capitulo 31

27
CAPITULO 31 RENINA Y ANGIOTENSINA Edwin K Jacon y James C Garrison A principios del decenio de 1970, la interrupción farmacológica del sistema de renina-an- giotensina sólo se consideró razonable para pacientes con hipertensión y cifras altas de renina. Empero, durante los años siguientes, a partir de finales del decenio de 1970, ocurrió una extraordinaria expansión de las indicaciones clínicas en la interrupción farmacológica de dicho sistema con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angio- tensina, (ACE o ECA). De modo sorprendente, dichos fármacos han resultado eficaces no sólo en pacientes con hipertensión y cifras grandes de renina, sino también en muchos indi- viduos con hipertensión esencial que tienen concentraciones normales de actividad de reni- na plasmática. En fecha más reciente, se ha d ifund ido el uso de los inhibidores de la ECA en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y nefropatía diabética; quizá se descubran otras indicaciones de los medicamentos que interfieren en el sistema de renina-angiotensina. El conocimiento de que ese sistema posee participación importante en la fisiopatología de varias enfermedades prevalecientes ha generado un enorme esfuerzo por explorar todos los aspectos de la renina-angiotensina, y la formulación de nuevos méto- dos para inhibir sus efectos. Tales esfuerzos han quedado pagados generosamente, en parti- cular durante los últimos años, y el conocimiento acerca del sistema de renina-angiotensina y los métodos farmacológicos para manipularlo han crecido de manera impresionante. El objetivo de este capítulo es pporcionar una exposición actualizada de: 1) los aspectos bioquímicos, de biología molecular y celular, y fisiológicos, del sistema de renina-angioten- sina; 2) las propiedades farmacológicas de los medicamentos que interrumpen dicho siste- ma, y 3) la utilidad clínica de los inhibidores del sistema de renina-angiotensina. Las aplica- ciones terapéuticas de los fármacos que se analizan en este capítulo también se comentan en los capítulos 32, 33 Y 34. SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA Historia. En 1 898, Tiegerstedt y Bergman encontraron que los extractos salinos brutos del riñón contenían una sustancia presora que denominaron renina. Su descubrimiento tuvo vínculo obvio con el problema de la hipertensión arterial y su relación con ne- fropatla, que se había propuesto en la investigación efectuada por Richard Bright unos 60 años antes. Con todo, se generó re- lativamente poco interés hasta 1 934 cuando Goldblatt y colabo- radores mostraron de modo convincente que es posible produqir hipertensión persistente en peos mediante constricción de las arterias renales. En 1 940, Braun-Menéndez y colaboradores, en Argentina, así como P f ge y Helmer en Estados Unidos, infor- maron que la renina era una enzima que actuaba sobre un sustrato de proteína plasmática para catalizar la foación del material presor real, un péptido, que el primer grupo denominó hiperten- sina, y el segundo, angiotensina. Esos dos términos persistieron casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia presora como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensi- nógeno. A mediados del decenio de 1 950, se reconocieron dos formas de angiotensina, el primero es un decapéptido (angioten- sina 1), y el segundo, un octapéptido (angiotensina 11), formado por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina 1 por otra enzima, llamada enzima convertidora de angiotensina. Se de- mostró que el octapéptido es la forma más activa y su síntesis realizada en 1 957 por Schwyzer y Bumpus hicieron que el mate- rial estuviera disponible para estudio intensivo (Page y Bumpus, 1 974; Skeggs, 1 984). En 1958 se efectuaron más progresos, cuando Gross sugirió. que el sistema de renina-angiotensina participaba en la regula- ción de la secreción de aldosterona. Pronto se demostró que los riñones son importantes en esa regulación y que la angiotensina sintética, en volúmenes diminutos, estimula la producción de aldosterona en seres humanos. Más aún, se notaron tasas altas de secreción de cenina ante disminución experimental del Na+ (Gross, 1 968). Así, el sistema de renina-angiotensina llegó a reconocerse como un mecanismo para estimular síntesis de aldostecona y secreción de la misma, y como un importante mecanismo fisiológico en la regulación homeostática de la pre- sión arterial y la composición de electrólitos de los líquidos cor- porales. A principios del decenio de 1 970, se descubrieron polipépti- dos (no activos por vía oral), que inhibieron la formación de angiotensina 11 o bloquearon a los receptores de la misma, y 785 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar www.apuntesmedicos.com.ar

Upload: apuntesmedicos2

Post on 24-Jun-2015

133 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Capitulo 31

CAPITULO 31

RENINA Y ANGIOTENSINA

Edwin K. Jackson y James C. Garrison

A principios del decenio de 1970, la interrupción farmacológica del sistema de renina-an­giotensina sólo se consideró razonable para pacientes con hipertensión y cifras altas de renina. Empero, durante los años siguientes, a partir de finales del decenio de 1970, ocurrió una extraordinaria expansión de las indicaciones clínicas en la interrupción farmacológica de dicho sistema con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angio­tensina, (ACE o ECA). De modo sorprendente, dichos fármacos han resultado eficaces no sólo en pacientes con hipertensión y cifras grandes de renina, sino también en muchos indi­viduos con hipertensión esencial que tienen concentraciones normales de actividad de reni­na plasmática. En fecha más reciente, se ha difundido el uso de los inhibidores de la ECA en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y nefropatía diabética; quizá se descubran otras indicaciones de los medicamentos que interfieren en el sistema de renina-angiotensina. El conocimiento de que ese sistema posee participación importante en la fisiopatología de varias enfermedades prevalecientes ha generado un enorme esfuerzo por explorar todos los aspectos de la renina-angiotensina, y la formulación de nuevos méto­dos para inhibir sus efectos. Tales esfuerzos han quedado pagados generosamente, en parti­cular durante los últimos años, y el conocimiento acerca del sistema de renina-angiotensina y los métodos farmacológicos para manipularlo han crecido de manera impresionante. El objetivo de este capítulo es proporcionar una exposición actualizada de: 1) los aspectos bioquímicos, de biología molecular y celular, y fisiológicos, del sistema de renina-angioten­sina; 2) las propiedades farmacológicas de los medicamentos que interrumpen dicho siste­ma, y 3) la utilidad clínica de los inhibidores del sistema de renina-angiotensina. Las aplica­ciones terapéuticas de los fármacos que se analizan en este capítulo también se comentan en los capítulos 32, 33 Y 34.

SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA

Historia. En 1 898, Tiegerstedt y Bergman encontraron que los extractos salinos brutos del riñón contenían una sustancia presora que denominaron renina. Su descubrimiento tuvo vínculo obvio con el problema de la hipertensión arterial y su relación con ne­fropatla, que se había propuesto en la investigación efectuada por Richard Bright unos 60 años antes. Con todo, se generó re­lativamente poco interés hasta 1 934 cuando Goldblatt y colabo­radores mostraron de modo convincente que es posible produqir hipertensión persistente en perros mediante constricción de las arterias renales. En 1 940, Braun-Menéndez y colaboradores, en Argentina, así como Pfge y Helmer en Estados Unidos, infor­maron que la renina era una enzima que actuaba sobre un sustrato de proteína plasmática para catalizar la formación del material presor real, un péptido, que el primer grupo denominó hiperten­sina, y el segundo, angiotensina. Esos dos términos persistieron casi 20 años, hasta que se acordó renombrar la sustancia presora como angiotensina, y llamar al sustrato plasmático angiotensi­nógeno. A mediados del decenio de 1 950, se reconocieron dos formas de angiotensina, el primero es un decapéptido (angioten­sina 1), y el segundo, un octapéptido (angiotensina 11), formado

por el desdoblamiento enzimático de la angiotensina 1 por otra enzima, llamada enzima convertidora de angiotensina. Se de­mostró que el octapéptido es la forma más activa y su síntesis realizada en 1 957 por Schwyzer y Bumpus hicieron que el mate­rial estuviera disponible para estudio intensivo (Page y Bumpus, 1 974; Skeggs, 1 984).

En 1 958 se efectuaron más progresos, cuando Gross sugirió. que el sistema de renina-angiotensina participaba en la regula­ción de la secreción de aldosterona. Pronto se demostró que los riñones son importantes en esa regulación y que la angiotensina sintética, en volúmenes diminutos, estimula la producción de aldosterona en seres humanos. Más aún, se notaron tasas altas de secreción de cenina ante disminución experimental del Na+ (Gros s, 1 968). Así, el sistema de renina-angiotensina llegó a reconocerse como un mecanismo para estimular síntesis de aldostecona y secreción de la misma, y como un importante mecanismo fisiológico en la regulación homeostática de la pre­sión arterial y la composición de electrólitos de los líquidos cor­porales.

A principios del decenio de 1 970, se descubrieron polipépti­dos (no activos por vía oral), que inhibieron la formación de angiotensina 11 o bloquearon a los receptores de la misma, y

785

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 2: Capitulo 31

786 Sección V Fármacos qlle afe ctan las filll ciones renal)' cardio vascular

estudios experimentales con esos inhibidores revelaron impor­tantes intervenciones fisiológicas y fisiopatológicas para el sis­tema de renina-angiotensina. Tales datos inspiraron la creación de una nueva y ampliamente eficaz clase de antihipertensores, los inhibidores de la ECA activos por vía oral. En estudios expe­rimentales y clínicos subsecuentes con dichos inhibidores, se descubrieron otras participaciones del sistema de renina-angio­tensina en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia car­diaca, enfermedad vascular e insuficiencia renal, datos que pro­porcionaron más ímpetu en la creación de nuevas clases de medicamentos que bloquean al sistema de renina-angiotensina. En patentes otorgadas en 1982 (Furakawa y col., 1982), se infor­mó que los derivados del ácido imidazol-5-acético atenuaban la vasoconstricción inducida por angiotensina n. Después se de­mostró que dos de esos compuestos, el S-8307 y el S-8308, son antagonistas selectivos y competitivos de los receptores de an­giotensina n. Estos compuestos guía se mejoraron con rapidez y dieron lugar al losartán (DuP 753), un potente antagoni'sta no péptido de los receptores de angiotensina n, activo por vía oral y sumamente selectivo (Carini y Duncia, 1988). A últimas fe­chas, se aprobó el losartán para uso clínico en Estados Unidos, y muchos otros antagonistas no péptidos de los receptores de an­giotensina n se encuentran en diversas etapas de investigación (Timmermans y col., 1993).

Aspectos generales

El sistema de renina-angiotensina posee importancia en la regulación de la presión arterial a plazos tanto cortos como largos. Los factores que disminuyen esta última, como los decrementos del volumen sanguíneo efectivo (debidos a, por ejemplo, dieta con reducido contenido de sodio, diuré­ticos, pérdida de sangre, insuficiencia cardiaca congesti­va, cirrosis hepática o síndrome nefrótico), o disminucio­nes de la resistencia periférica total (dependiente de, por ejemplo, vasodilatadores) activan la l iberación de renina a partir de los riñones.

La renina es una enzima que actúa sobre el angiotensi­nógeno (sustrato de renina) para catalizar la formación del decapéptido angiotensina 1. A continuación, este decapép­tido se desdobla mediante la enzima convertidora de an­giotensina para dar como resultado el octapéptido angio­tensina 11. En la figura 3 1 - 1 , se muestra una representación de las vías bioquímicas del sistema de renina-angiotensina.

La angiotensina II actúa por medio de mecanismos di­versos pero coordinados para aumentar la presión arterial hacia lo normal . El péptido funciona de varias maneras con objeto de incrementar la resistencia periférica total y, así, contribuye a la regulación a corto plazo de la presión arterial. Quizá tiene más importancia la habilidad de la angiotensina 11 para inhibir la excreción de Na+ y agua por los riñones. Como elucidaron Hall y colaboradores ( 1 980), los cambios de la función renal inducidos por angiotensi­na 11 tienen importancia en la estabilización a largo plazo de la presión arterial en oscilaciones grandes de la inges­tión de Na+ en la dieta. Al igual que con sus efectos sobre

la resistencia periférica, los efectos renales de la angioten­sina II también comprenden múltiples mecanismos que interactúan (véase más adelante).

Componentes del sistema de renina-angiotensina

Renina. El volumen de esta última liberado por los riñones es el principal determinante de la tasa de producción de angioten­sina 11. La renina es sintetizada, almacenada y secretada hacia la circulación renal por las células yuxtaglomerulares granulares que yacen en las paredes de las arteriolas eferentes conforme entran en los glomérulos.

La renina constituye una aspartil proteasa que ataca un núme­ro restringido de sustratos. Su principal sustrato natural es una arglobulina, el angiotensinógeno. La renina rompe el enlace entre los residuos 10 Y 11 en el amino terminal de esta proteína para generar angiotensina 1. La forma activa de la renina es una glucoproteína que contiene 340 aminoácidos. Se sintetiza como una preproenzima de 406 residuos aminoácidos que se procesan a prorrenina, una forma madura pero inactiva de la proteína. La prorrenina es activada finalmente por una enzima todavía no caracterizada que elimina 43 aminoácidos del amino terminal de la prorrenina. Un gen que codifica para la renina ha sido ob­jeto de clonación, y la enzima humana recombinante ha sido cristalizada y estudiada por medio de difracción de rayos X. Es similar a otras aspartil proteasas por cuanto tiene una estructura bilobular con una hendidura que forma el sitio activo (Imai y col., 1983; Inagami, 1989; Sielecki y col., 1989).

Tanto la renina como la prorrenina se almacenan en las célu­las yuxtaglomerulares y, cuando se liberan, circulan en la san­gre. La concentración de prorrenina en la circulación es unas lO veces mayor que la de la enzima activa. La vida media de la renina circulante es casi de 15 mino No está claro el estado fisio­lógico de la prorrenina circulante. En algunos otros tejidos se sintetizan formas sumamente relacionadas de renina (isorrenina). La glándula submaxil!lr de ratón presenta contenido extraordi­nariamente grande de renina y prorrenina, y el estudio de dicho tejido ha proporcionado información crítica acerca de la estruc­tura y el procesamiento de esas proteínas. Control de la secreción de renina (lig. 31-2). La secreción de renina a partir de las células yuxtaglomerulares está controlada de manera predominante por tres vías, dos que actúan a nivel local dentro de los riñones, y una tercera que funciona en todo el sistema nervioso central (SNC) y que está mediada por libera­ción de noradrenalina a partir de nervios noradrenérgicos renales.

El primer mecanismo intrarrenal que controla la liberación de renina se denomina vía de la mácula densa (fig. 31-2, arriba). La mácula densa se encuentra adyacente a las células yuxtaglo­merulares y está compuesta de células epiteliales cilíndricas es­pecializadas que se localizan en la pared de esa parte de la rama ascendente gruesa cortical que pasa entre las arteriolas aferente y eferente del glomérulo (fig. 29-1). Un cambio de la resorción de NaCl por la mácula densa da como resultado transmisión de señales químicas hacia las células yuxtaglomeru1ares cercanas, . que modifican la secreción de renina. Los incrementos del flujo de NaCl a través de la mácula densa inhiben la liberación de renina, y las disminuciones, la estimulan. Si bien hay controver­sias al respecto, las señales químicas que median la vía de la mácula densa pueden comprender tanto adenosina (Itoh y co1.,

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 3: Capitulo 31

Capítulo 31 Renina y angiotensina 787

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 lIe-His-Ser-R N H2-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-His-

10 1 2 3 4 5 6 7 8 NH2-Asptrg-Val-Tyr-lle-HiS-profh

. I-----�

= .•...... ..;. 2 3 4 5 6 7 8 9 10

N H2-Arg-V al-Tyr-lle-His-Pro-Phe.H is-Leu-COOH •

.. ------_.----------� ..

J ¡ ............. � 2 Nn?'-I"'\::¡UaI"'l

3 4 5 6 7 8 l. Val-Tyr-lIe-His-Pro-Phe-COOH i

•••••••••••••••••••••••••••• •

T 2 3 4 5 6 7 8

NH2-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-COOH

1 2 3 4 5 6 7 NH2-Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-COOH

• Aminopeptidasa • Endopeptidasas (24.15; 24.11; 24.26) • Enzima convertidora de angiotensina

Fig. 31-1. Formación de péptidos angiotensina.

Las flechas continuas muestran las vías clásicas, y las punteadas, vías alternativas menores. Las estructuras de las angiotensinas mostradas son las que se encuentran en seres humanos, caballos, ratas y cerdos; la fonna bovina tiene valina en la posición 5. Se describe la secuencia N-tenninal del angiotensinógeno humano.

1985; Weihprecht y col., 1990) como prostaglandinas (Gerber y col., 1981; Greenberg y col., 1993); la primera se libera cuando el transporte de NaCl aumenta, y la segunda, cuando dis­minuye. A este respecto, la adenosina, que actúa por medio ae un receptor de adenosina Ah inhibe la liberación de renina (Jackson, 1991), y las prostaglandinas la estimulan (Jackson y col., 1982).

Si bien un cambio del transporte de NaCl por la mácula densa es el fenómeno clave que regula la vía de esta última, la regula­ción de dicha vía depende más de l a concentración luminal de CI" que del Na+. El transporte de NaCI hacia la mácula densa está mediado por el ilimportador de Na+-K+-2Cl", y las concen­traciones de la mitad del máximo de Na+ y Cl" necesaria para el transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 meq/L, y de 40 meq/L, respectivamente. Dado que la concentración lumi­nal de Na+ en la mácula densa por lo general es mucho mayor

que la cifra necesaria para el transporte de la mitad del máximo, las variaciones fisiológicas de las concentraciones luminales de Na+ en la mácula densa muestran escaso efecto sobre la libera­ción de renina (esto es, el simportador pertnanece saturado con respecto al Na+). Por otro lado, los cambios fisiológicos de la concentración de Cl" en la mácula densa generan profundos efec­tos sobre la liberación de renina mediada por esta última estruc­tura (Lorenz y col., 1991).

El segundo mecanismo intrarrenal que controla la liberación de renina se denomina vía del barorreceptor intrarrenal (fig. 31-2, centro). Los incrementos y decrementos de la presión arte­ria l en los vasos preglomerulares bloquean y estimulan la libe­ración de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo in­mediato para la secreción es reducir la tensión dentro de la pared de la arteriola aferente. Los incrementos y decrementos de la presión de perfusión pueden inhibir y estimular, respectivamen-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 4: Capitulo 31

788 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascutar

VIA DE LA MACULA DENSA IMD)

Resorción de NaCI por los IÚbul08

proximales

I-l

I-l 'Z =,-,-�"'"

/ � I-l

VIA DE BARORRECEPTORES ���i'IA'LES

de presión alta

/ �----' ��-'I+)

• InleMIocionH flrmacollSoicll

G InlMfelaciones liliológiclI

• Principal" vIII que fegulln la liberación de fenina

Fig.31-2. Representación esquemática de las tres ,'iasfisiológicas importantes que regulan la liberación de renina.

