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Livro iiiCafé e Saúde

Um (encontro sobre) café para despertar vontades

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índiCe

Prefácio 4

Um (encontro sobre) café para despertar vontades 6

resumo de intervenções 14

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O desafio era grande e, ao mesmo tem-po, aliciante. Mas as dúvidas eram muitas, até porque o Programa Café

e Saúde não tinha uma larga experiência na organização de um evento científico com esta grandeza e importância. Ponderadas que estavam as dificuldades, era hora de arrega-çar as mangas e começar a tratar de todas as questões relacionadas com o encontro “Café

e Cérebro”. Um tema muito abrangente e que traria a Portugal vários cientistas que iriam apresentar os estudos mais recentes so-bre o consumo de Café e a prevenção da Do-ença de Alzheimer e sobre os efeitos da ca-feína na demência. Foi uma discussão aberta e interessante sobre os últimos avanços cien-tíficos cuja publicação resultou numa edição especial do Journal of Alzheimer’s Disease.Os efeitos benéficos do consumo do Café continuam a ser uma questão controver-sa, no entanto, existe hoje em dia uma evi-dência científica de que a ingestão regular

reunião sobre “Café e Cérebro”: um desafio com resultados internacionais

por Margarida Ferreira | Coordenadora do Programa Café e Saúde

de cafeína pode ter um efeito protector em relação a doenças neurodegenerativas, no-meadamente, as doenças de Alzheimer e Parkinson. Todavia, neste encontro científi-co algumas questões ficaram por responder permitindo aos investigadores dar continui-dade a este trabalho. A dúvida mantém-se: é a cafeína isolada ou é o café que abranda a incidência de doenças neurodegenerativas?

Os estudos epidemiológicos existentes de-monstram que o consumo de café representa um benefício profilático no que diz respeito a determinadas patologias neurodegenerati-vas. Na reunião científica foi constatado, de acordo com alguns estudos apresentados em modelos animais, que o consumo moderado de cafeína, iniciado antes da perturbação que desencadeia a patologia, pode reduzir a inci-dência de disfunções cerebrais. A reunião sobre Café e Cérebro foi uma oportunidade para os especialistas nacionais apresentarem os seus próprios trabalhos e

“A reuniãO sObre “CAfé e CérebrO”, OrgAnizAdA pelO prOgrAmA CAfé e sAúde ACAbOu pOr ter um grAnde impACtO internACiOnAl”

Prefácio – reunião sobre “Café e Cérebro”: um desafio com resultados internacionais

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percebemos que, em termos de investigação, Portugal produz um excelente trabalho com reconhecimento internacional. Todos sabe-mos que a cafeína é a substância mais estu-dada e a mais consumida em todo o mundo, provavelmente porque pode potenciar as-pectos comportamentais como a vigilidade, atenção e humor. Em Portugal, cerca de 80% dos portugueses consomem diariamente café, mas curiosa-mente não somos dos maiores consumido-res de café. Beber café é um acto social com muito tradição no nosso país, mas persis-tem mitos sobre esta bebida cujas caracterís-ticas farmacológicas não são conhecidas pe-los profissionais de saúde que ainda olham para o café como “factor de risco”. Desmis-tificar estes conceitos justificaram a realiza-ção de um encontro Café e Cérebro e so-bre o qual os especialistas que participaram consideraram a reunião um grande avanço, promovendo a interacção entre os investi-gadores de diferentes áreas e permitindo no-vas perspectivas científicas, possibilidades

de colaboração e maior influência junto da comunidade científica e de forma indirecta junto de outros profissionais de saúde e até mesmo junto dos consumidores. O programa Café e Saúde mantém a von-tade de dar continuidade a eventos desta natureza, uma vez que consideramos que todo o trabalho cientifico produzido deve ser partilhado. Informar a comunidade mé-dica e os profissionais de saúde sobre os be-nefícios do consumo moderado do café é um dos objectivos primários do programa que temos vindo a trabalhar ao longo dos últimos 3 anos. A reunião sobre “Café e Cérebro”, organiza-da pelo programa Café e Saúde acabou por ter um grande impacto internacional. Neste sentido, gostaríamos de agradecer aos espe-cialistas portugueses por terem organizado e reunido os melhores especialistas interna-cionais sobre esta matéria em Lisboa e por terem apresentado excelentes trabalhos cien-tíficos sobre café e demência. Estamos todos de parabéns!

Prefácio – reunião sobre “Café e Cérebro”: um desafio com resultados internacionais

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e m 2009 existia uma percepção, qui-çá difusa entre alguns investigadores, que o consumo de café poderia estar

associado a uma diminuição da incidência de doenças neurodegenerativas. Esta percepção resultava de vários estudos sobretudo epide-miológicos (levados a cabo por clínicos, em que é possível sugerir mas não demonstrar) mas também em modelos animais (conduzi-dos por investigadores biomédicos, normal-

mente bem controlados, mas obviamente em espécies que não o Homem). Todavia, o número reduzido de estudos também suge-ria que se poderia tratar de uma curiosidade com algum potencial mas sem um corpo que sustentasse poder tornar-se uma hipótese de trabalho a explorar com atenção.O encontro ‘Caffeine and the Brain’ que de-correu em Lisboa entre 12 e 13 de Junho de 2009, possibilitado graças ao patrocínio da Associação Industrial e Comercial do Café, teve o condão de revolucionar a percepção


por Rodrigo A. Cunha | Centro de Neurociências de Coimbra, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, 3004-517 Coimbra, Portugal; [email protected]

sobre o interesse profilático e terapêutico do café e da cafeína em doenças do cérebro. Com efeito, este encontro foi (tanto quan-to saiba) a primeira reunião congregando os principais investigadores a nível mundial com interesse nos efeitos da cafeína no sis-tema nervoso central. Teve também a parti-cularidade de juntar investigadores clínicos e fundamentais e, quer o foco de interesse co-mum, quer a natureza (ainda) não fortemen-

te competitiva do assunto, quer o aprazível espaço encontrado para esta reunião, permi-tiram uma troca aberta de experiências entre todos os participantes. A conjunção destes factores resultou na possibilidade de eviden-ciar a todos os participantes que a relação en-tre consumo de café e de cafeína e a incidên-cia de doenças do cérebro não é um aspecto anedótico que suscita um interesse episódi-co de alguns grupos de investigação, mas é antes uma relação consistente, no âmago do interesse de vários grupos de investigação e


