cancer e agentes antineoplsicos ciclo-celular especficos e ciclo-celular

8/14/2019 Cancer e Agentes Antineoplsicos Ciclo-celular Especficos e Ciclo-celular

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Quim. Nova, Vol. 28, No. 1, 118-129, 2005

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ulgao

*e-mail: [email protected]

CNCER E AGENTES ANTINEOPLSICOS CICLO-CELULAR ESPECFICOS E CICLO-CELULAR NOESPECFICOS QUE INTERAGEM COM O DNA: UMA INTRODUO

Vera Lcia de Almeida, Andrei Leito, Luisa del Carmen Barrett Reina, Carlos Alberto Montanari e Claudio Luis Donnici*Departamento de Qumica, Instituto de Cincias Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais,CP 702, 31270-901 Belo Horizonte - MG

Mriam Teresa Paz LopesDepartamento de Farmacologia, Instituto de Cincias Biolgicas, Universidade Federal de Minas Gerais,CP 702, 31270-901 Belo Horizonte - MG

Recebido em 3/2/04; aceito em 19/5/04; publicado na web em 9/9/04

CANCER AND CELL CICLE-SPECIFIC AND CELL CICLE NONSPECIFIC ANTICANCER DNA-INTERACTIVE AGENTS:AN INTRODUCTION. The chemotherapy agents against cancer may be classified as cell cycle-specific or cell cycle-nonspecific.Nevertheless, several of them have their biological activity related to any kind of action on DNA such as: antimetabolic agents(DNA synthesis inhibition), inherently reactive agents (DNA alkylating electrophilic traps for macromolecular nucleophiles fromDNA through inter-strand cross-linking ISC - alkylation) and intercalating agents (drug-DNA interactions inherent to the binding

made due to the agent penetration in to the minor groove of the double helix). The earliest and perhaps most extensively studiedand most heavily employed clinical anticancer agents in use today are the DNA inter-strand cross-linking agents.

Keywords: anticancer agents; cycle-(non-)specific agents; DNA inter-strand cross-linking (ISC agents).

CNCER: DEFINIES E ESTATSTICAS

O cncer uma das doenas que mais causam temor na socieda-de, por ter se tornado um estigma de mortalidade e dor. Na verdade,a palavra cncer de origem latina (cancer) significando carangue-jo1 deve ter sido empregada em analogia ao modo de crescimento

infiltrante, que pode ser comparado s pernas do crustceo, que asintroduz na areia ou lama para se fixar e dificultar sua remoo.Atualmente, a definio cientfica de cncer refere-se ao termo

neoplasia, especificamente aos tumores malignos2, como sendo umadoena caracterizada pelo crescimento descontrolado de clulas trans-formadas. Existem quase 200 tipos que correspondem aos vriossistemas de clulas do corpo, os quais se diferenciam pela capacida-de de invadir tecidos e rgos, vizinhos ou distantes.

Estatisticamente, em pesquisa realizada pela Organizao Mun-dial da Sade, o cncer a terceira causa de bitos no mundo com12%, matando cerca de 6,0 milhes de pessoas por ano. Atualmente, a segunda causa de mortes por doena no Brasil, estimando-se em2002, 337.535 casos novos e 122.600 bitos1,2 (Figura 1).

Os fatores de risco de cncer podem ser encontrados no meioambiente ou podem ser hereditrios2,3. A maioria dos casos (cerca de80%) est relacionada ao meio ambiente, onde encontramos um gran-de nmero de fatores de risco. Entende-se por ambiente, o meio emgeral (gua, terra e ar), o ambiente ocupacional (quando insalubre),o ambiente social e cultural (estilo e hbitos de vida) e o ambiente de

consumo (alimentos, medicamentos). As mudanas provocadas nomeio ambiente pelo prprio homem, os hbitos e estilos de vidaadotados pelas pessoas podem determinar os diferentes tipos de cn-cer1. Entretanto, no nosso pas, uma representao espao-geogrfi-ca (Figura 2) das taxas brutas de incidncia para mulheres e homens(100.000 de cada) estimadas para o ano 2002 segundo a regio mos-tra que difcil estabelecer uma correlao ambiental que expliqueas maiores incidncias de neoplasia.

Como entender bioquimicamente a neoplasia e a sua prolifera-o? As alteraes que geram as neoplasias podem ocorrer em genesespeciais denominados protooncogenes, que a princpio so inativosem clulas normais. Quando ativados, os protooncogenes transfor-mam-se em oncogenes, responsveis pela malignizao (transfor-mao) das clulas normais (Figura 3)3.Estas clulas diferentes so,ento, denominadas cancerosas, ou melhor, tumorais.

Figura 2.Representao espacial das taxas brutas de incidncia por 100.000

mulheres e homens estimada para o ano 2002, segundo a Unidade da

Federao (todas as neoplasias)

Figura 1. Tipos de cncer mais incidentes, estimados para 2002, na

populao brasileira


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Essas clulas alteradas passam ento a se comportar de formaanormal, multiplicando-se de maneira descontrolada. Com a cons-tante multiplicao celular, h a necessidade de que novos vasossangneos sejam formados para que haja a nutrio destas clulas,em um processo denominado angiognese. A manuteno e oacmulo de massa dessas clulas formam os tumores malignos eelas tambm podem adquirir a capacidade de se desprenderem dotumor e de migrarem, invadindo inicialmente os tecidos vizinhos,

podendo chegar ao interior de um vaso sangneo ou linftico e,atravs destes, disseminarem-se, chegando a rgos distantes do lo-cal onde o tumor se iniciou, formando as metstases2,3.

As clulas cancerosas so, geralmente, menos especializadas nassuas funes que as suas correspondentes normais. Conforme as c-lulas cancerosas vo substituindo as normais, os tecidos invadidosvo perdendo suas funes2,3; assim por exemplo, a invaso neoplsicados pulmes gera alteraes respiratrias; com isto h a disfunoorgnica que pode levar falncia do rgo ou, em casos mais gra-ves, leva morte do paciente. Cabe ressaltar que, na verdade,oncologia mdica a especialidade na medicina que foca o trata-mento sistemtico do paciente com cncer com quimioterapia e ou-tros tipos de tratamento3.

PROCESSO DE CARCINOGNESE: ESTGIOS ECLASSIFICAES

O processo de carcinognese2-4, ou seja, de formao de cncer,em geral d-se lentamente, podendo levar vrios anos para que umaclula cancerosa origine um tumor detectvel. Esse processo passapor vrios estgios antes de chegar ao tumor:- Estgio de iniciao: o primeiro estgio da carcinognese.

