ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE VITÓRIA – EMESCAM

LORRINE GUIMARÃES RODRIGUES RAFAELA MARTINS TOGNERI

TÂMARA THÁLIA RODRIGUES SANTOS

CARCINOSSARCOMA UTERINO: REVISÃO DE LITERATURA

VITÓRIA – ES 2016

LORRINE GUIMARÃES RODRIGUES RAFAELA MARTINS TOGNERI

TÂMARA THÁLIA RODRIGUES SANTOS

CARCINOSSARCOMA UTERINO: REVISÃO DE LITERATURA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – EMESCAM, como requisito parcial para obtenção do grau de Médico. Orientador: Antônio Chambô Filho Co-orientadora: Luana Tamara Pescuite

VITÓRIA – ES

2016

Dedico aos nossos familiares pelo incentivo

constante e aos mestres por compartilharem

seus conhecimentos em favor do nosso

amadurecimento profissional.

AGRADECIMENTOS

A Deus por ter nos concedido a vida e

capacidade para concluir este trabalho.

Aos nossos pais pelo amor e apoio ao longo

dos anos, principalmente nesta etapa

decisiva de nossas vidas.

Aos nossos orientadores que muito

colaboraram em nosso processo de

aprendizado.

À Escola Superior de Ciências da Santa Casa

de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) e aos

pacientes por terem nos ensinado uma

medicina mais humanizada. E a todos que

direta ou indiretamente fizeram parte da

nossa formação acadêmica, o nosso muito

obrigada.

“Talvez não tenha conseguido fazer o melhor,

mas lutei para que o melhor fosse feito. Não

sou o que deveria ser, mas graças a Deus,

não sou o que era antes.”

Marthin Luther King

RESUMO

Carcinossarcomas uterinos são neoplasias raras de constituição epitelial e

mesenquimal, de comportamento agressivo e prognóstico desfavorável. Sua

incidência aproximada é de 2:100.000 mulheres, ocorrendo principalmente na sexta

década de vida. Classicamente, o carcinossarcoma manifesta-se com sangramento

vaginal pós-menopausa, dor abdominal, exteriorização de tecido necrótico e aumento

de volume abdominal. Exames de imagem, tais como ressonância nuclear magnética

e tomografia computadorizada, podem ser solicitados para avaliar, respectivamente,

extensão local da doença, e envolvimento ganglionar ou presença de doença

metastática. Entretanto, a confirmação diagnóstica somente é possível após análise

histopatológica e imuno-histoquímica. O tratamento consiste em cirurgia e terapia

adjuvante individualizada, que poderá ser indicada conforme estadiamento cirúrgico.

Este é um estudo descritivo, qualitativo, tipo revisão de literatura, cujo objetivo

consiste em expor as principais características da enfermidade, seus fatores de risco

e as principais atualizações a respeito das propostas terapêuticas. Concluiu-se que a

melhor opção terapêutica para o carcinossarcoma inclui histerectomia,

linfadenectomia associada a quimioterapia e radioterapia, visto que essa abordagem

demonstrou melhor sobrevida global.

Palavras-chave: Neoplasia Uterina; Carcinossarcoma; Radioterapia; Quimioterapia

adjuvante; Tumor Mulleriano Misto.

ABSTRACT

Uterine carcinosarcomas are rare tumors of epithelial and mesenchymal tissues, and

are characterized by aggressive behavior with poor prognosis. Its approximate

incidence is 2:100,000 women, mostly occurring in the sixth decade of life. Classically,

carcinosarcoma manifests itself by postmenopausal vaginal bleeding, abdominal pain,

necrotizing external tissue, and increased abdominal volume. Imaging tests such as

MRI and CT scan may be required to assess the local extent of disease, and lymph

node metastasis, respectively. Confirmation of diagnosis is only possible after

histopathological and immunohistochemical analysis. The treatment consists of

surgery and individualized adjuvant therapy, which may be indicated according to

surgical staging. This is a qualitative, descriptive review of the literature, which has

purpouse to outline the main characteristcs of the disease, its risks factors, and main

updates regarding therapeutics proposals. It was cloncuded that the best treatment for

the carcinosarcoma includes hysterectomy, lymphadenectomy, associated to

chemotherapy and radiotherapy, since this approach demonstraded overall survival.

Keywords: Neoplasia Uterine; Carcinosarcoma; Radiotherapy; Adjuvant

chemotherapy; Mixed Mullerian tumor

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Estadiamento cirúrgico do carcinoma do endométrio..............................21

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Padrão de recidiva tumoral após tratamento............................................24

LISTA DE SIGLAS

CSU Carcinossarcoma Uterino

EUA Estados Unidos da América

FIGO Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia

GOG Grupo de Ginecologia Oncológica

IMC Índice de Massa Corpórea

MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System Online

MMR Mismatch Repair

PTEN Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome 10

PubMed Public/ Publisher MEDLINE

RNM Ressonância nuclear magnética

RT Radioterapia

SciELO Scientific Electronic Library Online

TC Tomografia computadorizada

USG Ultrassonografia

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO.....................................................................................................12

1.1 OBJETIVOS.........................................................................................................13

1.1.1 Objetivo Geral................................................................................................13

1.1.2 Objetivos Específicos ..................................................................................13

1.2 JUSTIFICATIVA...................................................................................................14

2 MATERIAL E MÉTODO ......................................................................................15

3 REVISÃO DE LITERATURA ..............................................................................16

3.1 DEFINIÇÃO..........................................................................................................16