“este enCOntrO fOi A primeirA reuniãO COngregAndO Os prinCipAis investigAdOres A nível mundiAl COm interesse nOs efeitOs dA CAfeínA nO sistemA nervOsO CentrAl”

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consubstanciada por um número de traba-lhos com notável concordância entre si.Assim, os investigadores clínicos tiveram a possibilidade de compreender que vários colegas de outros grupos não olhavam a ca-feína como mais um factor condicionando a incidência de doenças neurodegenerativas mas antes como um dos factores com po-tencial real impacto na incidência de doen-ças do cérebro. Tornou-se também evidente que o benefício conferido pelo consumo de cafeína não é uma situação característica de uma patologia particular mas parece ser re-correntemente observado em estudos epi-demiológicos incidindo sobre diversas do-enças do cérebro, desde perda de memória associada ao envelhecimento ou à doença de Alzheimer até ao compromisso de motrici-dade característico da doença de Parkinson,

passando pela neuropatia diabética ou situa-ções tradicionalmente classificadas como do foro psiquiátrico como depressão ou doença bipolar. Ao invés deste pleotropismo causar estranheza, ele foi reforçado pelos estudos le-vados a cabo em modelos animais que suge-rem a existência de vários possíveis mecanis-mos de acção subjacentes a esta capacidade da cafeína normalizar o funcionamento do cérebro. Com efeito, estudos em modelos animais permitiram identificar o provável alvo molecular operado pela cafeína para controlar o dano e perca de função de cir-cuitos neuronais em modelos de doenças neurodegenerativas, os receptores A2A para a adenosina. O facto de antagonistas destes re-ceptores estarem em fase final de desenvolvi-mento como anti-Parkinsónicos abre a óbvia esperança de se poder vir em breve a testar

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no Homem se possuem um potencial neu-roprotector comparável ao da cafeína. Para além da identificação do alvo molecular, os estudos em modelos animais permitiram ainda abrir importantes perspectivas relati-vamente ao mecanismo de acção. Assim, foi relatado a cafeína interferir com vários meca-nismos envolvidos na fisiopatologia de do-enças do cérebro tal como conseguir atenuar a perda de contactos sinápticos, a morte de neurónios, disfunções metabólicas e desaco-plamento neurovascular provavelmente da

responsabilidade de astrócitos, aumento de marcadores de neuroinflamação, disfunções da barreira hematoencefálica, assim como impedir o processamento anormal de algu-mas proteínas potencialmente causadoras de disfunções neurológicas, como a produção de peptídeo β-amilóide. Embora ainda não seja claro qual a importância relativa destes vários efeitos e se todos são da responsabi-lidade dos receptores A2A para a adenosina cujo papel ainda está a ser desbravado, este conjunto de estudos em modelos animais

“pArA Além dA identifiCAçãO dO AlvO mOleCulAr, Os estudOs em mOdelOs AnimAis permitirAm AindA Abrir impOrtAntes perspeCtivAs relAtivAmente AO meCAnismO de ACçãO dA CAfeínA”


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confere um suporte básico do ponto de vista mecanístico que sustenta que a cafeína pode-rá directamente prevenir a incidência e evo-lução de disfunções do sistema nervoso cen-tral. Embora pareça evidente, a justaposição e discussão de dados concordantes obtidos em estudos epidemiológicos e em modelos animais desempenhou um papel crucial para fornecer aos clínicos o suporte funcional das observações epidemiológicas e para os in-vestigadores biomédicos verem sustentados, também em doentes, os dados promissores obtidos em modelos animais; daqui resultou óbvio para todos os intervenientes que esta hipótese do consumo de café ou de cafeína atenuar a perca de função cerebral assen-ta em pressupostos promissores com efeito aparentemente relevante em doentes, e que merece ser explorada como nova e promisso-ra estratégia de controlo de doenças do cére-bro. O melhor testemunho do claro impacto que teve esta reunião na percepção de quão promissora parece ser esta ideia de utilizar a cafeína como um novo agente para atenuar a incidência ou evolução de doenças neurode-generativas, foi o facto de uma revista cientí-fica internacional, o Journal of Alzheimer’s Di-sease, ter manifestado interesse em editar um número especial compilando as intervenções dos participantes nesta reunião; este conjun-to de artigos científicos pode ser acedido on-line gratuitamente (http://iospress.metapress.com/content/t13614762731/), também graças ao patrocínio da Associação Industrial e Co-mercial do Café. Numa situação em que tanto resultados epi-demiológicos como estudos em modelos animais mostram que o consumo de cafeí-na está associado a uma diminuição da in-cidência de doenças neurodegenerativas, o passo seguinte, óbvio e necessário, será testar

num estudo de intervenção controlado se a administração de cafeína atenua alguma do-ença neurodegenerativa. Apesar do enorme entusiasmo para este objectivo ser rapida-mente levado avante, a reunião ‘Caffeine and the brain’ foi uma oportunidade de ouro para sistematizar todas as questões que se terão de ser resolvidas para que o estudo interventivo seja planeado com uma sólida base científi-ca. Com efeito, o leque de questões impor-tantes que importa responder é ainda vasto, emergindo com particular acuidade questões como: 1) Será que é sobretudo o café ou sobretudo a cafeína que atenua a incidência de doenças neurodegenerativas? Com efeito, os estudos epidemiológicos avaliam o impacto do con-sumo de café para estimar o impacto de um dos seus constituintes mais abundantes, a cafeína, embora o café possua outros cons-tituintes (e.g. ácidos clorogénicos) que pode-rão também conferir neuroprotecção (Chu et al., 2009, J. Agric. Food Chem. 57:9801-8); ao invés, os estudos em modelos animais concentram-se sobre os efeitos da cafeína sem terem explorado o impacto de misturas complexas como o café. Assim, é necessário esclarecer se é só a cafeína, sobretudo a cafeí-na ou outro constituinte do café que confere neuroprotecção. 2) Qual a dose de café ou de cafeína que con-fere neuroprotecção? O facto de diferentes estudos terem mostrado limiares de protec-ção distintos, aliado ao facto de diferentes in-divíduos terem um padrão fármaco-cinético de eliminação da cafeína distinto, conjunta-mente com o facto de ser hoje conhecido que o consumo de cafeína está associado a polimorfismos dos receptores A2A da ade-nosina (Cornelis et al., 2007, Am.J.Clin.Nutr. 86:240-4), faz com que seja ainda difícil po-