Nele as clulas sofrem o efeito de um agente carcinognico (agen-te oncoiniciador) que provoca modificaes em alguns de seusgenes. Nesta fase as clulas encontram-se geneticamente altera-das, porm ainda no possvel se detectar um tumor clinica-mente. Exemplos de substncias qumicas carcingenas: sulfato

de dimetila, metilnitrossuria, cloreto de vinila, aflatoxinas,dimetilnitrosoamina e benzopireno.- Estgio de promoo: As clulas geneticamente alteradas so-

frem o efeito dos agentes cancergenos classificados comooncopromotores. A clula iniciada transformada em clulamaligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transfor-mao, necessrio um longo e continuado contato com o agen-te cancergeno promotor. A suspenso do contato muitas vezesinterrompe o processo nesse estgio.

- Estgio de progresso: o terceiro e ltimo estgio e caracteri-za-se pela multiplicao descontrolada, sendo um processo irrever-svel. O cncer j est instalado, evoluindo at o surgimento dasprimeiras manifestaes clnicas da doena.Os fatores que promovem a iniciao ou progresso da carcino-

gnese so chamados de carcingenos3. O fumo por exemplo, um

agente carcingeno completo, pois possui componentes que atuamnos trs estgios da carcinognese.

O cncer classificado de acordo com o tipo de clula normalque o originou, e no de acordo com os tecidos para os quais seespalhou. Isso o que pode se chamar de classificao primria 2-4.Pelo que se sabe sobre classificao primria do cncer, quase todosos tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde osufixo oma significa literalmente tumor:

1) Carcinomas: So os tipos mais comuns de cncer, originando-se de clulas que revestem o corpo, incluindo a pele (ectodermais)e uma srie de revestimentos internos (endodermais), como osda boca, garganta, brnquios, esfago, estmago, intestino, be-xiga, tero e ovrios, e os revestimentos dos dutos mamrios,prstata e pncreas5. H tambm os carcinosarcomas, tumoresgeralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de teci-dos embrionrios e os teratomas, derivados de trs tipos de teci-dos embrionrios2.

2) Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos derevestimento, tais como ossos, tecido gorduroso, msculo e teci-do fibroso de reforo, encontrados na maior parte do corpo.

3) Linfomas: Originam-se de clulas conhecidas como linfcitos,

encontradas em todo o organismo, particularmente em glndu-las linfticas e sangue. Os linfomas so divididos em Hodgkin eno-Hodgkin, de acordo com o tipo de clula afetada.

4) Leucemia: Este cncer origina-se de clulas da medula sseaque produzem as clulas sangneas brancas. Na leucemia ocor-re uma concentrao muito elevada de glbulos brancos (de cer-ca de 7,5.103/mm3 para 105-106/mm3)6 causando problemas nosquais as clulas anormais no funcionam apropriadamente, almde restringirem o espao da medula ssea para que novas clulassejam produzidas.

5) Mielomas: Malignidades nas clulas plasmticas da medula s-sea que produzem os anticorpos.

6) Tumores das clulas germinativas: Desenvolvem-se a partirde clulas dos testculos e/ou dos ovrios, responsveis pela pro-

duo de esperma e vulos.7) Melanomas: Originam-se das clulas da pele que produzem pig-

mento, os melancitos.8) Gliomas: Originam-se a partir de clulas do tecido de suporte

cerebral ou da medula espinhal. Raramente ocorre metstase.9) Neuroblastomas: Tumor geralmente peditrico (8 milhes de

crianas at 15 anos de idade por ano; 80% dos casos com at 4anos de idade) derivado de clulas malignas embrionriasadvindas de clulas neuronais primordiais, desde gnglios sim-pticos at medula adrenal e outros pontos3.

TIPOS DE TRATAMENTO QUIMIOTERAPIA

Existem trs tipos principais de tratamento para o cncer: cirur-gia, radioterapia e quimioterapia4,5. Mais recentemente tem-se usadoa terapia de fotorradiao com derivados hematoporfirnicos (HTP)6

e a imunoterapia7,sendo que o objetivo de cada um destes tratamen-tos erradicar o cncer, normalmente por meio da terapia combina-da, onde associado mais que um tipo de tratamento.

A tcnica cirrgica pode levar remoo de tumores com efic-cia, se no houver metstase; no caso da leucemia por exemplo, cos-tuma ser necessrio o uso de outros tipos conjuntos de terapia5,in-cluindoo transplante de medula. A radioterapia (geralmente raiosgama, radioistopos como cobalto-60, raios-X e at prtons e msonspi negativos) usada comumente em conjunto com a cirurgia, comincremento da eficincia do tratamento. Mesmo isoladamente, a ra-dioterapia pode diminuir tumores grandes, diminuir a recorrncia e

a chance de metstase, sendo uma metodologia antineoplsica muito

Figura 3. Transformao de uma clula normal em clula cancerosa


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120 Quim. Novade Almeida et al.

usada; entretanto, mesmo que sejam usados os sensitizadores (quediminuem os efeitos colaterais) o tratamento por radiao sujeito aseveras limitaes5.

A tcnica antineoplsica de fotorradiao6,7 um importante avan-o, pois permite a localizao e a destruio com maior seletividadepelo uso de radiao especfica com fluorescncia (de 620-640 nm),para deteco e destruio de tumores com uso de fibras ticas. Con-tudo, pelo acmulo de porfirinas em rgos normais ainda no se

obtm uso clnico interno, s em tumores superficiais. Atualmente,o tratamento antineoplsico tem usado o estmulo das prprias defe-sas do corpo pela imunoterapia, com o interferon , interleucina-2 emesmo o BCG (Bacillus Calmette Gudes) mas, apesar de promis-sora, a imunoterapia ainda uma tcnica antineoplsica adjuvante,usada especialmente para destruir as clulas cancerosas residuais apsinterveno cirrgica ou outro tratamento6.

Com esses mtodos de tratamento citados, um tero dos paci-entes consegue ser curado atravs de medidas locais (cirurgia ouradioterapia), que so eficazes quando o tumor ainda no sofreumetstase por ocasio do tratamento. Todavia, nos demais casos, aneoplasia caracteriza-se pelo desenvolvimento precoce de micro-metstases, indicando a necessidade de uma abordagem sistmica,

que pode ser efetuada, em cerca de 60-70% dos casos3

com aquimioterapia, que ser abordada mais detalhadamente neste tra-balho. Cabe ressaltar, que no se abordar neste texto os agentesantineoplsicos biorredutveis, geralmente usados para tratamentode tumores slidos, que foram tratados em reviso recentementepublicada8.