Véanse los detalles en el texto. MD, mácula densa; PGI2, prostaglandina lú PGE2, prostaglandina El; AINE, antiinOamatorios no eSleroides; Ang. 11, angiotensina JI; ECA, enzima convertidora de angiotensina; AT1-R. receptor de angiotensina subtipo 1; NA/Adr. noradrenalinaJadre­nalina; bloqueadores ,8, antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos; bloqueadores ATj, antagonistas de los AT1-R; CYG, células yuxtaglomeru­lares.

te, la liberación de prostaglandinas renales, lo que tal vez media en parte la vía del barorreceptor intrarrenal (Data y col., 1978; Linas, 1984).

El tercer mecanismo, denominado vía del receptor jJ-adre­nérgico (fig. 31-2, abajo), está mediado por la liberación de no­radrenalina a partir de tenninales nerviosas simpáticas posgan­glionares; la activación de 10s,Bl-adrenoceptores sobre las células yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina.

Las tres vías que regulan la liberación de renina están embe­bidas en una red fisiológica. Los incrementos de la secreción de renina aumentan la formación de angiofensina 1I, misma que estimula a los receptores de angiotensina subtipo l (AT1) en las células yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de renina. Este sistema de retroalimentación se ha denominado mecanis­mo de retroalimentación negativa de asa corta. La angiotensina Il también incrementa la presión arterial por medio de estimula­ción de receptores AT1 (véase más adelante). Los incrementos de la presión arterial bloquean la liberación de renina por: 1) activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal; 2) incremento de la presión en los vasos preglomerulares, y 3) reducción de la resorción de NaCI en los túbulos proximales (natriuresis por presión), que aumenta la li­beración tubular de NaCI hacia la mácula densa. La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos de la presión arterial inducidos por angiotensina JI se ha denominado meca­nismo de retroalimentación negativa de asa larga.

Diversos fármacos pueden influir sobre las vías fisiológicas que regulan la liberación de renina. Los diuréticos de asa (cap.

29) estimulan la liberación, en parte, al bloquear la resorción de NaCI en la mácula densa. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE; cap. 27) inhiben la formación de proslaglandinas y, asi, disminuyen la liberación de renina (Fr6lich y col., 1979). Los inhibidores de la ACE, los bloqueadores de los receptores AT 1 Y los inhibidores de la renina interrumpen los mecanismos de re­troalimentación negativa de asa tanto corta como larga y, por ende, incrementan la liberación de renina. En general, los diuré­ticos y vasodilatadores aumentan dicha liberación al disminuir la presión arterial. Los simpaticolíticos que actúan a nivel cen­tral, así como los antagonistas de los receptores ,B-adrenérgicos reducen la secreción de renina al bloquear la vía de receptores p-adrenérgicos.

.

Angiotensinógeno. Es una arglobulina abundante, que cir­cula en el plasma y constituye el sustrato para la renina. La por­ción importante de la proteína es el amino tenninal, a partir del cual se desdobla la angiotensina l. La estructura primaria del angiotensinógeno se ha deducido por medio de clonación mole­cular (Kageyama y col., 1984). El angiotensinógeno humano contiene 452 aminoácidos y se sintetiza como preangiotensinó­geno, que tiene un péptido señal de 24 o 33 aminoácidos. El angiotensinógeno se sintetiza de manera primaria en el hígado, aunque el mRNA que codifica para la proteína también es abun­dante en la grasa, algunas regiones del sistema nervioso central y los riñones (Campbell y Habener, 1986; Cassis y col., 1988). El angiotensinógeno se sintetiza de modo continuo en hígado, y se secreta a partir del mismo; diversas hormonas estimulan su

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 5: Capitulo 31

síntesis, entre ellas glucocorticoides, hormona tiroidea y la an­giotensina II misma (Ben-Ari y Garrison, 1988).

Las concentraciones circulantes de angiotensinógeno son casi iguales a la constante de Michaelis (Km) de renina para su sustrato (alrededor & 1 ,uM). En consecuencia, la tasa de síntesis de an­giotensina Il puede estar influida por cambios en las concentra­ciones de angiotensinógeno. Por ejemplo, ratones transgénicos que expresan el gen que codifica para el angiotensinógeno de rata son hipertensos (Kimura y col., 1992), y los ratones sin di­cho gen son hipotensos (Tanimoto y col., 1994).

Desde hace mucho se ha reconocido que los anticonceptivos orales pueden inducir hipertensión, en parte por concentracio­nes cada vez mayores de angiotensinógeno en la circulación, aunque históricamente no se ha considerado que este último sea un contribuidor importante a la enfermedad cardiovascular. Es­tudios genéticos recientes han alterado mucho esta opinión.Aun­que no se ha establecido una relación entre causa y efecto, los incrementos de las concentraciones de angiotensinógeno se re­lacionan con hipertensión esencial (Jeunemaitre y col., 1992), y hay enlace genético entre hipertensión esencial y el gen que co­difica para el angiotensinógeno (Jeunemaitre y col., 1992, Caul­field y col., 1994). Además, una mutación específica en el gen que codifica para el angiotensinógeno (una mutación de punto de metionina a treonina en la posición 235 del angiotensinóge­no) se ha relacionado con hipertensión tanto esencial (Jeune­maitre y col., 1992; Hata y col., 1994), como inducida por el embarazo (Ward y col., 1993).

Enzima convertidora de angiotensina (E CA o ACE); cininasa 11; dipeptidil carboxipeptidasa). Esta enzima se descubrió por casualidad, en el plasma, como el factor del cual depende la conversión de angiotensina len angiotensina II (Skeggs, 1984). La ACE humana contiene 1 278 residuos de aminoácidos y pre­senta dos dominios homólogos, cada uno con un sitio catalítico y una región para unión con Zn2+ (Soubrier y col., 1988; Bernstein y col., 1989). En estudios recientes en ECA con mutaciones se han identificado aminoácidos específicos comprendidos en la unión a Zn2+ (Williams y col., 1994). Esta enzima es más bien inespecífica y desdobla unidades dipéptido de sustratos con di­versas secuencias de aminoácidos. Los sustratos preferidos sólo tienen un grupo carboxilo libre en el aminoácido carboxilo ter­minal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoácido; así, la enzima no desintegra la angiotensina II. La bradicinina es uno de los muchos sustratos naturales para ECA, y esta última es idéntica a la cininasa I1, que inactiva bradicinina y otros pépti­dos vasodilatadores potentes. Si bien en el plasma ocurre con­versión lenta de angiotensina 1 en angiotensina Il, el metabolis­mo muy rápido que se observa in vivo se debe en gran parte a 1ft actividad de la ECA unida a membrana presente en la cara luminal de células endoteliales de todo el sistema vascular.

El gen que codifica para la ECA contiene, en el intrón 16, un polimorfismo de inserciónldeleción que explica 47% de la varian­za fenotípica de las cifras plasmáticas de ECA (Rigat y col., 1990). Los individuos homocigotos para el alelo de deleción (corto) po­seen concentraciones más grandes de ECA plasmática y riesgo aumentado de cardiopatía isquémica, muerte repentina, hipertro­fia del ventriculo izquierdo, glucemia incrementada, nefropatía diabética y muerte prematura (Cambien y col., 1992; Morris y col., 1994; Iwai y col., 1994; Schunkert y col., 1994). Estudios preliminares sugieren que el genotipo de ECA homocigoto de

Capítulo 3 J Heninal' angiotensina 7R9

deleción muestra vínculo más fuerte con incremento del riesgo de arteriopatía coronaria en sujetos con una mutación de punto (transversión A a C en la posición 1166) del mRNA del receptor de angiotensina AT1 (Tiret y col., 1994) o en sujetos sin factores de riesgo clásicos para arteriopatía coronaria (Mattu y col., 1995).

Péptidos angiotensina. Cuando es aplicada por vía intrave­nosa, la angiotensina I se convierte con tanta rapidez en angio­tensina Il, que las respuestas farmacológicas de esos dos pépti­dos son indistinguibles. De cualquier modo, la angiotensina I en sí presenta menos de 1 % de la potencia de la angiotensina Il sobre músculo liso, corazón y corteza suprarrenal. La angioten­sina I1I, también denominada (des-Aspl] angiotensina II o an­giotensina (2-8), puede fonnarse por el efecto de la aminopepti­dasa sobre la angiotensina II, o por el de la ECA sobre la [des-Aspl] angiotensina I (fig. 31-1). La angiotensina III y la Il causan efectos cualitativamente similares. La angiotensina III es casi igual de potente que la II en la estimulación de la secre­ción de aldosterona; sin embargo, la angiotensina III sólo tiene 10 y 25% de la potencia de la Il para aumentar la presión arterial y estimular la médula suprarrenal, respectivamente (Peach, 1977; BeU y col., 1984).

La angiotensina 1, y en menor grado la Il, también puede meta­bolizarse hacia angiotensina (1-7) mediante: metaloendopeptidasa 24.15 (músculo liso vascular), endopeptidasa 24.11 (circulación periférica) y proliendopeptidasa 24.26 (cerebro, endotelio vascu­lar). Los inhibidores de la ECA al.lmentan, más que disminuir, las concentraciones hísticas y plasmáticas de angiotensina (1-7) por­que las concentraciones de angiotensina 1 se hallan incrementa­das y se desvían de la formación de angiotensina Il (fig. 31-1). El perfil farmacológico de la angiotensina (1-7) es distinto del de la angiotensina II. Al contrario de esta última, la angiotensina (I-7) no causa vasoconstricción, liberación de aldosterona, sed ni facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica. Sin embargo, al igual que la angiotensina Il, la (1-7) libera vasopresina, esti­mula la síntesis de prostaglandina y desencadena respuestas depresoras cuando se inyecta en ciertos núcleos del tallo encefálico (Ferrario y col., 1991). La angiotensina (1-7) también ejerce efecto natriurético sobre los riñones (DelliPizzi y col., 1994) y disminu­ye la resistencia vascular renal. Ferrario y colaboradores (1991) han propuesto que la angiotensina (1-7) sirve para contraequilibrar los efectos de la angiotensina Il. A últimas fechas, se detectaron receptores putativos para angiotensina (3-8), también denomina­da angiotensina IV, en diversos tejidos (Swanson y col., 1992). Queda por establecer la importancia fisiológica de la angiotensi­na tanto (1-7) como (3-8).

Se han sintetizado muchos análogos de la angiotensina Il y hay considerable información en cuanto a las relaciones entre estructura y actividad. En general, la fenilalanina en posición VIII es crítica para la mayor parte de la actividad agonista y se cree que los residuos aromáticos en las posiciones 4 y 6, el gru­po guanido en posición 2, y el carboxilo C-terminal participan en la unión al sitio receptor. La posición 1 no es crítica, pero el reemplazo del ácido aspártico en la posición 1 por sarcosina aumenta la unión a receptores de angiotensina y torna lenta la hidrólisis al transformar al péptido en resistente a un subgrupo de aminopeptidasas (angiotensinasa A). Esta sustitución, com­binada con la de alanina o isoleucina en lugar de fenilalanina en posición 8, proporciona potentes antagonistas de los receptores de angiotensina 11 (Page y Bumpus, 1974; Regoli y col., 1974).

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 6: Capitulo 31

790 Seccirjn V Fármacos que aFectan las júnciones renal y cardiovascular

Angiotensinasas. Este término se aplica a diversas peptidasas que participan en la desintegración e inactivación de péptidos angiotensina; ninguna es específica. Entre ellas se encuentran aminopeptidasas, endopeptidasas y carboxipeptidasas.

Sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). La opi­nión tradicional con respecto al sistema de renina-angiotensina es la de un sistema endocrino clásico. La renina circulante de origen renal actúa sobre la angiotensina circulante de origen hepático para producir angiotensina 1 en plasma; la ECA plas­mática y la del endotelio pulmonar convierten a la angiotensina-1 circulante en angiotensina II; esta última a continuación se li­bera hacia sus órganos blanco por medio del torrente sanguíneo, donde induce una respuesta fisiológica. Pruebas recientes su­gieren que esta opinión tradicional constituye una simplifica­ción excesiva y gruesa y que debe ampliarse para incluir los sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos). A este res­pecto, tiene importancia distinguir entre sistemas de renina-an­giotensina locales extrínseco e intrínseco. Sistemas de rellina-angiotensina locales, extrínsecos. Dado que la ECA se encuentra en la cara luminal de las células del endotelio vascular en toda la circulación, y puesto que la pared arterial (así como otros tejidos) capta (secuestra) la renina circu­lante de origen renal, la conversión de angiotensinógeno hepáti­co en angiotensina 1, y la de esta última (tanto circulante como producida a nivel local) en angiotensina 11, puede ocurrir de modo primario dentro de la pared del vaso sanguíneo o en la superficie del mismo, mas no en la circulación en sÍ. En realidad, Danser y colaboradores (1991 y 1992) han demostrado que muchos le­chos vasculares generan angiotensinas 1 y 11 a nivel local, y que una fracción sustancial de la producción local no ocurre en el plasma conforme atraviesa el lecho vascular. Empero, el secues­tro local de renina renal en tejidos tanto vasculares como cardia­co participa en la producción local de angiotensinas (Kato y col., 1993; Taddei y col., 1993; Danser y col., 1994). Sistemas de renina-angiotensina locales, intrínsecos. Es bien aceptada la importancia fisiológica de los sistemas de renina­angiotensina locales extrínsecos. Con todo, hay más controver­sias en cuanto a la importancia fisiológica de los sistemas de renina-angiotensina locales intrínsecos, en los cuales todos los componentes del sistema provienen de la expresión local de los genes que codifican para renina, angiotensinógeno y ECA. Mu­chos tejidos (entre ellos cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón, riñones y suprarrenales) expresan mRNA para renina, angiotensinógeno, o ECA, o todos, o una combinación de los anteriores y diversos tipos de células en cultivo obtenidos a par­tir de esos tejidos producen renina, angiotensinógeno, ECA, o angiotensinas 1, II Y III, o todos o una combinación de los ante­riores (Phillips y col., 1993; Saavedra, 1992; Dzau, 1993; Baker y col., 1992). Por ende, parece ser que los sistemas de renina­angiotensina locales existen de manera independiente del siste­ma basado en riñones e hígado. Aun así, todavía no está clara la importancia fisiológica de esos sistemas de renina-angiotensina locales intrínsecos porque la expresión de las enzimas clave es relativamente reducida, y ningún tipo de célula único dentro de un tejido dado parece expresar todos los componentes del siste­ma. Esos sistemas locales no contribuyen mucho a las concen­traciones circulantes de renina o angiotensina activas (Campbell y col., 1991), pero contribuyen de manera sustancial,a las con­centraciones circulantes de prorrenina.

Vías alternativas de la biosíntesis de angiotensina. Algunos tejidos contienen enzimas procesadoras de angiotensinógeno que no son renina y que convierten el angiotensinógeno en angio­tensina 1 (proteasas no renina), o de manera directa en angioten­sina 11 (p. ej., catepsina G, tonina), y enzimas procesadoras de angiotensina 1 que no son ECA, que convierten la angiotensina 1 en 11 (p. ej., catepsina G; enzima generadora de angiotensina 11, sensible a quimostatina; quimasa cardiaca) (Dzau y col., 1993). Se desconoce la importancia fisiológica de esas vías.

Receptores de angiotensina. Los efectos de las angiotensinas ocurren por medio de receptores de superficie celular específi­cos. En 1989, Whitebread y colaboradores, así como Chiu y co­laboradores caracterizaron desde el punto de vista farmacológi­co dos subtipos del receptor para angiotensina. Tales subtipos ahora se designan AT I Y AT 2 (Bumpus y col., 1991). El receptor AT I tiene gran afinidad por el losartán (y derivados difeniltetrazol relacionados), afinidad reducida por el PD 123177 (y derivados l -benzil espinacina relacionados), y afinidad baja por el CGP 42112A (un análogo péptido). En contraste, el receptor AT2 po­see gran afinidad por el PD 123177 Y el CGP 42 112A pero baja por el losartán.

Se han clonado los receptores tanto AT1 (Sasaki y col., 1991; Murphy y col., 1991) como AT2 (Mukoyama y col., 1993). El receptor AT I es un miembro de la familia de los receptores aco­piados a proteína G (cap. 2), con siete regiones transmembrana putativas, y presenta 359 aminoácidos de longitud. El receptor AT2 posee 363 aminoácidos de longitud y siete regiones trans­membrana putativas, pero no se encuentra estrechamente aco­plado a proteínas G. Los receptores AT1 y AT2 muestran poca homología de secuencia (sólo tienen 32% de identidad de se­cuencia de aminoácidos).

Hasta la fecha, todos los efectos farmacológicos de la angio­tensina 11 parecen estar mediados por el receptor AT1, y no se ha definido de manera inequívoca una participación funcional del receptor AT 2. Hasta ahora, se han clonado cuatro iso formas alta­mente homólogas del receptor AT I de ratas, y dos isoformas del de seres humanos. Se desconoce la importancia funcional de la heterogeneidad de los receptores.

El receptor AT2 se encuentra ampliamente distribuido en los tejidos fetales, pero su distribución es más restringida en adul­tos. En estos últimos, algunos tejidos contienen principalmente receptores AT1 o AT2, en tanto otros poseen los subtipos de re­ceptores en cantidades similares. A este respecto, las diferen­cias de tejido y especie son la regla, no la excepción (Timmer­mans y col., 1993).

Además de los bien caracterizados receptores AT1 y AT2, se han sugerido otros subtipos de receptores que se unen a la an­giotensina 1I, pero que no entran en el marco de clasificación presente (p. ej., receptores bloqueados tanto por el losartán como por el PD 123177, o que no quedan bloqueados por uno u otro antagonista). También puede haber receptores específicos de angiotensina (3-8) y de la (1-7).

Acoplamiento entre receptor de angiotensina y efector (fig. 31-3). Se dispone de información detallada acerca de los me­canismos por los cuales los receptores AT1 alteran la función celular (Timmermans y col., 1993; Lee y Severson, 1994). Los receptores AT1 se hallan acoplados a sistemas efectores por me­dio de proteínas reguladoras de unión a guanina nucleótido (pro-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 7: Capitulo 31

\ , , ,

almacenamiento _ de Ca2+

sensible a IP3

RESPUESTAS INMEDIATAS

espacIo intersticial

--

-

31-3. Mecanismo del acoplamiento entre receptor ATJ y efector.