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em dOses mOderAdAs, O CAfé nãO prOvOCA quAisquer trAnstOrnOs em pessOAs que gOzem de bOA sAúde físiCA e mentAl

der responder com fundamento científico a esta questão fulcral para a elaboração de um estudo de intervenção. 3) Como conciliar o consumo livre e espon-tâneo de cafeína com o consumo controlado que se planeia levar a cabo num estudo in-terventivo? Ao contrário da maioria dos fár-macos que têm sido testados em ensaios clí-nicos, o acesso a cafeína não só é livre como popular, estando a cafeína presente numa grande variedade de alimentos no mundo ocidental (e.g. café, chá, colas, chocolates). Isto levanta um primeiro problema de con-trolar a dose efectiva de cafeína ingerida (na alimentação e na suplementação com a dose de cafeína a ser testada); visto a cafeína ser rapidamente metabolizada mas com taxas distintas em diferentes indivíduos, permane-ce por esclarecer de que modo a quantifica-ção dos níveis plasmáticos de cafeína pode-rá reflectir a dose ingerida de cafeína. Uma alternativa seria ‘proibir’ a ingestão de ali-

mentos que pudessem ser fontes de cafeína; esta possibilidade é complicada pelo elevado número (cerca de 40% da população) que consome café, tornando a cafeína o fárma-co psicoactivo mais consumido no mundo (Fredholm et al., 1999, Pharmacol. Rev. 51:83-133). E visto que a abstinência de cafeína causa uma miríade de sintomas desagradá-veis (James & Rogers, 2005, Psychopharmacol. 182:1-8), é também importante estudar qual o impacto da abstinência de cafeína em do-enças neurodegenerativas, aspecto ainda não

esclarecido.4) O café e a cafeína serão sobretudo uma estratégia profilática ou terapêutica? Os estu-dos epidemiológicos são claros a mostrar que o consumo de café representa um benefício profilático em relação a diversas doenças neurodegenerativas. A maioria dos estudos em modelos animais mostra que o consumo de doses moderadas de cafeína, iniciado an-tes da perturbação que desencadeia a patolo-gia, diminui a incidência ou sintomatologia de disfunções cerebrais. Parece assim eviden-te que o consumo de café e/ou cafeína con-fere um benefício profilático. Todavia alguns estudos mostram também um efeito terapêu-tico em modelos animais de deterioração de aprendizagem e memória, quer em modelos de doença de Alzheimer (Arendash & Cao, 2010, J. Alzheimer Dis. 20Suppl.1:117-26), quer em modelos de envelhecimento (Predi-ger et al., 2005, Neurobiol. Aging 26:957-64) quer em modelos de convulsões na infância

(Cognato et al., 2010, J. Neurochem. 112:453-62). Também em doentes com doença de Parkinson, a administração de antagonistas selectivos dos receptores A2A para a adenosi-na (o presumível alvo molecular da cafeína) melhorou alguns parâmetros motores (Mi-zuno et al., 2010, Mov. Disord. 25:1437-43), sugerindo que também possa ocorrer um benefício terapêutico. Se os benefícios pro-filáticos e eventualmente terapêuticos são possibilitados por doses idênticas de cafeína envolvendo os mesmos mecanismos mole-

A mAiOriA dOs estudOs em mOdelOs AnimAis mOstrA que O COnsumO de dOses mOderAdAs de CAfeínA, [...] diminui A inCidênCiA Ou sintOmAtOlOgiA de disfunções CerebrAis


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culares é ainda desconhecido. 5) Que parâmetros (‘end-points’) primários de-verão ser avaliados? Em geral, o planeamen-to do teste de novos candidatos a fármacos neuroprotectores é dificultado pela heteroge-neidade de apresentação sintomatológicas de doenças do cérebro. Esta dificuldade é acres-cida pela inexistência de bio-marcadores e pelo desconhecimento de quais os sintomas que dão indicação mais fiel da evolução da doença em diferentes fases. Por exemplo, o planeamento de um ensaio de um novo fár-maco para contrariar a doença de Alzheimer pode ser seguido pelo declínio cognitivo uti-lizando baterias de testes psicológicos, mas é necessário um período extenso de seguimen-to para aferir diferenças; todavia, para o cui-dador, o parâmetro relevante será a estimati-va da qualidade de vida; para o investigador, será talvez mais objectivo (mas quiçá menos relevante) estimar modificações morfológi-cas por imagiologia cerebral ou modificações de indicadores moleculares como os níveis de proteína β-amilóide ou proteínas tau fo-soforiladas no líquido céfalo-raquidiano. To-davia, qual ou quais destes parâmetros são os indicadores mais fieis da evolução da doença de Alzheimer é ainda uma questão que per-manece por esclarecer.6) Será a utilização de café ou cafeína uma estratégia de intervenção segura? A utilização desde há mais de 10 séculos de café e cafeí-na dá algumas garantias que a sua ingestão é largamente segura. Para os clínicos atentos, é hoje claro que muitos dos mitos relacionados com riscos derivados do consumo de café não são sustentados por estudos científicos. Com efeito, o consumo de café (ou cafeína) não promove a formação de carcinomas, sendo inclusive benéfico em carcinomas hepáticos ou melanomas (Nkondjock, 2009, Cancer Lett.

277:121-5) apesar de (incrivelmente) a cafeína ainda ser classificada como pró-cancerígeno; também no caso de doentes cardíacos, o prognostico é quanto muito igual ou me-lhor no grupo de consumidores de café (van Dam, 2008, Clin. Chem. 54:1418-20); também os diabéticos parecem beneficiar do consu-mo crónico de café (van Dam & Hu, 2005, JAMA 294:97-104). No entanto, existem al-gumas situações em que seria prudente uma


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exploração mais detalhada do efeito do con-sumo crónico de cafeína. Por exemplo, consi-derando que os receptores A2A para a adeno-sina (o presumível alvo molecular da cafeína) são um importante sistema de desactivação da resposta imune-inflamatória, será interes-sante explorar se existe (ou não) algum efeito deletério do consumo crónico de doses mo-deradas de cafeína em doentes com patologias inflamatórias crónicas (e.g. artrite reumatóide, sarcoidose, doença de Crohn). Também se-ria importante relacionar o consumo de café com a incidência e amplitude de infecções sazonais como a gripe. Por outro lado, em-bora a cafeína seja um fármaco actualmente utilizado com excelentes resultados no con-trolo de problemas respiratórios em recém-nascidos prematuros (Schmidt et al., 2006, N. Engl. J. Med. 354:2112-21), suspeita-se que o consumo de cafeína esteja associado a proble-mas de gestação e ao aumento de abortos es-pontâneos (Cnattingius et al., 2000, N. Engl.

