AULA Câncer de Pâncreas ADALZIZIO VIEIRA DE ARAUJO FILHO CIRURGIÃO ONCOLOGISTA

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE CLINICA CIRÚRGICA

Epidemiologia

Câncer de pâncreas: 5º câncer mais incidente no EUA

28.000 a 30.000 casos anos 9 casos / 100.000 / hab

Adenocarcinoma Ductal

Idade de 60 a 65 anos

Mais incidente em homens:mulheres (RR=1.45)

Epidemiologia

Câncer de pâncreas:Brasil Representa 2% de todos os tipos de câncer

Responsável por 4% do total de mortes por câncer

Taxa de mortalidade é alta: Difícil diagnóstico Extremamente agressiva.

Epidemiologia

Câncer de pâncreas:Brasil

1201008060402000

40-50 50-80 80-85

Casos por100 mil/hab

Fatores de Risco

Principalmente o uso de derivados do tabaco 3 xs mais chances de desenvolver a doença

Consumo excessivo: Gordura Carnes Bebidas alcoólicas

Exposição a compostos químicos: Solventes e petróleo

Yeo TP, Hruban RH, Leach SD, et al. Pancreatic cancer. Curr Probl Cancer 2002;26:176.  PubMed

Lowenfels AB, Maisonneuve P. Environmental factors and risk of pancreatic cancer. Pancreatology 2003;3:1.  PubMed

Fatores de Risco

Grupo de pessoas - maior chance:

Pancreatite crônica

Diabetes melitus

Submetidos a cirurgias: Úlcera no estômago ou duodeno Colecistectomia

Yeo TP, Hruban RH, Leach SD, et al. Pancreatic cancer. Curr Probl Cancer 2002;26:176.  PubMed

Lowenfels AB, Maisonneuve P. Environmental factors and risk of pancreatic cancer. Pancreatology 2003;3:1.  PubMed

Associação Genética

Syndrome Gene Alteration (Chromosomal Locus)

Hereditary pancreatitis PRSSI (7q35)

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch II variant)

hMSH2, hMLH1, others

Hereditary breast and ovarian cancer

BRCA2 (13q12q13)

Familial atypical multiple mole melanoma

(FAMMM) syndromep16 (9p21)

Genetic Syndromes and Gene Alterations Associated with Familial Pancreatic Cancer

• Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE. Genetics of pancreatic cancer: from genes to

families. Surg Oncol Clin N Am 1998;7:1.  PubMed

PATOLOGIA

O tipo histológico mais freqüente é o adenocarcinoma de origem ductal, ocorrendo na cabeça, colo e processo uncinado do pâncreas em mais de 2/3 dos casos

Metastases precoces : linfonodos regionais (90%) linfonodos mediastinais e

supra- claviculares Ao diagnóstico: metade dos pacientes com metástase

hepática um quarto dos casos têm disseminação peritoneal e a

invasão do duodendo vasos mesentéricos superiores: freqüentemente há

comprometimento vascular sem, no entanto, haver disseminação à distância

Patologia câncer de pâncreas = adenocarcinoma ductal da cabeça do pâncreas

Neoplasm Age (Y) Direction of Differentiation

Most Common Genetic Alterations

Overall 5-Y Survival Rates (%)

Ductal adenocarcinoma

Most, 60–80

Infiltrating glands with an intense desmoplastic reaction

Activating mutations in K-ras,

inactivation of DPC4 , p16, p53

4

Acinar cell carcinoma

Mean, 58 Pancreatic exocrine enzymes, including trypsin, chymotrypsin, and lipase

One-fourth have APC/ -catenin mutations

6

Pancreatoblastoma

Mean age, 2.5 in children, 40 in adults

Multiple, including acinar; distinctive squamoid nests

LOH on 11p 55

Solid Exocrine Neoplasms of the Pancreas

• Klein AP, Petersen GM, Beaty TH, Bailey-Wilson JE, Hruban RH. Statistical evidence for a

novel major gene involved in pancreatic cancer. Genet Epidemiol   PubMed

Patologia

Pancreatic intraepithelial neoplasia

Lesions in the small pancreatic ducts

Progression and infiltration ductal adenocarcinoma

Patologia

Infiltrating ductal adenocarcinoma of the pancreas.Perineural (A) and vascular (B) invasion are common

