caracterização fenotípica e genotípica de parkinsonismo e distonia

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  • UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

    FACULDADE DE MEDICINA

    Departamento de Clnica Mdica

    CARACTERIZAO FENOTPICA E GENOTPICA DE

    PARKINSONISMO E DISTONIA FAMILIARES NO

    AMBULATRIO DE DISTRBIOS DE MOVIMENTO DO

    HOSPITAL DAS CLNICAS DA

    UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

    SARAH TEIXEIRA CAMARGOS

    Belo Horizonte

    2008

  • SARAH TEIXEIRA CAMARGOS

    CARACTERIZAO FENOTPICA E GENOTPICA DE

    PARKINSONISMO E DISTONIA FAMILIARES NO

    AMBULATRIO DE DISTRBIOS DE MOVIMENTO DO

    HOSPITAL DAS CLNICAS DA

    UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

    Tese apresentada ao Programa de Ps-Graduao em Clnica Mdica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para a obteno do ttulo de Doutor.

    rea de concentrao: Neurologia. Orientador: Prof. Dr. Francisco Cardoso.

    Belo Horizonte

    Faculdade de Medicina - UFMG

    2008

  • Camargos, Sarah Teixeira. C172c Caracterizao fenotpica e genotpica de parkinsonismo e distonia familiares no ambulatrio de distrbios de movimento do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais [manuscrito]. / Sarah Teixeira Camargos. - - Belo Horizonte: 2008.

    138f. Orientador: Francisco Cardoso. rea de concentrao: Neurologia. Tese (doutorado) : Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. 1. Doena de Parkinson. 2. Distrbios Distnicos. 3. Fentipo. 4. Gentipo. 5. Estudos Retrospectivos. 6. Assistncia Ambulatorial. 7. Dissertaes acadmicas. I. Cardoso, Francisco. II. Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina. III. Ttulo NLM : WL 359

  • UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

    REITOR

    Prof. Dr. Ronaldo Tadu Pena

    PR-REITOR DE PS-GRADUAO

    Prof. Dr. Jaime Arturo Ramirez

    DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA

    Prof. Dr. Francisco Jos Penna

    COORDENADOR DO CENTRO DE PS-GRADUAO DA FACULDADE DE

    MEDICINA

    Prof. Dr. Carlos Faria Santos Amaral

    COLEGIADO DO PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CLNICA MDICA

    Prof. Dr. Carlos Faria Santos Amaral (coordenador)

    Profa. Dra. Maria da Consolao Vieira Moreira (subcoordenadora)

    Prof. Dr. Antnio Carlos Martins Guedes

    Prof. Dr. Marcus Vincius de Melo Andrade

    Prof. Dr. Nilton Alves de Rezende

    Profa. Dra. Suely Meireles Rezende

    Elizabete Rosria de Miranda (representante discente)

  • Ao meu amor, Leandro.

  • AGRADECIMENTOS

    Ao Dr Francisco Cardoso, meu orientador.

    Aos professores Andrew Singleton e John Hardy, do Laboratory of Neurogenetics,

    National Institutes of Health.

    Aos amigos dos Estados Unidos da Amrica (EUA) - Cristian Condack, Fabola e

    Edgard Rizzatii, Sonja Scholzs, Javier Simon Sanchez, Parastoo Momeni, Joyce

    van de Lemmput.

    famlia C de Bom Despacho.

    famlia C de Dores de Guanhes e enfermeira Neusa.

    Aos incentivadores: Rodrigo Santiago, Antnio Lcio Teixeira Jr, Paulo Caramelli,

    Juliana Gurgel-Giannetti, Mauro Cunningham, Leonardo Dornas e Dbora Palma

    Maia.

    Ao laboratrio de Citogentica do Hospital das Clnicas da Universidade Federal

    de Minas Gerais (UFMG).

    Ao laboratrio de Doenas Infectoparasitrias do Hospital das Clnicas da UFMG,

    em especial Aguidemir.

    Dra Sandra Xavier.

    A minha famlia: minha amada me, Carmen; Camila, Erony, Elmano e Cssia.

  • (...) No real da vida, as coisas acabam com menos formato, s vezes

    nem acabam.. Melhor assim, pelejar pelo exato d erro contra a

    gente. No se queira. Viver muito perigoso.... Qual o caminho certo

    da gente? Nem para trs nem para frente: s para cima (...)

    Joo Guimares Rosa

    Grande Serto:Veredas, 1956.

