão arterial diastólica alcança ou ultrapassa o valor de 110 mmHg, isto é, oferece risco de vida materno. Po-rém, nessa situação deve existir muita boa vontade para resolução da gestação, pois diminuir a pressão arterial nessas pacientes significa diminuir a oferta de nutrien-tes e oxigênio ao concepto. A literatura tem mostrado que o tratamento de gestantes com PE com anti-hiper-tensivo determina maior incidência de recém-nascidos


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de baixo peso Sibai et al., 1990; Von Dadelszen et al., 2000 (26,27).

O objetivo do tratamento clínico de gestante com HAC é diminuir, em curto prazo, os riscos maternos da elevação da pressão arterial e evitar terapêuticas que comprometam o bem-estar fetal. O objetivo específico para a mãe é prevenir as complicações cardiovascula-res da hipertensão grave e, se possível, a PE. Quando o nível de pressão diastólica atinge 110 mmHg, o trata-mento deve ser instituído para evitar lesão vascular.

Considerando-se os riscos potenciais do tratamen-to anti-hipertensivo durante a gestação, isto é, que as drogas possam reduzir o fluxo útero-placentário ou comprometer o feto, o tratamento de hipertensão dias-tólica inferior a 110 mmHg deve ser evitado, ponde-rando-se os riscos e benefícios. Redução excessiva da pressão sanguínea também deve ser evitada.

O controle de paciente portadora de HAC deve começar antes da concepção. A paciente é estimulada a avaliar sua pressão arterial por algum tempo, para se estabelecer à causa e gravidade da mesma, bem como ser avaliado o tipo de drogas em uso, uma vez que algu-mas delas são potencialmente teratogênicas (diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina). A

paciente deve ser informada sobre a grande pro-babilidade de resultado favorável na maioria dos casos de HAC leve. Precisa estar ciente do risco aumentado de superposição de PE e das possíveis complicações, se doença renal ou sistêmica estão presentes. É útil in-formar a paciente dos possíveis ajustes no seu modo de vida, que poderão ser necessários durante a gravidez, como possibilidade de restrição da atividade habitual, repouso no leito ou mesmo hospitalização.

Uma vez grávida, a assistência pré-natal deve ser iniciada o mais precoce possível, determinando-se com certeza a idade gestacional e avaliando-se a gravidade da hipertensão no primeiro trimestre.

Quando se trata de hipertensão arterial grave são poucos os relatos da literatura que acompanharam essas mulheres desde o início da gestação. No trabalho de Si-bai & Anderson (1986), as portadoras de HAC foram acompanhadas desde o primeiro trimestre da gestação e o resultado perinatal esteve relacionado com a presença

ou não da HIG/PE.Quanto à hipertensão arterial leve, uma revisão de

literatura feita por Sibai (1991) verificou que o resul-tado perinatal ruim é decorrente do aparecimento de HIG/PE ou de descolamento prematuro de placenta. As drogas anti-hipertensivas não reduziram a incidên-cia de qualquer complicação. A maioria das mulheres com hipertensão arterial leve terão resultado perinatal bom somente com adequada assistência pré-natal, in-dependente do uso de anti-hipertensivos.

O acompanhamento com nutricionista é importan-te para se estabelecer às necessidades nutricionais, a in-gestão de sódio e o controle de ganho de peso. Também devem ser feitas orientações quanto a repouso, evitar uso de cigarros e restringir a ingestão de cafeína. Du-rante os dois primeiros trimestres a paciente é vista no pré-natal a cada duas semanas e semanalmente no úl-timo trimestre.

- Tratamento não-farmacológicoO controle médico rígido é o principal fator do

acompanhamento da gestante com HAC. Quando possível é preferível controlar a pressão arterial sem medicamentos. Nas pacientes com nível de pressão ar-terial inferior a 110 mmHg isto não é difícil, uma vez que a pressão cai na maioria das mulheres durante os dois primeiros trimestres da gestação.

A estratégia para o tratamento não farmacológico da hipertensão, durante a gestação, é diferente daquela dos indivíduos da população geral: não se deve estimu-lar a perda de peso e o exercício físico. O repouso no leito é um bom meio de aumentar o fluxo útero-pla-centário, conduta já bem estabelecida na PE, porém na HAC sua efetividade não tem sido bem estudada.

A restrição de sódio não é recomendada, pois a ges-tante hipertensa tem menor volume plasmático que a normotensa e alguns estudos sugerem que a gravidade da hipertensão está correlacionada com o grau de con-tração do volume plasmático Palomaki & Lindheimer, 1970; Gallery et al., 1979 (28.29).