O objetivo primrio da quimioterapia destruir as clulas neopl-sicas, preservando as normais. Entretanto, a maioria dos agentesquimioterpicos atua de forma no-especfica, lesando tanto clulasmalignas quanto normais5,7, particularmente as clulas de rpidocrescimento, como as gastrointestinais, capilares e as do sistemaimunolgico. Isto explica a maior parte dos efeitos colaterais da qui-mioterapia: nuseas, perda de cabelo e susceptibilidade maior s infec-es6,8. Porm, o corpo recupera-se destes inconvenientes aps o trata-

mento, e o uso clnico desses frmacos exige que os benefcios sejamconfrontados com a toxicidade, na procura de um ndice teraputicofavorvel4,5,7. Um fator importante para o xito da quimioterapia aprecocidade no diagnstico do tumor3 (entre 109 e 1012 clulastumorais, ou seja, tumor com tamanho inferior a 1 cm).

Assim, desejvel na quimioterapia usar doses mais altas, ca-pazes de atingir o maior nvel de morte celular possvel; conside-rando-se um tumor de 1 g (cerca de 109 clulas) cada ciclo de tera-pia mata cerca de 99% das clulas; imprescindvel repetir-se otratamento em mltiplos ciclos para matar todas as clulas tumorais9.Porm, em tumores maiores, por exemplo de 100 g (1011 clulas),mesmo com a eficincia do agente antineoplsico de 99,9%, aindater-se-iam clulas cancerosas demais para a continuidade eficiente

do tratamento, o que corrobora a necessidade preemente do diag-nstico neoplsico precoce. Nos casos mais favorveis, com aquimioterapia atual, pode-se obter maior expectativa de vida, ten-do-se em diversos casos at cerca de 66% de pacientes livres docncer por mais de 10 anos. No caso dramtico do linfoma deBurkitt, que mata milhares de crianas na frica, em at trs mesesaps o incio da metstase, pode-se ter a cura plena de 60% dosdoentes, com quimioterapia especializada. Muitos estudos estosendo feitos para a maior eficincia da quimioterapia e a combina-o de diversos agentes antineoplsicos, tendo-se conseguido re-sultados surpreendentes com ndices de cura de 75 a 90% em di-versos tipos de cncer. Sendo assim, importante que se estejainformado sobre os aspectos qumicos e bioqumicos destesquimioterpicos e traz-se neste artigo um breve relato sobre os prin-

cipais agentes antineoplsicos mais usados.

CLASSIFICAES DE QUIMIOTERPICOSANTINEOPLSICOS

A importncia clnica dos agentes antineoplsicos induz a ne-cessidade de estudo sistemtico, o que primeiramente deveria serfeito com o uso de classificaes qumicas, levando-se em conta osdiferentes grupos funcionais presentes na estrutura das molculasdos agentes anticancergenos. Contudo, a variedade de tipos de com-

postos utilizados em quimioterapia oncolgica to grande, que talclassificao s pode ser feita indiretamente. Calabresi e Chabner,em texto clssico9, descreveram uma classificao conveniente dosfrmacos antineoplsicos onde o critrio classificatrio baseia-se noponto de interferncia no mecanismo de ao das diferentes etapasda sntese do DNA, transcrio e transduo (Figura 4). Entretanto,os autores consideram esta classificao arbitrria pois, por exem-plo, os agentes hormonais, entre outros, no so classificveis destaforma.

De fato, existem diversos mecanismos que esto envolvidos naevoluo de uma clula normal para uma clula potencialmente ma-ligna10, mas a maior parte deles interferem na diviso celular e, as-sim, o conhecimento do ciclo celular ou dos seus mecanismos im-portante para que haja a compreenso da etiologia do cncer7 (Figu-ra 5a). A Figura 5b, mostra uma correlao aproximada dos ciclosmetablicos com os tipos de agentes quimioterpicos antineoplsicos3

mais comuns.

A clula que no est replicando apresenta-se na fase G0. Nesta

fase, o DNA apresenta-se super-enovelado, com atividade nuclear

Figura 5a. Ciclo de replicao celular esquemtico para clula em mitose

Figura 4. Classificao de agentes antineoplsicos de Calabresi e Chabner


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baixa. Este estgio pode ser modificado para a fase G1, onde h a

preparao da clula para a multiplicao, com a produo de cons-tituintes celulares que sero essenciais para a nova clula que sergerada, alm da preparao para a sntese de DNA, que ocorrer na

fase S.Nas fases G1 e S existem diversos mecanismos reguladores queiro afetar a multiplicao celular. Os fatores de crescimento, comoos produtos de oncogenes, ativam a multiplicao celular, enquantoque os controles de retroalimentao (feedback) so inibidores damultiplicao celular. Estes controles so, por exemplo, genessupressores tumorais, que detm a replicao celular quando h danono DNA, para que ele seja reparado7. As interleucinas, dentre outrassubstncias, tambm afetam a replicao celular, entretanto seus me-canismos so obscuros. Outro mecanismo regulador a apoptose(morte celular programada), que provoca a morte da clula em detri-mento da possibilidade da clula tornar-se alterada, podendo levarao cncer11. Na fase G

2h a sntese de componentes para a mitose

(diviso celular com manuteno do nmero de cromossomos espe-

cfico da espcie) como a produo do fuso mittico que feita nafase M. Aps a diviso do material nuclear h a citocinese (que aseparao da clula me, formando as duas clulas filhas com suasorganelas e demais constituintes celulares), finalizando o ciclo dereplicao celular (retorna fase G

0). A clula tumoral ou transfor-

mada no finaliza o ciclo de replicao celular (no retorna faseG

0), assim passa da fase M para nova fase G

1.

Muitos frmacos eficazes contra o cncer exercem sua ao so-bre as clulas que se encontram no ciclo celular, e so denominadosfrmacos ciclo-celular especficos (CCS) (Tabela 1). Um segundogrupo de agentes, denominados frmacos ciclo-celular no especfi-cos (CCNS), tem a capacidade de exterminar as clulas tumoraisindependentemente de estarem atravessando o ciclo ou de estarem

em repouso no compartimento G0 (Tabela 1)5,7,9

.Apesar deste trabalho tratar somente de agentes antineoplsicosque interagem com o DNA, cabe ao menos citar alguns outros tiposde agentes, como os hormonais e os produtos naturais ciclo-celularespecficos. Os agentes hormonais no so citotxicos, por seremmodulares de proliferao celular, e devem ser classificados parte;a ao hormonal depende de ligaes entre o hormnio e o seu re-ceptor citoplasmtico especfico. Esta ligao provoca a sntese deRNA mensageiro que, por sua vez, direciona a sntese de novas pro-tenas importantes para o crescimento e a multiplicao celular. Aatividade antitumoral de vrios agentes hormonais depende da mes-ma seqncia de eventos, por vezes interferindo e bloqueando estesprocessos6. Por exemplo, hormnios sexuais so utilizados no tra-tamento do cncer das glndulas mamrias e prstata. Os hormnios

sexuais esto relacionados com a estimulao, controle da prolifera-

o e funo destes tecidos; de fato, o cncer pode ser inibido ouestimulado por alteraes apropriadas no equilbrio hormonal8.

