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Capítulo

17NEOPLASIAS PERITONEAIS

Bruno José de Queiroz SarmentoClaudio de Almeida Quadros

Janina Ferreira Loureiro Huguenin

INTRODUÇÃO A superfície peritoneal permanece como um importante sítio de recorrência e um

desafio para o tratamento oncológico de pacientes com câncer gastrintestinal e ginecoló-gico. Adicionalmente, pode ocorrer disseminação peritoneal durante o ato operatório de-vido ao trauma cirúrgico aos vasos sanguíneos, canais linfáticos ou manipulação direta do tumor. Uma sequência de mecanismos moleculares levará ao transporte das células livres no fluido peritoneal, a adesão mesotelial, a invasão estromal e finalmente a proliferação celular com consequente desenvolvimento de implantes e o estabelecimento da metástase peritoneal clínica.

Há cerca de duas décadas, as metástases peritoneais não eram consideradas passíveis de tratamento cirúrgico, conferindo um prognóstico inexoravelmente reservado e um ca-ráter sempre paliativo ao tratamento oncológico. Diferentes abordagens terapêuticas sur-giram baseadas na hipótese de que a doença peritoneal isolada seria elegível para receber um tratamento locorregional. Estes novos tratamentos têm sido baseados em diferentes técnicas de citorredução cirúrgica e combinações de quimioterapia intraperitoneal pe-rioperatória. O objetivo da citorredução cirúrgica é erradicar a doença macroscópica da cavidade abdominal por meio de técnicas de ressecção visceral e peritonectomias padro-nizadas. A administração de quimioterápicos na cavidade abdominal tem como racional o tratamento da doença residual microscópica.1

Com o estabelecimento da citorredução cirúrgica (CS) com quimioterapia intrape-ritoneal hipertérmica (HIPEC ) como o novo padrão de tratamento para portadores de pseudomixoma peritoneal (PMP) e mesotelioma maligno (MDPM), tem crescido o inte-resse pela aplicação dos mesmos princípios para as metástases peritoneais de origem co-lorretal, ovariana e gástrica em diversas séries multicêntricas, estudos de fase II e estudos randomizados de fase III.

DIRETRIZES ONCOLÓGICAS238

O Conselho Federal de Medicina (CFM) emitiu o Parecer de no 06/2017 que defi-niu que o tratamento padrão no Brasil para o PMP e o MDPM é a CS/HIPEC. Este mes-mo parecer do CFM estabelece que a CS/HIPEC é considerada uma opção terapêutica para os pacientes com metástases peritoneais de adenocarcinoma colorretal, desde que instituída por equipe multidisciplinar composta por Cirurgiões Oncológicos e Oncolo-gistas Clínicos.2

O objetivo deste capítulo é apresentar os fundamentos e as diretrizes clínicas aplica-das às neoplasias primárias e secundárias do peritôneo.

CONCEITOS

Citorredução cirúrgicaO conceito de citorredução cirúrgica aplica-se ao conjunto de técnicas compostas

pelas diversas ressecções viscerais associadas ou não a técnicas de ressecção peritoneal, a peritonectomias, que resultam em redução da carga tumoral na cavidade. O grau de citorredução é descrito conforme a classificação abaixo:1

� CC0: ausência de doença macroscópica � CC1: doença residual < 0,25 cm � CC2: doença residual entre 0,25 e 2,5 cm � CC3: doença residual > 2,5 cm

Timing do tratamento locorregional peritonealOs procedimentos de citorredução cirúrgica ou perfusão peritoneal podem ser rea-

lizados em diferentes pontos do planejamento terapêutico oncológico, isoladamente ou em associados:3

� Tratamento profilático: refere-se à realização de tratamento com intenção preventiva em pacientes portadores de tumores de alto risco, porém sem evi-dência de doença em atividade na cavidade peritoneal. Neste cenário, faz-se a ressecção do tumor primário associada à quimioterapia intraperitoneal. Não há citorredução.

� Tratamento primário: aplica-se aos pacientes com doença peritoneal clinica-mente evidente, sendo realizada após o diagnóstico. É composto por citorredu-ção com quimioterapia intraperitoneal.

� Tratamento de intervalo: o termo aplica-se ao tratamento locorregional rea-lizado após uma sequência de quimioterapia pré-operatória. A citorredução peritoneal geralmente é realizada com quimioterapia intraperitoneal ou como consolidação se houver resposta completa.

