capt 4 análise retrossintética ii latent polarity and cyclic molecules

1

1LabSelen : LaboratLabSelen : Laboratóório de Srio de Sííntese de Substâncias Quirais de Selêniontese de Substâncias Quirais de Selênio

Prof. BragaAnálise Retrossintética II: Latent polarity and cyclic molecules

COMO VISTO ATÉ AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONÍLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SÍNTESE ORGÂNICA: SAO INTERMEDIÁRIOS CHAVES ÚTEIS

INTRODUÇÃO

LITERATURAS ESPECÍFICAS

1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999.

2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.

Ph Ph

OH

1Ph Ph

O



ii) DESPROTONAÇÃO DE CARBONO EM αααα SEGUIDO POR REAÇÃO COM ELETRÓFILOS

REAÇÃO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio ácido)

O

HExercício: Mostre como essa reação ocorre em meio ácido

H

O : base

:

O O:

EE

O

2



REAÇÕES BÁSICAS DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS

i) ADIÇÃO DE NUCLEÓFILOS

EM MEIO BÁSICO

EM MEIO ÁCIDO

O

Nu:

O:

Nu

H OH

Nu

OO: H

H

O

H

Nu :

O

Nu

H



O Nu O Nu O Nu

EE+

REAÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS INSATURADOSi) Adição de Nu seguido por reação com Eletrófilos (Reação Tanden)

Ii) Desprotonação em γγγγ seguido por reação do enolato resultante em α α α α ou γγγγ

H

O

O- : O

E

E+

:-base

ouO- :

E +

O

E

3



Ph Ph

Ketone

O

Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto na última aula (cap 3), um modelo em que ‘cargas posItivas’intercalacadas com ‘cargas negativas’ poderia ser proposto para facilitar a atribuiçao de deficiência ou não de cargas em um synthom: POLARIDADE LATENTE

Note que esses símbolos: e representam apenas sugestões de onde a carga positiva ou negativa seriam melhor alocadas em uma evenual desconecção de uma molécula: não confundir com deficiência ou não de elétrons.



Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas são alternadas: recurso utilizado em disconecçãode synthons

Ph PhPh Ph

OH

Ph Ph

Br

KetoneAlcohol Bromide

Ph Ph

NR

Imine

Ph Ph

NHR

Amine

O

4



1,3 Disubstituted compounds

Moléculas Alvo com dois grupos funcionais

Polaridades latentesdos grupos carbonila e hidroxila se reforçam(superpõem)

Análise retrossintética do 1,3-cetoalcool (TM 1)Ph

O O H

Ph

O OH

O O

H Ph

O

Ph

OH

O

Ph

O

Ph

O OH

Ph

OO

i) base

ii) PhCHO

H3O+

H3O+

TM 1

Síntese de TM (1)



Ph Ph Ph

O O O OH OH OHoxidation reduction

1,3 - diketones 1,3 - diols

dehydration

Ph

O

enones

Reações de 1,3-cetoálcoois

1,3-cetoálcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI

5



Polaridades latentesem 1,5- dicarbonílicossão reforçadas

O O

1,5 Disubstituted compounds

Retrossíntese de compostos1,5-dicarbonílicos (TM)

O O

O O O

+O

Síntese de compostos 1,5-dicarbonílicos

O i) NaOH

ii) O

O O-Na+

H+/H2OTM

Disconecçãopróximo ao centro da molecula:

simplificação



1,4-Dicarbonyl compounds and umpolung (reversal of polarity)

i) Em relação a carbonila aOa

Ob

Oa

Obi) ii)

O

O

O O

O

+ ?

Retrossíntese de compostos 1,4-dicarbonílicos (TM)

ii) Em relação a carbonila b

6



a) Epoxidos: alternativa para equivalência do synthon A via FGI

USO DE EPÓXIDOS NA SÍNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

Oi) NaOH

ii)

OOH

O

CrO3/H+

O

O

H+

TM

O

Reagent

OH

Synthon

O

SynthonFGI

A



a) αααα-HALOCETONAS E ÉSTERES NA SÍNTESE DE 1,4-DICETONAS

Br

O

Reagent

O

Synthon

BrOR

O

ReagentOR

O

Synthon

Nem sempre uma αααα-halo cetona ou αααα-halo ester são equivalente sintéticos apropriados por não permitir reações quimiosseletivas

O

i) NaOH

ii)Br

O

O

O

Nesse caso o produto éobitdo em baixo rend.:

reação de Darzens

Cl

O

Base

Cl

-O: O :O-O

Cl

OO

Reação de Darzens

7



S

S

O

Reagent Synthon

Dithianeanion

Acylanion

1,3-Dithianes

S

S

S

SH

O S

S

OH

Hg(II),H2O OH

O

H+

pKa = 31

B-

1,3-Ditianas com equivalentes de ânions acila

polaridade invertida

Exercício: Dê o mecanismo de hidrólise de um tioacetal por Hg(II)



SÍNTESE TOTAL DO FEROMÔNIO DO BESOURO BARK

H

O

SH SH

+

H+

(-H2O) H

SS BuLi SSLi+

Br

SSHgCl2

H2O

O

NaBH4

OH

Feromônio

Exerc: Propor outra retrossíntesepara esse feromônio usando os mesmos reagentes, porem sem tiól