Capítulo 31 Renina y angiotensina 791

STAT

CRECIMIENTO CELULAR

\ \

?anse los detalles en el texto. "?" indica que el mecanismo de acoplamiento no está claro. ATh receptor de angiotensina AT1; Ang. n, angioten­na I1; ai, aq, {3 y y son subunidades de las proteínas G; AC, adenilil ciclasa; PLC-{3, fosfolipasa C.{3; PLD, fosfolipasa D , PLA2, fosfolipasa A2;

PI P 2, fas fatidil i nositol-4,5·di fosfato; IP h 1,4,5-inosito1 tri fosfato; PC, fosfatidilcolina; DAG, l ,2-diaci 19licerol; AP, ácido fas fatídico; PPH, fosfatidato fosfohidrolasa; PKC, proteincinasa C; PKA, proteincinasa A; AA, ácido araquidónico, PG, prostaglandinas; HETE, ácidos hidroxieicosatetraenoicos; LT, leucotrienos; TXA2, tromboxano Al; ca, ciclooxigenasa; LO, lipooxigenasa; AP-l, factor de transcripción q4e consta de heterodífnero de FOSy JUN; TK,1tirosinacinasa; Stat, transductores de señal y activadores �e transcripción; {3FGF, factor del creci­miento de fíbroblasto básico; PDGF, factor del crecimiento derivado de plaquetas; TGF-{3, factor del crecimiento transfonnador-{3; c·fos, c-jun, c-myc y egr-I son protooncogenes; FOS y JUN son productos de la expresión de genes c-fos y c-jun, respectivamente. Las líneas punteadas indican la vía que está disminuida por la activación del receptor ATI.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 8: Capitulo 31

792 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal)' cardiovasclIlar

teínas G; cap. 2). La estimulación de los receptores AT, genera activación por medio de la proteína G Gq, de fosfolipasa C-f3. Esta última es una enzima unida a membrana que hidro liza al fosfatidilinositol-4,5-difosfato para generar inositol-l ,4,5-trifos­fato y diacilglicerol. El inositol-l ,4,5-trifosfato (lP3) se une a receptores en los canales de liberación de Ca2+ en las reservas de Ca2+ sensiblt:,s a IP3, fenómeno que desencadena libera­ción intracelular de Ca2+. Entra más Ca2+ en la célula desde el exterior debido a abertura de canales del Ca2+ localizados en la membrana celular. El Ca2+ se une a la calmodulina, y el comple­jo de Ca2+/calmodulina activa diversas enzimas intracelulares, como ATPasa y cinasas que contribuyen a la respuesta celular final.

Si bien el brote inicial de diacilglicerol intracelular se deriva del fosfatidilinositol-4,5-difosfato, los incrementos de diacilgli­cerol se sostienen mediante activación quizá de manera indirec­ta, de la fosfolipasa D (o tal vez también de la fosfolipasa C específica para fosfatidi1colina) que hidroliza fosfatidilcolina para generar ácido fosfatídico, mismo que a continuación se transfor­ma en diacilglicerol mediante la fosfatidato fosfohidrolasa. La activación de la proteincinasa C mediante diaci1g1icerol condu­ce a la fosforilación de proteínas clave, y esas fosfoproteinas también contribuyen a la respuesta biológica.

Además de las fosfolipasas C-f3 y D, la activación del recep­tor AT, también desencadena estimulación de la fosfolipasa A2 (probablemente por medio de incrementos del Ca2+ y la activi­dad de proteincinasa C), que metaboliza la fosfatidilcolina hacia ácido araquidónico. Este último se metaboliza más hacia prosta­glandinas y tromboxano A2 mediante la ciclooxigenasa, y hacia ácidos hidroxieicosatetraenoicos y leucotrienos mediante la lipooxigenasa. Los metabolitos del ácido araquid6nico modifi­can la respuesta celular final al activar sus propios receptores de superficie celular.

En algunos tipos de células, la activación del receptor AT, disminuye el cAMP intracelular al inhibir la adenililciclasa. Este efecto, mediado por la proteína G inhibidora G¡, reduce la acti­vidad de la proteincinasa A y, así, disminuye el estado de fosfo­rilación de sustratos para proteincinasa A.

Además de causar diversas respuestas inmediatas, los recep­tores AT, estimulan el crecimiento celular, en especial el de cé­lulas musculares vasculares y cardiacas. Estos efectos se encuen­tran mediados en parte por activación de la vía de la MAP cinasa, y expresión aumentada de diversos protooncogenes, en particu­lar c-fos y c-Jun. El FOS y el JUN, los productos codificados por los protooncogenes c-fos y c-Jun, forman un heterodímero (lla­mado AP-1) que regula la transcripción de varios genes com­prendidos en el crecimiento celular, incluso varios genes que codifican para factores del crecimiento y para proteínas de la matriz extracelular. Estudios recientes sugieren que los recepto­res AT, causan fosforilación, mediante una o varias tirosina­cinasas solubles, de diversas proteínas, entre ellas Stat91, un factor de transcripción que puede explicar la expresión aumen­tada de algunos protooncogenes (Bhat y col., 1994).

Si bien los mecanismos de acoplamiento entre receptor AT, y efector se han estudiado con considerable detalle, se sabe mu­cho menos en cuanto al acoplamiento entre receptor AT 2 Y efec­tor. Pruebas recientes sugieren que los receptores AT2 inhiben una proteína tirosina fosfatasa relacionada con membrana por medio de una proteína G sensible a toxina de Bacillus pertussis (Kambayashi y col., 1994), o regulan los canales del K+, o ambos.

Funciones del sistema de renina-angiotensina

Desde hace mucho se ha reconocido que este sistema tiene importancia en la regulación de la presión arterial tanto a corto como largo plazos. Cambios moderados de las con­centraciones plasmáticas de angiotensina 11 incrementan de manera aguda la presión arterial; desde el punto de vista molar, la angiotensina 11 es unas 40 veces más potente que la noradrenalina (norepinefrina) a este respecto. Cuando se inyecta por vía intravenosa una dosis única moderada de angiotensina 11, la presión arterial sistémica empieza a aumentar en segundos, rápidamente alcanza un máximo y vuelve a lo normal en minutos. Esta respuesta presora rá­pida a la angiotensina 11 se debe a incremento rápido de la resistencia periférica total, respuesta que ayuda a conser­var la presión arterial en una exposición aguda a hipoten­sión (p. ej., pérdida de sangre, vasodilatación). Si bien la angioterisina 11 incrementa de manera directa la contracti· lidad cardiaca (por medio de abertura de los canales del Ca2+ sensibles a voltaje en miocitos cardiacos), y de mane­ra indirecta la frecuencia cardiaca (mediante facilitación del tono simpático, neurotransmisión noradrenérgica au­mentada y liberación de catecolaminas suprarrenales), el incremento rápido de la presión arterial activa un reflejo barorreceptor que disminuye el tono simpático y aumenta el tono vagal.

Así, la angiotensina 11 puede incrementar, disminuir o no cambiar la contractilidad, la frecuencia y el gasto car­diacos, dependiendo del estado fisiológico, de ahí que los cambios del gasto cardiaco contribuyan poco, si es que lo hacen, a la respuesta presora rápida inducida por angio­tensina 11.

Quizá tiene más importancia que la respuesta presora rápida yace en la habilidad de la angiotensina 11 para ge­nerar una respuesta presora lenta que ayuda a estabilizar la presión arterial a largo plazo. Un suministro continuo de dosis inicialmente supresoras de angiotensina 11 incre­menta de manera gradual la presión arterial; se requieren días para que se alcance el efecto máximo (Brown y col., 1981). Lo más probable es que la respuesta presora lenta a la angiotensina 11 esté mediada por decremento de la fun­ción excretora renal, que desvía hacia la derecha la curva

de presión renal-natriuresis (véase más adelante). Además de amortiguar cambios de la presión arterial a

plazos corto y largo, la angiotensina 11 altera mucho l� morfología del sistema cardiovascular; esto es, causa hiper· trofia de las células vasculares y cardiacas. Se están inves· tigando de manera intensiva las inferencias fisiopatológi· cas de este efecto de la renina-angiotensina.

Los efectos de la angiotensina 11 sobre 1ft resistenci2 periférica total, función renal y estructura cardiovasculru se hallan mediados por diversos mecanismos directos e

indirectos. En la figura 3 1 -4 se resumen tres efectos im· portantes de la angiotensina 11 y el modo en que estár mediados.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 9: Capitulo 31

MECANISMosD

RESULTADO D •

RESULTADO

Capítulo 3 J Renina y angiotensina 793

"

RESULTADO

Fig.31-4. Resumen de los tres efe,tos principales d, la 'lIIgiQtens;na 11 y (os mecanismos que lo median.

NA, noradrenalin(J,' �NC. �;stema nervioso centraL

Mecanismos por Los cuales la angiotensina 1I incrementa la resistencia periférica total. La angiotensina II au­menta la resistencia periférica total (RPT) por rnedio de efectos directos e indirectos sobre los vasos san guineos. Vasoconstricción directa. La angiotensina 11 constriñe las arteriolas precapilares y, en menor grado, las vénula� poscapilares, al activar receptores AT, localizados sobre las células del músculo liso vascular. La angiotensina II posce efectos diferenciales sobre el tonQ de los lechos vas­culares en toda la circulación. La vasoconstricción directa es más potente en riñones y un poco menos en el lecho vascular esplácnico; el flujo sanguíneo en esas regiQnes disminuye de manera aguda cuando se aplica angiotensi­na 11. La vasoconstricción inducida por angiotensina 1I es mucho menor en vasos del cerebro, y aún más débil en los de pulmones y músculo estriado. En esas regiones, el flujo sanguíneo en realidad puede aumentar, en especial des­pués de cambios pequeños de la concentración del pép. !ido, porque la presión arterial alta se opone a la respues-

ta vasoconstrictora relativamente débil. Con todo, los flujos sanguíneos cerebral y coronario pueden disminuir ante grandes ooncentraoiones circulantes de angioten­sina II. Aumento de la neurotransmisión noradrenérgica perifé­rica. La angiotensina II facilita este tipo de neurotrans­misión al: incrementar la liberación de noradrenalina a partir de terminales nerviosas simpáticas, inhibir la recap­tación de nQradrenalina hacia las terminales nerviosas, y aumentar la respuesta vascular a la noradrenalina (Jackson y col., 1985). Las concentraciones altas del péptido esti­mulan de manera directa a las células ganglionares. La facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica por la angiotensina 11 endógena se ha confirmado en animales con hipertensión renovascular dependiente deTenina (Zim­merman y col., 1987). Efectos sobre el sistema nervioso central. Pequeños vo­lúmenes de angiotensina 1I aplicados en las arterias verte­brales incrementan la presión arterial. Este efecto se en-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 10: Capitulo 31

794 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

cuentra mediado por aumento de los estímulos eferentes simpáticos a causa de un efecto de la hormona sobre los núcleos circunventriculares que no se encuentran protegi-'

dos por la barrera hematoencefálica (área postrema, órga­no subfornical, y órgano vasculoso de la lámina terminal). La angiotensina 11 transportada por la sangre también ate­núa las reducciones (mediada por barorreceptor) de la des­carga simpática, lo cual incrementa la presión arterial. Tanto la angiotensina 11 transportada por la sangre como la que se forma dentro del cerebro afectan al sistema nervioso central (Saavedra, 1 992; Bunnemann y col., 1 993). El ce­rebro contiene todos los componentes del sistema de reni­na-angiotensina. Además, en muchos sitios del sistema nervioso central hay inmunorreactividad parecida a la de angiotensina, lo cual sugiere que la angiotensina 11 sirve como neurotransmisor o regulador. Además de aumentar el tono simpático, la angiotensina 11 también causa un efec­to dipsógeno mediado centralmente (Fitzsimons, 1 980) e incrementa la liberación de vasopresina a partir de la neu­rohipófisis (Ganong, 1 984). Después de inyecciones intra­ventriculares, se produce de manera más constante aumento del consumo de agua, así como de la secreción de vaso­presina, que luego de inyecciones por vía intravenosa. Liberación de catecolaminas a partir de la médula supra­renaL La angiotensina 11 estimula la liberación de cate­colaminas a partir de la médula suprarrenal al despolarizar células cromafines. Si bien tal respuesta tiene importancia fisiológica mínima, el suministro de angiotensina 11 en in­dividuos con feocromocitoma ha ido seguido de reaccio­nes intensas y peligrosas.

Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la función renal. La angiotensina 11 genera efectos pronun­ciados sobre la función renal para reducir la eliminación urinaria de Na+ y agua, en tanto incrementa la excreción de K+. El efecto general de la angiotensina 11 sobre los riñones es desviar hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis (véase más adelante). Al igual que los efectos de la angiotensina 11 sobre la resistencia periférica total, los de dicho péptido sobre la función renal son poli­facéticos. Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción de sodio en los túbulos proximales. Las concentracio­nes muy bajas de angiotensina 11 estimulan el intercambio de Na+/H+ en los túbulos proximales, efecto que incrementa la resorción de Na+, Cl- y bicarbonato. Este mecanismo afecta alrededor de 20 a 30% del bicarbonato manejado por la nefrona (Liu y Cogan, 1 987). De manera paradóji­ca, a concentraciones grandes, la angiotensina 11 inhibe el transporte del Na+ en los túbulos proximales. Liberación de aldosterona a partir de la corteza supra­renal. La angiotensina 11 estimula la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal para incrementar la síntesis de aldosterona y la secreción de la misma; asimismo, origina efectos tróficos y facilitadores que aumentan otros estí-

mulos (p. ej., ACTH y K+). Las concentraciones muy re­ducidas de angiotensina 11, que tienen poco efecto o nin­guno sobre la presión arterial, desencadenan incremento de la producción de aldosterona. Esta última actúa sobre

. túbulos distales y colectores para causar retención del Nat y eliminación de K+ y H+ (cap. 29). El efecto estimulante de la angiotensina 11 sobre la síntesis de aldosterona y la liberación de la misma aumenta en situaciones de hipona-

· tremia o hiperpotasemia, y está reducido cuando las cifras plasmáticas de Na+ y K+ están alteradas en la dirección opuesta. Estos cambios de sensibilidad se deben en parte a alteraciones del número de receptores de angiotensina II en las células de la zona glomerulosa, así como a hiperpla­sia suprarrenocortical en el estado de disminución del Nat• Hemodinámica renal alterada. Las reducciones del flu­jo sanguíneo renal atenúan mucho la función excretora de los riñones, y la angiotensina 11 reduce el flujo sanguí­neo renal al: constreñir de manera directa el músculo liso vascular renal, aumentar el tono simpático renal (un efec­to en el sistema nervioso central), y facilitar la neurotrans­misión noradrenérgica renal (efecto intrarrenal). Estudios autorradiográficos y de hibridación in situ indican con­centración alta de receptores AT I en los vasos rectos de la médula renal, y la angiotensina 11 puede reducir la excre­ción del Na+ en parte al disminuir el flujo sanguíneo me­dular. La angiotensina 11 también influye sobre la tasa de filtración glomerular (TFG); comoquiera que sea, este efec­to es variable. La angiotensina 11 origina varios efectos que pueden alterar la tasa de filtración glomerular: 1) cons­tricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión intraglomerular y tiende a disminuir la tasa de filtración glomerular; 2) contracción de células mesangiales, que aminora el área de superficie capilar dentro del gloméru­lo, disponible para filtración, y tiende también a disminuir la tasa de filtración glomerular, y 3) constricción de las arteriolas eferentes, que incrementa la presión intraglome­rular y tiende a aumentar la tasa de filtración glomerular. El resultado final de esos efectos sobre dicha tasa, que se oponen, depende del estado fisiológico. En situaciones normales, la angiotensina 11 reduce un poco la tasa de fil­tración glomerular; sin embargo, durante hipotensión de la arteria renal, predominan los efectos de la angiotensina 11 sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situa­ción la angiotensina 11 incrementa la tasa de filtración glo­merular (Hall y col. , 1 98 1 ); Kastner y col. , 1 984). De este modo, el bloqueo del sistema de renina-angiotensina pue­de causar insuficiencia renal aguda en personas con este­nosis bilateral de la arteria renal, o en aquéllas con esteno­sis unilateral que sólo tienen un riñón (Hricik y col., 1983).

Mecanismos por los cuales la angiotensina 11 altera la estructura cardiovascular. Varias enfermedades cardio­vasculares se acompañan de cambios de la morfología del corazón, o de vasos sanguíneos, o de ambos, y esos cam­bios plantean mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 11: Capitulo 31

Las alteraciones anatomopatológicas de las estructuras cardiovasculares comprenden hipertrofia (incremento de la masa de tejido), o remodelamiento (redistribución de masa dentro 'de una estructura), o ambos. Los ejemplos incluyen: 1 ) incremento de la proporción entre pared y luz en los vasos sanguíneos (relacionado con hipertensión); 2) hipertrofia cardiaca concéntrica (también vinculada con hipertensión); 3) hipertrofia excéntrica y fibrosis cardia­cas (relacionadas con insuficiencia cardiaca congestiva e infartos de miocardio), y 4) engrosamiento de la superfi­cie íntima de la pared del vaso sanguíneo (vinculado con aterosc1erosis y angioplastia). Tales cambios mórbidos de la estructura cardiovascular se deben a mayor emigración, proliferación (hiperplasia) e hipertrofia de células, así como a incremento de la matriz extracelular. Las células com­prendidas incluyen células de músculo liso vascular, mioci­tos cardiacos y fibroblastos. Dado el hallazgo de que los inhibidores de la ECA disminuyen muchos de los cambios anatomopatológicos de la estructura de corazón y vasos sanguíneos relacionados con hipertensión e insuficiencia cardiaca, la participación del sistema de renina-angioten­sina como mediador de la estructura cardiovascular alte­rada, ha recibido considerable atención. A este respecto, se ha demostrado que la angiotensina II: 1 ) estimula la emigración (Bell y Madri, 1 990; Dubey y col. , 1 995), pro­liferación (Daemen y col., 1 99 1 ), e hipertrofia de células de músculo liso vascular (Itoh y col., 1 993); 2) aumenta la producción de matriz extracelular por células de músculo liso vascular (Scott-Burden y col., 1 990); 3) causa hiper­trofia de los miocitos cardiacos (Baker y col., 1 992), y 4) incrementa la producción de matriz extracelular por fibro­blastos cardiacos (Villarreal y col. , 1 993; Crawford y col., 1994). Efectos de la angiotensina JI sobre la estructura cardio­vascular no mediados por factores hemodinámicos. Se cree, que en parte, la angiotensina 11 estimula la emigra­ción, proliferación, hipertrofia, y capacidad sintética, o to­dos esos aspectos o una combinación de los mismos, de las células de músculo liso vascular, los miocitos cardiacos, o los fibroblastos, o todos o una combinación de los anterio­res, al actuar de manera directa sobre células para inducir la expresión de protooncogenes específicos. En cultivo de células, la angiotensina II incrementa con rapidez (en mi­nutos) las concentraciones de estado estable de mRNA para los protooncogenes c-fos, c-jun, c-myc, y egr- l . Estudios recientes sugieren que la fosforilación de proteínas citosó­licas, incluso factores de transcripción (p. ej., Stat9 1 ), por tirosinacinasas, media los efectos de la angiotensina 11 so­bre la expresión de protooncogenes (Bath y col., 1 994). Las proteínas FOS y JUN, codificadas por c-fos y c-jun, se combinan y forman AP- l , y este último altera la expresión de varios genes comprendidos en la estimulación del creci­miento de células (hipertrofia e hiperplasia), incluso factor del crecimiento de fibroblastos básico, factor del crecimien­to derivado de las plaquetas, y factor del crecimiento trans-

Capítulo 31 Renina y Qng;otensina 795

formador {3. Además, está aumentada la expresión de ge­nes que codifican para proteínas de matriz extracelular como colágena, fibronectina y tenascina. Efectos de la angiotensina II sobre la estructura cardio­vascular mediados por factores hemodinámicos. Ade­más de los efectos celulares directos de la angiotensina 11 sobre la estructura cardiovascular, los cambios de la pre­carga (expansión de volumen por retención de Na+) y pos­carga (presión arterial aumentada) cardiacas, probablemen­te contribuyen a la hipertrofia y el remodelamiento del corazón. La hipertensión arterial también favorece la hi­pertrofia de vasos sanguíneos y remodelación de los mismos.