J. Med. 343:1839-45). Será assim necessário investigar em mais detalhe esta relação entre a cafeína e a gestação para controlar o perfil de segurança associado ao uso de cafeína. Fi-nalmente, tendo em conta a possibilidade da cafeína controlar a actividade da bomba pro-tónica estomacal (Weiss et al., 2010, J. Agric. Food Chem. 58:1976-85), convirá investigar em mais detalhe se a cafeína deverá efectivamente ser contra-indicada em indivíduos com dis-funções estomacais.Assim, embora exista uma notável concor-

dância entre dados epidemiológicos e es-tudos em modelos animais sustando que o consumo de cafeína atenua a incidência de doenças neurodegenerativas, avançar com um estudo clínico controlado de natureza interventiva é claramente prematuro. As-sim, não é ainda possível saber o que usar (café ou cafeína), quanto usar (dose), quan-do usar (prevenção ou terapia), em quem usar (quem bebe normalmente ou quem nunca bebeu café) e o que medir. Isto tor-na óbvio que planear ou lançar um ensaio clínico nesta altura é um simples devaneio fortuito que não pode ser validado por ne-nhum argumento racional, embora seja o grande objectivo a médio prazo que justifi-ca o esforço de investigação que será impor-tante agora levar a cabo. Em resumo, esta primeira reunião sobre o benefício resultante do consumo de café e cafeína na preservação do funcionamento do cérebro teve o mérito de consolidar em

todos os participantes a solidez do conceito e a sua potencial relevância. Os participantes nesta reunião deixaram de olhar para esta te-mática como um side-project interessante para passarem a considerar este tema como even-tualmente central na sua actividade de inves-tigação. Esta reunião foi também fulcral para tornar claro que existe ainda um conjunto de aspectos que importa elucidar antes de dar o grande salto que permitirá testar em estudos controlados de intervenção o real impacto do consumo de café ou de cafeína no apareci-

“AvAnçAr COm um estudO ClíniCO COntrOlAdO de nAturezA interventivA é ClArAmente premAturO”


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mento ou na evolução de diferentes doenças do cérebro, quer doenças neurodegenerativas quer doenças tradicionalmente classificadas como do foro psiquiátrico. Assim, levada a cabo esta tarefa de estabelecimento do inte-resse na relação entre o consumo de cafeína e a preservação do funcionamento do cé-rebro, falta agora manter acesa a chama de motivação colectiva que permitirá ultrapas-sar as várias barreiras que ainda impedem a concretização desta esperança. Para isso, será necessário aumentar a percepção do interes-se nesta nova esperança de controlar doenças do cérebro, factor essencial para justificar os necessários financiamentos que sustentem os vários estudos que deverão ser levados a cabo. Aqui, será por um lado necessário di-vulgar a credibilidade desta hipótese e por

outro lado, neste momento de forte conten-ção orçamental, tornar evidente que o inves-timento em estudos deste tipo constitui na prática um investimento que permitirá atenu-ar o custo de actual de cerca de 386 biliões de euros anuais no tratamento de doenças do cé-rebro na Europa (Andlin-Sobocki et al., 2005, Eur. J. Neurol. 12Suppl.1:x–xi). Finalmente, será importante repetir encontros entre inves-tigadores focados nesta temática, agora para manter acesa a chama e entusiasmo de todos os investigadores interessados neste tópico e permitir o rápido fluxo de ideias que maximi-ze a capacidade de cada investigador abordar as múltiplas perguntas que terão de ser resol-vidas antes de se poder considerar efectiva e segura a utilização de cafeína para contrariar doenças do cérebro.


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Joaquim A. ribeiro and Ana M. Sebastião

Caffeine and Adenosine

Abstract: Caffeine causes most of its bio-logical effects via antagonizing all types of adenosine receptors (ARs): A1, A2A, A3, and A2B and, as does adenosine, exerts effects on neurons and glial cells of all brain areas. In consequence, caffeine, when acting as an AR antagonist, is doing the opposite of activation of adenosine receptors due to removal of en-dogenous adenosinergic tonus. Besides AR an-tagonism, xanthines, including caffeine, have other biological actions: they inhibit phos-phodiesterases (PDEs) (e.g., PDE1, PDE4, PDE5), promote calcium release from intrac-ellular stores, and interfere with GABA-A re-ceptors. Caffeine, through antagonism of ARs, affects brain functions such as sleep, cognition, learning, and memory, and modifies brain dys-functions and diseases: Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, Epi-lepsy, Pain/Migraine, Depression, Schizophre-

resumo de intervenções

por Serafim Rosas | Endocrinologista

nia. In conclusion, targeting approaches that involve ARs will enhance the possibilities to correct brain dysfunctions, via the universally consumed substance that is caffeine.

Jiang-Fan Chen, Liqun Yu, Hai-Ying Shen, Jin-Cai He, Xiaotong Wang and rongyuan Zheng

What Knock-out Animals Tell Us About the effects of CaffeineAbstract: Caffeine is well known for its com-plex pharmacological actions, in part reflect-ing the multiple molecular targets of caffeine. The adenosine receptors are the primary extra-cellular targets of caffeine. Since caffeine has similar affinity for several adenosine receptors, it has been difficult to determine which recep-tor subtypes mediate caffeine’s effects using pharmacological tools. The development of genetic mutant mice deficient in adenosine receptors and other signaling molecules has allowed targeted inquiry into the molecular


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targets by which caffeine elicits its biological effects on behavior and gene expression. This review summarizes recent work using genetic knockout models to elucidate the mechanisms of caffeine action in the brain. This review fo-cuses on insights on caffeine action from ge-netic knockout models on: (1) the molecular basis for caffeine’s effects on psychomotor activity; (2) the involvement of adenosine re-ceptors in caffeine-mediated arousal and cog-nitive effects; and (3) a novel approach using knockout animals coupled with microarray profiling to validate multiple molecular targets of caffeine in striatal gene expression.