Marcadores Tumorais

Name Normal Cellular Function

Expression in Pancreatic Cancer

Potential Use

Claudin 4 Component of epithelial tight junctions

Overexpressed in neoplastic epithelium; membranous distribution

Radioimaging, immunotherapy

Fascin Cytoskeletal protein, cellular motility

Overexpressed in neoplastic epithelium; cytoplasmic distribution

Diagnostic marker

Hsp47 Collagen-specific chaperone

Desmoplastic stromal cells

Diagnostic marker/radioimaging

S100A4 Diagnostic marker

S100 calcium-binding protein

Overexpressed in neoplastic epithelium; cytoplasmic distribution

Diagnostic marker

• Ryu B, Jones J, Blades NJ, et al. Relationships and differentially expressed genes among pancreatic cancers examined by large-scale serial analysis of gene expression. Cancer Res   PubMed

CA 19-9 e CEA

estadiamento e à monitoração de tratamento em primeira escolha de câncer de pâncreas e trato biliar; correlação com volume de doença

sensibilidade variável com a localização do tumor: pâncreas 70% a 94%, vesícula biliar 60% a 79%, hepatocelular 30% a 50%, gástrico 40% a 60% e colorretal 30% a 40%

câncer de pâncreas : especificidade de 81% a 94%; diagnóstico diferencial de

câncer de pâncreas e de pancreatite - aumento de CA 19.9 em 99% dos casos de câncer de

pâncreas, enquanto nas pancreatites crônicas é 4% a 10% e nas pancreatites agudas, 23%

QUADRO CLINICO

Anorexia e Emagrecimento: Sd.Consumptiva •Icterícia obstrutiva : Colúria-Acolia–Prurido; •Dor abdominal: –Caráter visceral transfixante(maldefinida)em epigástrio e

mesogástrio Hepatomegalia;

•Vesícula biliar palpável e indolor: –Sinal de Courvoisier. •Trombose Venosa Periférica Migratória: –Sinal de Trosseau-Hipercoagulabilidade sanguínea ( sindrome

paraneoplasica ) •Presença de massa palpável em epigástrio/mesogástrio: –associado à doença avançada.

QUADRO CLINICO

Linfonodo supra-clavicular esquerdo metastático (Nódulo de Virshow –Sinal de Troisier)

Nódulo Metastático em região periumbilical (Sinal de Sister Mary Joseph)

Implantes em fundo-de-saco posterior ao toque retal (Prateleira de Blummer)

Hepatomegalia sugere: –DisseminaçãoHepática. •Icterícia* –Origem obstrutiva(Pós-Hepática); –Compressão pela neoplasia. *Tu de corpo e cauda raramente apresentam.

QUADRO CLINICO

•HipertensãoPorta: –Obstrução de Vasos Mesentéricos;

•Ascite: –Compressão/Invasão de Vasos Mesentéricos; –Disseminação P eritoneal.

Obstrução duodenal

Laboratorio

HemogramaCompleto: –Linfopenia; –Anemia.

•Proteína–AlbuminaSérica: –Hipoalbuminemia pode estar presente(<3,5mg/dl

suportenutricional).

•Bilirrubina e enzimas hepáticas –Bilirrubina total aumentada –predomina conjugada –Aumento da enzima FA –Gama –GT aumentada –Aumento de TGO E TGP –sugere doença metastática

Diagnóstico

Diagnóstico

Diagnóstico

Ishikawa e cols. Classificação do acometimento vascular da confluência venosa mesentérico-

portal:

Arteriografia: Tipo I  = normal; Tipo II  = discreto deslocamento, sem estreitamento Tipo III = estreitamento unilateral Tipo IV = estreitamento bilateral Tipo V = estreitamento bilateral c/ presença de circulação colateral

Diagnóstico

Método Sensibilidade Especificidade

Acurácia

US com doppler

73.7 95.1 88.9

Tomografia 73.6 95.5 88.9

Angiografia 73.6 90.9 85.7

• Ishikawa O; Ohigashi H;Sasaki Y; et al. Intraoperative cytodiagnosis for detecting a minute invasion of the portal vein during pancreatoduodenectomy for adenocarcinoma of hte pancreatic head Am J Durg

Tratamento

Ressecção Tumoral

1º) TU provenientes do lado E Pâncreas Ressecções distais / caudais

2º) TU provenientes do lado D Pâncreas gastroduodenopancreatectomia

Obs: biópsia pré-operatória ? .....