� Tratamento secundário: aplica-se aos pacientes com doença peritoneal clinica-mente evidente no cenário de recorrência da doença. É composto por citorre-dução com quimioterapia intraperitoneal.

� Tratamento precoce: esta estratégia refere-se à abordagem para pacientes pre-viamente tratados e sem evidência clínica de doença no momento da interven-ção. Nesta estratégia, inclui-se o second-look.4

Capítulo 17 • NEOPLASIAS PERITONEAIS 239

Técnicas de quimioterapia intraperitoneal � Quimioterapia intraperitoneal de longa duração (QIPL): estratégia de aplicação

prolongada de drogas na cavidade peritoneal, usualmente ambulatorial e atra-vés de sistema de catéteres totalmente implantáveis.5

� Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC): distribuição de quimiote-rapia no tempo intraoperatório através de sistema de perfusão com circulação de solução aquecida.6

� Quimioterapia intraperitoneal pressurizada (PIPAC): aplicação de quimioterá-picos no período intraoperatório através de sistema de aerossóis pressurizados.7

� Quimioterapia intraperitoneal precoce: aplicação de quimioterápicos na cavi-dade peritoneal no pós-operatório imediato através de catéteres temporários.8

ASPECTOS GERAIS

Escores de avaliação da doença peritoneal � Peritoneal Cancer Index (PCI)

Foi proposto por Jacquet e Sugarbaker e é representado por uma pontuação que compreende tanto o tamanho do implante peritoneal como a distribuição dos nódulos na superfície peritoneal. Para chegar a um escore, o tamanho dos nódulos peritoneais deve ser avaliado, usando a graduação de tamanho da lesão (Figura 17.1).

Figura 17.1. Peritoneal cancer index (PCI).

A fim de avaliar a distribuição da doença peritoneal, as regiões abdominopélvicas são utilizadas como mostrado na Figura 17.1. A soma do escore LS em cada uma das re-giões abdominopélvicas é o PCI do paciente, com uma pontuação que varia entre 0 e 39.

Região0 Central1 Superior direito2 Epigastro3 Superior esquerdo4 Flanco esquerdo5 Inferior esquerdo6 Pelve7 Inferior direito8 Flanco direito9 Jejuno proximal10 Jejuno distal11 Íleo proximal12 Íleo distal

PCI

EscoreLS 0 Sem tumor visívelLS 1 Lesão < 0,5 cmLS 2 Lesão entre 0,5 e 5 cmLS 3 Lesão > 5 cm ou confluente

Tamanho

1 2 3

8 0 4

7 6 5

11

12

10

9


As principais vantagens do sistema PCI são estimar a probabilidade de uma citorre-dução completa nas metástases peritoneais invasivas, é um fator preditor de recorrência e sobrevida validado e representa o sistema de estadiamento pré-operatório mais difundido entre as equipes cirúrgicas que tratam de neoplasias peritoneais. A principal desvantagem é que não tem implicação na ressecabilidade do pseudomixoma peritoneal e no mesote-lioma peritoneal maligno, apesar de ter implicação prognóstica nas metástases peritoneais de neoplasias colorretais e de ovário.9

� Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS) Recentemente, a American Society of Peritoneal Surface Malignancies (ASPSM) introduziu

o PSDSS com base na estratificação dos pacientes de acordo com a gravidade da doença peritoneal pontuada em uma escala de 3 pontos (Figura 2).

Sintomas PCI HistologiaSem sintomas PCI < 10 (baixo) G1

G2 N- L- V-

Moderados PCI 10-20 (médio) G2 N+e/ou L+e/ou V+

Severos PCI > 20 (elevado) G3Anel de sinete

Sintomas moderados: perda de peso < 10%, dor abdominal leve, ascite pequeno volume.Sintomas severos: perda de peso > 10%, dor persistente, obstrução intestinal e ascite sintomática.

Escore PSDSS2-3 Estágio I

4-7 Estágio II

8-10 Estágio III

> 10 Estágio IV

Figura 17.2. Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS).