3.2 ETIOLOGIA .........................................................................................................16

3.3 ASPECTOS MOLECULARES..............................................................................17

3.4 EPIDEMIOLOGIA.................................................................................................18

3.5 FATORES DE RISCO PARA O CARCINOSSARCOMA.....................................19

3.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO CARCINOSSARCOMA................................19

3.7 DIAGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA........................................................20

3.7.1 Exames de Imagem.........................................................................................20

3.7.2 Análise Histopatológica e Imuno-histoquímica............................................21

3.8 ESTADIAMENTO DO CARCINOSSARCOMA.....................................................21

3.9 ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOSSARCOMA...............................22

3.9.1 Tratamento Cirúrgico......................................................................................22

3.9.1.1 Linfadenectomia ............................................................................................22

3.9.2 Tratamento Adjuvante.....................................................................................23

3.9.2.1 Quimioterapia Adjuvante ...............................................................................25

3.9.2.2 Radioterapia Adjuvante..................................................................................26

3.10 SEGUIMENTO DO CARCINOSSARCOMA.......................................................27

3.11 PROGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA....................................................27

3.12 METÁSTASES E RECORRÊNCIAS..................................................................28

3.12.1 Tratamento de Recorrência Local e Metástases à Distância....................29

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................31

REFERÊNCIAS .........................................................................................................33

12

1 INTRODUÇÃO

Carcinossarcomas Uterinos são neoplasias pouco diferenciadas, que possuem em

sua composição tanto elementos carcinomatosos, quanto sarcomatosos (ARTIOLI et

al., 2014), representando menos de 3% das doenças malignas uterinas (CANTRELL

et al., 2012). Sua incidência nos EUA é de aproximadamente duas a cada 100.000

mulheres (ARTIOLI et al., 2014), acometendo principalmente mulheres negras e na

pós-menopausa. No momento do diagnóstico, a idade média das pacientes situa-se

entre 62 e 67 anos (SINGH, 2014; GOKCE et al., 2015).

Devido à origem embrionária do trato genital feminino, a partir dos ductos müllerianos,

os carcinossarcomas podem acometer, além do fundo uterino, que é o local mais

comum de seu aparecimento (TEO et al., 2008), vagina, cérvice, ovários e trompas

(KANTHAN e SENGER, 2011). É importante destacar que o acometimento da cérvice

é identificado em mais de 15% das pacientes no diagnóstico (CALLISTER et al., 2004).

O diagnóstico dessa neoplasia é difícil de ser estabelecido somente pela clínica e

exames de imagem, sendo necessários os exames: histopatológico e imuno-

histoquímico, para diferenciação entre o carcinossarcoma e o carcinoma de

endométrio ou o sarcoma uterino (ARTIOLI et al., 2014; EL-NASHAR e MARIANI,

2011).

A escolha da abordagem terapêutica dependerá do estadiamento cirúrgico, o qual é

realizado do mesmo modo do carcinoma de endométrio. O tratamento é

primariamente cirúrgico e consiste principalmente de pan-histerectomia, estando a

necessidade de abordagens adicionais ainda não sedimentada na literatura

(MENCZER, 2015).

Devido à agressividade do tumor e à sua elevada taxa de recidivas local e à distância

(CUMBRAOS et al., 2002), tem-se adotado cada vez mais as terapias adjuvantes, tais

como quimioterapia e/ou radioterapia (CANTRELL et al, 2012).

De forma geral, o prognóstico do carcinossarcoma uterino é desfavorável, com a

sobrevida média de cinco anos situada entre 25% e 40% dos casos (CUMBRAOS et

al., 2002), o que enfatiza a necessidade de diagnóstico e abordagem precoces.

13

1.1 OBJETIVOS

Destacam-se os seguintes objetivos.

1.1.1 Objetivo geral

Analisar os aspectos clínicos, epidemiológicos e terapêuticos dos Carcinossarcomas

Uterinos com base em uma revisão bibliográfica abrangente.

1.1.2 Objetivos específicos

- Realizar uma revisão de literatura, com ênfase nas possibilidades terapêuticas atuais

no manejo dos Carcinossarcomas Uterinos;

- Ressaltar a necessidade do diagnóstico e abordagem precoces;

- Contribuir para a discussão sobre possíveis abordagens terapêuticas a serem

adotadas nesses casos.

14

1.2 JUSTIFICATIVA

A discussão deste assunto possui importância dada à baixa incidência e ao mau

prognóstico dos Carcinossarcomas Uterinos. Dessa forma, ressalta-se a necessidade

de atualização sobre os métodos diagnósticos e as melhores abordagens terapêuticas

a serem adotadas.

15

2 MATERIAL E MÉTODO

Trata-se de um estudo com delineamento de pesquisa não experimental, descritivo,

qualitativo, do tipo revisão de literatura.

Para a execução deste estudo foi realizada uma revisão bibliográfica, na qual foram

consultadas as seguintes bases de dados: PubMed, MEDLINE e SciELO, sendo

selecionados artigos publicados entre os anos de 2000 e 2016. A busca foi feita no

idioma inglês utilizando seguintes palavras-chave: uterinecancer; carcinosarcoma;

radiotherapy; adjuvantchemotherapy; Mullerian mixed tumor.

Esta pesquisa incluiu artigos originais, relatos de caso, artigos de revisão, editoriais e

diretrizes escritos nos idiomas português, inglês e espanhol, os quais foram

selecionados de acordo com sua relevância.

.