TRATAMENTO

Cirurgia curativa Ressecção Standard - Gastroduodenopancreatectomia (GDP) - Duodenopancreatectomia com preservação do piloro (DPPP) Ressecção Radical - dissecção linfonodal extensa ( linfonodos paraaórticos ), tecido

conectivo retroperitoneal, plexo nervoso extrapancreático

Cirurgia paliativa - derivação biliar - derivações digestivas - alcoolização do plexo celíaco - ressecção?

Tratamento

Ressecção Tumoral

1º) TU provenientes do lado E Pâncreas Ressecções distais / caudais

Tratamento

Ressecção Tumoral Adenocarcinomas do corp e cauda de pâncreas

30% dos casos

Grandes dimensões Antes dos sintomas

Evolução silenciosa: Retro-peritoneal Distantes da via biliar

Tratamento

Ressecção Tumoral

Obs.:

Marcadores tumorais: CEA CA 19-9

Podem ser positivos

Tratamento

Ressecção Tumoral

Tumores ressecáveis: Pancreatectomia distal Esplenectomia en bloc

Cura e/ou Paliação

Right-Sided (Pancreaticoduodenectomy; n = 564)

Left-Sided (Distal Pancreatectomy; n = 52)

P Value

Tumor diameter

3.1 cm 4.7 cm <.001Positive resection margins

30% 20% NS

Positive lymph node (N1)

73% 59% 0.03Postoperative mortality

2.3% 1.9% NSOverall Complications

31% 21% NS

Right-Sided versus Left-Sided Pancreatic Resection: Johns Hopkins Experience (1984–1999)

Survival Right-Sided (Pancreaticoduodenectomy; n = 564)

Left-Sided (Distal Pancreatectomy; n = 52)

P Value

1 year 64% 50% NS5 years 17% 15% NSMedian 18 mo 12 mo NS

Right-Sided versus Left-Sided Pancreatic Resection: Johns Hopkins Experience (1984–1999)

• Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of the pancreas — 616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000;4:567.  PubMed

TRATAMENTO

Para o manejo clínico , os pacientes podem ser classificados em 4 categorias, de acordo com o status do tumor

- ressecável - localmente avançado - irressecável - metastático

Lockhart AC et al. (2005) Treatment for pancreatic cancer: current therapy and continued progress. Gastroenterology 128: 1642–1654

Tratamento

Ressecção Tumoral

2º) TU provenientes do lado D Pâncreas gastroduodenopancreatectomia

Tratamento

1º - Ressecção Tumoral Sucesso Halsted – Johns Hopkins Hospital – 1898 Tumor peri-ampular

1º - Pancreatoduodenectomia Kausch – 1909

Popularizada por Whipple – 1935

Tratamento

Whipple - ressecção Vesícula biliar

Ducto biliar comum

Totalidade do duodeno

Cabeça do pâncreas Até nível da veia

mesentérica superior

Piloro

Porção distal do estômago

Tratamento

Whipple Modificado – Ressecção

Pancreatoduodenectomia com preservação do piloro

Elimina ressecção gástrica

2 cm de duodeno Reconstrução entérica Duodenojejunostomia

ABORDAGEM CIRURGICA

Dividida em três etapas: exploração , ressecção e reconstrução do trânsito intestinal

Inspeção cuidadosa e palpação da cavidade abdominal - fígado, peritônio, cavidade pélvica

Na ausência de doença metastática manobra de Kocher deve ser realizada

- potencial infiltração da arteria mesentérica superior, tronco celíaco, mesentério e veias porta e mesentérica superior

Tamanho do tumor e sua relação com o pâncreas retroperitoneal

Tratamento

Whipple Modificado – Ressecção

Redução das complicações – pós gastrectomias Dumping Ulcerações marginais

Liberação pós-prandial de: Gastrina Secretina

Praticamente normal

Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma—part 2:

randomized controlled trial evaluating survival, morbidity and mortality. Ann Surg 2002;236:355.  PubMed