Este sistema de pontuação pode ser aplicado no momento do diagnóstico da dissemi-nação peritoneal de origem colorretal sem a necessidade de estadiamento intraoperatório. Análise das publicações sobre este assunto demonstram que o PSDSS na análise multiva-riada foi um fator positivo independente associado à sobrevida não apenas para pacientes submetidos à citorredução completa e HIPEC, mas também em pacientes tratados com quimioterapia sistêmica sem citorredução.10

� Colorectal Peritoneal Metastases Prognostic Surgical Score (COMPASS) Este nomograma pré-citorredução prediz adequadamente a sobrevida global (SG)

de pacientes com metástase peritoneal colorretal tratado com citorredução e HIPEC, e em pacientes com ressecção prévia de tumor primário pode ser usado como ferramenta auxiliar na tomada de decisão clínica. As variáveis levadas em consideração são a idade, o PCI, o status linfonodal e a histologia em anel de sinete. Não considera os sintomas por ser um fator com variação interpessoal, ao contrário do PSDSS. Além disso, o COMPASS pode fornecer aos pacientes e cirurgiões informações valiosas para a estratégia de segui-mento pós-tratamento.11

0

1

6

1

3

7

1

3

9


� Predictive Index Total (PIV) para Câncer de OvárioFagotti et al. desenvolveram um sistema preditor de citorredução baseado nos acha-

dos da laparoscopia para pacientes portadoras de câncer de ovário considerando as áreas críticas para ressecção cirúrgica, como segue: 1) carcinomatose peritoneal: uma pontua-ção 2 para as pacientes com envolvimento peritoneal massivo, bem como com um padrão miliar de distribuição; 2) doença diafragmática: uma pontuação 2 para carcinomatose infiltrante ou nódulos confluentes na maior parte da superfície diafragmática; 3) doen-ça mesentérica: um escore 2 para grandes nódulos infiltrantes na raiz do mesentério de várias alças intestinais; 4) doença omental: uma pontuação 2 para a disseminação do tumor desde o omento até à grande curvatura do estômago; 5) infiltração intestinal: uma pontuação 2 para extensa ressecção intestinal ou quando carcinomatose miliar foi obser-vada; 6) infiltração do estômago: uma pontuação 2 para quando um óbvio envolvimento neoplásico da parede do estômago foi observado; 7) metástases hepáticas: a pontuação 2 foi atribuída no caso de qualquer lesão hepática. Somando as pontuações relativas a todos os parâmetros, uma avaliação laparoscópica para cada paciente (índice preditivo total, PIV) foi calculado.

Com o objetivo de minimizar a taxa de laparotomia desnecessária, o melhor valor de corte do PIV é > 8, correspondendo a um PPV 100%. Em outras palavras, se a pontuação laparoscópica é > 8, a probabilidade de ressecção completa da doença em laparotomia é quase nula, podendo assim ser evitada.12

Imagem pré-operatória � Tomografia Computadorizada

Um dos pré-requisitos fundamentais para uma expectativa favorável para ressecção da disseminação peritoneal é antecipar as diferentes causas de irressecabilidade durante a exploração cirúrgica em uma população de pacientes selecionados para citorredução. Vários fatores devem ser considerados como a causa primária: a patologia pré-operatória, a resposta sistêmica à quimioterapia, as explorações cirúrgicas prévias por laparotomia ou laparoscopia e a evidência de irressecabilidade em exames de imagem. Inicialmente, a tomografia computadorizada (TC) tem como objetivo fundamental afastar a presença de metástases não peritoneais disseminadas por via hematogênica para órgãos viscerais intra-abdominais ou mesmo extra-abdominais. Outro objetivo é quantificar a extensão das metástases peritoneais para definir a ressecabilidade, com o objetivo de se alcançar uma citorredução considerada ótima (CC0 ou CC1), com ressecção de toda a doença macroscópica intra-abdominal. Com isto, as TC´s de tórax, abdome e pelve podem for-necer à equipe multidisciplinar que trata o paciente subsídios para avaliar se o tratamento cirúrgico e quimioterápico proposto para tratar as metástases peritoneais tem chances de oferecer benefícios ao paciente.