Ana rita Costenla, rodrigo A. Cunha, Alexandre de Mendonça

Caffeine, Adenosine receptors, and Synaptic Plasticity

Abstract: Few studies to date have looked at the effects of caffeine on synaptic plasticity, and those that did used very high concentra-tions of caffeine, whereas the brain concentra-tions attained by regular coffee consumption in humans should be in the low micromolar range, where caffeine exerts pharmacological actions mainly by antagonizing adenosine re-ceptors. Accordingly, rats drinking caffeine (1 g/L) for 3 weeks, displayed a concentration of caffeine of circa 22 µM in the hippocampus. It is known that selective adenosine A1 recep-tor antagonists facilitate, whereas selective ad-enosine A2A receptor antagonists attenuate, long term potentiation (LTP) in the hippoc-

ampus. Although caffeine is a non-selective antagonist of adenosine receptors, it attenu-ates frequency-induced LTP in hippocampal slices in a manner similar to selective adenos-ine A2A receptor antagonists. These effects of low micromolar concentration of caffeine (30 µM) are maintained in aged animals, which is important when a possible beneficial effect for caffeine in age-related cognitive decline is proposed. Future studies will still be required to confirm and detail the involvement of A1 and A2A receptors in the effects of caffeine on hippocampal synaptic plasticity, using both pharmacological and genetic approaches.

Sergi Ferré

role of the Central Ascending neurotransmitter Systems in the Psychostimulant effects of CaffeineAbstract: Caffeine is the most consumed psychoactive drug in the world. It is a non-selective adenosine receptor antagonist that in the brain targets mainly adenosine A1 and A2A receptors. The same as classical psychos-timulants, caffeine produces motor-activating, reinforcing and arousing effects. This depends on the ability of caffeine to counteract multi-ple effects of adenosine in the central ascend-ing neurotransmitter systems. Motor and re-inforcing effects depend on the ability of caf-feine to release pre- and postsynaptic brakes that adenosine imposes on the ascending

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dopaminergic system. By targeting A1-A2A re-ceptor heteromers in striatal glutamatergic ter-minals and A1 receptors in striatal dopaminer-gic terminals (presynaptic brake), caffeine in-duces glutamate-dependent and glutamate-in-dependent release of dopamine. These presyn-aptic effects of caffeine are potentiated by the release of the postsynaptic brake imposed by antagonistic interactions in the striatal A2A-D2 and A1-D1 receptor heteromers. Arousing effects of caffeine depend on the blockade of multiple inhibitory mechanisms that adenos-ine, as an endogenous sleep-promoting sub-stance, exerts on the multiply interconnected ascending arousal systems. Those mechanisms include a direct A1-receptor mediated modu-lation of the corticopetal basal forebrain sys-tem and an indirect A2A-receptor mediated modulation of the hypothalamic histaminer-gic and orexinergic systems.

dale A. Pelligrino, Hao-Liang Xu and Francesco vetri

Caffeine and the Control of Cerebral Hemodynamics

Abstract: While the influence of caffeine on the regulation of brain perfusion has been the subject of multiple publications, the mecha-nisms involved in that regulation remain un-clear. To some extent, that uncertainty is a function of a complex interplay of processes arising from multiple targets of caffeine located on a variety of different cells, many of which have influence, either directly or indirectly, on cerebral vascular smooth muscle tone. Adding

to that complexity are the target-specific func-tional changes that may occur when compar-ing acute and chronic caffeine exposure. In the present review, we discuss some of the mecha-nisms behind caffeine influences on cerebrov-ascular function. The major effects of caffeine on the cerebral circulation can largely be as-cribed to its inhibitory effects on adenosine receptors. Herein, we focus mostly on the A1, A2A, and A2B subtypes located in cells com-prising the neurovascular unit (neurons, astro-cytes, vascular smooth muscle); their roles in the coupling of increased neuronal (synaptic) activity to vasodilation; how caffeine, through blockade of these receptors, may interfere with the “neurovascular coupling” process; and re-ceptor-linked changes that may occur in cere-brovascular regulation when comparing acute to chronic caffeine intake.

Mamede de Carvalho, erica Marcelino, Alexandre de Mendonça

electrophysiological Studies in Healthy Subjects involving Caffeine Abstract: We review the electrophysiologi-cal studies concerning the effects of caffeine on muscle, lower and upper motor neuron excitability and cognition. Several different methods have been used, such as electro-myography, recruitment analysis, H-reflex,


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transcranial magnetic stimulation (TMS), electroencephalography and event-related potentials. The positive effect of caffeine on vigilance, attention, speed of reaction, infor-mation processing and arousal is supported by a number of electrophysiological studies. The evidence in favor of an increased muscle fiber resistance is not definitive, but higher or lower motor neuron excitability can occur as a consequence of a greater excitation of the descending input from the brainstem and upper motor neurons. TMS can address the influence of caffeine on the upper motor neu-ron. Previous studies showed that cortico-mo-tor threshold and intracortical excitatory and inhibitory pathways are not influenced by caf-feine. Nonetheless, our results indicate that cortical silent period (CSP) is reduced in rest-ing muscles after caffeine consumption, when stimulating the motor cortex with intensities slightly above threshold. We present new data demonstrating that this effect is also observed in fatigued muscle. We conclude that CSP can be considered a surrogate marker of the effect of caffeine in the brain, in particular of its central ergogenic effect.

Florian Koppelstaetter*, Thorsten d. Poeppel*, Christian M. Siedentopf, Anja ischebeck, Christian Kolbitsch, Felix M. Mottaghy, Stephan r. Felber, Werner r. Jaschke, Bernd J. Krause *Authors contributed equally

Caffeine and Cognition in

Functional Magnetic resonance imaging

Abstract: Caffeine has been consumed since ancient times due to its beneficial ef-fects on attention, psychomotor function, and memory. Caffeine exerts its action main-ly through an antagonism of cerebral adeno-sine receptors, although there are important secondary effects on other neurotransmitter systems. Recently, functional MRI (fMRI) entered the field of neuropharmacology to explore the intracerebral sites and mecha-nisms of action of pharmacological agents. However, as caffeine possesses vasocon-strictive properties it may interfere with the mechanisms underlying the functional con-trast in fMRI. Yet, only a limited number of studies dealt with the effect of caffeine on measures in fMRI. Even fewer neuroimag-ing studies examined the effects that caffeine exerts on cognition: Portas and colleagues used fMRI in an attentional task under dif-ferent levels of arousal (sleep deprivation or caffeine administration), concluding that the thalamus is involved in mediating the inter-action of attention and arousal. Bendlin and colleagues found caffeine to stabilize the ex-tent of neuronal activation in repetitive word stem completion, counteracting the general task practice effect. Recently, Koppelstaetter and colleagues assessed the effect of caffeine on verbal working memory demonstrating a modulatory effect of caffeine on brain re-gions (medial frontopolar and anterior cin-gulate cortex) that have been associated with attentional and executive functions. This review surveys and discusses neuroimaging findings on 1) how caffeine affects the con-trast underlying fMRI techniques, particular-


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ly the blood oxygen level dependent contrast (BOLD fMRI), and 2) how caffeine operates on neuronal activity underlying cognition, to understand the effect of caffeine on behavior and its neurobiological underpinnings.