Tratamento

Invasão:Veia porta / Veia mesentérica superior

PROBLEMA : Radicalidade oncológica

Obtenção de margens cirúrgicas livres de doença

Acometimento venoso está mais relacionado: Localização do tumor do que à sua agressividade

biológica

Tratamento

Invasão:Veia porta / Veia mesentérica superior

Ressecção vascular é recomendada

Parecendo não haver.... Aumento significativo do risco cirúrgico ( trombose

de veia porta....) Com a obtenção de uma elevação da qualidade de

vida e do índice de sobrevida

RESSECÇÕES VASCULARES

Fuhrman et al.: infiltração da veia porta e veia mesentérica superior não ocorria em função da agressividade do tumor, mas sim da proximidade do tumor com a cabeça pancreática

Fuhrman GM et al. (1996) Rationale for en bloc vein resection in the treatment of pancreatic adenocarcinoma adherent to the superior mesenteric-portal vein confluence. Pancreatic Tumor Study Group. Ann Surg 223: 154–162

Ressecção de veia porta não afetaria resultados da GDP Leach SD et al. (1998) Survival following pancreaticoduodenectomy with resection of the superior mesenteric-

portal vein confluence for adenocarcinoma of the pancreatic head. Br J Surg 85: 611–617

Tratamento

Charnsangavej e cols. Não observaram:

Aumento da mortalidade operatória Ressecção vascular junto com ao Whipple

Evidenciado: 61% de acometimento tumoral nas peças cirúrgicas

Veia mesentérica superior ou da Veia porta   

TratamentoRessecção Vascular

Sobrevida dos pacientes submetidos

à ressecção vascular:

Levantamentos bibliográficos:

Parece não haver aumento da sobrevida dos pacientes

TratamentoRessecção Vascular

Sobrevida dos pacientes submetidos

à ressecção vascular: Conclusão de todos os grupos:

Remoção do tumor Com ou sem ressecção vascular

Melhora a qualidade de vida dos pacientes

TratamentoRessecção Vascular

Sobrevida dos pacientes submetidos

à ressecção vascular:

A suspeita de um acometimento vascular não deve ser contra-indicação para a ressecção do tumor

Resseção de veia porta : sobrevida mediana após GDP de somente 13 meses

No entanto, estes estudos mostraram alto índice de margens positivas (40%)

Melhores índices de sobrevida foram publicadas para pacientes com ressecção R0

Infiltração de veia porta não é contraindicação para ressecção, desde que o objetivo seja uma ressecção R0

Tseng JF et al. (2004) Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival duration. J Gastrointest Surg 8: 935–949

EXTENSÃO DA LINFADENECTOMIA

Estudos retrospectivos mostraram aumento no índice de sobrevida com linfadenectomia extendida

Ishikawa O et al. (1988) Practical usefulness of lymphatic and connective tissue clearance for the carcinoma of the pancreas head. Ann Surg 208: 215–220

Estudos randomizados de linfadenectomia standard vs. estendida não confirmaram benefício da linfadenectomia extendida

- Maior morbidade, particularmente esvaziamento gástrico retardado e diarréia Michalski CW et al. (2007) Systematic review and meta-analysis of standard and extended lymphadenectomy in

pancreaticoduodenectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 94: 265–27

EXTENSÃO DA LINFADENECTOMIA

O índice de ressecções R0 foi maior em pacientes submetidos a linfadenectomia extendida

Riall TS et al. (2005) Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma—part 3: update on 5-year survival. J Gastrointest Surg 9: 1191–1204

Sobrevida após GDP depende do número dos linfonodos examinados e negativos

Schwarz RE and Smith DD (2006) Extent of lymph node retrieval and pancreatic cancer survival: information from a large US population database. Ann Surg Oncol 13: 1189–1200

Conclusão

Variações e aperfeiçoamentos da técnica-Whipple

Índices de morbi-mortalidade aceitáveis

Apesar de muitos autores considerarem como uma medida paliativa: Número significativo de pacientes pode ser curativa Nos casos em que não ocorre cura:

Remoção do tumor parece melhorar a qualidade de vida dos pacientes

LAPAROSCOPIA

Pouco valor

Laparoscopia diagnóstica: detectar critérios de irressecabilidade(p ex. metástases peritoneais)

Qualidade dos exames de imagem pre-operatórios

Pacientes com citologia peritoneal positiva identificados por laparoscopia tem prognóstico/evolução equivalente a pacientes EC IV da doença