16

3 REVISÃO DE LITERATURA

Este estudo pretende realizar uma revisão de literatura sobre Carcinossarcoma

Uterino, com ênfase em seu diagnóstico e tratamento.

3.1 DEFINIÇÃO

Carcinossarcomas Uterinos (CSUs), também conhecidos como “Tumor Mulleriano

Misto Maligno”, “Tumor Mesodérmico Misto Maligno” ou “Carcinoma Metaplásico” (EL-

NASHAR e MARIANI, 2011) são neoplasias constituídas por elementos sarcomatoso

(mesenquimal) e carcinomatoso (epitelial).

Com base no componente sarcomatoso, os CSUs podem ser classificados em dois

subtipos histológicos: homólogo e heterólogo. O primeiro é descrito como sendo

composto por tecidos próprios do útero, ou de musculatura lisa, podendo, portanto,

ser “fibrossarcoma”, “sarcoma estromal” ou “leiomiossarcoma”. Já o subtipo

heterólogo é composto por outros tecidos, tais como cartilagem, osso e músculo

esquelético, podendo ser “condrossarcoma”, “osteossarcoma”, “rabdomiossarcoma”

ou “lipossarcoma” (SINGH, 2014).

O componente epitelial se constitui principalmente de células serosas em 66% dos

casos e endometrióide, em 42% dos casos. Demais componentes incluem células

claras (13%), escamosas (5%) e carcinoma indiferenciado (3%). Na maioria dos casos

(72%) apenas um componente está presente. Entretanto, podem ser encontrados até

dois ou três componentes. (KANTHAN e SENGER, 2011; EL-NASHAR e MARIANI,

2011).

3.2 ETIOLOGIA

Os Carcinossarcomas Uterinos apresentam uma vasta diversidade fenotípica e, por

esse motivo, há controvérsias na literatura a respeito de sua classificação e de teorias

sobre sua origem histológica, sendo esta, um ponto de interesse de muitos estudiosos

(MCCLUGGAGE, 2002b).

17

Existem quatro hipóteses sobre a histogênese dos CSUs. São elas:

- Teoria da Colisão de Tumores: dois processos malignos separados que se fundem

para formar um único tumor (MCCLUGGAGE, 2002b).

- Teoria da Combinação: os CSUs são monoclonais em sua origem, e a presença de

elementos mesenquimais e epiteliais no mesmo processo neoplásico representa uma

manifestação da diversidade fenotípica (MCCLUGGAGE, 2002b).

- Teoria da Conversão Tumoral: o componente sarcomatoso do tumor é um carcinoma

que sofreu uma transformação metaplásica (“metaplasia sarcomatosa”) em uma de

suas partes (MCCLUGGAGE, 2002b).

- Teoria da Composição: a porção mesenquimal não se trata de uma neoplasia e sim

de um processo reativo à presença do componente epitelial maligno. Entretanto, essa

teoria foi amplamente descartada já que nos carcinossarcomas os dois componentes

apresentam características histológicas de malignidade (MCCLUGGAGE, 2002b).

Atualmente, há evidências de que a maioria, mas não todos os CSUs são de origem

monoclonal (JIN et. al., 2003). Já os tumores classificados na teoria de colisão

raramente ocorrem, mas são facilmente identificados no produto da histerectomia,

onde é possível evidenciar áreas de carcinoma e sarcoma separadamente. Até então,

a teoria da conversão, em que o componente sarcomatoso é derivado do carcinoma,

é a que se configura como mais aceita (MCCLUGGAGE, 2002a; MCCLUGGAGE,

2002b).

3.3 ASPECTOS MOLECULARES

Os carcinomas endometriais podem ser classificados em dois tipos segundo suas

características moleculares. O tipo I é o carcinoma endometrióide e está mais

comumente associado aos genes MMR, PTEN, receptor de estrogênio, receptor de

progesterona e expressão de β-catenina. Já os carcinomas endometriais Tipo II,

englobam o carcinoma papilar seroso e o de células claras, os quais estão associados

a mutações do gene P53, apresentando, por isso, pior prognóstico (DE JONG et al.,

2011).

18

Um estudo retrospectivo realizado pela Medical Center Groningen University analisou

40 casos de carcinossarcomas uterinos tratados entre 1980 e 2006, avaliando

características moleculares e o comportamento clínico dos mesmos. Investigou-se a

expressão imuno-histoquímica dos receptores α e β de estrogênio, receptores α e β

de progesterona, mutação das proteínas MMR (MLH1, MSH2 e MSH6), PTEN

(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosome 10), P53, β-catenina e

CiclinaD1, comparando-os entre os componentes mesenquimal e epitelial (DE JONG

et al., 2011).

A superexpressão do gene P53 esteve frequentemente relacionada à concordância

entre componentes mesenquimal e epitelial, ao passo que os níveis de MSH2 e MSH6

puderam confirmar a origem monoclonal do tumor. Observou-se ainda que a

expressão dos receptores de estrogênio e progesterona relacionou-se ao crescimento

tumoral. Os pesquisadores constataram haver similaridades imuno-histoquímicas

importantes entre os CSUs e os carcinomas, justificando o fato de seu tratamento ser

baseado no preconizado para Carcinoma Endometrial de alto risco (DE JONG et al.,

2011).