Participación del sistema de renina-angiotensina en la conservación a largo plazo de la presión arterial a pe­sar de extremos en la ingestión del Na+ en la dieta. La presión arterial es un determinante de importancia de la eliminación de Na+ (Guyton, 1 990). Esto puede ilustrarse al colocar en una gráfica la excreción urinaria de Na+ en contraposición a la presión arterial media (fig. 3 1 -5), grá­fica conocida como curva de presión renal-natriuresis. A largo plazo, la eliminación de Na+ debe ser igual a la in­gestión del mismo; por ende, el valor establecido para ci­fras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse como la intersección de una línea horizontal que representa la ingestión de Na+ con la curva de presión renal-natriuresis (Guyton, 1 99 1 ) (fig. 3 1 -5). Si se fijara esta última curva, la ingestión del Na+ en la dieta influiría mucho sobre las cifras de presión arterial a largo plazo. Empero, el sistema de renina-angiotensina tiene importancia en la conserva­ción de un valor establecido constante para las cifras de presión arterial a largo plazo, a pesar de cambios extre­mos de la ingestión de Na+ en la dieta (fig. 3 1 -5). Cuando dicha ingestión es baja, se estimula la liberación de reni­na, y la angiotensina 11 actúa sobre los riñones, desviando así hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis. Por el contrario, cuando el Na+ en la dieta es alto, se inhibe la liberación de renina, y la supresión de angiotensina II causa desviación hacia la izquierda de la curva de presión renal-natriuresis. En consecuencia, la intersección de la ingestión de sal con la curva de presión renal-natriuresis permanece cerca del mismo valor establecido, a pesar de variaciones grandes de la ingestión del Na+ en la alimenta­ción. Cuando se evita con fármacos la regulación del sis­tema de renina-angiotensina, los cambios de la ingestión de sal afectan mucho las cifras a largo plazo de presión arterial (Hall y col., 1 980).

INHIBIDO RES DEL SISTEMA DE RENINA­ANGIOTENSINA

La angiotensina II en sí tiene utilidad limitada en el trata­miento y no está disponible para uso terapéutico en Estados

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 12: Capitulo 31

796 Sección V Fármacos que afectan las (ímciones renal y cardiovasclllar

Z o 0 -- O U o W (/) ce U W x o W « W ­o ce

« � (/) -

� §

Ingestión alta de sal

Ingestión normal de sal

valor establecido

PRESION ARTERIAL MEDIA Fig. 31-5. Interacciones entre la ingestión de sal, el mecanismo de presión renal-natriuresis y el sistema de renina-angiotensina para es­tabilizar las cifras a largo plazo de presión arterial a pesar de varia­ciones grandes de la ingestión de sodio en la dieta. (Con autorización de Jackson y coL, 1 985.)

Unidos. En su lugar, el interés clínico se enfoca en los in­hibidores del sistema de renina-angiotensina. A este res­pecto, los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente en el tratamiento, y muchos antagonistas no péptidos del re­ceptor de angiotensina II se encuentran en diversas etapas de investigación clínica; el losartán es el primero de esos fármacos disponible para uso clínico en Estados Unidos.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)

Historia. Durante el decenio de 1960, Ferreira y colaborado­res encontraron que los venenos de serpientes de la familia de los crótalos, que presentan una depresión a ambos lados de la cabeza, contienen factores que intensifican las respuestas a la bradicinina. Tales factores que potencian esta última resultaron ser una familia de péptidos que inhiben a la cininasa n, que in­activa a la bradicinina. Erdos y colaboradores establecieron que la ECA y la cininasa II en realidad son la misma enzima que cataliza tanto la síntesis de angiotensina n, una potente sustan­cia presora, como la destrucción de bradicinina, un potente va­sodilatador.

Después del descubrimiento de factores que potencian la bra­dicinina, se sintetizó el nonapéptido teprotida, y se probó en se­res humanos. Se encontró que disminuye la presión arterial en muchos pacientes con hipertensión esencial, de manera más cons­tante que los antagonistas péptidos del receptor de angiotensina JI, como el saralasín, que genera actividad agonista parcial. La teprotida también ejerció efectos beneficiosos en sujetos con in­suficiencia cardiaca. Esas observaciones clave estimularon la bús­queda de inhibidores de la ECA que serían activos por vía oral.

El inhibidor de la ECA, eficaz por vía oral, captopril (Cushman y col., 1 977) se creó mediante un método racional que compren­dió análisis del efecto inhibitorio de la teprotida, inferencia acer-

ca del efecto de la ECA sobre sus sustratos, y analogía con la carboxipeptidasa A, que se sabía quedaba inhibida por el ácido D-benzilsuccínico. Ondetti, Cushman y colaboradores arguyeron que podría inhibirse a la ECA mediante succinil aminoácidos que correspondían en cuanto a longitud al dipéptido desdoblado por la ECA. Esta hipótesis resultó cierta y propició finalmente la sín­tesis de una serie de derivados carboxi alcanoil y mercapto alcanoil que actuaron como potentes inhibidores competitivos de la ECA (Petrillo y Ondetti, 1982). El más activo fue el captopril.

Efectos farmacológicos en animales y seres humanos normales. El efecto esencial de esos compuestos sobre el sistema de renina-angiotensina es inhibir la conversión de la angiotensina 1 relativamente inactiva, en angiotensi­na 11 activa (o la conversión de [des-Aspl ]angiotensina l en angiotensina I1I). De este modo, los inhibidores de la ECA atenú!ln las respuestas a la angiotensina 1, o las su­primen, pero no a la II (fig. 3 1 - 1 ). A este respecto, los inhibidores de la ECA constituyen fármacos altamente se­lectivos. No interactúan de manera directa con otros com­ponentes del sistema de renina-angiotensina, y los princi­pales efectos farmacológicos y clínicos de los inhibidores de la ECA parecen surgir por supresión de la síntesis de angiotensina 11. Con todo, la ECA es una enzima con mu­chos sustratos; por ende, la inhibición de la misma puede inducir efectos no relacionados con la reducción de las concentraciones de angiotensina 11. Dado que los inhibi­dores de la ECA incrementan las concentraciones de bra­dicinina, y puesto que esta última estimula la biosíntesis de prostaglandina, la bradicinina, las prostaglandinas o

ambas, pueden contribuir a los efectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA. Además, dichos medicamentos interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto corta como larga sobre la liberación de renina (fig. 31-2). En consecuencia, los inhibidores de la ECA incremental) la liberación de renina y la tasa de formación de angioten­sina l. Como dichos inhibidores bloquean el metabolismo de angiotensina 1 hacia 11, la angiotensina 1 se dirige por' vías metabólicas alternativas, lo cual da como resultado incremento de la producción de péptidos como angio. tensina ( 1 -7). Se desconoce si los péptidos con actividaf biológica como la angiotensina ( 1 -7) contribuyen o no

los aspectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA. En animales y seres humanos saludables y con cifras

normales de Na+, una dosis única de un inhibidor de la ECA por vía oral tiene poco efecto sobre la presión arte­rial sistémica (Atlas y col., 1 983); aun así, las dosis repeti­das durante varios días causan un pequeño decremento de la presión arterial. En contraste, incluso una dosis única de esos inhibidores disminuye de modo sustancial la pre­sión arterial en sujetos normales cuando se1J.a procedido a

reducir el Na+.

Farmacología clínica. Se han sintetizado muchos inbi­bidores de la ECA, que pueden clasificarse en tres grupos

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 13: Capitulo 31

amplios con base en la estructura química: 1 ) fármacos que contienen sulfhidrilo, relacionados desde el punto de vista estructural-con el captopril (p. ej. , fentiapril, pivalotril, zofenopril, alacepril); 2) compuestos que contienen dicar­boxilo, relacionados, en el aspecto estructural, con el elanapril (p. ej. , lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, ramipril, espirapril, perindopril , indolapril, pentopril, in­dalapril, cilazapril), y 3) medicamentos que contienen fós­foro y muestran relación estructural con el fosinopríl. Muchos inhibidores de la ECA son pro fármacos que con­tienen éster, y que son inhibidores de la ECA 1 00 a 1 000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero que tienen mucho mejor biodisponibilidad oral que las molé­culas activas.

En la actualidad, hay nueve ínhibidores de la ECA apro­bados para uso en Estados Unidos (véanse las estructuras químicas en la fig. 3 1 -6), Y en todo el mundo se emplean unos 16. En general, dichos fármacos difieren en cuanto a tres propiedades: 1 ) potencia; 2) con respecto a si la inhi­bición de la ECA se debe de manera primaria al medica­mento en sí o a conversión de un profármaco en un meta­bolito activo, y 3) farmacocinética (esto es, magnitud de la absorción, efecto de los alimentos sobre esta última, vida media plasmática, distribución de los tejidos, y mecanis­mos de eliminación).

No hay una razón apremiante para favorecer un inhibi­dor de la ECA sobro otro, puesto que todos bloquean con eficacia la conversión de angiotensina 1 en angiotensina II, y todos tienen indicaciones terapéuticas, perfil de efec­tos adversos y contraindicaciones similares. Comoquiera que sea, el Quality-of-Llfe Hypertension Study Group (Grupo de Estudio de la Calidad de Vida de Hipertensos) informó que si bien el captopril y el enalapril fueron indis­tinguibles respecto de la eficacia antihipertensiva y la se­guridad, el primero generó efecto más favorable sobre la calidad de vida (Testa y col., 1 993). Dado que la hiperten­sión por lo general requiere tratamiento de por vida, los temas de calidad de vida cada vez tienen más importancia cuando se comparan los antihipertensores. Los inhibido­res de la ECA difieren de modo notorio en cuanto a distri­bución en los tejidos (Keilani y col., 1 995), y esa diferen­cia tal vez podría explotarse para bloquear algunos sistemas

Fig. 31-6 Estructuras químicas de inhibidores de la enzima converti­dora de angiotensina seleccionados.

El captopril y lisinopril son moléculas activas. El enalapril, quinapril, moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril, y espirapril son selecti­vamente inactivos hasta que se convierten a sus diácidos correspon­dientes. Las estructuras encerradas en cuadros azules quedan elimi­nadas por esterasas y se sustituyen por un átomo de hidrógeno para formar la molécula activa in vivo (p. ej. , enalapril a enalaprilat o ramipril a ramiprilat). La estructura del moexipril difiere un poco de la del quinapril. Los asteriscos (*) indican la sustitución dimetoxi (posiciones 6 y 7).

BENAZEPRIL

CAPTOPRIL

ENALAPRIL

Capítulo 3 1 Rcnina v angi()(cllsina 797

FOSINOPRIL SOOICO

LlSINOPRIL

aUINAPRIL

RAMIPRIL

ESPIRAPRIL

NH2 COOH (6H ) q?OH , H , 2

4 O CH CH C-N-C-C-N ©J 2 2� � �

COO",-¡:¡i eH q?OH

, ��� , 3 8-CH CH C--�-C-C-N rEY 2 2 ; ¡ " H H

IVJ H H o

�� � c COOH COOC2HS I CH3 .. ' �-H · , q

CH CH C--N-C-C-N fA{ 2 2 , ' 11 g � � O sj

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 14: Capitulo 31

798 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal )' cardiovascular

de renina-angiotensina locales en tanto se dejan otros re­lativamente intactos. Queda por establecer si la inhibición específica para sitio en realidad conferiría o no ventajas terapéuticas.

Con las notables excepciones del fosinopril y el espirapril (que muestran eliminación equilibrada por hígado y riño­nes), los inhibidores de la ECA se eliminan de modo pre­dominante por riñones. Por ende, la función renal alterada disminuye mucho la depuración plasmática de casi todos los inhibidores de la ECA, y en sujetos con deterioro renal es necesario reducir las dosificaciones de esos compues­tos. La actividad de renina plasmática (ARP) aumentada genera gran capacidad de respuesta a la hipotensión indu­cida por inhibidor de la ECA, y las dosificaciones inicia­les de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina (p. ej. , pacientes con insuficiencia cardiaca o con dismi­nución de sal). Captopril (CAPOTEN). Es un potente inhibidor de la ECA, el primero que se comercializó, con una constante de inhi­bición (K¡) de 1 .7 nM. Es el único inhibidor de la ECA que contiene una mitad sulfuidrilo, aprobado para uso en Esta­dos Unidos. Por vía oral, el captopril se absorbe con rapi­dez y tiene biodisponibilidad de alrededor de 75%. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el trans­curso de una hora, y el fánnaco se elimina con rapidez (la vida media es de aproximadamente dos horas). La mayor parte del medicamento se elimina en orina, 40 a 50% corno captopril, y el resto corno dímeros disulfuro de este último y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis de captopril va­ría de 6.25 a 1 50 mg, dos a tres veces al día; 6.25 mg tres veces al día y 25 mg dos veces al día son apropiados al inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca e hiper­tensión, respectivamente. La mayoría de los enfennos no debe recibir dosis diarias de más de 1 50 mg. Dado que los alimentos disminuyen de 25 a 30% la biodisponibilidad oral del captopril, este último se proporciona una hora an­tes de las comidas. Enalapril (V ASOTEC). El maleato de enalapril, el segun­do inhibidor de la ECA aprobado en Estados Unidos, no es un profánnaco altamente activo y, corno tal, debe sufrir hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido dicarboxílico original activo, enalaprilat. Este último es un inhibidor muy potente de la ECA, con una K¡ de 0.2 nM. Aunque también contiene un "sustitutivo prolina", el enalaprilat difiere del captopríl por cuanto es un análogo de un tripéptido, más que de un dipéptido. El enalapril se absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de alrededor de 60% (que no se reduce por los ali­mentos). Si bien las concentraciones plasmáticas máximas ocurren antes de una hora, las cifras de enalaprilat no al­canzan un máximo sino hasta las tres a cuatro horas. El enalaprilat posee vida media de sólo 1 .3 h; no obstante, debido al enlace estrecho con la ECA, tiene vida media plasmática de unas 1 1 h. Casi todo el fánnaco se 'elimina

por riñones ya sea corno enalapril intacto o corno enala­prilat. La dosificación oral del enalapril varía de 2.5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida); 2.5 y 5 mg!día son apropiados en el inicio del tratamiento contra insuficien­cia cardiaca e hipertensión, respectivamente. Enalaprilat (VASOTEC INJECTION). No se absorbe por vía oral, pero está disponible para aplicación intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado. La dosifica­ción para hipertensos es de 0.625 a 1 .25 mg por vía intra­venosa durante cinco minutos. Esta dosificación puede repetirse cada seis horas. Lisinopril (PRINIVIL, ZESTRIL). Es el tercer inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estado$ Unidos, análogo lisina del enalaprilat; al contrario del enalapril, el lisinopril es activo por sí solo. In vitro, el lisinopril constituye un inhibidor un poco más potente de la ECA que el enalaprilat. El lisinopril se absorbe con lentitud, de manera variable e incompleta (30%) después de suministrarlo por vía oral; las concentraciones plasmáticas altas se alcanzan en alre­dedor de siete horas. Se elimina corno el compuesto intac­to por riñones y la vida media plasmática es de unas 1 2 h. El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación oral varía de 5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida); 5 y l O mg/día son apropiados para iniciar el tratamiento contra insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectiva­mente. Benazepril (LOTENSIN). El desdoblamiento de la mitad éster por las esterasas hepáticas transfonna el clorhidrato de benazepril, un profánnaco, en benazeprilat, inhibidor de la ECA que es más potente in vitro que captopril, enalaprilat o lisinopril. El benazepril se absorbe con rapi­dez, aunque de manera incompleta (37%) después de ad­ministración oral (no afectada por los alimentos). El bena­zepril se metaboliza casi por completo a benazeprilat y a los conjugados glucurónido de benazepril y benazeprilat, que se excretan tanto en orina corno en bilis; las con­centraciones plasmáticas máximas de benazepril y benaze­prilat se alcanzan en aproximadamente 0.5 a I h, y de una a dos horas después de consumirlo, respectivamente. El benazeprilat muestra vida media plasmática efectiva de unas l O a l I h. Con la excepción de pulmones, el benaze­prilat no se acumula en tejidos. La dosificación oral de benazepril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Fosinopril (MONOPRIL). El fosinopril sódico es el úni­co inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estados Uni­dos, el cual contiene un grupo fosfinato que se une al sitio activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster mediante esteras as hepáticas transfonna al fosinopril, un profánnaco, en fosinoprilat, un inhibidor de4a ECA que in vitro es más potente que el captopril, aunque menos que el enalaprilat. El fosinopril se absorbe con lentitud y de modo incompleto (36%) después de suministrarlo por vía oral (no afectada por los alimentos). El fosinopril se metaboli­za casi por completo a fosinoprilat (75%) y al conjugado

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 15: Capitulo 31

glucurónido de fosinoprilat, que se excretan por orina y bilis; las concentraciones plasmáticas máximas de fosino­prilat se alcan:z;an en alrededor de tres horas. Este último tiene vida média efectiva en el plasma de unas 1 1 .5 h, Y el deterioro renal no altera mucho la depuración de dicho fármaco. La dosificación oral de fosinopril varía de l O a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Quinapril (ACCUPRIL). El desdoblamiento de la mitad éster por esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de quinapril, un profármaco, en quinaprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro es casi igual de potente que el benaze­prilat. El quinapril se absorbe con rapidez (se alcanzan concentraciones máximas en una hora), y los alimentos sólo afectan un poco su absorción oral (60%). El quinapril se metaboliza hacia quinaprilat y otros metabolitos meno­res, y el quinaprilat se excreta de modo predominante por riñones. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máxi­mas de quinaprilat en unas dos horas. La conversión del quinapril en quinaprilat está reducida en sujetos con de­cremento de la función hepática. La vida media inicial del quinaprilat es de dos horas, aunque dicho fármaco mues­tra una vida media terminal prolongada, de 25 h, que pue­de deberse a unión de afinidad alta del fármaco a la ECA hística. La dosificación oral del quinapril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Ramipril (ALTACE). El desdoblamiento de la mitad éster por las esterasas hepáticas transforma el ramipril en rami­prilat, inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente como el benazeprilat y el quinaprilat. El ramipril se absor­be por vía oral (se alcanzan concentraciones máximas en una hora), y los alimentos no influyen sobre su absorción oral (50 a 60%). El ramipril se metaboliza hacia ramiprilat y hacia metabolitos inactivos (glucurónidos de ramipril y ramiprilat, y el éster y ácido parecido a topiperazina), y éstos se excretan de modo predominante por riñones. Las concentraciones plasmáticas máximas de ramiprilat se lo­gran en aproximadamente tres horas. Este último muestra cinética de eliminación trifásica, con vidas medias de 2 a 4, 9 a 1 8 y más de 50 h. Esta eliminación trifásica se debe a distribución extensa en todos los tejidos (vida media ini­cial), depuración·del ramiprilat libre desde el plasma (vida media intermedia) y disociación del ramiprilat desde la ECA hística (vida media terminal). La dosificación oral de ramipril varía de 1 .25 a 20 mg/día (dosificación única o dividida). Espirapril (RENOMAX). El clorhidrato de espirapril es un profármaco que se �ransforma mediante esterasas he­páticas en espiraprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente como el lisinopril. La biodisponibilidad oral del espirapril es de 50%, y la mayor parte del mismo se transforma en espiraprilat mediante metabolismo hepá­tico de primer paso. Al igual que el fosinoprilat, el espira­prilat se elimina mediante riñones e hígado, y en insufi­ciencia renal, mecanismos de depuración no renales evitan acumulación importante de espiraprilat (al igual que de

Capítulo 3 l Rcnina y angiotcnsina 799

fosinoprilat). La conversión de espirapril en espiraprilat se encuentra reducida en sujetos con decremento de la fun­ción hepática. La vida media terminal del espirapril es de unas 35 h; la dosificación oral del mismo varía de 3 a 6 mg/día (dosificación única). Moexipril (UNIVASC). El moexipril es otro profármaco cuya actividad antihipertensora se debe casi por completo a su metabolito desesterificado, moexiprilat. El moexipril se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad, al igual que el moexiprilat, de alrededor de 1 3%. Los ali­mentos disminuyen mucho la biodisponibilidad; por ende, el fármaco ha de tomarse una hora antes de las comidas. El tiempo para que se alcance concentración plasmática máxima de moexiprilat es de casi 90 min, y la vida media de eliminación varía de d@s a nueve horas. El límite de dosificación recomendado es de 7.5 a 30 mg/día, en una o dos dosis divididas.

Aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la enzi­ma convertidora de angiotensina. Los fármacos que interfieren en el sistema de renina-angiotensina tienen im­portancia en el tratamiento de la principal causa de morta­lidad en las sociedades modernas: enfermedad cardio­vascular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en hipertensión (cap. 33). La inhibición de la ECA dismi­nuye la resistencia vascular sistémica y las presiones arte­riales media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión. Los efectos se observan con facilidad en modelos de hipertensión renal y genética en animales. En seres humanos hipertensos, los inhibidores de la ECA por lo general disminuyen la presión arterial (salvo cuando se debe a aldosteronismo primario). El cambio inicial de la presión arterial tiende a mostrar correlación positiva con la actividad de renina plasmática y las concentraciones plas­máticas de angiotensina 11 antes del tratamiento. Sin em­bargo, luego de varias semanas de terapéutica, un porcen­taje más grande de pacientes muestra un decremento, posible de medir, de la presión arterial, y el efecto antihi­pertensor muestra entonces poca correlación o ninguna con las cifras de actividad de renina plasmática previas al tra­tamiento. Es posible que la producción local (hística) au­mentada de angiotensina 11, o el incremento de la capaci­dad de respuesta de los tejidos a concentraciones normales de esta última, o ambos factores, en algunos hipertensos, los hagan sensibles a los inhibidores de la ECA a pesar de actividad de renina plasmática normal. Independientemente de los mecanismos, los inhibidores de la ECA proporcio­nan mucha utilidad clínica como antihipertensores.

La disminución a largo plazo de la presión arterial sisté­mica que se observa en hipertensos tratados con inhibido­res de la ECA se acompaña de desviación hacia la izquier­da de la curva de presión renal-natriuresis (fig. 3 1 -5), y decremento de la resistencia periférica total, en la cual hay participación variable por diferentes lechos vasculares. El

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 16: Capitulo 31

800 Sección V Fármacos que afectan las jimciones renal )' cardiovascular

riñón es una notable excepción a esta variabilidad, por cuanto hay notorio efecto vasodilatador, y el flujo sanguí­neo renal aumentado es un dato relativamente constante. Esto no sorprende, puesto que los vasos renales poseen sensibilidad excepcional a los efectos vaso constrictores de la angiotensina 11. El flujo sanguíneo renal aumentado ocu­rre sin incremento de la tasa de filtración glomerular; en realidad, la fracción de filtración s·e halla reducida. Las arteriolas tanto aferentes como eferentes se encuentran dilatadas. Por lo general, se conservan bien los flujos san­guíneos en los lechos cerebral y coronario, donde los me­canismos autorreguladores son potentes.

Además de causar dilatación arteriolar sistémica, los inhibidores de la ECA incrementan la adaptabilidad de arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la pre­sión sistólica. La función cardiaca en hipertensión no com­plicada casi siempre muestra poco cambio, aunque el vo­lumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar un poco con el tratamiento sostenido. No hay alteración de la función barorreceptora ni de los reflejos cardiovasculares, y las respuestas a los cambios posturales y el ejercicio casi no cambian. Aun así, sorprende que incluso cuando se al­canza decremento sustancial de la presión arterial, la fre­cuencia cardiaca y las concentraciones plasmáticas de ca­tecolaminas por lo general sólo aumentan poco, si es que lo hacen. Esto quizá refleja anormalidad de la función barorreceptora con adaptabilidad arterial aumentada, y la pérdida de la influencia tónica normal de la angiotensina 11 sobre el sistema nervioso simpático.

Los inhibidores de la ECA reducen, pero no cambian mucho, la secreción de aldosterona en la población gene­ral de hipertensos. Dicha secreción se conserva en cifras adecuadas mediante otros estímulos esteroidógenos como hormona adrenocorticotrópica y K+. La actividad de estos secretagogos sobre la zona glomerulosa de la corteza su­prarrenal sólo requiere, a lo mucho, volúmenes tróficos o permisivos muy pequeños de angiotensina 11 que siempre están presentes porque la inhibición de la ECA nunca es completa. Sólo hay retención excesiva del K+ en personas que toman complementos de este mismo, en aquellas con deterioro renal, o en quienes consumen otros medicamen­tos que reducen la excreción del K+.

Los inhibidores de la ECA solos normalizan la presión arterial en alrededor de 50% de los pacientes con hiper­tensión de leve a moderada, y muchos consideran que es­tos son fármacos de primera linea para tratar presión arte­rial alta salvo en afroestadounidenses ancianos. En 90% de los enfermos con hipertensión de leve a moderada, la hipertensión se controlará mediante la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los canales del Ca2+, un bloqueador de los receptores a-adrenérgicos, o un diurético (Zusman, 1 993). Los diuréticos, en particu­lar, aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibido­res de la ECA al hacer que la presión arterial se tome de­pendiente de renina.

El objetivo del tratamiento antihipertensor no es sólo disminuir la presión arterial sino, 10 que es más importan­te, aminorar el riesgo general de enfermedad cardiovascu­lar. Estudios a largo plazo con diuréticos y antagonistas de los receptores {j-adrenérgicos muestran que, en tanto el decremento de la presión arterial reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, los efectos beneficiosos de disminuir la presión arterial se deben de manera primaria a reducciones de la incidencia de apoplej ía, con sólo decrementos moderados de la incidencia de infarto de mio­cardio. Este resultado tal vez se deba a los efectos me­tabólicos adversos de diuréticos y antagonistas de los re­ceptores {j-adrenérgicos, o a la inhabilidad de tales fárma­cos para revertir los cambios estructurales en corazón, o vasos sanguíneos, o ambos, que pueden estar mediados por los sistemas de renina-angiotensina circulantes (endo­crinos), o locales (paracrinos-autocrinos-intracrinos), o por todos estos factores o una .combinación de los mismos.

Debido a los efectos de los inhibidores de la ECA sobre el remodelamiento, es posible que reduzcan la incidencia de cardiopatía en hipertensos más que otros antihiperten­sores; se encuentran en proceso estudios clinicos para pro­bar esta hipótesis que se basa en: 1 ) ausencia de efectos metabólicos adversos de los inhibidores de la ECA; 2) habi­lidad de estos últimos para generar regresión de la hipertrofia del ventriculo izquierdo en hipertensos; 3) habilidad de los inhibidores de la ECA para prevenir remodelamiento ven­tricular después de infarto; 4) la bien conocida característi­ca de la angiotensina 11 para incrementar la emigración, proliferación e hipertrofia celulares en el sistema cardio­vascular, y 5) percepción cada vez mayor de que los sis­temas de renina-angiotensina locales (hísticos) pueden participar en la fisiopatología de la enfermedad cardio­vascular.

Inhibldores de la enzima convertidora de angiotensina en

la disfunción sistólica del ventriculo izquierdo (cap. 34). La disfunción sistólica del ventriculo izquierdo varía des­de reducción asintomática y moderada del rendimiento sis­tólico, hasta deterioro grave de la función sistólica de di­cho ventriculo con insuficiencia cardiaca congestiva grado IV de la clasificación de la New York Heart Association. Ahora está claro que, a menos que estén contraindicados, deben suministrarse inhibidores de la ECA a todo paciente con alteraciones de la función sistólica del ventrículJ iz­quierdo, independientemente de si presenta síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta.

Durante los últimos años, en varios estudios clinieos grandes, prospectivos, con asignación al a�ar, controlados por placebo, se ha examinado la utilidad de los inhibido­res de la ECA en sujetos con diversos grados de disfun­ción sistólica del ventrículo izquierdo (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS], Studies of Left Ventricular Dysfunction [SOLVD]-Treat-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 17: Capitulo 31

ment, V-HeFt 11, SOLVD-Prevention, Survival and Ven­tricular Enlargement [SAVE], Acute Infarction Ramipril Efficacy [AIRE], TRACE). Estos estudios se resumen en el cuadro 3 (- 1 Y se describen con mayor detalle en el capí­tulo 34. Los resultados combinados de tales investigacio­nes indican fuertemente que la inhibición de la ECA en sujetos con disfunción sistólica evita o retrasa la progre­sión de insuficiencia cardiaca, aminora la incidencia de muerte repentina e infarto de miocardio, disminuye la hos­pitalización, y mejora la calidad de vida. Cuando la dis­función ventricular es más grave, la inhibición de la ECA resulta más beneficiosa.

Aunque no se entienden por completo los mecanismos por los cuales los inhibidores de la ECA mejoran el resul­tado en pacientes con disfunción sistólica, lo más probable es que tenga importancia la inducción de un estado hemo­dinámico más favorable. La inhibición de la ECA por lo general reduce la poscarga y la tensión sistólica de pared, y aumentan tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco, al igual que los índices de trabajo y de volumen sistólicos. La frecuencia cardiaca casi siempre se halla disminuida. La presión arterial sistémica se reduce a veces de manera empinada al principio, pero tiende a regresar a las cifras iniciales. La resistencia reno vascular disminuye de mane­ra aguda, y el flujo sanguíneo renal aumenta. Ocurre natriu­resis como resultado de mejoría de la hemodinámica renal, el estímulo reducido para la secreción de aldosterona por angiotensina 11, y los efectos directos disminuidos de esta última sobre los riñones. El volumen excesivo de los líqui­dos corporales se contrae, lo cual reduce la circulación ve­nosa al hemicardio derecho. Un decremento adicional de­pende de venodilatación y capacidad aumentada del lecho venoso. La venodilatación constituye un efecto un poco inesperado de la inhibición de la ECA puesto que la angio­tensina 11 tiene poca actividad venoconstrictora aguda. Con todo, se ha informado que proporcionar a largo plazo an­giotensina 11 aumenta el tono venoso, quizá por interaccio­nes centrales o periféricas en el sistema nervioso simpático (Schwartz y Chatterjee, 1 983; Johns y Ayers, 1 984). La res­puesta a los inhibidores de la ECA también comprende decrementos de ias presiones arterial pulmonar y en cuña pulmonar, así como de los volúmenes y las presiones de llenado de aurÍCula y ventrÍCulo izquierdos. En consecuen­cia, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared. El mejor rendimiento hemodinámico da como resultado iñ­cremento de la tolerancia al ejercicio y supresión del siste­ma nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien los flujos sanguíneos cerebral y coronario, incluso cuando la presión arterial sistémica se reduce (Romankiewicz y col., 1983; Schwartz y Chatterjee, 1 983).

Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA en la disfunción sistólica también comprenden mejoría de la estructura geométrica ventricular. En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la ECA reducen la dilatación ventricular y tienden a restituir la forma elíptica normal

Capítulo 3 1 Renina v allgiotensilli1 801

del corazón. Además, pueden revertir el remodelamiento ventricular por medio de cambios de la precarga/poscar­ga, al evitar los efectos de la angiotensina 11 sobre el creci­miento de miocitos, o al atenuar la fibrosis cardiaca in'du­cida por aldosterona, o por ambos factores.

Si bien la participación de los inhibidores de la ECA en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se encuen­tra establecida con firmeza, el hecho. de si esos fármacos mejoran o no la disfunción diastólica es una pregunta im­portante, todavía abierta. A este respecto, Friedrich y cola­boradores ( 1994) informaron que el suministrar enalaprilat en las coronarias izquierdas de pacientes con hipertrofia del ventrÍCulo izquierdo mejoró mucho la distensibilidad de la cavidad ventricular. Inhibidores de la en;ima convertidora de angiotensina en infarto de miocardio. El uso de estos medicamentos en infarto está evolucionando con rapidez (Cody, 1 994). Se han publicado varios estudios clínicos, grandes, con asignación al azar, que comprenden miles de pacientes (SAVE, AIRE, Gruppo Italiano per lo Studio della Strep­tochinasi nell' Infarto Miocardico [GISSI]-3, SMILE, ISIS-4, TRACE) (cuadro 3 1 - 1 ), y tales estudios proporcionan pruebas convincentes de que los inhibidores de la ECA reducen la mortalidad general cuando el tratamiento se inicia durante el periodo periinfarto. A este respecto, los estudios clínicos con dichos medicamentos en infarto pue­den dividirse en dos grupos: 1 ) tratamiento durante varios años de pacientes después de infarto y que presentan dis­función sistólica del ventrÍCulo izquierdo (con insuficien­cia cardiaca manifiesta o sin ella), y 2) tratamiento duran­te varias semanas después de infarto, independientemente de la función ventricular. Esos estudios sugieren que, en sujetos de alto riesgo seleccionados (es decir, aquellos con disfunción sistólica), los inhibidores de la ECA salvan de 40 a 70 vidas por 1 000 enfermos. El tratamiento a corto plazo de pacientes no seleccionados después de infarto salva unas cinco vidas por 1 000 (Pfeffer, 1 995).

Un tema importante es cuándo iniciar el tratamiento, y cómo conservarlo. En el estudio CONSENSUS 11, se ad­ministró enalaprilat por vía intravenosa en el transcurso de 24 h luego de infarto y no se demostró beneficio. Dicho estudio suscitó serias dudas acerca de suministrar inhibi­dores de la ECA demasiado pronto después de infarto. Aun así, en el estudio SMILE, la terapéutica con zofenopril se inició antes de las primeras 24 h y se observó reducción de la mortalidad en el transcurso de unos días. Lo más proba­ble es que el dato negativo en el estudio CONSENSUS II se explique por la hipotensión sintomática inducida por el enalaprilat por vía intravenosa. Dado el estado actual del conocimiento, debe iniciarse un inhibidor de la ECA por vía oral tan pronto como sea posible, pero no después de 1 6 días tras el infarto. La terapéutica se conservará en to­dos los pacientes al menos seis semanas, y en sujetos con disfunción sistólica del ventrÍCulo izquierdo, el tratamien­to con inhibidor de la ECA se conservará a largo plazo. El

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 18: Capitulo 31

802 Sección V Fármacos que afectan las [unciones renal y cardiovascular

Cuadro 3 1- 1 . Resumen de los estudios clínicos acerca de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en cardiopatía

Inhibidor Grupo de Estudio Referencia de la ECA pacientes Resultado Comentario

CONSENSUS CONSENSUS Trial Enalapril contra ICC I V NYHA Decremento de la Insuficiencia de bombeo Study Group, 1 987 placebo mortalidad general reducida

(n = 257)

SOlVD-Treatment SOlVD Investigators, Enalapri1 contra ICC J I y I IJ , NYHA Decremento de la Insuficiencia de bombeo 1 99 1 placebo mortalidad general reducida

(n = 2 569)

V-HeFt JI Cohn y col . , 1 99 1 Enalapril contra hi- ICC JI y 1 1 , NYHA Decremento de la Muerte repentina reducida dralazina- mortalidad general isosorbide

(n = 804)

SAVE Pfeffer y col., 1 992 Captopril contra 1M con Decremento de la Insuficiencia de bombeo e

placebo disfunción asin- mortalidad general 1M recurrente reducidos

(n = 2 23 1 ) tomática del V I

Kleber y col . Kleber y col., 1 992 Captopril contra ICC 1 1 , NYHA Progresión disminui-

placebo da de ICC (n = 1 70)

SOlVD- SOlVD Investigators, Enalapril contra Disfunción asinto- Disminución de las Prevention 1 992 placebo mática del V I muertes + hospita-

(n = 4 228) l ización por ICC

CONSENSUS I I Swedberg y col., Enalaprilat, 1M N ingún cambio de la Hipotensión después de

1 992 después· enalapril supervivencia cnalaprilat IV

contra placebo (n = 6 090)

AIRE AIRE Study Ramipril contra 1M con ICC Decremento de la Beneficio en 30 dias

Investigators, 1 993 placebo manifiesta mortalidad general

(n = 2 006)

IS IS-4 I S I S Collaborative Captopri l contra 1 M Decremento d e l a Tratamiento durante un

Group, 1 993 placebo mortalidad general mes (n = > 50 000)

G I SSI-3 GISSI-3 lisinopril contra 1 M Decremento d e la Tratamiento durante seis

Investigators, 1 994 testigos abiertos mortalidad general semanas

(n = 1 9 394)

TRACE TRACE Study Group, Trandolapril contra 1M con disfunción Decremento de la

1 994 placebo del VI mortalidad general

(n = I 749)

S M I L E Ambrosioni y col., Zofenopril contra 1M Decremento de la Tratamiento durante seis

1 995 placebo mortalidad general semanas

(n = 1 556)

HOPE y Estudios en proceso con inhibición de la ECA a largo plazo en pacientes con arteriopatía coronaria sin disfunción ventricular PEACE y enfermos con alto riesgo de cardiopatía coronaria.