Ferrone CR et al. (2006) The influence of positive peritoneal cytology on survival in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest Surg 10: 1347–1353

RESULTADOS

Morbidade peroperatória: 18 a 54%, em centros especializados

Principais complicações fístulas pancreáticas, abscessos intra-abdominais e sangramentos

Halloran CM et al. (2002) Complications of pancreatic cancer resection. Dig Surg 19: 138–146

FÍSTULA PANCREÁTICA

Incidência de 2 a 24%

Maior mortalidade: sepse e sangramento

Octreotídeo : uso controverso

Abscessos intra abdominais : consequência de fístulas pancreáticas

Alexakis N et al. (2004) Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 91: 1410–1427

Berberat PO et al. (1999) Prevention and treatment of complications in pancreatic cancer surgery. Dig Surg 16: 327–336

HEMORRAGIAS

Associada a fístula pancreática

Complicação grave, com mortalidade de até 60%

Necessita abordagem cirúrgica na maioria dos casos

Koukoutsis I et al. (2006) Haemorrhage following pancreaticoduodenectomy: risk factors and the importance of sentinel bleed. Dig Surg 23: 224–228

RESULTADOS A LONGO PRAZO

Alto índice de mortalidade

Subgrupo com margens e linfonodos negativos : sobrevida em 5 anos de até 40%

Cameron JL et al. (2006) One thousand consecutive

pancreaticoduodenectomies. Ann Surg 244: 10–15Fatores

Fatores Prognósticos

Tamanho do tumor (</>2cm), Comprometimento linfonodal, invasão extra-pancreática, graduação histológica, ploidia celular, invasão linfática e perineural

Ressecção curativa, status dos linfonodos e experiência do cirurgião

Wagner M et al. (2004) Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 91: 586–594

Fatores PrognósticosCA 19-9

CA 19-9 pré-operatório se correlaciona com estadiamento da doença

Decréscimo após cirurgia é um forte preditor independente de sobrevida

Schniewind B et al. (2006) Quality of life after pancreaticoduodenectomy for

ductal adenocarcinoma of the pancreatic head. Br J Surg 93: 1099–1107

TRATAMENTO CIRÚRGICO

Sobrevida após ressecção pancreática

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida após ressecção pancreática

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida relacionada ao tamanho da lesão

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida relacionada ao comprometimento linfonodal

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida relacionada à ploidia

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida da GDP X DPPP

TRATAMENTO CIRÚRGICOSobrevida de ressecção Standard X Radical

Fig. 54a.8. A, Kaplan-Meier actuarial survival curves comparing patients with negative resection margins (n = 423) with patients with positive resection margins (n = 184). B, Comparison of patients with negative lymph nodes (n = 166) with patients with positive lymph nodes (n = 441). C, Comparison of patients with tumor diameter less than 3 cm (n = 268) with patients with tumor diameter greater than or equal to 3 cm (n = 325). D, Comparison of patients with good to moderate tumor differentiation (n = 380) with patients with poor tumor differentiation (n = 216).

(From Sohn TA, et al, 2000: Resected adenocarcinoma of the pancreas—616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 4:567-579.)

Copyright © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved.

PALIAÇÃO CIRÚRGICA

Câncer pancreático avançado : icterícia, obstrução duodenal e dor

Koninger J et al. (2007) Surgical palliation in patients with pancreatic cancer. Langenbecks Arch Surg 392:13–21

PALIAÇÃO CIRÚRGICA

Bypass cirúrgico : - falha da drenagem biliar endoscópica - obstrução gastroduodenal

Lillemoe KD et al. (1999) Is prophylactic gastrojejunostomy indicated for unresectable periampullary cancer? A prospective randomized trial. Ann Surg 230: 322–328

Gastrojejunostomia : diminui o índice de obstrução gastroduodenal sem aumento no índice de complicações

Van Heek NT et al. (2003) The need for a prophylactic gastrojejunostomy for unresectable periampullary cancer: a prospective randomized multicenter trial with special focus on assessment of quality of life. Ann Surg 238: 894–902

Tratamento Paliativo

Procura aliviar: Obstrução biliar Obstrução duodenal Dor associada ao tumor

Tratamento: Derivição bilio-digestiva Gastro-jejunoanastomose Esplancnectomia química

OBRIGADO