3.4 EPIDEMIOLOGIA

Encontra-se descrito na literatura que os carcinossarcomas representam 40 a 50% de

todos os sarcomas uterinos. Atualmente, no entanto, acredita-se que os

carcinossarcomas são carcinomas metaplásicos e não sarcomas uterinos, com base

em sua origem clonal, sendo, portanto, tratados como carcinoma endometrial de alto

risco (CANTRELL et al., 2012; D’ANGELO e PRAT, 2011). Apesar disso, um estudo

realizado no Japão mostrou que os perfis de expressão gênica dos carcinossarcomas

se assemelham mais aos dos sarcomas uterinos do que dos carcinomas de

endométrio (CHIYODA et. al., 2012).

Sua incidência ao redor do mundo é de 0,5 a 3,3 casos por 100.000 mulheres ao ano

(CANTRELL, BLANK e DUSKA, 2015), sendo duas vezes maior em mulheres negras

(SINGH, 2014), as quais também possuem pior sobrevida global (MENCZER, 2015).

19

Juntamente com leiomiossarcomas e sarcomas do estroma endometrial, os CSUs

compõem um grupo heterogêneo de tumores malignos consideravelmente raros,

respondendo por 3 a 9% de todas as neoplasias uterinas (VORGIAS e FOTIOU, 2010)

e aproximadamente 1% das neoplasias ginecológicas (SORBE et. al., 2013). Apesar

de sua baixa incidência, os CSUs estão associados a mais de 15% dos óbitos

relacionados a neoplasias uterinas (ARTIOLI et al., 2014; EL-NASHAR e MARIANI,

2011).

3.5 FATORES DE RISCO PARA O CARCINOSSARCOMA

Os fatores predisponentes para o seu desenvolvimento são similares aos do

carcinoma endometrial (TEO et al., 2008), compreendendo idade avançada,

obesidade, nuliparidade, exposição excessiva ao estrogênio, uso prolongado de

tamoxifeno, radiação pélvica prévia (MENCZER, 2015) e exposição ao Papiloma Vírus

Humano (KANTHAN e SENGER, 2011). Contraceptivos à base de progestágenos são

descritos na literatura especializada como fator de proteção (POTHURI et al., 2003).

A exposição prévia à radiação constitui o fator mais comumente associado à

ocorrência dos CSUs. (SINGH, 2014). O uso de tamoxifeno está associado a um risco

de duas a sete vezes maior de desenvolver neoplasias uterinas; e a ocorrência se dá

em torno de sete a vinte anos após o início da terapia, com média de nove anos.

(KANTHAN e SENGER, 2011).

3.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO CARCINOSSARCOMA

Os Carcinossarcomas Uterinos são caracteristicamente tumores de mulheres na pós-

menopausa, apesar de haver possibilidade de ocorrer em mulheres mais jovens. A

apresentação clínica clássica inclui sangramento vaginal pós-menopausa, dor

abdominal e exteriorização de tecido necrótico pelo canal vaginal (MENCZER, 2015).

Entretanto, pode manifestar-se com corrimento vaginal (TEO et al., 2008), protrusão

de massa polipoide através da cérvice e crescimento uterino acelerado. As pacientes

também podem apresentar anemia ou serem assintomáticas. (KANTHAN e SENGER,

2011). Além disso, em estágios avançados, com disseminação extrauterina, podem

estar presentes manifestações urinárias e gastrointestinais (CHAVES et al., 2014).

20

3.7 DIAGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA

O diagnóstico do CSU pode ser realizado quando houver suspeição a partir da clínica

apresentada pela paciente. Exames de imagem, tais como ultrassonografia pélvica

(USG), tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM)

poderão ser solicitados (TEO et al., 2008). No entanto, a confirmação diagnóstica se

dá através da análise histopatológica e exame imuno-histoquímico.

Apesar de estar mais comumente associado a neoplasias de ovário, o CA-125 pode

estar presente e elevado em carcinossarcomas uterinos, estando, relacionado à

doença em estágio avançado (HUANG et al., 2007).

3.7.1 Exames de Imagem

Para investigação inicial, é recomendada a USG pélvica, que poderá evidenciar

imagem hiperecoica. Entretanto, este exame é inespecífico, e não permite diferenciar

carcinossarcoma de adenocarcinoma de endométrio (TEO et al., 2008).

À tomografia, pode-se observar a presença de massa heterogênea, hipodensa, de

limites imprecisos e alargamento da cavidade endometrial. Outros achados incluem

invasão miometrial, envolvimento ganglionar e presença de doença metastática (TEO

et al., 2008).

A RNM pode ser utilizada para avaliar a extensão local da doença. Nesse exame, o

CSU se apresenta como uma massa volumosa, polipoide e heterogênea.

Frequentemente, pode ser visualizado prolapso da massa pelo canal endocervical

(TANAKA et al., 2008).

3.7.2 Análise Histopatológica e Imuno-histoquímica

A confirmação diagnóstica se dá pela histopatologia e imuno-histoquímica. À

microscopia, achados como células anaplásicas, variação no tamanho e formato dos

núcleos celulares, figuras mitóticas anômalas e aspecto necrótico podem ser

evidenciados (ARTIOLI et al., 2014). Os elementos sarcomatoso e carcinomatoso

podem ser estar alternadamente misturados ou serem vistos como dois componentes

21

distintos (KANTHAN e SENGER, 2011). Um terço dos CSUs possui dois ou mais

elementos sarcomatosos, sendo o sarcoma estromal de alto grau o tipo mais comum.

Coriocarcinoma e diferenciação melanocítica, bem como neuroendócrina, são

achados incomuns. (KANTHAN e SENGER, 2011).