NOTA: 1M, infarto de miocardio; ICC, insuficiencia cardiaca congestiva ; VI, ventrículo izquierdo; NYHA, New York Heart Association; IV, aplicación intravenosa.

hecho de si la terapéutica a largo plazo con inhibidor de la ECA beneficiaría a personas sin disfunción ventricular es una pregunta abierta que se está abordando en dos estu­dios cl ínicos que se encuentran en proceso. Sin duda, la dosificación del inhibidor de la ECA y la duración del tra­tam iento en diversas categorías de pacientes con cardio-

patía isquémica se refinarán de modo continuo en el trans­curso de los próximos años. lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en

el deterioro renal progresivo. La combinación de diabe­tes e hipertensión genera de modo inexorable nefropatía diabética y constituye la principal causa de insuficiencia

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 19: Capitulo 31

renal en etapa tenninal. En muchas investigaciones en ani­males (Hoelscher y col., 1 995) y en varios estudios clínicos pequeños (K)ilani y col., 1 995), se ha demostrado que los inhibidores de la ECA retardan mucho la pérdida de la fun­ción renal vinculada con nefropatía diabética. Un estudio grande, prospectivo, controlado con placebo, efectuado por Lewis y colaboradores ( 1 993) ha establecido con claridad que el captopril torna lenta la progresión de la nefropatía diabética en personas con diabetes dependiente de insulina y nefropatía establecida. A este respecto, el captopril redu­jo mucho la proteinuria, la tasa de declinación de la depu­ración de creatinina, y los puntos tenninales de diáli­sis, trasplante y muerte. Esos resultados apoyan la conclu­sión de que, a menos que esté contraindicado, los indivi­duos con nefropatía diabética (sean nonnotensos o hiper­tensos) deben recibir tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Un tema más amplio es si estos últimos han de usarse o no de modo sistemático en pacientes no diabéticos con in­suficiencia renal crónica. Todavía no se ha abordado este tema en un estudio grande, a largo plazo, prospectivo, con­trolado con placebo; comoquiera que sea, cuando las in­vestigaciones en animales y los estudios clínicos peque­ños, menos que adecuados, se consideran en conjunto, los datos sugieren que los inhibidores de la ECA deben pro­porcionarse en hipertensos con deterioro renal progresivo y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal (Hollenberg y Raij, 1 993). Dado que el deterioro renal pre­dispone a hiperpotasemia inducida por inhibidor de la ECA, en tales sujetos es necesario vigilar con sumo cuidado las concentraciones plasmáticas del K+. La creación de inhi­bidores de la ECA que no inhiben el sistema de renina­angiotensina intrarrenal puede mitigar estas preocupacio­nes (Keilani y col., 1 995). Es probable que estudios futuros ampliarán las indicaciones para los inhibidores de la ECA en nefropatía.

Varios mecanismos participan en la protección renal pro­porcionada por inhibidores de la ECA. El incremento de la presión capilar glomerular induce lesión glomerular y di­chos fánnacos reducen este parámetro tanto al disminuir la presión arterial como al dilatar las arteriolas eferentes re­nales. Los inhibidores de la ECA incrementan la selectivi­dad para penneabilidad de la membrana de filtración, lo cual disminuye la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la proliferación de cé­lulas mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la expansión del mesangio en nefropatía diabética. Dado que la angiotensina 11 es un factor del cre­cimiento, las reducciones de las cifras intrarrenales de la misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales y la producción de matriz. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en crisis renales por esclerodermia. Antes de la utilización de inhibidores de la ECA, los pacientes con crisis renales por esclerodennia por lo general fallecían en el transcurso

Capítulo 31 Renina y angiotensina 803

de varias semanas. En algunos estudios observacionales pequeños, se ha sugerido que el captopril mejoró mucho este pronóstico por lo demás ominoso.

Efectos adversos de los inhibidores de la enzima con­vertidora de angiotensina. No se encuentran efectos me­tabólicos adversos durante tratamiento a largo plazo con inhibidores de la ECA. Los fánnacos no alteran las con­centraciones plasmáticas de ácido úrico o de Ca2+ (Frohlich, 1 989) y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en sujetos con resistencia a esta última y dismi­nuir. las concentraciones de colesterol y de lipoproteína en nefropatía proteinúrica (Keilani y col., 1 995). Las reac­ciones adversas graves a los inhibidores de la ECA son infrecuentes (Materson, 1 992), y casi siempre dichos fár­macos se toleran bien. Hipotensión. Después de la primera dosis de un inhibi­dor de la ECA quizá ocurra disminución empinada de la presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de renina plasmática. A este respecto, es necesario tener cui­dado en pacientes con disminución de sal, en aquellos que reciben tratamiento con múltiples antihipertensores, y en personas que muestran insuficiencia cardiaca congestiva. En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis muy reducidas de inhibidores de la ECA, o bien es nece­sario aumentar la ingestión de sal y suspender los diuréti­cos antes de comenzar la terapéutica. Tos. En 5 a 20% de los enfennos, los inhibidores de la ECA inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona con la dosis, es más frecuente en mujeres, suele aparecer una semana a seis meses después del inicio del tratamien­to, y a veces exige concluir este último. Este efecto adver­so tal vez esté mediado por acumulación en pulmones de bradicinina, sustancia P, o prostaglandinas, o todas o una combinación de las anteriores. Una vez que se suspenden los inhibidores de la ECA, la tos desaparece, por lo gene­ral antes de cuatro días (lsraili y Hall, 1 992). Hiperpotasemia. A pesar de cierta reducción de las cifras de aldosterona, rara vez se encuentra retención importante del K+ en sujetos con función renal nonnal que no están to­mando otros medicamentos que generan retención del K+. De cualquier modo, los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aque­llas que toman diuréticos ahorradores del K+, complementos del K+, bloqueadores de los ¡J-adrenorreceptores o antiinfla­matorios no esteroides. Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al cons­treñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtración glomerular adecuada cuando la presión de perfusión renal es reducida. En consecuencia, la inhibición de la ECA fa­vorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal, o con estenosis de la arteria que riega al riñón restante único. Asimismo, los inhibif�ores de la ECA reducen la filtración glomerular en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva grave, o

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 20: Capitulo 31

804 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

en pacientes con insuficiencia cardiaca que han recibido tratamiento excesivo con diuréticos. Potencial fetopático. Si bien los inhibidores de la ECA no son teratógenos durante el periodo temprano de organo­génesis (primer trimestre), proporcionar de manera conti­nua esos medic�mentos durante el segundo y tercer trimes­tres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda craneal y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte feta­les, así como muerte neonatal. Esos efectos fetopáticos quizá se originen en parte de hipotensión fetal . En tanto los inhi­bidores de la ECA no están contraindicados en mujeres en edad de reproducción, una vez que se diagnostica em bara­zo es indispensable que dichos fármacos se suspendan tan pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse un régimen antihipertensor alternativo. El feto no tiene ries­go de enfermedad inducida por inhibidor de la ECA si di­chos compuestos se suspenden durante el primer trimestre de embarazo (Brent y Beckman, 1 99 1 ) . Exantema cutáneo. Los inhibidores de la ECA en oca­siones suscitan un exantema maculopapular que puede o no generar escozor. Es posible que el exantema desapa­rezca solo y que muestre respuesta al decremento de l a dosificación o tratamiento breve con antihistamínicos. Es­tos efectos adversos se atribuyeron al principio a la pre­sencia del grupo sulfuidrilo en el captopril ; no obstante, también ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque menos a menudo. Proteinuria. Los inhibidores de la ECA se han relacio­nado con proteinuria (más de 1 g/día); sin embargo, ha sido dificil establecer una relación causal. En general, l a proteinuria n o constituye una contraindicación para dichos medicamentos puesto que generan protección renal en al­gunas nefropatías relacionadas con proteinuria, por ej em­plo, nefropatía diabética. Edema angioneurótico. En 0. 1 a 0.2% de los pacientes, los inhibidores de la ECA inducen inflamación rápida de nariz, garganta, boca, glotis, faringe, l abios, o lengua, o todos o una combinación de los anteriores. Este efecto adverso, l lamado edema angioneurótico, al parecer no se relaciona con l a dosis y casi siempre aparece en el trans­curso de la primera semana de tratamiento, por lo general las primeras horas después de la dosis inicial . La obstruc­ción de las vías respiratorias y la insuficiencia respiratoria pueden generar la muerte. Aunque se desconoce el meca­nismo del edema angioneurótico, puede comprender acu­mulac ión de bradicinina, inducción de autoanticuerpos específicos para tej ido, o inhibición .del inactivador de l a complemento l -esterasa. Una v e z que se suspenden los inhibidores de l a ECA, el edema angioneurótico desapa­rece en horas; entretanto, es necesario proteger las vías respiratorias del enfermo y, si es necesario, aplicar adre­nalina, un antihistamínico, o un glucocorticoide, o todos o una combinación de los anteriores (Israili y Hall , 1 992). Disgellsia. En individuos que reciben inhibidores de la ECA puede sobrevenir alteración del gusto o pérdida del

mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir más a me­nudo con el captopri l , es reversible. Neutropenia. Constituye un efecto adverso infrecuente, pero grave, de los inhibidores de la ECA. Si bien la fre­cuencia de l a neutropenia es baj a, predomina en hipertensos con vasculopatía de la colágena o enfermedad del parén­quima renal . Si la creatinina plasmática es de 2 mg/dl o

más, es necesario conservar disminuida la dosis de inhibi­dor de la ECA, y se recomendará al paciente que vigile por si aparecieran síntomas de neutropenia (p. ej. , mal de garganta, fiebre). Glucosuria. Un efecto adverso en extremo infrecuente y reversible de los inhibidores de la ECA es el escape de glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia (Cres­sman y col . , 1 982). Se desconoce el mecanismo. Hepatotoxicidad. También es en extremo inhabitual y re­versible, casi siempre de l a variedad col estática (Hagley y col . , 1 993) . Se desconoce el mecanismo.

Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden reducir l a biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA; la capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos; los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la respues­ta antihipertensora a dichos inhibidores, y los diuréticos ahorradores del K+, así como los complementos del K+ exacerban la hiperpotasemia inducida por inhibidores de la ECA. Estos últimos fármacos incrementan l as concen­traciones plasmáticas de digoxina y l itio y aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol .

Antagonistas n o péptidos d e los receptores

de angiotensina 11

Historia. Los intentos por crear antagonistas de los receptores de angiotensina 1I , útiles en clínica, se remontan a principios del decenio de 1970, y tales intentos iniciales se concentraron en análogos péptidos de angiotensina (Page y Bumpus, 1 974; Regoli y col., 1974). El saralasín, l -sarcosina,8-isoleucina angiotensi­na 1 I y otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes antagonistas de los receptores de angiotensina 1I, pero no tuvie­ron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad oral y porque todos los antagonistas péptidos de los receptores de angiotensina 1I expresaron actividad agonista parcial inacep­table.

Si bien los esfuerzos iniciales por crear antagonistas no pépti­dos de los receptores de angiotensina no dieron buen resultado, a principios del decenio de 1 980 ocurrió un avance importante con la publicación de patentes (Furakawa y col., 1982) de una serie de derivados del ácido imidazol-5-acético, que atenuaban las res­puestas presoras a la angiotensina 1I en ratas. Más tarde se en­contró que dos de los compuestos descritos en la� patentes, el S-8307 y el S-8308 eran antagonistas no péptidos de los receptores de angiotensina n, altamente específicos, aunque muy débiles, que no tenían actividad antagonista parcial (Wong y col., 1 988; Chiu y col., 1 988). En un instructivo ejemplo de diseño de fárma­cos, el modelado molecular de esos compuestos guía dio lugar a la hipótesis de que sus estructuras tendrían que extenderse con

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 21: Capitulo 31

A Agrandamiento de la molécula aquí, con adición de residuos acfdicos

Residuos acídicos faltantes en el S-8308

o

-ooe

N I

H o

ANGIOTENS1NA 11

S-8308

.

B :

Capitulo 31 Renina y angio/ensina 80S

B

Compuestos guía S-8307 X = el S-8308 X = NO,

leso = 40 �M leso = 15 �M

D n·butil /''-

EXP6155 leso = 1 .2 �M ED30 (I.v.) = 1 0 mglkg

el

p,--,c, n - buti l �N

/,,",, OH

LOSARTAN

o N�/''V' K� N8 'N _N

EXP6803 IC" = 0.1 2 �M EDlO (ivl = 1 1 mg/kg

EXP771 1 IC" = O.23�M EDlO (ivl = 3.7 mg/kg EDlO (poi = 1 1 mg/kg

IC50 = O.0 1 9 JI M ED" (ivl = 0.80 mg/kg EDlO (poi = 0.59 mg/kg

Fil!_ 31-7. A. Rt'lOC¡¡lll hipotética ('litre S-8J08 (compuesto ¡:uía de Takeda) )' la IlItgiofellsinu /J. y estrategias de diseiio para tWIII(!lltar /tI aJinit/tu[ de IIlliú" de ""/ugo/tistas 1m péptidos al receptor de (III1:;01eIl5ill" //. La.\' letras ¡"dican las regiolle.\' ('orY(·.'�polldiellles ¡Id S-8308 y fu tmg;o(ellsiml ll. B. Guía que cOI/dujo a/ tle.w:llbrimh'lIlo dellosar/1Í1l (COIl ulI(Ori:.ucirJll lle Timmermalls el al . . /993).

objeto de imitar de modo más perfecto el fannacóforo de angio­tensina 11 (fig. 3 1 -7). Por medio de una hábil serie de modifica­ciones por pasos (fig. 3 1 -7), se creó el losanán (DuP 753), poten­te antagonista no péptido de los receptores de angiotensina 1 1 , activo por vía oral y selectivo (Timmermans y col.. 1 993). En 1 995, la Unitcd States Food and Drug Administration aprobó el !osartán para uso clínico. Desde el descubrimiento de dicho fár­maco. muchas compañías han estado creando muchos antagonis­tas no péplidos de los receptores de angiotensina 11, y al menos 1 5 compuestos se encuentran en diversas etapas de investigación

clínica (p. ej. . candesaTlan, irbesaTlán, volsartán, telmisartán, eprosartán, zolasartán).

Efectos farmacológicos. Los antagonistas no péptidos de los receptores de angiotensina 1 1 se dividen en tres gru­pos farmacológicos: aquellos que bloquean de modo selectivo a los receptores ATl > los que antagonizan de ma­nera selectiva a los receptores AT:!, y aquellos que mues­tran antagonismo equilibrado de ambos subtipos del recep-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 22: Capitulo 31

806 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

tor de angiotensina n. Dado que todavía no se ha descu­bierto una función para el receptor AT2, casi todos los com­puestos en investigación clínica, así como el losartán son antagonistas selectivos de los receptores AT l . Empero, las preocupaciones teóricas de que la estimulación de los re­ceptores AT 2 sin oposición puede generar efectos adver­sos a largo plazo han fomentado la búsqueda de antagonis­tas equilibrados (p. ej. , BIBS39).

Timmermans y colaboradores ( 1 993) han revisado de manera extensa las propiedades farmacológicas de los an­tagonistas de los receptores ATI . Esos compuestos en po­tencia bloquean la unión de agonistas y antagonistas de la angiotensina n, radiomarcados, a los receptores ATI en membranas de diversos tejidos. In vitro, los antagonistas de los receptores AT 1 inhiben los efectos contráctiles de la angiotensina n en todas las preparaciones de músculo liso vascular, e in vivo los bloqueadores de los receptores ATI evitan y revierten todos los efectos conocidos de la angio­tensina n, entre ellos: 1 ) respuestas presoras rápidas; 2) respuestas presoras lentas; 3) efectos estimulantes sobre el sistema nervioso simpático periférico; 4) todos los efec­tos en el sistema nervioso central (sed, liberación de vaso­presina, tono simpático); 5) liberación de catecolaminas suprarrenales; 6) secreción de aldosterona; 7) todos los efectos directos e indirectos de la angiotensina n sobre riñones, y 8) todos los efectos que favorecen el crecimien­to. Los bloqueadores de los receptores AT 1 reducen la pre­sión arterial en animales con hipertensión renovascular y de origen genético, así como en animales transgénicos que expresan en exceso el gen que codifica para la renina. Con todo, los antagonistas de los receptores AT 1 tienen poco efecto sobre la presión arterial en animales con hiperten­sión con cifras reducidas de renina, por ej emplo ratas hipertensas por acetato de desoxicorticosterona-sal. Casi todos los inhibidores muestran antagonismo competitivo y superable; no obstante, algunos poseen antagonismo in­superable, hecho que ha dado lugar a la idea de que puede haber receptores AT1 en dos conformaciones con afinida­des diferentes por diversos antagonistas (Robertson y col., 1 994). Los antagonistas de los receptores AT1 parecen ser sumamente selectivos, no desplazan a ligandos que se unen a canales del Ca2+ o receptores adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos, opioides, o de neuro­tensina, y no antagonizan los efectos de vasopresina, cate­colaminas, acetilcolina, serotonina, bradicinina o histamina.

Farmacología clínica. El losartán muestra biodisponi­bilidad oral de alrededor de 33% y se absorbe con rapidez (concentraciones plasmáticas máximas en una hora) . El losartán en sí constituye un potente antagonista competiti­vo de los receptores AT1 ; empero, tiene vida media breve (unas dos horas). La eficacia de un régimen de dosifica­ción de una vez al día se explica por el hecho de que alre­dedor de 1 4% de una dosis oral de losartán en seres huma­nos se convierte en un metabolito del ácido 5-carboxílico,

denominado EXP-3 1 74, antagonista no competitivo de los receptores AT 1 , l O a 40 veces más potente que el losartán, y tiene vida media mucho más prolongada (seis a nueve horas) que dicho medicamento. Este último no debe con­siderarse como un profármaco porque el bloqueo del re­ceptor AT1 después de una dosis de losartán se debe a los efectos combinados del mismo y el EXP-3 1 74. Des­pués de una dosis de 50 mg de losartán, las concentracio­nes plasmáticas máximas medias de este último (a una hora) y de EXP-3 1 7 4 (a tres horas) son de alrededor de 1 98 y 462 ng/ml, respectivamente. Alrededor de 4 y 7% de una dosis de losartán aparece sin cambios en orina y como EXP-3 1 74. La dosis de losartán debe reducirse en pacien­tes con deterioro hepático. Ni este último ni el EXP-3 1 74 cruzan de manera importante la barrera hematoencefá­lica.