Todavia, ao se tratar de caso com sensibilidade ao sal e que já vinha sendo controlado com sucesso, antes da gestação, por meio de dieta pobre em sal, alguma restrição de sal deve ser mantida. O ganho de peso du-


rante a gestação pode ser uma indicação se a ingestão de sal estiver apropriada.

O uso de álcool e fumo deve ser insistentemente desencorajado, pois ambos têm efeitos deletérios para a mãe e o feto. O consumo excessivo de álcool pode agravar a hipertensão ou aumentar novamente a pres-são arterial que estava sob controle.

- Controle pós-partoMulheres com HAC de alto risco podem desenvol-

ver encefalopatia hipertensiva, edema agudo de pulmão e insuficiência renal no pós-parto. Os riscos aumentam especialmente em mulheres com cardiopatia, doença renal glomerular crônica, PE superposta no segundo trimestre, descolamento prematuro de placenta com-plicado por coagulopatia intravascular disseminada e aquelas que necessitam de múltiplas drogas anti-hiper-tensivas (Hou et al. 1985; Mabie et al. 1988) (30,31).

Essas pacientes necessitam de cuidados intensivos por pelo menos 48 horas após o parto.

- Tratamento da Hipertensão no PuerpérioMantém-se a hidralazina por via endovenosa no

puerpério imediato e quando a pressão arterial já estiver próximo do normal esta é substituída por tratamento oral.

Outras drogas podem ser utilizadas como o nitro-prussiato de sódio (0,5 a 10 mg/kg/minuto) ou labetalol (20 a 80 mg/ EV em bolo), que pode ser repetido com intervalo de 10 minutos. Se a hipertensão se mantiver após três a cinco dias, devemos manter o anti-hiperten-sivo oral e após a alta hospitalar a pressão arterial deve ser monitorada adequadamente.

- Tratamento da Hipertensão na LactaçãoMuitas mulheres que têm HAC manifestam o de-

sejo de amamentação. A concentração da maioria das drogas anti-hipertensivas tem sido pesquisada no leite humano e no soro, após administração de dose única ou múltipla, e todas têm sido detectadas no leite (WHI-TE, 1984) (32).

Entretanto, poucos trabalhos têm avaliado se essas drogas são detectadas no plasma do lactante Miller et al. 1982; White et al. 1985(33,34) ou se existe qualquer efeito hemodinâmico ou

adverso no lactante. Nos casos de hipertensão gra-

ve, deve-se procurar administrar uma única droga e na menor dose possível. Quando há necessidade de asso-ciação de múltiplas drogas, recomenda-se a suspensão da lactação.

Quanto aos efeitos das drogas anti-hipertensivas no recém-nascido, a literatura mostra que todas essas drogas são excretadas pelo leite e que não existem efei-tos em curto prazo de hipotensores como metildopa, hidralazina e beta-bloqueadores.

Entretanto, os diuréticos tiazídicos devem ser evi-tados durante a lactação, pois diminuem ou inibem a mesma (COMMITTEE ON DRUGS OF AMERI-CAN ACADEMY OF PEDIATRICS, 1983; White, 1984; Schoenfeld et al. 1986) (32, 35,36)

- Profilaxia Da Pré-EclâmpsiaA freqüência e a gravidade das complicações ma-

ternas e fetais, determinadas pela pré-eclâmpsia, torna-ram a sua prevenção um dos principais objetivos para os estudiosos dessa doença. Assim, com fundamentos epidemiológicos, algumas substâncias como aspirina, cálcio e ácidos graxos poliinsaturados têm sido empre-gadas com o objetivo de prevenir o aparecimento das manifestações clínicas da pré-eclâmpsia.

A literatura tem relatado efeitos benéficos da ad-ministração de aspirina em baixas doses, como maior ganho de peso fetal, maior duração do tempo da gesta-ção, maior peso da placenta e diminuição em até 85% da incidência de pré-eclâmpsia. Entretanto, o trabalho multicêntrico e randomizado do Clasp (1994)(37), usando 60 mg de aspirina por dia ou placebo, mostrou redução de apenas 12% na incidência de pré-eclâmpsia e nenhuma redução da restrição de crescimento intra-uterino, nati ou neomortalidade em gestantes de baixo risco.

Assim, o Clasp não recomenda o uso profilático de rotina para prevenção da pré-eclâmpsia, estando justi-ficado seu uso nos casos com antecedentes graves da doença, como descolamento prematuro de placenta, eclâmpsia, síndrome Hellp ou restrição de crescimento intra-uterino. Nestas situações se administra 100 mg/dia de aspirina, entre a 16a semana e a 36a semana de gestação.