Marcadores sugestivos de componentes epitelial e mesenquimal podem ser

observados à imuno-histoquímica, dentre eles podemos destacar a expressão de p53,

p27, KI-67, proteína S100, desminta e citoqueratina (EL-NASHAR e MARIANI, 2011).

3.8 ESTADIAMENTO DO CARCINOSSARCOMA

Os carcinossarcomas uterinos são estadiados com base no estadiamento cirúrgico

dos carcinomas endometriais (EDGE, BYRD e COMPTON, 2010), conforme descrito

no Quadro 1.

QUADRO 1 – Estadiamento cirúrgico do carcinoma do endométrio

Estádio Achados patológicos pós-operatórios

I* Tumor confinado ao corpo uterino

Ia* Sem invasão ou invasão miometrial menor de 50%

Ib* Invasão miometrial igual ou maior de 50%

II* Tumor invade o estroma do colo do útero, mas sem se estender além do útero.**

III* Tumor local e/ou regionalmente avançado

IIIa* Tumor invadindo serosa e/ou anexos***

IIIb* Tumor invadindo vagina e/ou paramétrios***

IIIc* Metástases para linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos***

IIIc1* Linfonodos pélvicos positivos

IIIc2* Linfonodos para-aórticos positivos com ou sem linfonodos pélvicos positivos

IV* Tumor invadindo bexiga e/ou mucosa retal e/ou metástases à distância

IVa* Tumor invadindo bexiga e/ou mucosa retal

IVb* Metástases à distância, incluindo metástases intra-abdominais e/ou linfonodos inguinais

*G1, G2 e G3. ** O envolvimento glandular endocervical único deve ser considerado como estádio I e não mais como estádio II. *** A citologia positiva deve ser relatada separadamente sem mudar o estadiamento.

Fonte: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), revisão de 2014.

3.9 ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOSSARCOMA

22

O tratamento do CSU consiste em cirurgia e terapia adjuvante. Terapia multimodal é

recomendada para tumores histologicamente agressivos. Os aspectos pertinentes a

cada um deles serão descritos a seguir.

3.9.1 Tratamento Cirúrgico

A cirurgia constitui o pilar do tratamento dos carcinossarcomas uterinos. No entanto,

não é preconizado como rotina realizar cirurgia radical. Um estudo retrospectivo que

avaliou 322 casos de carcinossarcoma uterino concluiu que o tipo e a extensão da

cirurgia não estavam associados com o risco de recorrência tumoral; e que a cirurgia

extensa não reduziu o risco de recorrência local e regional (SORBE et. al., 2013).

O tratamento primário pode incluir histerectomia total e salpingooforectomia bilateral,

linfadenectomia pélvica e paraórtica, lavado peritoneal para citologia, biópsia

peritoneal e omental, e citorredução tumoral máxima (no caso de doença avançada)

(VORGIAS e FOTIOU, 2010).

Embora o envolvimento omental seja mais bem avaliado pela omentectomia, Gehrig,

Van Le e Fowler (2003) demonstraram em seu estudo que este procedimento pode

ser dispensável na rotina do estadiamento cirúrgico, devido à sensibilidade da

avaliação visual.

3.9.1.1 Linfadenectomia

A importância da linfadenectomia ainda não está bem estabelecida. No entanto, ela

parece ser necessária no manejo cirúrgico de carcinossarcomas uterinos em estádios

clínicos precoces para determinar precisamente o estadiamento e,

consequentemente, o risco de metástases à distância. Além disso, dados indicam que

ela reduz a taxa de recidiva loco-regional, prolongando, portanto, a sobrevida

(VORGIAS e FOTIOU, 2010). Entretanto, em um estudo realizado com 106 pacientes

diagnosticadas com sarcomas uterinos, dos quais 93,5% eram carcinossarcomas,

Sagae et al. (2004) concluíram que, em estádios precoces, a linfadenectomia pélvica

e/ou a quimioterapia adjuvante não possuíram impacto na sobrevida.

23

Vorgias e Fotiou (2010) afirmaram não ser possível determinar numericamente o

termo “linfadenectomia extensa”. Entretanto, em um estudo com 47 pacientes, Temkin

et al. (2007) encontraram melhor sobrevida global e menor taxa de recorrência em

pacientes cuja linfadenectomia incluiu mais que 11 linfonodos, quando comparado

àquelas em que foram retirados menos que este valor. Esse dado confere à

linfadenectomia um benefício do ponto de vista terapêutico, e não apenas de

determinar o estadiamento da doença. De modo análogo, Cragun et al. (2005)

mostraram haver melhora na sobrevida global e sobrevida livre de progressão quando

mais de 11 linfonodos foram removidos.

Apesar de ainda muito controverso, a maioria dos autores afirma que a

linfadenectomia possui efeito terapêutico e impacto positivo na sobrevida, o qual se

atribui à remoção de focos de micro-metástases, redução do risco de recorrência e

restrição mecânica da doença local. Portanto, defende-se que, sempre que possível,

deve ser realizada linfadenectomia (VORGIAS e FOTIOU, 2010).

3.9.2 Tratamento Adjuvante

O CSU é um tumor agressivo que apresenta altas taxas de recidiva local e à distância.

Visando diminuir recidivas e melhorar a sobrevida média terapias adjuvantes tem sido

cada vez mais adotadas. Dentre as principais opções estão: observação,

quimioterapia sistêmica e radiação (braquiterapia ou radioterapia pélvica), devendo a

escolha do tratamento adjuvante ser individualizada (GUTTMANN et al., 2016).