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los re­ceptores de angiotensina 11. La primera indicación apro­bada para el losartán (COZZAR) es contra hipertensión. A este respecto, 50 mg/día (dosis única) parece ser la do­sis con eficacia tanto mínima como máxima. En la mayo­ría de los enfermos, las dosis más bajas son ineficaces, y las más altas no son más útiles. En algunos individuos, 25 mg dos veces al día proporcionan una respuesta antihiper­tensiva más uniforme durante 24 h. Asimismo, se reducirá la dosificación a 25 mg en sujetos con disminución del volumen intravascular. La eficacia antihipertensiva de losartán es casi igual a la del enalapril. El losartán induce un importante efecto uricosúrico, lo que da como resulta­do decremento de las concentraciones plasmáticas de áci­do úrico. Todavía no se dispone de datos provenientes de estudios clínicos en los que se examine la eficacia de los antagonistas de los receptores AT1 en disfunción sistó­lica del ventrículo izquierdo y deterioro renal progresivo. Con todo, al igual que con los inhibidores de la ECA, lo más probable es que las indicaciones clínicas de los anta­gonistas de receptores AT1 se ampliarán de manera gra­dual.

Efectos adversos. Al contrario de los inhibidores de la ECA, el losartán no causa tos, y no se ha relacionado con edema angioneurótico. La experiencia clínica insu­ficiente impide obtener información detallada acerca de las reacciones adversas a los antagonistas de los recep­tores AT1 • Al igual que los inhibidores de la ECA, dichos antagonistas pueden causar hipotensión en personas con cifras plasmáticas de renina aumentadas, e hiperpota­semi a en sujetos con nefropatía o en quienes toman fár­macos ahorradores de potasio. Asimismo al igual que con los inhibidores de la ECA, los antagonistas dé los recepto­res AT1 poseen potencial fetopático y deben suspenderse antes del segundo trimestre del embarazo. Se han in­formado molestias gastrointestinales, cefalalgia y aturdi­miento.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 23: Capitulo 31

PERSPECTIVAS

Inhibidores de la renina �

Se han creado cuatro tipos de estos inhibidores: 1 ) anti­cuerpos contra renina; 2) análogos del pro segmento de la prorrenina; 3) análogos del pepstatín, y 4) análogos del angiotensinógeno. Se han sintetizado muchos inhibidores de la renina; sin embargo, la biodisponibilidad reducida ha obstaculizado el despliegue clínico de este grupo de fármacos. A este respecto, únicamente los análogos del angiotensinógeno parecen tener potencial de perfecciona­miento clínico. Esta clase de inhibidores de la renina com­pite con el angiotensinógeno por la unión al sitio activo de renina; empero, al contrario del angiotensinógeno, la reni­na no desdobla a esos inhibidores de la misma.

Cuando se aplican en seres humanos, los inhibidores de la renina reducen actividad de renina plasmática y, así, las concentraciones plasmáticas de angiotensina 1, angiotensi­na 11 y aldosterona. Debido a interrupción de los mecanis­mos de retroalimentación negativa de asas corta y larga, la concentración absoluta de la proteína de renina en realidad aumenta. Los inhibidores de la renina disminuyen la pre­sión arterial en hipertensos y en sujetos normotensos con decremento de sal (Foote y Halstenson, 1 993; Frishman y col. , 1 994).

Varios inhibidores de la renina (análogos del angioten­sinógeno) se encuentran en investigaciones fase 11. El ena1kirén (A-64662), un dipéptido, es un inhibidor eficaz de la renina pero debe aplicarse por vía intravenosa. Por otro lado, varios inhibidores no péptidos de la renina, en­tre ellos el remikirén (Ro 42-5892), A-725 1 7 Y A-74273, presentan biodisponibilidad oral moderada y se muestran muy promlsonos.

Inhibidores dobles de la enzima convertidora de angiotensina y de la endopeptidasa neutra

Varios grupos (Gros y col. , 1 99 1 ; Bralet y col. , 1 994; French y col . , 1 994) han creado inhibidores dobles de la ECA

Capítulo 31 Renilla .\· angiotensina 807

y de la endopeptidasa neutra (EPN; EC 3 .4.24. 1 1 ), que des­integra el péptido natriurético auricular (PNA). Los inhi­bidores de la ECA son eficaces contra hipertensión ton cifras altas y normales de renina; con todo, por lo general son mucho menos eficaces contra ,estados de hipertensión relacionados con expansión del volumen y cifras de reni­na suprimidas. Dado que la expansión de volumen cons­tituye un potente estímulo para la secreción cardiaca de péptido natriurético auricular, potente hormona hipoten­sora, la inhibición de la endopeptidasa neutra puede dis­minuir la presión arterial en hipertensión con expansión de volumen. De este modo, la fusión de los efectos inhibi­torios de la ECA y de la endopeptidasa neutra en una en­tidad molecular única proporciona antihipertensores de "amplio espectro" eficaces en' la mayoría de los hipertensos. Esos fármacos también pueden resultar más útiles que los inhibidores de la ECA en insuficiencia cardiaca con­gestiva.

Tratamiento con genes en hipertensión

En la actualidad se dispone de muchos medicamentos para tratar hipertensión, y el control de la presión arterial alta ya no está limitado por la falta de compuestos eficaces. Aun así, dado que la hipertensión casi siempre constituye un trastorno de por vida que no genera dolor, el apego a la prescripción es el principal obstáculo para controlar la hi­pertensión en un porcentaje importante de pacientes. En consecuencía, el siguiente avance sensacional en la inves­tigación con respecto a hipertensión quizá sea la creación de terapéuticas para la misma que sean semipermanentes, y que sólo requieran atención ocasional. El tratamiento con genes (cap. 5), dirigido a anular el sistema de renina-an­giotensina, constituye un enfoque especulativo aunque concebible en la terapéutica semipermanente o permanen­te de la hipertensión. A este respecto, se han sugerido dos métodos: una estrategia con gen mutante que codifica para el angiotensinógeno (Jackson, 1 992) y una estrategia de antisentido (Gyurko y col. , 1 993).

Véase una descripción más completa acerca de hipertensión en el capítulo 209 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 3" ed., McGraw-HilI Interamericana de España, 1 994.

BIBLIOGRAFIA

AIRE Study Group. Effect 01' ramipril on mortality and morbidity of sur­vivors of acute myocardial infarction with c1inical evidence of heart failure. Lallcer. 1 993. 342:82 1 - 828.

Ambrosioni. E . . Borghi. C . . and Magnani. B . The etfect 01' the an­giotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity al' ter anterior myocardial infarcr1on. N. Engl. J. Med . . 1 995,

332:80-85.

Bell. J.B .. Chu. F.W . . Tai!. J . F.. Tait. S.A . . and Khosla. M. The use of su­perfusion approach with ral adrenal capsular cells lo compare Ihe

steroidogenic pOlencies of angiotensin analogues. wilhoul Ihe etTects of peptide degradation. Proc. R. Soco Lolld. [Biol. ]. 1 984, 221 : 2 1 -30.

BelI, L.. and Madri. J . Intluence of the angiotensin system 0l! endothe­lial and smooth muscle ceH migration. Am; J. Physiol . . 1990, 137:7- 1 2 .

Ben-Ari. E.T., and Garrison. J . e . Regulation 01' angiolensinogen mRNA accumulation inl rat hepalocytes. Am. J. Phniol . . 1988, 255:E70-E79.

Bernstein. K.E .. Martin, B.M .. Edwards. A.S .. and Bernslein. E.A. Mouse angiotensin-converting enzyme is a protein composed of Iwo homolo­gous domains. J. BioLChem . . 1989, 264: 1 1 945- 1 1 95 1 .

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 24: Capitulo 31

808 SeccilÍn ¡ . Fúrmacos que ali?ctan las limeiones renal r cardi{!\'(/.\·,·ular

Bhat, G.J., Thekkumkara, T.J., Thomas, W.G., Conrad, K.M., and Baker, K.M. Angiotensin II stimulates sis-inducing factor-like DNA bind­ing activity. Evidence that the AT'A receptor activates transcription factor Stat9 1 andlor a related protein. J. Biol. Chem., 1994, 269: 3 1443-3 1449.

Bralet, J . , Marie, c., Mossiat, c., Lecomte, J.M., Gros, c., and Schwartz, J.C. Effects of alatriopril, a mixed inhibitor of atriopeptidase and an­giotensin I-cónverting enzyme, on cardiac hypertrophy and hormonal responses in rats with myocardial infarction. Comparison with capto­pril. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270:8- 14.

Brown, A.J., Casals-Stenzel, J . , Gofford, S . , Lever, A.F, and Morton, U., Comparison of fast and slow pressor effects of angiotensin 11 in the conscious ral. Am. J. Physiol. , 1981, 241:H381-H388.

Cambien, F, Poirier, O., Lecerf, L., Evans, A., Cambou, J.P., Arveiler, D., Luc, G., Bard, J.M., Bara, L., Ricard, S., Tiret, L., Amouyel, P., Alhenc-Gelas F, and Soubrier, F Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocar­dial infarction. Nature, 1992, 359:64 1 -644.

Campbell, D.1., and Habener, J.F. Angiotensinogen gene is expressed and differentially regulated in multiple tissues of the ral. J. Clin. 1nvest., 1986, 78:3 1-39.

Campbell, D.1., Kladis, A., Skinner, S.L., and Whitworth, JA Charac­terization of angiotensin peptides in plasma of anephric man. J. Hy­penens., 1991, 9:265-274.

Carini, D., and Duncia, J. Angiotensin II receptor blocking imidazoles. European Patent Application 0253310, 1988.

Cassis, L.A., Saye, J., and Peach, MJ. Location and regulation of rat an­giotensinogen messenger RNA. Hypertension, 1988, 11 :59 1 -596.

Caulfield, M., Lavender, P., Farrall, M., Munroe, P. , Lawson, M., Turner, P., and Clark, A.J. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1994, 330: 1 629- 1 633.

Chiu, A.T., Carini, D.J., Johnson, A.L., McCall, D.E., Price, w.A., Thoolen, MJ., Wong, P.C., Taber, R.l., and Timmermans, P.B . Non­peptide angiotensin 11 receptor antagonists. 11. Pharmacology of S-8308. Eur. J. Pharmacol., 1988, 157: 1 3-2 1 .

Chiu, A.T., Herblin, W.F., McCall, D.E., Ardecky, R.1., Carini, DJ., Dun­cia, J.V., Pease, LJ., Wong, P.c. , Wexler, R.R., Johnson, A.L., and Tim­mermans, P.B. Identification of angiotensin 11 receptor subtypes. Bioche,m. Biophys. Res. Commun., 1989, 165: 1 96-203.

Cohn, J.N., Johnson, G., Ziesche, S., Cobb, F, Francis, G., Tristani, F, Smith, R., Dunkman, w., Loeb, H., Wong, M., Bhat, G., Goldman, S.B., Fletcher, R.D., Doherty, J. , Hughes, C.V., Carson, P., Cintron, G., Shabetay, R., and Haakenson, C. A comparison of enalapril with hy­dralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325:303-3 10.

CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in se­vere congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandi­navian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N. EngJ. J. Med., 1987, 316: 1429- 1435.

Crawford, D.C., Chobanian, A.v., and Brecher, P. Angiotensin 11 induces fibronectin expression associated with cardiac fibrosis in the ral. Circ. Res., 1994, 74:727-739.

Cressman, M.D., Vidt, D.G., and Acker, C. Renal glycosuria and azotemia after enalapril maleate (MK-42 1 ) . Lancet, 1982, 2:440.

Cushman, D.W., Cheung, H.S., Sabo, E.F, and Ondetti, M.A. Design of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Car­boxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry, 1977, 16:54K4-549 1 .

Daemen, M.J., Lombardi, D.M., Bosman, FT., and Schwartz, S.M. An­giotensin 11 induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall. Circ. Res., 1991, 68:450-456.

Danser, A.H., Koning, M.M., Admiraal, P.J., Sassen, L.M., Derh, FH., Verdouw, P.D., and Schalekamp, M.A. Production of angiotensins I and 11 at tissue sites in intact pigs. Am. J. Physiol., 1992, 263:H429-H437.

Danser, A.H., Sassen, L.M., Admiraal, P.J., Derh, FH., Verdouw, P.D., and

Schalekamp, M.A. Régional production of angiotensins I and 11: contri­bution of vascular kidney-derived renin. J. Hypertens., 1991, 9:S234-S235.

Danser, A.H., van Kats, J.P., Admiraal, P.J., Derh, FH., Lamers, J.M., Ver­douw, P.D., Saxena, P.R., and Schalekamp, M.A. Cardiac renin and an­giotensins. Uptake from plasma versus in situ synthesis. Hypertension,

1994, 24:37-48. Data, J.L., Gerber, J.G., Crump, W.J . , Frolich, J.C., Hollifield, J .w., and

Nies, A.S. The prostaglandin system. A role in canine baroreceptor control of renin release. Circ. Res., 1978, 42:454-458.

DelliPizzi, A.M., Hilchey, S.D., and BeH-Quilley, C.P. Natriuretic action of angiotensin ( 1 -7). Br. J. Pharmacol., 1994, 1 1 1 : 1-3.

Dubey, R., Jackson, E., and Lüscher, T. Nitric oxide inhibits angiotensin I1-induced migration of rat aortic smooth muscle cell: role of cyclic­nucleotides and angiotensin' receptors. J. Clin. Invest., 1995, 96: 141-149.

Dzau, V.J., Sasamura, H., and Hein, L. Heterogeneity of angiotensin syn­thetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmaco­logical implications. J. Hypertens., 1993, 1 1 : S 1 3-S 1 8 .

French, J.F, Flynn, G A , Giroux, E.L., Mehdi, S., Anderson, B . , Beach, D.C., Koehl, J.R., and Dage, R.C. Characterization of a dual inhibitor of angiotensin I-converting enzyme and neutral endopeptidase. J. Phar­mac%�� Exp. Ther., 1994, 268: 1 80-1 86.

Friedrich, S.P., Lorell, B.H., Rousseau, M.F, Hayashida, W., Hess, O.M., DougÍas, P.S., Gordon, S., Keighley, C.S., Benedict, C., Krayenbuehl, H.P., Grossman, W., and Pouleur, H. Intracardiac angiotensin-convert­ing enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic stenosis. Circulation, 1994, 90:2761-277 1 .

Frolich, J.C., Hollifield, J.w., Michelakis, A.M., Vesper, B.S., Wilson, J.P., Shand, D.G., Seyberth, H.J., Frolich, W.H., and Oates, J.A. Reduction of plasma renin activity by inhibition of the fatty acid cyclooxygenase in human subjects: independence of sodium retention. Circ. Res., 1979, 44:78 1 -787.

Furakawa, Y., Kishimoto, S., and Nishikawa, K. Hypotensive imidazole derivatives and hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives. Patents issued to Takeda Chemical Industries Ltd. on July 20, 1982, and Oc­tober 19, 1 982, respectively. U.S. Patents 4,340,598 and 4,355,040, Os­aka, Japan, 1 982.

Gerber, J.G., Nies, A.S., and Olsen, R.D. Control of canine renin release: macula densa requires prostaglandin synthesis. J. Physiol., 1981, 319:41 9-429.

Greenberg, S.G., Lorenz, J.N., He, X.R., Schnermann, J.B., and Briggs, J .P. Effect of prostaglandin synthesis inhibition on macula densa-stim­ulated renin secretion. Am. J. Physiol., 1993, 265:F578-F583.

Gros, C., Noel, N., Souque, A., Schwartz, J.C., Danvy, D., Plaquevent, J.c., Duhamel, L., Duhamel, P., Lecomte, J.M., and Bralet, J. Mixed inhibitors of angiotensin-converting enzyme (EC 3.4. 1 5 . 1 ) and enkephalinase (EC 3.4.24. 1 1 ): rational design, properties, and poten­tial cardiovascular applications of glycopril and alatriopril. Proc. Natl.

Acad. Sci. U. S.A. , 1991, 88:42 1 0-4214. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza neH'lnfarto Mio­

cardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trini­trate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1994, 343: 1 1 15- 1 1 22.

Gyurko, R., Wie1bo, D., and Phillips, M.1. Antisense inhibition of AT, re­ceptor mRNA and angiotensinogen mRNA in the brain of sponta­neously hypertensive rats reduces hypertension of neurogenic origino Regul. Pept., 1993, 49: 1 67- 1 74.

Hall, J.E., Coleman, T.G., Guyton, A.C., Kastner, P.R., and Granger, J.P. Control of glomerular filtration rate by circulating angiotensin 11. Am. J. Physiol., 1981, 241 :RI90-R I 97.

Hall, J .E., Guyton, A.C., Smith, MJ., Jr., and Coleman, T.G. Blood pres­sure and renal function during chronic changes in sodium intake: role of angiotensin. Am. J. Physiol., 1980, 239:F27 1 -F280.

Hata, A., Namikawa, c., Sasaki, M., Sato, K., Nakamura, T., Tamura, K.,

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 25: Capitulo 31

and Lalouel , J.M. Angiotensinogen as a risk factor for essential hy­pertension in Japan. J. Clin. Invest., 1994, 93: 1 285- 1 287.

Hricik, O.E., Browning, PJ. , Kopehnan, R., Goorno, W.E., Madias, N.E., and Ozau, yJ. Captopril-induced functional renal insufficiency in pa­tients with bilateral renal-artery stenoses or renal-artery stenosis in a solitary kidney. N. Engl. J. Med., 1983, 308:373-376.

Imai, T., Miyazaki, H., Hirose, S., Hori. H., Hayashi, T.. Kageyama, R., Ohkubo, H., Nakanishi, S., and Murakami, K Cloning and sequence analysis of cONA for human renin precursor. Proc. Natl. Acad. Sci.

U.s.A., 1983, 80:7405-7409.

ISIS Collaborative Group. ISIS-4: randomised study of oral captopril in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction. Cir­

culation, 1993, 88:1394.

Itoh, S., Carretero, O., and Murray, R.O. Possible role of adenosine in the macula densa mechanism of renin release in rabbits. 1. CUno In­

vest. , 1985, 76: 1 4 1 2- 1 4 1 7.

Joh, H., Mukoyama, M., Pratt, R.E., Gibbons, G.H., and Ozau, v.J. Mul­tiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II. J. CUn. lnvest., 1993, 9/:2268-2274.

Iwai, N., Ohmichi, N., Nakamura, Y., and Kinoshita, M. 00 genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ven­tricular hypertrophy. Circulation, 1994, 90:2622-2628.

Jeunemaitre, X., Soubrier, F, Kotelevtsev, Y.V., Lifton, R.P. , Williams, C.S., Charru, A., HUn!, S.c., Hopkins, P.N., Williams, R.R., Lalouel, J.M., and Corvol, P. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell, 1992, 71 : 1 69- 1 80.