  • RESUMO

    O objetivo deste estudo foi fazer uma avaliao fenotpica e genotpica de pacientes com parkinsonismo e distonia de incio precoce e parkinsonismo e distonia familiares. Foram atendidos no ambulatrio de Movimentos Anormais do Hospital das Clnicas da UFMG 575 pacientes entre junho de 2005 e junho de 2006, dos quais 39% preenchiam critrios para parkinsonismo e 33% preenchiam critrios para distonia. Foram selecionados oito pacientes com doena de Parkinson familiar de incio habitual, 45 com doena de Parkinson de incio precoce (PIP), 11 com distonia e parkinsonismo familiar, sete com distonia responsiva dopa, quatro com neurodegenerao com acmulo cerebral de ferro e 21 com distonia de incio precoce e distonia familiar. Os pacientes foram caracterizados clinicamente e genes conhecidos (PRKN, PINK1, LRRK2, SNCA, GCH1, PANK2, DYT1, DYT12) foram seqenciados de acordo com a doena dos indivduos. Os xons PRKN e SNCA foram dosados. Causas hereditrias puderam ser identificadas em 18,8% dos casos de distonia e parkinsonismo familiares e de incio precoce na presente srie, permitindo inferir que causas no hereditrias, genes no testados ou genes ainda no descritos podem participar da etiopatogenia da doena nos casos em que o gene causador no pode ser identificado. Foram encontradas mutaes novas nos genes PINK1 (del exon 7), LRRK2 (Q923H) e CGH1 (T209P). Foram tambm encontradas mutaes j anteriormente descritas em PRKN (W54R em heterozigose composta com V5I; heterozigose composta de 255Adel com T240M, heterozigose composta de P153R com duplicao do xon 5 e tambm heterozigose simples de 255Adel e T240M), GCH1 (M211V e K224R) e PANK2 (N294I). Os indivduos com parkinsonismo de incio precoce e das demais sries de herana provvel autossmico-recessiva foram selecionados para o estudo amplo do genoma a partir de single nucleotide polymorphism (SNP). Nenhuma SNP se mostrou estatisticamente relevante nos pacientes com PIP em relao aos controles. No houve alterao estrutural (duplicao ou deleo) em nenhuma regio no descrita em controles saudveis. Foi encontrado um trao de homozigose comum em duas famlias com quadro clnico de distonia e parkinsonismo no cromossomo 2 em uma regio compreendendo 1,2Mb. Os xons codificantes dos 12 genes da regio foram seqenciados e foi encontrada mutao segregadora de doena no gene PRKRA (P222L). O gene codifica uma protena quinase de induo de interferon dependente de ativador de cido ribonuclico (RNA) de dupla-fita. PRKRA ativa a quinase latente PKR no caso de estresse extracelular. Este foi, ento, identificado como um novo gene causador de distonia, o primeiro com transmisso autossmico-recessiva, denominado DYT16.

    Palavras-chave: Avaliao fenotpica. Avaliao genotpica. Parkinsonismo. Distonia de incio precoce.

  • ABSTRACT

    The aim of this study was to characterize phenotipically and genotipically patients with early onset and familiar parkinsonism and dystonia. During the period of june 2005 through june 2006, 575 patients were assisted at Movement Disorder Clinic, Minas Gerais Federal University. From all, 39% filled criteria for parkinsonism and 33% for dystonia. We selected eight familiar Parkinson disease patients, 45 early onset Parkinson disease patients (EOPD), 11 dystonia and parkinsonism patients, seven dopa responsive dystonia patients, four patients with diagnosis of neurodegeneration with brain iron accumulation and 21 patients with familiar dystonia and early onset dystonia. Accordingly with the phenotype, we studied the known genes PRKN, PINK1, LRRK2, SNCA, GCH1, PANK2, DYT1, DYT12. Gene dosage was performed for the exons of PRKN and PINK1. Hereditary causes were identified in 18.8% of patients with parkinsonism and dystonia. We described new mutations in PINK1 gene (del exon 7), LRRK2 (Q923H) and CGH1 (T209P). We have found the described mutations in PRKN (W54R in compound heterozygous with V5I; 255Adel in compound heterozygous with T240M, P153R in compound heterozygous with exon 5 duplication, 255Adel single mutation and T240M single mutation), GCH1 (M211V e K224R) and PANK2 (N294I). Patients with early onset Parkinson disease and patients with autosomal recessive inheritance (negative for known mutations) were selected for Whole Genomic Association Study. We failed to find any SNP with significant statistical association in parkinsonian patients when compared with controls. We also failed to find structural association (deletion or duplication) in a region not previously described in healthy controls. A common homozygous track was found in two non correlated and consanguineous families with dystonia and parkinsonism. This was located in the chromosome 2 in a region comprising 1.2Mb. The codifying exons from the 12 genes from region were sequenced and we found a mutation segregating disease at PRKA gene(P222L). The gene codifies a protein kinase, interferon-inducible double-stranded RNA-dependent activator. PRKA activates a latent PKR in case of cellular stress. We describe a new gene related to dystonia; the first with autosomal recessive inheritance, nominated DYT16. Non hereditary causes (environmental), not tested genes or not described genes might participate of the disease pathology in the cases we didnt find out the cause.

    Keys words: Phenotipic spectrum. Genotipic avaliation. Parkinsonism. Early onset dystonia.

  • LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AD Autossmico-dominante

    AMP Amplificao

    AR Autossmico-recessivo

    ATP Trifosfato de adenosina

    BC BeadChip

    Bp Pares de base (base pair)

    CGH1 Gene GTP ciclo-hidrolase 1

    cM Centi-Morgan

    DIP Distonia de incio precoce

    DNA cido desoxirribonuclico

    DNTP Dinucleotdeos

    DP Doena de Parkinson

    DPIA Distonia-parkinsonismo de incio abrupto

    DYT Locus de distonia familiar

    EDTA cido etilenodiami

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