Os produtos naturais ciclo-celular especficos so outro tipo deagente antineoplsico importante e eficiente, e que se refere a muitosfrmacos usados na terapia clnica do cncer e que originalmenteno so compostos sintticos. Dentre alguns produtos naturaiscitotxicos, usados clinicamente no tratamento de neoplasias, tm-se os alcalides vegetais (produtos naturais nitrogenados derivados

biossinteticamente de aminiocidos) como: i) alcalides da vinca(vimblastina e vincristina)8 (Figura 6) ao pela inibio do fusomittico, ligando-se s protenas microtubulares e, conseqentemente,interrompendo a diviso celular na metfase8; ii) taxol (Figura 6),ster alcalide derivado do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e doteixo europeu (Taxus baccata), (conhecido comercialmente comoPaclitaxel)8 ao tambm pela inibio do fuso mittico,dimerizao da tubulina e estabilizao dos tbulos, protegendo-osda despolimerizao, o que estabiliza resulta no bloqueio da multi-plicao celular, o que resulta na perda da viabilidade celular 8; iii)podofilotoxinas (ou epipodofilotoxinas)7-9, tendo-se como exemplosprincipais a etoposida (VP-16) e teniposida (VM-26), Figura 6, de-rivados semi-sintticos da podofilotoxina, extrada da raiz do podofilo

(Podophyllum peltatum)7-9

ao pelo bloqueio das clulas nas fasesS e G2

e inibio da enzima topoisomerase II, o que promove lesono DNA. Pode-se citar tambm o uso da enzima asparaginase (L-asparagina amino hidrolase, Elspar), particularmente em tratamentode leucemia aguda infantil6-9, isolada de vrias bactrias, que atuapela diminuio catablica de asparagina srica, assim como dosnveis sangneos de glutamina. Nas clulas neoplsicas, isto provo-ca a inibio da sntese de protenas, resultando no bloqueio da pro-liferao celular. Por ltimo digno de nota ressaltar o uso recentede vacinas antitumorais, ainda em fase de teste, atravs da interaoantgeno-anticorpo visando a imunizao do organismo12.

Os agentes antineoplsicos mais antigos e mais usados so co-nhecidos como agentes alquilantes que, comprovadamente, interagemquimicamente com o DNA e no so ativos somente no processo dediviso celular. De fato, na quimioterapia so descritos muitos alvosque podem ser estudados com o intuito de se estabelecer novosfrmacos antitumorais, sendo que o DNA apresenta-se como um dosalvos mais estudados13-16. As molculas com potencial atividadeantitumoral citadas mais detalhadamente neste trabalho atuam no

DNA (Figura 7).

Figura 5b. Atividade dos agentes quimioterpicos antineoplsicos,

dependendo da fase do ciclo celular

Figura 6. Estruturas de vimblastina, vincristina, etoposida, teniposida e

taxol


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a) o acar que compe o DNA (desoxirribose), o RNA (ribose) e

o cido fosfrico;b) a fita dupla do DNA, mostrando as fendas menor e maior, almdas ligaes hidrognio entre os pares de base nitrogenadasAdenina (A), Timina (T), Citosina (C) e Guanina (G).

O DNA tambm apresenta variaes estruturais (isoformas) de-pendentes do meio onde se encontra16, Figura 8a:

B-DNA: a forma fisiolgica mais encontrada, onde as interaescom as bases nitrogenadas promovem a formao da dupla hli-ce com rotao para a direita e das fendas menor e maior, seudimetro de aproximadamente 20 , com espaamento entre

os pares de base de 3,4 ;

A-DNA: esta isoforma do DNA est presente em meio com bai-xa concentrao de gua, apresentando dimetro de aproxima-damente 26 e espaamento entre os pares de base de 2,7 ;

Z-DNA: possui a rotao da hlice para a esquerda, sendo bemdiferente das outras duas isoformas. J foram detectados frag-mentos de Z-DNA em alguns organismos procariotas e eucariotas.O DNA tambm est enovelado em uma estrutura chamada super-

helicoidal (Figura 8b). Macromolculas, como as histonas, servem

como base para que o DNA possa estar superenovelado.

ANTINEOPLSICOS E INTERAO COM O DNA

Como mostrado na Tabela 1, os antineoplsicos17, so frmacosquase to heterogneos (quando consideradas suas caractersticasqumicas e mecanismos farmacolgicos) quanto os tumores envolvi-dos. De fato, diversos antitumorais muito utilizados clinicamente sosubstncias que apresentam mecanismo de ao ciclo-celular no-especfico e relacionado ao DNA (tipos como produtos naturais, com-plexos de coordenao de platina, agentes alquilantes e agentesintercalantes) mas, mesmo dentro desta subclasse tem-se grandeheterogeneidade e possvel fazer uma subclassificao dos anti-

tumorais em relao ao mecanismo de ao no DNA18

: inibio da sntese de nucleotdeos: atravs do uso dos anlogosdas bases nitrogenadas;

efeito direto no DNA: so os agentes alquilantes19 como as mos-tardas nitrogenadas, nitrossurias, complexos tipo cisplatina eoutros. A bleomicina forma radicais livres que destroem o DNA,pois fragmenta as hlices, mecanismo diferente dos outrosfrmacos mostrados;

ligantes que interagem na fenda menor do DNA20: berenil,pentamidina e anlogos;

alterando as propriedades de pareamento das bases: interca-lantes21-23 como a proflavina, acridina, amsacrina;

inibindo a DNA-girase: doxorrubicina7;Assim, em uma classificao mais pormenorizada e ampla de

agentes antineoplsicos que interagem com o DNA deve-se apresent-los de maneira fiel s diferenas nos mecanismos de ao, delinea-dos a seguir8.

QUIMIOTERPICOS ANTINEOPLSICOS CICLO-CELULAR ESPECFICOS (CCS) POR AOMETABLICA BLOQUEADORA DA SNTESE DE DNA

Agentes antimetablitos

O desenvolvimento de frmacos com aes sobre o metabolis-mo intermedirio das clulas em proliferao importante do pontode vista clnico, pois estes agentes so muito estudados e clinica-

mente empregados. Embora no se tenha ainda descoberto qualquerpropriedade bioqumica peculiar compartilhada por todas as clulascancerosas, as clulas neoplsicas possuem vrias diferenas meta-blicas quantitativas em comparao com as clulas normais, tor-nando-as mais suscetveis aos diversos antimetablicos ou anlogosestruturais das bases nitrogenadas8.