Dos casos diagnosticados de CSU, aproximadamente 40-60% correspondem aos

estádios I e II da doença. Sua baixa incidência justifica a escassez de estudos

significativos sobre a terapia adjuvante (CANTRELL et al., 2012). Para pacientes em

estádio IA as opções incluem: observação, se não houver doença residual após

histerectomia; e quimioterapia associada ou não à radioterapia. Para todas as demais

pacientes em estádios mais avançados está indicada realização de quimioterapia com

ou sem radioterapia (CANTRELL et al., 2012; HAVRILESKY et al., 2007).

Em um estudo que analisou sobrevida e recorrência em um grupo de 118 mulheres

foi demonstrada redução significativa da taxa de recorrência em pacientes tratadas

com terapia combinada (quimioterapia e radioterapia) em relação à observação, à

24

quimioterapia isolada ou à radioterapia isolada. A taxa de recorrência associada ao

uso de terapia adjuvante está descrita na tabela 1 (GUTTMANN et al., 2016; FADER

et al., 2009). De forma similar, um estudo de coorte, realizado com mulheres

diagnosticadas com CSU em estádios precoces, sugeriu que quimioterapia pós-

operatória melhorou a sobrevida livre de progressão, quando comparado à

radioterapia ou à observação (CANTRELL et al., 2012).

TABELA 1 – Padrão de recidiva tumoral após tratamento

Tabela 1 – Padrão de recidiva tumoral após tratamento

Sítio da primeira recorrência

Todas as pacientes

Sem terapia adjuvante

Somente quimioterapia

Somente radioterapia

Quimioterapia e radioterapia

Número total de mulheres que tiveram recorrência

38 18 5 7 8

Vagina 12 (32%) 8 (44%) 1 (20%) 2 (29%) 1 (13%)

Pelve 3 (8%) 1 (6%) 0 (0%) 2 (29%) 0 (0%)

Vagina e pelve 3 (8%) 1(6%) 2 (40%) 0 (0%) 0 (0%)

À distância 20 (52%) 8 (44%) 2 (40%) 3 (43%) 7 (87%)

Os números em parênteses correspondem às porcentagens de cada coluna.

Fonte: GUTTMANN et al., 2016

Outro estudo, que comparou o efeito da terapia adjuvante em 111 mulheres com

carcinossarcoma uterino em estádios I e II, evidenciou que a quimioterapia, com ou

sem radiação associada, acarretou melhora na sobrevida das pacientes (CANTRELL

et al., 2012). Apesar de haver uma predileção pelo esquema de carboplatina e

paclitaxel, não há evidencias de que este tenha maior impacto na sobrevida quando

comparado a outros esquemas quimioterápicos (CANTRELL et al., 2012; GUTTMANN

et al., 2016).

Segundo Reed et al. (2008), existem alguns estudos que defendem uma abordagem

agressiva inicial, com associação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia, pois tal

conduta se mostrou efetiva em reduzir a recorrência local e melhorar a sobrevida. No

entanto, isso nunca foi validado em um estudo randomizado.

3.9.2.1 Quimioterapia Adjuvante

25

A resposta tumoral à quimioterapia está relacionada ao tipo histológico do

componente epitelial e sua proporção no tumor (VORGIAS e FOTIOU, 2010).

Em um estudo que avaliou o papel da quimioterapia adjuvante em carcinossarcomas

uterinos em estádio cirúrgico I e II, Vandenput et al. (2010) concluíram que em

pacientes tratados com quimioterapia adjuvante a taxa de recorrência foi de 27%,

contra 57% no grupo de pacientes que não recebeu quimioterapia. Entretanto os

autores afirmaram que o número da amostra foi pequeno e que o estudo não foi

randomizado, o que impossibilitou afirmar se a quimioterapia realmente possui

impacto positivo sobre os desfechos clínicos em pacientes com carcinossarcomas

uterinos. Além disso, somente cinco estudos descritos na literatura compararam

desfechos clínicos entre pacientes que receberam ou não quimioterapia.

Ifosfamida é considerada o melhor agente isolado para o tratamento de

carcinossarcomas uterinos (HOMESLEY et al., 2007). Contudo, dois estudos de fase

III, conduzidos pelo Grupo de Ginecologia Oncológica (GOG), que avaliaram mulheres

com Carcinossarcoma Uterino estádio III ou IV, persistente ou com doença recorrente,

constataram que as mulheres que receberam terapia combinada possuíam um risco

significativamente menor de progressão, de morte e de doença do que aquelas que

receberam um único agente, a ifosfamida. (HOMESLEY et al., 2007; SUTTON et al.,

2000).

No estudo realizado por Homesley et al. (2007), com amostra de 173 mulheres, foram

analisados dois regimes de quimioterapia: ifosfamida com ou sem paclitaxel, em que

a taxa de resposta foi de 29% com agente único (grupo 1) e de 45% na combinação

dos dois agentes (grupo 2). A sobrevida média livre de progressão e a sobrevida global

foram, respectivamente, 3,6 meses e 5,8 meses no grupo 1, e 8,4 meses e 13,5 meses

para o grupo 2. Observou-se ainda nesse estudo uma redução de 31% no risco de

morte (P 0,03) e de 29% no risco de progressão da doença em relação ao grupo que

recebeu o agente único.