Astrid nehlig

is Caffeine a Cognitive enhancer?Abstract: The effects of caffeine on cogni-tion were reviewed based on the large body of literature available on the topic. Caffeine does not usually affect performance in learn-ing and memory tasks, although caffeine may occasionally have facilitatory or inhibitory ef-fects on memory and learning. Caffeine facili-tates learning in tasks in which information is presented passively; in tasks in which material is learned intentionally, caffeine has no effect. Caffeine facilitates performance in tasks in-volving working memory to a limited extent, but hinders performance in tasks that heavily depend on working memory, and caffeine ap-pears to rather improve memory performance under suboptimal alertness conditions. Most studies, however, found improvements in re-action time. The ingestion of caffeine does not seem to affect long-term memory. At low doses, caffeine improves hedonic tone and re-duces anxiety, while at high doses, there is an increase in tense arousal, including anxiety, nervousness, jitteriness. The larger improve-ment of performance in fatigued subjects con-firms that caffeine is a mild stimulant. Caf-feine has also been reported to prevent cogni-tive decline in healthy subjects but the results of the studies are heterogeneous, some find-

ing no age-related effect while others reported effects only in one sex and mainly in the old-est population. In conclusion, it appears that caffeine cannot be considered a ‘pure’ cogni-tive enhancer. Its indirect action on arousal, mood and concentration contributes in large part to its cognitive enhancing properties.

rodrigo A. Cunha, Paula M. Agostinho

Chronic Caffeine Consumption Prevents Memory disturbance in different Animal Models of Memory decline

Abstract: Caffeine is the most widely con-sumed psychoactive drug, enhancing atten-tion/vigilance and stabilizing mood, and might also independently enhance cogni-tive performance. Notably, caffeine displays clearer and more robust beneficial effects on memory performance when memory is perturbed by stressful or noxious stimuli either in human or animal studies. Thus, caffeine restores memory performance in sleep-deprived or aged human individuals, a finding replicated in rodent animal mod-els. Likewise, in animal models of Alzheim-er’s disease (AD), caffeine alleviates memo-ry dysfunction, which is in accordance with the tentative inverse correlation between caffeine intake and the incidence of AD in


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different (but not all) cohorts. Caffeine also affords beneficial effects in animal models of conditions expected to impair memory performance such as Parkinson’s disease, chronic stress, type 2 diabetes, attention deficit and hyperactivity disorder, early life convulsions, or alcohol-induced amnesia. Thus, caffeine should not be viewed as a cognitive enhancer but instead as a cogni-tive normalizer. Interestingly, these ben-eficial effects of caffeine on stress-induced memory disturbance are mimicked by an-tagonists of adenosine A2A receptors. This prominent role of A2A receptors in pre-venting memory deterioration is probably related to the synaptic localization of this receptor in limbic areas and its ability to control glutamatergic transmission, espe-cially NMDA receptor-dependent plastic-ity, and to control apoptosis, brain metab-olism, and the burden of neuroinflamma-tion. This opens the real and exciting pos-sibility that caffeine consumption might be a prophylactic strategy and A2A receptor antagonists may be a novel therapeutic op-tion to manage memory dysfunction both in AD and in other chronic neurodegenera-tive disorders where memory deficits occur.

Gary W. Arendash, Chuanhai Cao

Caffeine and Coffee as Therapeutics Against Alzheimer’s diseaseAbstract: Epidemiologic studies have in-creasingly suggested that caffeine/coffee

could be an effective therapeutic against Alzheimer’s disease (AD). We have utilized a transgenic mouse model for AD in well-controlled studies to determine if caffeine and/or coffee have beneficial actions to pro-tect against or reverse AD-like cognitive im-pairment and AD pathology. AD mice given caffeine in their drinking water from young adulthood into older age showed protection against memory impairment and lower brain levels of the abnormal protein (amyloid-β; Aβ) thought to be central to AD pathogenesis. Moreover, “aged” cognitively-impaired AD mice exhibited memory restoration and low-er brain Aβ levels following only 1-2 months of caffeine treatment. We believe that the cognitive benefits of chronic caffeine ad-ministration in AD mice are due to caffeine itself, and not metabolites of caffeine; this, because our long-term administration of the-ophylline to AD mice provided no cognitive benefits. In acute studies involving AD mice, one oral caffeine treatment quickly reduced both brain and plasma Aβ levels—similarly rapid alterations in plasma Aβ levels were seen in humans following acute caffeine ad-ministration. “Caffeinated” coffee provided to AD mice also quickly decreased plasma Aβ levels, but not “decaffeinated” coffee, sug-gesting that caffeine is critical to decreasing blood Aβ levels. Caffeine appears to provide its disease-modifying effects through multi-ple mechanisms, including a direct reduc-tion of Aβ production through suppression of both β- and β-secretase levels. These results indicate a surprising ability of moderate caf-feine intake (the human equivalent of 500 mg caffeine or 5 cups of coffee per day) to protect against or treat AD in a mouse mod-el for the disease and a therapeutic potential for caffeine against AD in humans.


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Xuesong Chen, othman Ghribi and Jonathan d. Geiger

Caffeine Protects Against disruptions of the Blood-Brain Barrier in Animal Models of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases

Abstract: Sporadic Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) are two of the most common neurodegenerative dis-eases and as such they represent major pub-lic health problems. Finding effective treat-ments for AD and PD represents an unmet and elusive goal largely because these dis-eases are chronic and progressive, and have a complicated and ill-understood pathogen-esis. Although the underlying mechanisms are not fully understood, caffeine, the most commonly ingested psychoactive drug in the world, has been shown in human and animal studies to be protective against AD and PD. One mechanism implicated in the pathogene-sis of AD and PD is blood-brain barrier (BBB) dysfunction and we reported recently that caf-feine exerts protective effects against AD and PD at least in part by keeping the BBB intact. The present review focuses on the role of BBB dysfunction in the pathogenesis of AD and PD, caffeine’s protective effects against AD and PD, and potential mechanisms whereby caffeine protects against BBB leakage.