Os agentes antimetablicos (Figura 9) exercem seus efeitos prin-cipalmente por bloquearem bioquimicamente a sntese do DNA e,portanto, so restritos fase S do ciclo celular5,6,8. Pode-se citar al-guns exemplos de antimetablicos utilizados clinicamente no trata-mento do cncer, por meio das seguintes subclasses (Figura 9):Anlogo do cido flico: Metotrexato (MXT);Antagonistas das pirimidinas: Fluorouracil (5-Fluoroouracil; 5-FU) e Floxuridina (5-Fluorodesoxiuridina; FUDR); Citarabina

(citosina arabinosdeo, ara-C).

Figura 8. Estrutura do DNA na forma super-helicoidal: a) as trs isoformas

do DNA; b) o DNA super-helicoidal, adaptadas da ref. 17

Figura 7. A estrutura do DNA, adaptada da ref. 17


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Anlogos das purinas:Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP);tioguanina (6-tioguanina;TG); Pentostatina (2-desoxicoformicina);Fosfato de fludarabina (mono fosfato de 2-fluoro-arabinofurano-siladenina; Cladribina (2-clorodesoxiadenosina).

QUIMIOTERPICOS ANTINEOPLSICOS CICLO-CELULAR NO-ESPECFICOS (CCNS) QUEINTERAGEM COM O DNA POR FORMAO DELIGAES CRUZADAS

Conforme relatado, apesar de que at agora tem-se postuladoque a atividade de frmacos anticancergenos pode ser classificadasomente em agentes ciclo-celular especficos (CCS) ou ciclo-celularno especficos (CCNS), observou-se mais recentemente19,24 que den-

tre estes ltimos, o fator mais importante para a atividade antitumorale potencialidade para seu uso no tratamento das diferentes neoplasias,

que os antitumorais mais usados e estudados so agentes que ge-ralmente atuam como eletrfilos sobre macromolculas nucleoflicas,particularmente o DNA (Figura 7). Contudo, apesar de se admitirque estes agentes no so ciclo-celular especficos, j se observouque as clulas so mais sensveis alquilao nas fases G

1e S do

ciclo celular, apresentando bloqueio em G23,7. Estes agentes

antitumorais formam comprovadamente ligaes cruzadas (Cross-Link) com as fitas ou filamentos do DNA10, podendo-se observar,

como ilustrado na Figura 10, os diferentes tipos de ligaes cruza-das que podem ocorrer. Todas estas ligaes produzem leses noDNA, sendo que as provocadas pelas ligaes cruzadas interfila-mentares (InterStrand Cross-link ISC) so as mais citotxicas,pois a alquilao de um nico filamento de DNA pode at ser repa-rada facilmente, mas as ligaes cruzadas interfilamentares, como asproduzidas por agentes alquilantes bifuncionais, exigem mecanis-mos mais complexos de reparao, podendo at inibir sua replicao10.H diversas classes de agentes antineoplsicos que tm este tipo demecanismo de ao10, como os antitumorais mostrados a seguir, quesero abordados em relao s possveis ligaes cruzadas interfi-lamentares com o DNA.

Cabe ressaltar, primeiramente, que esses agentes alquilantes so

fortes reagentes eletroflicos, como esquematizado na Figura 10 e

Tabela 1. Relaes entre ciclo celular e principais classes de agentes antineoplsicos 6-9

1. Agentes ciclo-celular especficos 2. Agentes ciclo-celular no especficos(CCS, Cell Cycle-Specific) (CCNS, Cell Cycle-NonSpecific)

1.1. Agentes Antimetablitos 2.1. Produtos Naturais1.1.a. Anlogo do cido flico 2.1.a. Antibiticos naturais1.1.b. Antagonistas das pirimidinas 2.1.a.1. Antraciclinas1.1.c. Anlogos das purinas e inibidores correlatos 2.1.a.2. Mitomicina

1.2. Agentes Hormonais 2.1.a.3. Dactinomicina

1.2.a. Adrenocorticosterides 2.1.a.4. Plicamicina1.2.b. Progestinas 2.1.a.5. Bleomicina1.2.c. Estrognios 2.1.b. Alcalides pirrolizidnicos1.2.d. Andrognios 2.2. Complexos de Coordenao de Platina1.2.e. Antiestrognio 2.2.a. Cisplatina (cis-DDP)1.2.f. Antiandrognio 2.2.b. Carboplatina (CBDCA)1.2.g. Anlogo do hormnio liberador de gonadotropina 2.3. Agentes Alquilantes Diversos1.2.h. Inibidor da aromatase 2.3.a. Mostardas nitrogenadas1.2.i. Inibidor do hormnio peptdico 2.3.b. Nitrossurias

1.3. Produtos Naturais 2.3.c. Triazenos1.3.a. Alcalides vegetais 2.3.d. Alquil sulfonatos

1.3.a.1. Alcalides da vinca1.3.a.2. Podofilotoxinas (Epipodofilotoxinas)1.3.a.3. Paclitaxel (Taxol)

1.3.b. Enzimas

Figura 9. Estruturas de alguns antimetablitos usados no tratamento de

neoplasias

Figura 10. Algumas das ligaes cruzadas que podem ocorrer entre um

agente alquilante bifuncional e o DNA


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no Esquema 1, formando ligaes covalentes por reao de alquilaocom centros nucleoflicos do DNA, principalmente as bases purnicase pirimidnicas. Estudos mais especficos de reatividade mostram oisolamento e a caracterizao de adutos entre alguns agentesalquilantes e o DNA19,24, como em alguns exemplos mostrados noEsquema 1. A eficincia da ao de agentes alquilantes j foi estuda-da por modelagem molecular25-26e outros estudos de planejamentoracional27,28 que evidenciam a correlao entre a distncia intra-

molecular dos centros eletroflicos destes agentes alquilantes e a dis-tncia dos centros nucleoflicos nucleotdicos nitrogenados. Con tudo,apesar desta correlao estrutural, a presena de outros gruposnucleoflicos como os grupos amino, sulfidrila, hidroxila em outrasmolculas biolgicas, tambm alquilveis, explica os efeitos txicosdestes agentes.

Mostardas nitrogenadas

Na verdade, os agentes alquilantes soantineoplsicos pionei-ros19,24 pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada,meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remissotumoral transitria em um paciente portador de linfoma; este aconte-

cimento marcou o incio da era moderna de quimioterapia do cncer.Os agentes alquilantes so, tambm, os antineoplsicos mais estuda-dos24,29 e considerados os agentes antitumorais mais usados na atua-lidade. Eles so capazes de formar ligaes interfilamentares com oDNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimasmicrossomais hepticas), para que seus metablitos possam exercero efeito alquilante celular29. O principal stio de alquilao no DNA a posio N7 da guanina, porm outras bases podem ser menosextensivamente alquiladas, como a adenina nas posies N1 e N3, acitosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos eprotenas associadas ao DNA. Dentro desta classe tm-se os frmacos

Mecloretamina (Mustargen) e Clorambucil (Leukeran), alm daciclofosfamida (Cytoxan), a Isofosfamida e o melfalam7,9

(Alkeran).