Sutton et al. (2000),em seu estudo, avaliaram dois regimes de quimioterapia em 194

pacientes, as quais foram distribuídas em dois grupos: um que recebeu apenas

ifosfamida e o outro tratado com ifosfamida associada à cisplatina. A taxa global de

resposta foi de 36% no primeiro grupo e de 54% no grupo contemplado pela

26

combinação de agentes quimioterápicos. A sobrevida média, livre de doença, com a

terapia isolada, e combinada, foi de quatro e seis meses, respectivamente (P 0,02).

Quanto à sobrevida global, não houve diferença estatisticamente significativa entre os

dois grupos (P0,07).

Powell et al. (2010) realizaram um estudo de fase II, com objetivo de avaliar a resposta

e a toxicidade do esquema composto por carboplatina e paclitaxel no tratamento de

Carcinossarcoma Uterino em estádio avançado (III ou IV), doença persistente ou

recorrente, e sem quimioterapia prévia. A amostra abrangeu 46 mulheres e a taxa de

resposta global observada foi de 54%, porém o estudo sugere uma avaliação mais

aprofundada em ensaios clínicos randomizados fase III.

3.9.2.2 Radioterapia Adjuvante

Radioterapia (RT) não constitui o tratamento primário recomendado para pacientes

com doença avançada (HAVRILESKY et al., 2007; SUTTON et al., 2006; GALAAL et

al., 2013). Todavia, dados sugerem que a radioterapia pélvica adjuvante reduz a taxa

de recorrência local quando comparada à cirurgia isolada (REED et al., 2008).

Reed et al. (2008) realizaram o primeiro ensaio clínico randomizado com objetivo de

comparar o impacto da radioterapia adjuvante sobre a taxa de recorrência local e a

sobrevida, em pacientes com diagnóstico de CSU em estádios I e II, tratados

cirurgicamente. Os autores observaram redução na taxa de recorrência local, embora

não tenha sido observada melhora na sobrevida global ou na sobrevida livre de

progressão. Concluiu-se que a RT adjuvante não deve ser realizada de forma

rotineira, mas reservada para quando houver acometimento do estroma cervical ou

como terapia de resgate em caso de recorrência. Além disso, a irradiação pélvica

demonstrou ser de pouca utilidade, devendo, portanto, ser indicada a braquiterapia.

Contrariamente, Sorbe et. al. (2013), em seu estudo, verificaram que a taxa de

sobrevida livre de recorrência locorregional em cinco anos foi de 63% para pacientes

que receberam apenas tratamento cirúrgico, 68% após adição de quimioterapia

adjuvante, 86% após radioterapia adjuvante e 95% após a combinação de

quimioterapia e radioterapia. Os autores concluíram que a radioterapia é

provavelmente o componente mais importante da terapia adjuvante.

27

3.10 SEGUIMENTO DO CARCINOSSARCOMA

O seguimento consiste em exame físico e citologia vaginal a cada três meses, durante

dois anos e, posteriormente, a cada seis meses até completar cinco anos, de acordo

com o NCCN Guidelines. O seguimento radiológico não está bem determinado (EL-

NASHAR e MARIANI, 2011).

3.11 PROGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA

De uma forma geral, o prognóstico dos CSUs é pior que dos carcinomas endometriais

de alto risco. A taxa de sobrevida varia de 24 a 95% de acordo o estádio inicial da

doença e presença de tumor residual no pós-operatório (MENCZER, 2015). Segundo

Kanthan e Senger (2011), a taxa de sobrevida de cinco anos varia entre 30% e 46%

em estádios I e II, e entre 0% e 10% em estádios mais avançados. A sobrevida média

situa-se entre 16 e 40 meses, e o óbito ocorre, geralmente, em torno de um a dois

anos após o diagnóstico (KANTHAN e SENGER, 2011).

O estadiamento da doença é o fator prognóstico de maior importância, tendo uma

relação inversamente proporcional com o prognóstico. Outros fatores incluem o grau

de invasão miometrial, a extensão extrauterina da doença e citologia peritoneal

positiva, os quais possuem relação com a sobrevida global e sobrevida livre de doença

(VORGIAS e FOTIOU, 2010). A presença de tumor residual após a cirurgia é

considerado um fator prognóstico de grande relevância (SORBE et. al., 2013).

Similarmente, em um estudo retrospectivo que analisou sobrevida e fatores de risco

associados a CSUs e sarcomas uterinos, Visnovsky et. al. (2015) encontraram que a

sobrevida estava inversamente relacionada ao tamanho tumoral, à presença de

linfonodos positivos, à elevada atividade mitótica, à invasão vascular, à citologia

peritoneal positiva, à elevação do CA-125, ao tabagismo e ao IMC.

A elevação pré-operatória de CA-125 correlaciona-se com presença de doença

extrauterina e invasão miometrial profunda; e sua elevação no período pós-operatório

constitui um fator prognóstico independente para sobrevida (SINGH, 2014). Outros

marcadores tumorais, além do CA-125, foram avaliados em um estudo retrospectivo,

28

tais como CA 15-3, CEA e CA 19-9. No entanto, os autores não encontraram

correlação destes com o prognóstico da doença (THOMAKOS et. al., 2013).

A expressão tumoral, à imuno-histoquímica, de outro ciclo celular e de proteínas

reguladoras da apoptose, como a p16 a Mcl-1, bem como a não expressão da p53,

associa-se a maior sobrevida (KANTHAN e SENGER, 2011).