Geert Jan Biessels

Caffeine, diabetes, Cognition, and dementia

Abstract: People with diabetes mellitus are at increased risk of cognitive dysfunction. This review explores the relation between caffeine intake, diabetes, cognition and dementia, focusing on type 2 diabetes (T2DM). Epi-demiological studies on caffeine/coffee and T2DM risk are reviewed. Next, the impact of T2DM on cognition is addressed. Finally, the potential for caffeine to modulate the risk of cognitive decline in the context of diabetes is explored. The conclusion is that, although epidemiological studies indicate that coffee/caffeine consumption is associated with a de-creased risk of T2DM and possibly also with a decreased dementia risk, we can at present not be certain that these associations are causal. For now, recommendations for cof-fee consumption in individuals with T2DM or pre-diabetic stages are therefore difficult to establish, but it should be acknowledged that caffeine does appear to have several properties that warrant further investigations in this field.

Janet Kyle, Helen C. Fox and Lawrence J. Whalley

Caffeine, Cognition, and Socioeconomic Status


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Abstract: There is interest in age-related cog-nitive decline and environmental risk factors for Alzheimer’s disease (AD). This interest is focused on individual differences in exposure to agents that may harm or protect cognitive function. Caffeine is used as a short acting mental stimulant and may possess longer-term properties that protect against age-related de-cline and, possibly, AD. The current study aimed to: 1) examine current cognitive func-tion in a narrow age range sample (N=351) without dementia (MMSE>25) who are, by reason of age, entering the period of increased risk of AD; and 2) link cognitive function to self-reported intake of caffeine and socioeco-nomic status (SES). Possible confounding by gender, childhood intelligence, education, and symptoms of anxiety and depression was in-troduced into the statistical model. There were significant differences between SES groups in caffeine intake (p<0.05) and cognitive per-formance (p<0.001). Higher quartiles of caf-feine intake were associated with slower digit symbol speed (F=3.38, p<0.02) but this find-ing was removed after allowing for SES. The results are discussed in terms of the withdrawal effects of caffeine during cognitive testing and strong links between SES and cognitive per-formance. No evidence in support of cogni-tive enhancing effects of caffeine was found.

Karen ritchie, Sylvaine Artero, Florence Portet, Adam Brickman, Jordan Muraskin, ephrem Beanino, Marie-Laure Ancelin, isabelle Carrière

Caffeine, Cognitive Functioning, and

White Matter Lesions in the elderly: establishing Causality from epidemiological evidence

Abstract: The present study examines the epidemiological evidence for a causal rela-tionship between caffeine consumption and cognitive deterioration in the elderly. Using a population of 641 elderly persons, we ex-amined cognitive functioning, caffeine con-sumption, magnetic resonance imaging vol-umetrics, and other factors known to affect cognitive performance. Our findings dem-onstrate the association between caffeine consumption and lower cognitive change over time to be statistically significant for women only, taking into account multiple confounders, to be dose-dependent and temporarily related (caffeine consumption precedes cognitive change). Mean log trans-formed white matter lesion/cranial volume ratios were found to be significantly lower in women consuming more than 3 units of caffeine per day after adjustment for age (-1.23 SD=0.06) than in women consuming 2-3 units (-1.04 SD=0.04) or one unit or less (-1.04 SD=0.07, -35% in cm3 compared to low drinkers). This observation is coherent with biological assumptions that caffeine through adenosine is linked to amyloid ac-cumulation and subsequently white matter lesion formation. The significant relation-ship observed between caffeine intake in women and lower cognitive decline is highly likely to be a true causal relationship and not a spurious association.


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Marjo H. eskelinen, Miia Kivipelto

Caffeine as a Protective Factor in dementia and Alzheimer’s diseaseAbstract: Caffeine has well-known short-term stimulating effects on central nervous system, but the long-term impacts on cog-nition have been less clear. Dementia and Alzheimer’s disease (AD) are rapidly increas-ing public health problems in ageing popula-tions and at the moment curative treatment is lacking. Thus, the putative protective effects of caffeine against dementia/AD are of great interest. Here, we discuss findings from the longitudinal epidemiological studies about caffeine/coffee/tea and dementia/AD/cogni-tive functioning with a special emphasis on our recent results from the Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia (CAIDE) study. The findings of the previous studies are somewhat inconsistent, but most studies (3 out of 5) support coffee’s favorable effects against cognitive decline, dementia or AD. In addition, two studies had combined cof-fee and tea drinking and indicated some posi-tive effects on cognitive functioning. For tea drinking, protective effects against cognitive decline/dementia are still less evident. In the CAIDE study, coffee drinking of 3-5 cups per day at midlife was associated with a decreased risk of dementia/AD by about 65% at late-life. In conclusion, coffee drinking may be associated with a decreased risk of dementia/AD. This may be mediated by caffeine and/

or other mechanisms like antioxidant capac-ity and increased insulin sensitivity. This find-ing might open possibilities for prevention or postponing the onset of dementia/AD.

Catarina Santos, nuno Lunet, Ana Azevedo, Alexandre de Mendonça, Karen ritchie, Henrique Barros

Caffeine intake is As-sociated with a Lower risk of Cognitive de-cline: A Cohort Study from Portugal

Abstract: Alzheimer’s disease has emerged in recent decades as a major health problem and the role of lifestyles in the modulation of risk has been increasingly recognized. Recent epide-miological studies suggest a protective effect for caffeine intake in dementia. We aimed to quan-tify the association between caffeine dietary in-take and cognitive decline, in a cohort of adults living in Porto. A cohort of 648 subjects aged ≥65 years was recruited between 1999-2003. Follow-up evaluation (2005-2008) was carried out on 58.2% of the eligible participants and 10.9% were deceased. Caffeine exposure in the year preceding baseline evaluation was assessed with a validated food frequency questionnaire. Cognitive evaluation consisted of baseline and follow-up Mini-Mental State Examination (MMSE). Cognitive decline was defined by a decrease ≥2 points in the MMSE score be-tween evaluations. Relative risk (RR) and 95% confidence interval (95%CI) estimates adjusted


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for age, education, smoking, alcohol drinking, body mass index, hypertension, and diabetes were computed using Poisson regression. Caf-feine intake (>62 mg/day [3rd third] vs. <22 mg/day [1st third]) was associated with a lower risk of cognitive decline in women (RR=0.49, 95%CI 0.24-0.97), but not significantly in men (RR=0.65, 95%CI 0.27-1.54). Our study con-firms the negative association between caffeine and cognitive decline in women.