Johns, O.w., Ayers, C.R., and Williams, S.e. Oilation of forearm blood vessels after angiotensin coverting-enzyme inhibition by captopril in hypertensive patients. Hypertension, 1984, 6:545-550.

Kageyama, R., Ohkubo, H., and Nakanishi, S. Primary structure of hu­man preangiotensinogen deduced from the cloned cONA sequence. Biochemistry, 1984, 23:3603-3609.

Kambayashi, Y., Takahashi, K, Bardhan, S., and Inagami, T. Molecular structure and function of angiotensin type 2 receptor. Kidney Int., 1994,

46: 1 502- 1 504.

Kastner, P.R., Hall, lE., and Guyton, A.C. Control of glomerular filtra­tion rate: role of intrarenally formed angiotensin II. Am. J. Physiol.,

1984, 246:F897-F906.

Kato, H., Iwai, N., Inui, H., Kimoto, K, Uchiyama, Y., and Inagami, T. Regulation of vascular angiotensin release. Hypertension, 1993, 21 :

446-454. Kimura, S., Mullins, JJ., Bunnemann, B. , Metzger, R., Hilgenfeldt, U.,

Zimmermann, F, Jacob, H., Fuxe, K, Ganten, O., and Kaling, M. High blood pressure in transgenic mice carrying the rat angiotensinogen gene. EMBO J., 1992, 1 1 :821-827.

Kleber, FX., Niemoller, L., and Ooering, W. Impact of converting en­zyme inhibition on progression of chronic heart failure: results of the Munich Mild Heart Failure Tria!. Br. Heart 1., 1992, 67:289-296.

Lee, M.W., and Severson, O.L. Signal transduction in vascular smooth muscle: diacylglycerol second messengers and PKC action. Am. J. Physiol., 1994, 267:C659-C678.

Lewis, EJ., Hunsicker, L.G., Bain, R.P., and Rohde, R.O. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. 1. Med., 1993, 329: 1456- 1462.

Linas, S.L. Role of prostaglandins in renin secretion in the isolated kid­ney. Am. J. Physiol., 1984, 246:F8 1 1-F8 18.

Liu, F. Y., and Cogan, M.G. Angiotensin II: a potent regulator of acidifica­tion in lhe rat early proximal convoluted tubule. 1. CUn. Invest., 1987,

80:272-275.

Lorenz, J.N., Weihprecht, H., Schnermann, l, Skott, O., and Briggs, lP. Renin release from isolatedjuxtaglomerular apparatus depends on mac­ula densa chloride transporto Am. J. Physiol., 1991, 260:F486-F493.

Mattu, R.K, Needham, E.W., Galton, 0.1., Frangos, E., Clark, AJ., and Caulfield, M. A ONA variant at the angiotensin-converting enzyme gene locus associates with coronary artery disease in the Caerphilly Heart Study. Circulation, 1995, 91:270-274.

( 'i/!Ji(u/o .1 ! RCI/il/(/ ,l ' i/l/gio(cllsil/(/ 809

Morris, BJ. , Zee, R.Y., and Schrader, A.P. Oifferent frequencies of an­giotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individ­uals. 1. CUno Invest., 1994, 94: 1085- 1089.

Mukoyama, M., Nakajima, M., Horiuchi, M., Sasamura, H., Pratt, R.E., and Ozau, VJ. Expression cloning of type 2 angiotensin II receptor re­veals a unique class of seven-transmembrane receptors. 1. Biol. Chem.,

1993, 268:24539-24542.

Murphy, TJ., Alexander, R.W., Griendling, KK., Runge, M.S., and Bern­stein, K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type- l an­giotensin II receptor. Nature, 1991, 351 :233-236.

Pfeffer, M.A., Braunwald, E., Moyé, L.A., Basta, L., Brown, EJ., Jr., Cuddy, T.E., Davis, B.R., Geltman, E.M., Goldman, S., F1aker, G.e., Klein, M., Lamas, G.A., Packer, M., Rouleau, J., Rouleau, J.L., Rutherford, l, Wertheimer, J.H., and Hawkins, e.M. Effect of capto­pril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dys­function after myocardial infarction. N. Engl. 1. Med. 1992, 327:

669-677.

Rigat, B. , Hubert, e., Alhenc-GelBs, F, Cambien, F, Corvol, P., and Soubrier, F An insertionldeletion polymorphism in the angiotensin I­converting enzyme gene accounting for half the variance of serum en­zyme levels. 1. Clin. Invest., 1990, 86: 1 343-1 346.

Robertson, MJ., Dougall, I.G., Harper, D., McKechnie, K.e., and Leff, P. Agonist-antagonist interactions at angiotensin receptors: application of a two-state receptor mode!. Trends Pharmacol. SCi., 1994,

15:364-369.

Sasaki, K, Yamano, Y., Bardhan, S., Iwai, N., Murray, J., Hasegawa, M., Matsuda, Y., and Inagami, T. Cloning and expression of a comple­mentary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type- l recep­tor. Nature, 1991, 351:230-233.

Schunkert, H., Hense, H.W., Holmer, S.R., Stender, M., Perz, S., Keil, U., Lorell, B.H., and Riegger, G.A. Association between a deletion polymorphism ofthe angiotensin-converting-enzyme gene and left ven­tricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994, 330: 1 634- 1 638.

Scott-Burden, T., Hahn, A.W., Resink, TJ., and Bühler, FR. Modulation of extraeellular matrix by angiotensin II: stimulated glycoconjugate synthesis and growth in vascular smooth muscle cells. 1. Cardiovasc.

Pharmacol., 1990, 16Suppl. 4:S36-S41 .

Sielecki, A.R., Hayakawa, K., Fujinaga, M . , Murphy, M.E., Fraser, M., Muir, A.K, Carilli, e.T., Lewicki, 1.A., Baxter, lD., and James, M.N. Structure of recombinant human renin, a target for cardiovascular-ac­tive drugs, at 2.5 Á resolution. Science, 1989, 243: 1 346- 135 1 .

SOLVD Investigators. Effect o f enalapril o n survival in patients with re­duced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl. J. Med., 1991, 325:293-302.

SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the develop­ment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ven­tricular ejection fractions. N. Engl. J. Med., 1992, 327:685-691 . [Pub­lished erratum in N. Engl. J. Med. , 1992, 329: 1768.)

Soubrier, F., Alhenc-Gelas, F., Hubert, C., Allegrini, J., John, M., Tre­gear, G., and Corvol, P. Two putative active centers in human angioten­sin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc. Natl.

Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85:9386-9390.

Swedberg, K, Held, P., Kjekshus, 1., Rasmussen, K., Rydén, L., and Wedel, H. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N. Engl. J. Med., 1992, 327:678-684.

Swanson, G.N., Hanesworth, J.M., Sardinia, M.F, Coleman, J.K., Wright, J .w., Hall, KL., MilIer-Wing, A.V., Stobb, J.w., Cook, v.1., Harding, E.e., and Harding, lW. Discovery of a distinct binding site for angiotensin II (3-8), a putative angiotensin 1 V receptor. Regul. Pepl.,

1992, 40:409-419.

Taddei, S., Virdis, A., Abdel-Haq, B., Giovannetti, R., Duranti, P., Arena, A.M., Favilla, S., and SaIvetti, A. Indirect evidence for vascular uptake of circulating renin in hypertensive patients. Hypertension, 1993,

21:852-860.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 26: Capitulo 31

8 1 0 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular

Tanimoto, K. , Sugiyama, F.. Goto, Y., Ishida. J .. Takimoto. E .. Yagami. K . .

Fukamizu. A. , and Murakami K. Angiotensinogen-deticient mice with

hypotension. J. Biol. Chem., 1994, 269:3 I 334-3 1 337.

Testa, M.A., Anderson. R.B .. Nackley. J .F. . Hollenberg. N.K . . and the

Quality-Of-Life Hypertension Study Group. Quality 01' life and anti­

hypertensive therapy in meno A comparison of captopril with enalapri l .

N. Engl. J. Med. , 1993, 328:907-9 1 3 .

Tiret, L . , Bonnardeaux, A, Poirier, O . , Ricard, S . . Marques-Vidal, P . .

Evans, A., Arveiler, D . . Luc, G., Kee. F . , Ducimetiere, P., Soubrier, F., and Cambien, F. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme

and angiotensin-I1 type I receptor gene polymorphisms on risk of my­

ocardial infarction. Lancer, 1994, 344:9 1 0-9 1 3 .

TRACE Study Group. The TRAndolapril Cardiac Evaluation (TRACE)

study: rationale, design, and baseline characteristics of the screened

population. Am. J. Cardiol . . 1994, 73:44C-50e.

Villarreal, F.J., Kim, N.N., Ungab, G.D., Printz, M.P. , and Dillmann, w'H.

Identification of functional angiotensin 1 1 receptors on rat cardiac ti­

broblasts. Circularion, 1993, 88:2849-2861.

Ward, K., Hata, A., Jeunemaitre, X., Helin, C., Nelson. L.. Namikawa. C ..

Farrington, P.F., Ogasawara, M., Suzumori, K., Tomoda. S . . Berrebi.

S., Sasaki, M., Corvol, P. , Lifton, R.P., and Lalouel, J .M. A molecu­

lar variant of angiotensinogen associated with preeclampsia. Nat.

Gener., 1993, 4:59-6 1 .

Weihprecht, H. , Lorenz, J . , Schnermann, J . . Skl<ltt, O., and Br .,¡gs, J .P. Effect of adenosine-receptor blockade on renin release from rabbit iso­

lated perfused juxtaglomerular appar�tus. J. Clin. Invest., 1990,

85: 1 622- 1 628.

Whitebread, S . , Mele, M., Kamber, B . , anJ de Gasparo. M. Preliminary

biochemial characterization of two angiotensin 11 receptor subtypes.

Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 163:284-29 1 .

Williams, T.A, Corvol, P., and Soubrier. F. Identification of two active

site residues in human angiotensin I-converting enzyme. J. Biol. Chem.,

1994, 269:29430-29434.

Wong, P.C., Chiu, A.T., Price, w'A, Thoolen. M.J .. Carini. D.J . • John­son, AL., Taber, R.I. , and Timmermans, P.B . Nonpeptide angiotensin

11 receptor antagonists. 1 . Pharmacological characterization of 2-n­butyl-4-chloro- I -(2-chlorobenzyl)imidazole-5-acetic acid. sodium salt

(S-8307). J. Pharmacol. Exp. Ther.. 1988, 247: 1 -7.

Zimmerman, 1.B., Robertson, D . • and Jackson. E.K. Angiotensin II-no­

radrenergic interactions in renovascular hypertensive rats. J. Clin. 111-vesr. , 1987, 80:443-457.

Zusman, R.M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: more different than alike? Focus on cardiac performance. Am . J. Cardiol.. 1993,

72:25H-36H.

MONOGRAFIAS y REVISIONES

Atlas, S .A. , Niarchos, A_P . • and Case. D.B . Inhibitors of the renin-an­

giotensin system. Effects on blood pressure, aldosterone secretion and

renal function. Am. J. Nephrol . . 1983, 3: 1 1 8- 1 27 .

Baker, K.M. , Booz, G.W . • and Dostal, D.E. Cardiac aClions 01' angiolensin Il: role of an intracardiac renin-angiotensin system. Annu. Rel'. Phl's­

iol., 1992, 54:227-24 1 .

Brent, R.L., and Beckman, D.A. Angiolensin-converting enzyme inhibiton,. an embryopathic class 01' drugs with unique properties: information for

clinical teratology counselors. Teratolo!i.v, 1991, 43:543-546.

Bumpus, F.M., Catt, K.J .. Chiu, AT.. DeGaspuro. M . . Goodfriend. T ..

Husain, A., Peach, M.J., Taylor, D.G .. Jr . . and Timmermans. P.B . Nomenclature for angiotensin receptors. A report 0 1' the nomenclature

committee of the council for high blood pressure research. Hyperten­

sion, 1991, / 7:720-72 1 .

Bunnemann, B . . Fuxe. K_, and Ganten. D. The renin-angiotensin system

in the brain: an update 1 993. Regul. Pept .. 1993, 46:487-509.

Cody. R.J. Comparing angiotensin-converting enLyme inhibitor trial re­

sults in patients with acute myocardial infarction. A rch. Intern. Med . .

1994, /54:2029-2036.

Dzau. V.J. Vascular renin-angiolensin system and vascular protection.

J. CardiOl'asc. Pharmacol., 1993, 22Suppl. 5:S I -S9 . Ferrario, e.M., Brosnihan, K.B .. Diz. D.I . . Jaiswal. N .. Khosla. M.C..

Milsted. A . • and Tal lant. E.A. Angiotensin-( 1 -7): a new hormone of the angiotensin syslem. Hypertension, 1991, /8: III- I 26-III- 1 33.

Fitzsimons. J .T. Angiotensin stimulation of the central nervous system.

Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol . . 1980, 87: 1 1 7- 1 67 .

Foote. E.F . . and Halstenson. e.E. New therapeutic agents in lhe man­

agement of hypertension: angiotensin I I-receptor antagonists and renin

inhibitors. Ann. Pharmacother.. 1993, 2 7: 1 495- 1 503. Frishman_ w'H . • Fozailoff. A . . Lin. e.. and Dike. e. Renin inhibition: a

new approach to cardiovascular therapy. J. Ctin. Pharmacol. , 1994,

34:873-880.

Frohlich. E.D. Angiotensin converting enzyme inhibitors: present and fu­

ture. Hypertension, 1989, /3: I 1 25-I l 30.

Ganong. W.F. The brain renin-angiotensin system. Annu. Rev. Physiol. ,

1984, 46: 1 7-3 1 .

Gross, F. The regulation of aldosterone secretion by the renin-angiotensin

system under various conditions. Acta Endocrino/. ( Kbh.), 1968,

/24:4 1 -64.

Guyton. A.e. The surprising kidney-fluid mechanism for pressure con­

trol-its infinite gai n ! Hypertension, 1990, 16:725-730.

Guyton. A.e. Blood pressure control-special role of lhe kidneys and

bódy fluids. Sclence. 1991, 252: 1 8 1 3- 1 8 1 6.

Hagley. M.T.. Hulisz. D.T., and Burns. e.M. Hepatotoxicity associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Ann. Pharmacother..

1993, 27:228-23 1 .

Hoelscher. D.D . . Weir. M.R . . and Bakris. G.L. Hypertension in diabetie palients: an update 01' interventional studies to preserve renal function.

J. Clill. Pharmacol .. 1995, 35:73-80.

Hollenberg. N.K . . and Raij. L. Angiotensin-converting enzyme inhibition

and renal protection: an assessment of implications for therapy. A reh.

Inrern. Med . . 1993, /53:2426-2435.

Inagami. T. Structure and function of renin. J. H.\perten.l . . 1989, 7:S3-58.

"rai li . Z.H . . and Hall. W.D. Cough and angioneurotic edema associaled

with angiolensin-converting enzyme inhibitor therapy. AIln. /ntern.

Med . . 1992, / / 7:234-242.

Jackson_ E.K. Adenosine: a physiological brake on renin release. Annu.

Re\'. Pharmacol. Toxicol .. 1991, 3 1 : 1 -35.

Jackson. E.K. Gene therapy for hypertension. Am . J. Hypertens . . 1992,

5:930-932.

Jackson. E . . Branch_ R._ Margolius. H . . and Oates. J . Physiological fune­

tion, 01' the renal prostaglandin. renin. and kallikrein systems. In. rile Kidlle\': Phrsiology (lIld Pat/lOf'h rsiology. (Seldin. D.W . . and Giebisch.

G.H .. eds . J Raven Press. Ltd .. New York. 1985, pp. 6 1 3-644.

Jackson. E .. Branch. R._ and Oates. J. Participation 01' prostaglandins in

lhe control 01' renin release. In Prostaglandills and the Cardio\'(1,1'cular

System. ( Oates_ J .A .. ed. J Ra\'en Pre". LId .. New York. 1982, pp. 255-276.

Keilani. T.. Schlueler. W_ and Batlle. D. Selected aspects 01' ACE in­

hibitor therapy for palients with renal di,ease: impact on proteinuria. lipids and pota"ium. J. C/ill. P/llll'l1wcol . . 1995, 35:87-97.

Materson_ BJ. Adverse etfects 01' angiotensin-converting enzyme in­

hibitor, in anlihypertensi\'e therapy with focus on quinapril. Am. J. Cardiol . . 1992, 69:46C-5 3C.

Page. 1 . . and Bumpus. F. (eds . ) . A nfl.iotensin. [Halldhuch der Experi­

mentellen Pharmakolofl.ie. ¡ Vol . 37. Springer-Verlag_ Berlin. 1974.

Peach . M.J. Renin-angiotensin �ystem: biochemistry and mechanisms of

aClion. Plnsiol. Re\'.. 1977, 57: 3 1 3-370.

Petri llo. E.W . . Jr .. and Ondetti. M.A. Angiotensin-converting enzyme in­hibitors: medicinal chemistry and biological actions . Med. Res. Rel'"

1982, 2: 1 -4 1 .

Pfeffer. M.A. ACE inhibition i n acute myocardial infarction. N. En!!./. 1. Med .. 1995. 332: 1 1 8- 1 20.

Phi llip'. :vi.! . . Speakman. E.A .. and Kimura. B . Leve" nI' angiotensin and

mole¡;ular biology ofthe tissue renin angiolensin systems. Refl.u/. Pept . . 1993. -,13: 1 -20.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar

Page 27: Capitulo 31

Regoli, D., Park, W.K., and Rioux, F. Pharmacology of angiotensin. Phar­

maco!. Rev., 1974, 26:69- 123.

Romankiewicz, 1.A., Brogden, R.N., Heel, R.e., Speight, T.M., and Av­

ery G.S. Captopril: an update review of its pharmacological properties

and therapéutic efficacy in congestive heart failure. Drugs, 1983, 25:6-40.

Saavedra, 1.M. Brain and pituitary angiotensin. Endocr. Rev., 1992, 13:329-380.

Schwartz, A.B., and Chatterjee, K. Vasodilator therapy in chronic con­

gestive heart failure. Drugs, 1983, 26: 148- 1 7 3 .

Capítulo 3 1 Renina y angiotensina 81 1

Skeggs, L., lr. Historical overview of the renin-angiotensin system. In, Hy­

pertension and the Angiotensin System: Therapeutic Approaches. (Doyle,

A.E., and Beam, A.G., eds.) Raven Press, New York, 1984, pp. 3 1 -45.

Timmermans, P.B., Wong, P.C., Chiu, A.T., Herblin, w.F., Benfield, P.,

Carini, DJ., Lee, RJ., Wexler, R.R., Saye, l.A., and Smith, R.D. An­

giotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Phar­

maco!. Rev., 1993, 45:205-25 1 .

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

www.apu

ntes

med

icos

.com

.ar