3.12 METÁSTASES E RECORRÊNCIA

Os CSUs têm alto índice de recorrência local e à distância, mesmo em estádio

precoce. A porcentagem pode variar entre 47% e 64% das pacientes (KATHLAN e

SENGER, 2011). O risco de recorrência local está situado em torno de 5 a 38%, e,

como dito anteriormente, pode ser reduzido com a realização de linfadenectomia

pélvica na abordagem cirúrgica primária (VORGIAS e FOTIOU, 2010). Alguns fatores

podem estar relacionados ao aumento do risco de recorrência, dentre eles estão:

comprometimento anexial, idade da paciente, metástase para linfonodos, tamanho

tumoral, acometimento dos vasos linfáticos, tipo celular, achados citológicos

peritoneais e o grau de invasão do tumor primário (KATHLAN e SENGER, 2011).

O padrão de metástase depende do tipo de elemento dominante. Muitos autores

sugerem que o comportamento dos CSUs é orientado pelo componente

carcinomatoso, a exemplo do padrão de disseminação, que é majoritariamente

linfático. Além disso, estudos demonstraram ser o elemento carcinomatoso o principal

responsável pela maioria das metástases, visto que, quando são encontradas, muitas

vezes são compostas por apenas esse elemento (SINGH, 2014).

A maioria das recorrências ocorre entre um e dois anos e, em geral, à distância

(MENCZER, 2015). Os principais sítios envolvidos são pulmão (49%), peritônio (44%),

linfonodos pélvicos ou para-aórticos (35%), glândulas adrenais ou ossos (19%),

coração ou pericárdio (9%) e cérebro (7%). Outros sítios menos comuns são

pâncreas, fígado, tireoide, olhos e pele (KATHLAN e SENGER, 2011).

3.12.1 Tratamento da Recorrência Local e Metástases à distância

29

De um modo geral, o tratamento de sarcomas uterinos recorrentes inclui radioterapia

pélvica, quimioterapia e hormonioterapia, isoladamente ou em associação. Em casos

específicos de metástases isoladas, a ressecção cirúrgica poderá ser realizada, com

intuito de aumentar a sobrevida. Contudo, deve-se atender aos critérios de

operabilidade, tais como: localização, número, dimensões, ressecabilidade, tempo de

duplicação das metástases e intervalo livre de doença (REED, 2008).

Mackay et al. (2012) realizaram um ensaio clínico não randomizado com pacientes

diagnosticadas com CSUs e leiomiossarcomas, e concluíram que o aflibercept (VEGF

Trap) como agente único teve uma atividade mínima em mulheres com

carcinossarcoma recorrente ou metastático.

Por outro lado, Galaal et al. (2013) concluíram que em estádios avançados de CSU,

bem como no caso de doença recorrente, a combinação de ifosfamida e paclitaxel

esteve associada a uma menor mortalidade quando comparada à ifosfamida isolada.

30

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante de um quadro de sangramento vaginal pós-menopausa é importante que o

profissional suspeite de neoplasia ginecológica, tal como o carcinossarcoma uterino.

Realizar uma história clínica detalhada, buscando por fatores de risco, além de um

exame físico amplo, é de suma importância. Adicionalmente, o médico deve direcionar

a propedêutica a fim de realizar o diagnóstico precocemente, tendo em vista que,

mesmo em estádios precoces, os CSUs apresentam prognóstico desfavorável.

Dentre os fatores de risco que se encontram descritos na literatura, alguns são

intrínsecos à paciente. Entretanto, existem fatores que podem ser evitados em

pacientes que sabidamente possuem um risco maior para o desenvolvimento desta

neoplasia, dentre eles: obesidade, exposição excessiva ao estrogênio exógeno e

exposição ao Papiloma Vírus Humano. Além disso, como já citado, contraceptivos à

base de progestágenos são descritos como fatores de proteção.

Os carcinossarcomas uterinos são neoplasias raras e altamente agressivas, que estão

relacionadas a baixas taxas de sobrevida. Ainda não existe um protocolo que

padronize a abordagem terapêutica destas pacientes, provavelmente pela escassez

de estudos relevantes e pela enorme divergência que há entre os diversos autores.

O tratamento cirúrgico constitui a primeira abordagem dos CSUs. Durante a realização

deste estudo foi observado que não há um consenso sobre a cirurgia que deve ser

realizada. Alguns autores defendem a realização apenas de histerectomia total e

salpingooforectomia bilateral. A importância da linfadenectomia é amplamente

discutida, porém, constatou-se haver impacto positivo na sobrevida, quando mais de

onze linfonodos eram removidos. Abordagens adicionais são discutíveis, e incluem:

lavado peritoneal para citologia, biópsia peritoneal e omental, e citorredução tumoral

máxima.

Devido à baixa incidência dos CSUs em todo o mundo, a literatura carece de estudos

do tipo ensaios clínicos randomizados, que possam avaliar os diversos esquemas

quimioterápicos e as diferentes opções terapêuticas. Estas incluem cirurgia estendida

ou não, e sua associação com quimioterapia e/ou radioterapia. É importante salientar

31

ainda que, devido à sua raridade, os estudos possuem amostras pequenas, o que

colabora para que muitos dados dos trabalhos existentes não possuam significância

estatística.

Embora ainda haja controvérsia, é possível concluir, com base nos estudos avaliados

nessa revisão bibliográfica, que a melhor opção terapêutica inclui pan-histerectomia

com linfadenectomia, associada à quimioterapia e radioterapia, pois quando

comparadas às diversas opções, essa associação apresentou melhores taxas de

sobrevida livre de recorrência locorregional.

32

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