Nitrossurias

So agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nosseus derivados alquilantes por decomposio no enzimtica7. For-mam diferentes adutos de alquilao com o DNA, porm a formaoda ligao cruzada interfilamentar entre a posio N1da deoxigua-nosina e N3 da deoxicitosina a responsvel pela atividade citot-xica30. Tambm alquilam o RNA e inibem a auto-reparao do DNA8.

As nitrossurias utilizadas clinicamente so a Carmustina (BCNU),Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU)7-9 (Figura 12). Estesagentes antineoplsicos so altamente lipossolveis, tornando-os teisno tratamento de tumores cerebrais7,31.

Triazeno

Inicialmente considerado um antimetablito, o derivado triazenoDacarbazina (DTIC) (Figura 12), funciona atravs de alquilao doDNA. A Dacarbazina exige ativao inicial pelo citocromo P-450,atravs de uma reao de N-desmetilao. Na clula alvo, a clivagem

Figura 11. Estruturas de mostardas nitrogenadas usadas como

quimioterpicos

Esquema 1.Exemplos de produtos de alquilao do DNA


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espontnea do metablito libera um componente alquilante, odiazometano9.

Alquilsulfonatos

So agentes alquilantes derivados dos steres alcanossulfnicos.Muitos destes compostos so ativos sobre numerosas clulas cance-rosas, porm o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeitocitotxico no est totalmente elucidado32. O frmaco Busulfan

(Myleran) (Figura 13) e seus homlogos congneres so os nicos

compostos dissulfonlicos que se tm mostrado capazes de formarligaes cruzadas interfilamentares com o DNA33. Uma subclasseinteressante que deve ser citada a dos 2-cloroetil-metanossulfonatos.O [(2-cloroetil-sulfonil)-metil] metanossulfonato (clomesona) (Fi-gura 13), apesar de apresentar atividade citotxica menor que a doBussulfan e congneres, tem-se mostrado mais seletivo em relaoao DNA, quando comparado com as nitrossurias34.

Complexos de coordenao de platina

Os antineoplsicos formados por compostos de coordenao complatina, como acisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil, ouPlatinol) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin) (Figura 14), alquilamo DNA. O mecanismo de ao est relacionado com a inibio sele-tiva da sntese do DNA6,8,9.As propriedades citotxicas destes com-postos, assim como de numerosos anlogos, tm sido atribudas sua habilidade de formar ligaes cruzadas do tipo interfilamentarescomo tambm intrafilamentares10. Mais recentemente, tem-se dadoparticular nfase capacidade da cisplatina em provocar mutaes

no DNA35

e alterar a ligao DNA-protena36,37

. Os complexos deplatina parecem ter efeito sinrgico com outros agentes antitumorais7.

Cisplatina

Apesar de ter sido descrita h mais de 150 anos, s nos ltimos30 anos que tem sido reconhecida como um potente agenteantitumoral38. O principal stio de ligao o N7 da guanosina, em-bora tambm ocorra interao covalente com a adenosina ecitosina6,7,9,10. Ressalta-se que a cisplatina exerce acentuada ativida-de antitumoral nos cnceres genitourinrios, particularmente o testi-cular, ovariano e vesical; tambm usada no tratamento de carcino-mas escamosos, como de cabea e pescoo, esfago e crvix, carci-noma de bexiga, tireides, endomtrio, estmago ou pncreas, depulmo de pequenas e no-pequenas clulas, sarcomas, tumores

trofoblsticos e coriocarcinoma6-9.

Carboplatina

Anlogo da cisplatina, apresenta em sua molcula o grupodicarboxilato, que mais estvel. A sua ligao com as protenasplasmticas menos irreversvel que a da cisplatina e sua excreotambm mais rpida6,8,9. uma alternativa til para a cisplatina,uma vez que apresenta menor toxidez gastrointestinal e renal, pormcom toxidez mielossupressiva7. Seu espectro de ao semelhanteao da cisplatina, excetuando-se talvez os sarcomas e os tumores

trofoblsticos, para os quais parece ser menos eficaz6-9.Mais recen-temente, tem-se desenvolvido complexos dimricos anlogos cisplatina mas, apesar de muito promissores, ainda esto em faseinicial de investigao39.

Antibiticos naturais7-10

Antraciclinas:Representam umaimportante classe de antibiti-cos antitumorais40. Evidncias sugerem que as antraciclinas apre-sentam trs mecanismos de ao. Um seria pela formao de liga-es com os grupos fosfolipdeos (carregados negativamente) damembrana celular, alterando sua fluidez, assim como o transporte deons. Tambm promoveriam a formao do radical livre do oxignioe da semiquinona, atravs de um processo redutor enzimtico. Umoutro modo de ao seria a formao de ligaes interfilamentarescom o DNA, o que leva ao bloqueio da sntese do DNA e RNA ediminuio da atividade da topoisomerase II, promovendo a rupturados filamentos da macromolcula (DNA)7,41.Apesar de usualmenteestes antibiticos serem classificados como agentes intercalantes do

DNA (que sero discutidos posteriormente neste trabalho) estudosmais recentes evidenciam que, alm da intercalao, h a formaode adutos de estrutura complexa por ligaes covalentes com o DNA42.Os seus congneres, doxorrubicina e daunorrubicina (Figura 15) fo-ram aprovados pela FDA Food and Drug Administration parauso geral7.

Mitomicina: A mitomocina C (Figura 16) um antibitico isola-do de Streptomyces caespitosus. um agente alquilante biorredutor,que sofre ativao redutora metablica enzimtica5. Os metablitosformados alquilam o DNA atravs de ligaes cruzadas, similares sformadas com alcalides pirazolidnicos (que sero mostrados pos-teriormente), mas de maior complexidade43-45. Estes compostos fa-vorecem a produo de superxidos, que promovem danos de car-

ter oxidativo no DNA46.

Figura 15.Estruturas de Daunorrobicina e Doxorrubicina

Figura 14.Estruturas da cisplatina e carboplatina

Figura 13.Estruturas de alquil sulfonatos biologicamente ativos

Figura 12.Estruturas de nitrossurias e Dacarbazina, usados como

antitumorais


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Dactinomicina (Actinomicina D, Coesmegen)(Figura 17): Anti-bitico antitumoral isolado de Streptomyces. Liga-se fortemente aoDNA, atravs de sua intercalao entre pares de bases adjacentes deguanina-citosina. Inibe todas as formas de sntese de RNA DNA-dependentes, sendo a formao de RNA ribossmico mais sensvel ao do frmaco. A replicao do DNA no to reduzida, porm asntese de protenas bloqueada7.