8



Reagent Synthon

C CO

OHN

cyanideanion

carboxylanion

d) THE ADDITION OF CYANIDE

USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE ÁCIDO CARBOXÍLICO (meio ácido)

R H

O

:-CN+ HCNR H

CNHO

cyanohydrin

H3O+

R HCO2HHO

αααα-hydroxy acid



CONDENSAÇÃO BENZOÍNICA (uso de cianeto em meio básico)

Ph H

O+ :-CN Ph H

CN-:O CN

Ph

HO:- Ph H

O

Ph

OPh

H OH Ph

CN-:O

Ph

H OH

Ph

CNHO

Ph

H O:-

prototropia

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e) The nitro groupReagent Synthon

N+ CH2

O

-OC

O

H formylanion

nitrometaneanion

NaOHEtOH

n-C8H17CHO

80%O2N

C8H17

OH

i) base

OC8H17

OH

H

N+ CH2

O

-ON+ CH3

O

-O

N+O

-OC8H17

N+O--O

H3O+

REAÇÃO DE HENRY

REAÇÃO DE NEF (reação com base seguido por ác. forte)



f) ALKYNESReagent Synthon

H - Li+O

H3CAcyl anion

Anion acetileto

ÂNION ACETILETOS COMO EQUIVALENTE DO ÂNION ACILA

H - Li+RCH2Br

HR

HgSO4

R

O

H H BuLi

preparação demetilcetonas

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EXERCÍCIOS: USANDO ANÁLISE RETROSSINTÉTICA , SUGERIR SÍNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MÁXIMO SETE ÁTOMOS DE CARBONO

O O

O

O

O

OH

O

OH

Ph Ph

O



5 SYNTHESIS OF CYCLIC MOLECULESCondesação de Dickmann para a formação de anéis de 5 e 6 membros

CO2EtCO2Et NaOEt

benzene 80ºC

OCO2Et

80%

NaOEt

benzene 80ºC O O

OCO2Et

O O

OCEtO

O

OEt

54%

11



CONDENSAÇÃO ACILOÍNICA

CO2EtCO2Et i) Na, xylene

ii) H2O 66%

O

OH



MeO O

HObase

(NaOMe) O O

Efeitos Estereoeletrônicos

MeO OHObase

(NaOMe) O

OMe

O

É prciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a reação intramolecular ocorrer

Para uma discussão mais aprofundada sobre efeito estereoeletrônicover: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734

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TENSÃO ANELAR

HO

H

H

Hcholesterol

Guia de Energia de Tensão em anéis carbocíclicos saturados insubstituídos: anéis pequenos (3,4) > anéis médio (8-12) > anéis comuns (5, 6, 7) = anéis grandes (13 ou mais)



Anelação de Robinson na síntese de Esteróides

OMe

O

NaOMe

MeOH

OMe

-O

O

Michael addition

OMe

O

O

Intramolecularaldol reaction

OMe

HO

O

-H2O

OMe

O

O

(repeatedannelation)

OMe

O H

ácido

MeOH

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REAÇÃO DE DIELS-ALDERUm dos mais importantes métodos de construção de anéis de 6 membros contendo uma ligação dupla: ocorre em um processo concertado (ligações quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienófilo.

Premio Nóbel - 1950

"for their discovery and development of the diene synthesis"

+CO2Et CO2Et

dieno dienófilo aduto de Diels-Alder

Quím. Nova 1999, 22, 382-395.



-Os melhores dienófilos são os que contém grupos que apresentam efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reação ocorre em condições mais suaves e com bons rendimentos.-A reação é, as vezes, catalisada por ácidos de Lewis, tais como BF3, que complexam com o grupo de efeito -M.

Dienófilo

dieno dienófilo

+

CO2Et

CO2Et

CO2Et

CO2Et

100%

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O +

O

O

OMe

OMe

O

CO2Me

CO2MeO

O

O

O

Síntese da Cantaridina

Afrodisíaco extraidoda mosca espanhola

Acetilenos também podem ser utilizados como dienófilos



-Para que a reação ocorra o dieno deve adotar a conformação cis. -Com dienos acíclicos isso é sempre possível.-Dienos cíclicos só reagem se forem cis.

Dieno

Grupos elétron-doadores aumentam a reatividade do dieno.

>> ~ ~ >>

Reatividade diminui

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Estereoquímica das reações de Diels-Alder

As cicloadições são estereoespecíficas.

cis

OMe

OMe

O

OH

H

+OMe

OMe

O

O

MeO

O

O

OMe

trans

OMe

OMe

O

OH

H

+

cis

trans



benzoquinonaácido vinil-acrílico

+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeOO

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H


+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeOO

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H


+

O

O

H

H

OHO

H

O

OOHO

MeOO

OMe

OMe

OMe

OOMeO

H

H

Exemplo1a etapa na síntese da reserpina(R.B. Woodward, 1956).

Reserpina (controle da pressão arterial)

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Quando pensar na construção de anéis de seis membros poderia se pensar em:

+

+

+FG



CO2Etfrom an acyclicstarting material

Exercícios

OHOH

from an acyclicstarting material

o

o

OH OH

from an acyclicstarting material

from an monocyclicstarting material

O

O

O

H

H

Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.

Propor retrossíntese para esse biciclo: observar a estereoquímica cis

capt 4 análise retrossintética ii latent polarity and cyclic molecules

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