Um trial realizado pelo National Institutes of He-


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alth (Levine et al. 1997) (38) randomizou 4.589 nulí-paras normais, entre 13 e 21 semanas, que receberam 2 g de cálcio elementar ou placebo até o final da gestação. Pré-eclâmpsia ocorreu em 6,9% das mulheres que rece-beram cálcio e em 7,3% das que receberam placebo, isto é, a suplementação de cálcio não reduziu a incidência ou a gravidade de pré-eclâmpsia. Também não diminuiu o número de partos prematuros, fetos pequenos para a idade gestacional ou a mortalidade perinatal. Portanto, esse trial demonstrou que a suplementação de cálcio

não está indicada em mulheres de baixo risco, se o objetivo for reduzir a incidência de pré-eclâmpsia ou melhorar o resultado neonatal.

O uso de dieta rica em ácidos graxos poliinsatu-rados (AGPI) tem sido preconizado como terapêutica substitutiva do uso da aspirina, na prevenção da pré-eclâmpsia. Esse interesse tem sido despertado por al-guns trabalhos que relatam menor incidência da sín-drome de má adaptação na gravidez em populações que fazem uso de dieta rica em AGPI. Assim, populações de baixo nível socioeconômico, como as da Groen-lândia e Ilhas Faroe, que ingerem grande quantidade de AGPI, têm menor incidência de pré-eclâmpsia/eclâmpsia quando comparadas com as populações de alto nível socioeconômico da Dinamarca e Alemanha (WALLENBURG, 1992) (39). Entretanto, até o mo-mento, não se conseguiu reproduzir esses resultados com suplementação de AGPI.

Como conclusão podemos dizer que, em termos de prevenção da PE, muitas propostas que pareciam pro-missoras foram avaliadas, porém nada de concreto, sem risco materno ou fetal, está disponível.

Na prevenção das complicações da PE, a assistência pré-natal é básica, uma vez que a literatura mostra rela-ção direta entre a presença ou o nível de assistência mé-dica às gestantes e a incidência de suas complicações. A boa vontade em avaliar com rigor (hospitalização) os casos que manifestam algum sinal de gravidade, permi-te o diagnóstico de eclampsia iminente e da síndrome Hellp parcial, onde detectamos a presença de apenas algumas das alterações laboratoriais que caracterizam essa síndrome (hemólise, alteração das enzimas hepáti-cas e plaquetopenia).

É fundamental que na abordagem da hipertensão arterial na gravidez tenhamos consciência que essa in-tercorrência é a principal causa da morbidade e mor-talidade materno/fetal, pode apresentar complicações durante toda a gestação, no parto e no puerpério ime-diato, e que a pré-eclâmpsia apresenta características diferentes da hipertensão arterial crônica.

ConclusãoA doença hipertensiva específica da gravidez cons-

titui uma das mais importantes complicações do ciclo gravídico-puerperal, entre outras patologias que podem estar manifestadas ou agravadas durante este período, apresentando alto risco de morbimortalidade para o bi-nômio mãe-filho.

Entre os tipos presentes na gravidez destacam-se as manifestações específicas, isto é, a pré-eclâmpsia e a hipertensão gestacional, definidas clinicamente por aumento dos níveis da pressão arterial após a 20ª se-mana de gestação, associado (pré-eclâmpsia) ou não (hipertensão gestacional) a proteinúria. Na fase inicial a doença é assintomática, porém, quando não tratada ou não se interrompe a gestação, sua evolução natural é desenvolver as formas graves, como a eclampsia e a síndrome HELLP. Eclampsia é definida pela manifes-tação de uma ou mais crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas e/ou coma, em gestante com hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia, na ausência de doenças neurológicas.

Pode ocorrer durante a gestação, durante o traba-lho de parto e no puerpério imediato. É comumente precedida pelos sinais e sintomas de eclampsia imi-nente (distúrbios do sistema nervoso central, visuais e gástricos). O conhecimento da fisiopatologia da pré-eclâmpsia, o diagnóstico precoce e a atuação precisa no momento adequado nas situações complicadas pela eclampsia e/ou síndrome HELLP permitem melhorar o prognóstico materno e perinatal e, principalmente, reduzir as altas taxas de mortalidade materna, decor-rentes das síndromes hipertensivas.É fundamental que na abordagem da hipertensão arterial na gravidez te-nhamos consciência que essa intercorrência é a prin-cipal causa da morbidade e mortalidade materno/fetal,


pode apresentar complicações durante toda a gestação, no parto e no puerpério imediato, e que a pré-eclamp-sia apresenta características diferentes da hipertensão arterial crônica.

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