Plicamicina (Mitramicina, Mithracin)(Figura 17): outro anti-bitico natural usado no tratamento do cncer, cujo mecanismo deao parece envolver a ligao do frmaco ao DNA atravs de umcomplexo antibitico-Mg2+. Esta interao interrompe a sntese deRNA dirigida pelo DNA.

Bleomicina(Figura 17): Sua ao deve-se ligao do frmaco

ao DNA, produzindo quebras filamentares e inibio da sua sntese.Mesmo que o efeito citotxico deste antibitico esteja relacionado formao de ligaes com o DNA, este frmaco classificado comoCCS, uma vez que provoca um acmulo de clulas em G

2.

Alcalides pirrolizidnicos: apresentam-se como potentesantitumorais (pr-frmacos), uma vez que os produtos de seu me-tabolismo oxidativo promovem a formao de ligaes cruzadas dotipo DNA-protena47 (Figura 18). O N-xido da Indicina possui po-tente atividade antitumoral. O grau de hepatoxicidade apresentadopor este frmaco mnimo, quando comparado com os outrosalcalides pirrolizidnicos. Isto se deve preferncia em formar liga-es cruzadas do tipo DNA-protenas, do que ligaes cruzadasinterfilamentares (aps metabolismo oxidativo)10. Em geral, osalcalides pirrolizidnicos cclicos (de 12 membros) ,-insaturadosso mais potentes que seus anlogos acclicos. A presena dainsaturao em , tambm importante na diferena de potnciaobservada. No se conhece como a presena do ciclo e a insaturaoinfluenciam na potncia destes alcalides19,48.

Figura 17.Estruturas da Dactinomicina, Plicamicina e Bleomicina

Figura 16.Estrutura da Mitomicina C

Alm dos agentes antineoplsicos acima citados, existem outrosfrmacos utilizados no tratamento clnico dos diferentes tipos decncer, que provavelmente atuam como agentes alquilantes, entreeles a Procarbazina (N-metil-hidrazina, MIH, Natulanar), que umderivado da metil-hidrazina, a Dacarbazina (DCIT-Home,Altretamina (Hexametilamina), Tiotepa (Trietilenotiofosforamida),Mitoxantrona (Novantrone). O Mitotano (o,p-DDD, Lysodren)que um supressor crtico-supra-renal, a Hidroxiuria (Hydrea),anlogo da uria que inibe a sntese do DNA, e os derivados do ci-do retinico, Etretinato e Isotretinona, so tambm utilizados comoagentes antitumorais. Novos agentes antineoplsicos tm sido de-

senvolvidos e poderiam ser mostrados, mas ainda so muito recentese por isto no sero aqui abordados7-10,19. Entretanto, cabe ressaltaros estudos mais recentes e promissores sobre os agentesquimioterpicos antineoplsicos intercalantes com o DNA.

QUIMIOTERPICOS ANTINEOPLSICOS CICLO-CELULAR NO-ESPECFICOS (CCNS) QUEINTERAGEM COM O DNA POR INTERCALAO.LIGANTES NA FENDA MENOR. COMBILEXINAS

Neste tipo de agente antineoplsico as molculas tm como alvoprincipal a fenda menor do B-DNA, por um mecanismo de ao quese baseia na intercalao nos pares de base nitrogenadas CG (citosinae guanina)49. A intercalao apresenta uma componente eletrosttica

relacionada interao do tipo , existente entre os intercalantes e as

Figura 18.Estruturas de alguns alcalides pirrolizidnicos biologicamente

ativos


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bases CG, alm de complexos de transferncia de eltrons. Devido aesta caracterstica, os intercalantes so constitudos por anis arom-ticos fundidos, apresentando alta densidade eletrnica, Os antibiti-cos naturais tipo antraciclina, como a doxorrubicina e a daunorrubi-cina (Figura 15), como citado, tambm costumam ser classificadascomo agentes intercalantes.

A presena de anis aromticos fundidos constituindo oarcabouo molecular tambm permite observar outra caracterstica

relacionada ao mecanismo de ao, que o espaamento das basesnitrogenadas do DNA. Os intercalantes interagem com as basesnitrogenadas CG provocando um espaamento devido ao volumemolecular, formando um ngulo de aproximadamente 90o em rela-o ao eixo do DNA.

A intercalao geralmente altera a estrutura do B-DNA, com oaumento no espaamento dos pares de base CG de 3,4 A para cercade 7 A. descrito que o mecanismo de ao desta classe baseia-se naformao de um trmero constitudo pelo intercalante, DNA etopoisomerase II50. Este trmero seria estabilizado e interromperia aseparao das bases nitrogenadas do DNA, necessria transcrio(para os ligantes na fenda menor tambm seria observada esta carac-terstica).Algumas destas molculas foram descritas como ativas, ten-

do como alvo biolgico as topoisomerases I e II, entretanto a corre-lao entre a intercalao e a interao com a topoisomerase II aindano foi definida, sendo objeto de diversos estudos recentes50.

Dentre as diversas substncias com propriedade intercalante aoDNA, ressaltam-se algumas, como as antraciclinas (Figura 15), jrelatadas em relao a outros possveis mecanismos de ao, e ou-tros antibiticos como as actinomicinas (Figura 17)49 e as acridinas,como a prpria acridina no-substituda e a proflavina (Figura 19).

Ligantes na fenda menor

Alguns agentes antineoplsicos interagem com os pares de ba-ses nitrogenadas reversivelmente (por meio de contatos de van derWaals, interaes eletrostticas e, sobretudo, ligao hidrognio),geralmente atravs de conformaes tipo iso-hlicas e so classifica-dos como molculas ligantes na fenda menor do B-DNA51. A carac-terstica iso-hlica pode ser definida pela alterao conformacionaldestas molculas, para que haja a interao com os pares de basenitrogenadas que compem a hlice do B-DNA. As molculas maisrepresentativas dessa classe so as amidinas aromticas52,53 e as

lexitropsinas51

(Figura 20).

De fato, foi observado que em tal conformao iso-hlica, deveocorrer possvel interao com os pares de bases nitrogenadas doDNA54, descrita tambm nas estruturas cristalogrficas55-59. Os ligantesna fenda menor interagem preferencialmente com os pares de baseAT (adenina e timina), pois a guanina possui um substituinte, que uma amina aromtica, voltada para o interior da fenda menor, cau-sando impedimento estereoqumico. Diversas modificaes nas es-truturas das amidinas aromticas, distamicina e netropsina foram ela-

boradas51, visando alterar a seletividade aos pares de base AT (adeninae timina) para CG (citosina e guanina), aumentar o nmero de basesque iro interagir, alm de se tentar aumentar a afinidade das mol-culas s seqncias AT do DNA. Estudos esto sendo feitos buscan-do entender uma possvel interao destas molculas com atopoisomerase60.