Catarina Santos, João Costa, João Santos, António vaz-Carneiro, nuno Lunet

Caffeine intake and dementia: Systematic review and Meta-Analysis

Abstract: A recent meta-analysis of 4 studies published up to January 2004 suggests a nega-tive association between coffee consumption and Alzheimer’s disease, despite important heterogeneity in methods and results. Sever-al epidemiological studies on this issue have been published since then, warranting an update of the insights on this topic. We con-ducted a systematic review and meta-analysis of published studies quantifying the relation between caffeine intake and cognitive decline or dementia. Data sources searched included Medline, LILACS, Scopus, Web of Science and reference lists, up to September 2009. Cohort and case-control studies were includ-ed. Three independent reviewers selected the studies and extracted the data on to standard-

ized forms. Nine cohort and two case-control studies were included. Quantitative data syn-thesis of the most precise estimates from each study was accomplished through random ef-fects meta-analysis. Heterogeneity was quan-tified using the I2 statistic. The outcomes of the studies considered for meta-analysis were Alzheimer’s disease in four studies, dementia or cognitive impairment in two studies, and cognitive decline in three studies. The sum-mary relative risk (RR) for the association be-tween caffeine intake and different measures of cognitive impairment/decline was 0.84 [95% Confidence Interval (95% CI): 0.72-0.99; I2=42.6%]. When considering only the cohort studies, the summary RR was 0.93 (95% CI: 0.83-1.04, I2=0.0%), and 0.77 (95% CI: 0.63-0.95, I2=34.7%), if the most influ-ential study was excluded. This systematic re-view and meta-analysis found a trend towards a protective effect of caffeine, but the large methodological heterogeneity across a still limited number of epidemiological studies precludes robust and definite statements on this topic.

rui d. S. Prediger

effects of Caffeine in Parkinson’s disease: From neuroprotection to the Management of Motor and non-Motor Symptoms

Abstract: Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative


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disorder affecting approximately 1% of the population older than 60 years. Classi-cally, PD is considered to be a motor sys-tem disease and its diagnosis is based on the presence of a set of cardinal motor signs (rigidity, bradykinesia, rest tremor) that are consequence of a pronounced death of dopaminergic neurons in the substan-tia nigra pars compacta. Nowadays there is considerable evidence showing that non-dopaminergic degeneration also occurs in other brain areas which seems to be re-sponsible for the deficits in olfactory, emo-tional and memory functions that precede the classical motor symptoms in PD. The present review attempts to examine results reported in epidemiological, clinical and animal studies to provide a comprehensive picture of the antiparkinsonian potential of caffeine. Convergent epidemiological and pre-clinical data suggest that caffeine may confer neuroprotection against the under-lying dopaminergic neuron degeneration, and influence the onset and progression of PD. The available data also suggest that caffeine can improve the motor deficits of PD and that adenosine A2A receptor an-tagonists such as istradefylline reduces OFF time and dyskinesia associated with stand-ard ‘dopamine replacement’ treatments. Finally, recent experimental findings have indicated the potential of caffeine in the management of non-motor symptoms of PD, which do not improve with the current dopaminergic drugs. Altogether, the studies reviewed provide strong evidence that caf-feine may represent a promising therapeutic tool in PD, thus being the first compound to restore both motor and non-motor early symptoms of PD together with its neuro-protective potential.

João Costa, nuno Lunet , Catarina Santos, João Santos, António vaz-Carneiro

Caffeine exposure and the risk of Parkinson’s disease: A Systematic review and Meta-Analysis of observational StudiesAbstract: Several studies conducted worldwide report an inverse association be-tween caffeine/coffee consumption and the risk of developing Parkinson’s disease (PD). However, heterogeneity and conflicting results between studies preclude a correct estimation of the strength of this associa-tion. We conducted a systematic review and meta-analysis of published epidemiologi-cal studies to better estimate the effect of caffeine exposure on the incidence of PD. Data sources searched included Medline, LILACS, Scopus, Web of Science and refer-ence lists, up to September 2009. Cohort, case-control and cross-sectional studies were included. Three independent reviewers selected the studies and extracted the data on to standardized forms. Twenty-six stud-ies were included: 7 cohort, 2 nested case-control, 16 case-control, and 1 cross-sec-tional study. Quantitative data synthesis of the most precise estimates from each study was accomplished through random effects meta-analysis. Heterogeneity was quanti-fied using the I2 statistic. The summary RR for the association between caffeine intake


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and PD was 0.75 [95% Confidence Interval (95%CI): 0.68-0.82], with low to moder-ate heterogeneity (I2=28.8%). Publication bias for case-control/cross-sectional stud-ies may exist (Egger’s test, p=0.053). When considering only the cohort studies, the RR was 0.80 (95%CI: 0.71-90; I2=8.1%). The negative association was weaker when only women were considered (RR=0.86, 95%CI: 0.73-1.02; I2=12.9%). A linear relation was observed between levels of exposure to caffeine and the RR estimates: RR of 0.76 (95%CI: 0.72-0.80; I2=35.1%) per 300 mg increase in caffeine intake. This study con-firm an inverse association between caffeine intake and the risk of PD, which can hardly by explained by bias or uncontrolled con-founding.

diogo r. Lara

Caffeine, Mental Health, and Psychiatric disorders

Abstract: Caffeine intake is so common that its pharmacological effects on the mind are undervalued. Since it is so readily avail-able, individuals can adjust their own dose, time of administration and dose intervals of caffeine, according to the perceived benefits and side effects of each dose. This review fo-cuses on human studies of caffeine in sub-jects with and without psychiatric disorders. Besides the possibility of mild drug depend-ence, caffeine may bring benefits that con-tribute to its widespread use. These benefits seem to be related to adaptation of mental

energy to the context by increasing alertness, attention, and cognitive function (more evident in longer or more difficult tasks or situations of low arousal) and by elevating mood. Accordingly, moderate caffeine in-take (<6 cups/day) has been associated with less depressive symptoms, fewer cognitive failures, and lower risk of suicide. However, its putative therapeutic effects on depres-sion and ADHD have been insufficiently studied. Conversely, in rare cases high doses of caffeine can induce psychotic and manic symptoms, and more commonly, anxiety. Patients with panic disorder and perform-ance social anxiety disorder seem to be par-ticularly sensitive to the anxiogenic effects of caffeine, whereas preliminary data suggests that it may be effective for some patients with obsessive compulsive disorder (OCD). The threshold for the anxiogenic effect of caffeine is influenced by a polymorphism of the A2A receptor. In summary, caffeine can be regarded as a pharmacological tool to in-crease energy and effortful behavior in daily activities. More populational (cross-sectional and prospective) and experimental studies are necessary to establish the role of caffeine intake in psychiatric disorders, especially its putative efficacy on depressive mood and cognitive/attentional disorders.


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