Combilexinas

So molculas antitumorais que possuem dois mecanismos deao presentes em uma molcula (intercalao e ligao na fendamenor do B-DNA) separados por um grupo espaador61, Figura 21.As combilexinas foram planejadas a partir de modificaes

moleculares feitas em dois ligantes na fenda menor, a netropsina e adistamicina, com a finalidade de se entender o mecanismo de interaoe tambm poder alter-lo (como exemplo, tem-se lexitropsinas queinteragem com pares de bases citosina e guanina)62, havendo ento aincluso do fragmento relacionado ao intercalante. Entretanto, comoeste intercalante no deveria estar ligado diretamente ao ligante nafenda menor, o que inviabilizaria um dos mecanismos de ao, foiplanejado o uso de um grupo espaador62,63. Em sua maioria ascombilexinas apresentam um mecanismo de ao predominante, ondeora o intercalante (maior afinidade pelas bases CG), ora o ligante nafenda menor (maior afinidade pelas bases AT) define a afinidade dohbrido pelo B-DNA. No bem compreendido o comportamentodeste fenmeno, entretanto sabe-se que a afinidade pode estar relaci-onada estabilidade e s condies de interao das duas subunidades

no DNA, uma vez que as interaes so bem prximas. Mais recen-temente, vrios tipos de combilexinas foram estudados com modifi-caes em relao ao grupo espaador e ao fragmento intercalante,com resultados promissores61,64-71.

Existem na literatura alguns outros estudos de molculas com-plexas, como ilustrado na Figura 22, mas o nmero de molculasque pode, de fato, ser caracterizado como combilexina pequeno,devido definio de que apenas ligantes na fenda menor e agentesintercalantes podem constituir este tipo de molcula. Isto exclui ou-tras molculas hbridas, como os conjugados ligante na fenda me-nor-alquilante72-74, intercalante-ligante na fenda menor e alquilante,alquilante e intercalante75, alm dos dmeros76. Os compostos

cisplatina-distamicina e cisplatina-berenil so hbridos intercalantes-

Figura 21. Estrutura molecular fundamental de algumas combilexinas tipo

acridina-berenil

Figura 20.Estruturas de amidinas aromticas e lexitropsinas

Figura 19.Estruturas de acridinas


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ligantes na fenda menor e a bis-acridina , na verdade, um dmero daacridina.

CONCLUSES

A seguir so apresentadas, de uma forma geral3-9

, as aplicaesfarmacolgicas dos agentes quimioterpicos antineoplsicos maisutilizados, mostrando as nominaes cientficas destes agentes ecorrelacionando-os com as principais aplicaes em tipos deneoplasias especficas, conforme a classificao dada inicialmenteneste texto.

Usos clnicos Agente antineoplsico clinicamente usadoCarcinomas

de mama Melfalam, ciclofosfamida, mitomicina,daunorrubicina, doxorrubicina, podofilo-toxinas (etoposida e teniposida), vimblastina,vincristina, antiandrognios, antiestrognios,estrognios, metotrexato; taxol (casos avan-

ados)de ovrio Ifofosfamida, cisplatina, melfalam, cloram-

bucil, fluorouracil, doxorrubicina, vincris-tina, tamoxifeno

endometrial Cisplat ina, carboplat ina, doxorrubic ina,ciclofosfamida, isofosfamida, progestina,estrognios, antiestrognios

de clon Ciclofosfamida, fluorouracilde prstata Fluorouracil, anti-andrognio, prednosona,

doxorrubicina, hidroxiuria, progestinas,estrognios, andrognios, leuprolida, amino-glutetimida

de testculo Cisp lat ina, p l icamic ina, dact inomicina,

podofilotoxinas, ciclofosfamida, metotre-xato, vimblastina, bleomicina, doxorrubicinade bexiga Cisplatina, doxorrubicina, vimblastinade pncreas Cisplatina, carboplatina, mitomicina, fluo-

rouracilde estmago Cisplatina, carboplatina, mitomicina, fluo-

rouracil, Carmustinade esfago Cisplatina, carboplatina, mitomicina, doxor-

rubicinagastrointestinal Mitomicinade cabea e pescoo Cisplatina, carboplatina, doxorrubicina,

fluorouracil, vincristina, vimblastina,bleomicina, metotrexato

de crvix Cisplatina, doxorrubicina, mitomicina,

vincristina, bleomicina

de tireide Cisplatina, carboplatina, melfalam, bleomi-cina, fluorouracil

de pulmo Cisplatina, carboplatina, doxorrubicina,mitomicina, vincristina, vimblastina, podo-filotoxinas

de garganta e boca Cisplatina e doxorrubicinaSarcomas Cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina,

dactinomicina, podofilotoxinas, metotrexato,

ciclofosfamida, vincristina, vimblastinaLinfomas Doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida,

clorambucil, vincristina, vimblastina,podofilotoxinas, pentostatina (clulas T),prednisona, citarabina, bleomicina, meclo-retamina, dacarazina, carmustina

Melanonas Mitomicina e dacarbazinaNeuroblastoma Ciclofosfamida, dactinomicina, doxorrubi-

cina, vimblastinaGliomas CitarabinaLeucemias

Linfoctica Vincr ist ina (casos agudos) , c lorambuci l,metotrexato, predsinona, carmustina (aguda

e crnica), doxorrubicinaMieloblstica Tioguanina, citarabina, podofilotoxinasLinfoblstica Vincristina, podofilotoxinasMieloctica Metotrexato, vincristina, mercaptopurina,

hidrxiuriaMielomonoctica Vincristina, mercaptopurinaLinftica ClorambucilInfantil AspariginaseMieloma Melfalam e vincristina

Estes dados demonstram que h uma ampla utilizao clnicados agentes antineoplsicos quimioterpicos que interagem com oDNA para as diversas neoplasias, o que comprova a enorme impor-tncia desta classe de frmacos e corrobora o grande interesse aca-

dmico e tecnolgico no desenvolvimento de novos anlogos maiseficientes e menos txicos. Alm do mais, em vrios casos, aseletividade e eficincia destes agentes antineoplsicos tem sido au-mentada por uso de mecanismos de liberao controlada ou de cito-proteo77. Contudo, apesar da ampla utilizao clnica dos agentesquimioterpicos antineoplsicos, especialmente os agentesalquilantes, que conseguem muitas vezes controlar o crescimentotumoral e at prolongar a vida dos pacientes em vrios anos, osoncologistas afirmam que a melhor ajuda para combater o cncerno o tratamento antineoplsico, mas o diagnstico precoce e, prin-cipalmente, a sua preveno.

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Figura 22. Estruturas moleculares de alguns hbridos antineoplsicos

complexos que no pertencem classe das combilexinas


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