Na maioria das instituições, a tomografia computadorizada (TC) continua sendo a modalidade dominante para pacientes com câncer intra-abdominal. É geralmente mais fácil de executar, com tempos de imagem mais curtos, menos artefatos de movimento causados pelo peristaltismo, fornece maior resolução espacial e é mais acessível e familiar para radiologistas e cirurgiões.13


A sensibilidade da TC no diagnóstico da disseminação peritoneal varia de 60% a 90%. Esta taxa depende da qualidade da TC, do tamanho dos nódulos tumorais, das regiões abdominopélvicas examinadas e da interpretação do radiologista. A sensibilidade para detectar lesões individuais com diâmetro maior que 5 cm é de 60 a 90%, em con-traste para 10-30% para um tumor menor que 1 cm. Há também um grande grau de variação na sensibilidade para detecção de tumores em diferentes regiões anatômicas. A sensibilidade para detecção de tumores no epigástrio, no grande omento e nas superfícies diafragmáticas foram relatados entre 60% e 90%, enquanto a sensibilidade foi de 50% e 70% no retroperitôneo e pelve. Apesar de haver um consenso sobre o papel fundamental da TC neste cenário, deve-se reconhecer que o método subestima a extensão da dissemi-nação peritoneal comparando o TC-PCI com PCI intraoperatório.14

O principal objetivo da TC deve ser, então, identificar preditores de irressecabili-dade: múltiplas estenoses do intestino delgado, invasão maciça do pequeno omento, in-vasão de ambos os ureteres, infiltração do colo da bexiga, retração mesentérica e invasão do ligamento hepatoduodenal.15,16 Faz-se exceção aos pacientes com MDPM e PMP nos quais o PCI isoladamente não guarda correlação estreita com a possibilidade de citor-redução, mesmo com alta carga tumoral na cavidade peritoneal, na ausência de outros fatores de prognóstico adversos.17

� Ressonância Nuclear MagnéticaAvanços recentes na ressonância magnética (RNM), incluindo sequências de pul-

so mais rápidas e uso de contraste intravenoso, melhoraram a qualidade da imagem e diminuíram os tempos de exame. A RNM, com sua resolução de contraste superior, é uma alternativa atraente para TC multiplanar, porém a decisão de usar TC ou RNM em pacientes com malignidade peritoneal também dependerá de fatores como sua disponibi-lidade, custo e experiência do radiologista. Uma vantagem RNM em comparação com a TC é a sua capacidade de adquirir vários tipos de imagem, cada uma das quais pode ser útil para descrever diferentes formas de doença. A representação de camadas finas dos implantes peritoneais depende em grande parte da presença de realce de contraste. Em uma série composta por sequências de contraste ponderadas em T2 e T1, observou-se sensibilidade e especificidade para o envolvimento intestinal de 73% e 77%, respectiva-mente, em pacientes com carcinoma ovariano.13

O desempenho da RNM perante a TC parece estar relacionada a dois fatores: radiologista dedicado e natureza mucinosa da lesão. Quando diante de lesões mais inva-sivas, a sensibilidade é semelhante e nenhuma diferença existe em termos de avaliação de PCI entre TC e RNM quando os exames são avaliados por radiologistas experien-tes.18 Por outro lado, os desempenhos são significativamente melhores para RNM do que para TC na disseminação peritoneal associada ao pseudomixoma: uma sensibilidade e especificidade de 95% e 70%, respectivamente, para RNM, enquanto TC atingiu 55% e 86%, respectivamente.19

� Tomografia por emissão de pósitrons (FDG-PET/TC)A FDG-PET/TC é a técnica de imagem que mostrou o incremento mais im-

pressionante no manejo da maior parte das doenças tumorais malignas, na última


década. Na avaliação de pacientes candidatos ao tratamento das metástases perito-neais, a FDG-PET/TC tem como principal objetivo avaliar a presença de metástases extra-abdominais, muitas vezes não detectáveis pelos exames de TC e RNM. A pre-sença de metástases extra-abdominais, em algumas neoplasias, pode contraindicar a realização de citorredução cirúrgica com HIPEC. Em algumas neoplasias peritoneais, o FDG-PET/TC serve de auxílio na avaliação da extensão e quantidade de metástases peritoneais, servindo como parâmetro na definição da possibilidade de obtenção de uma citorredução ótima (CC0-1).

O PMP definitivamente apresenta baixa avidez para FDG, principalmente devi-do à baixa celularidade tumoral, com um SUVmax baixo, como descrito em tumores mucinosos. Esse recurso continua sendo um fator limitante para o valor diagnóstico da FDG-PET/TC no PMP, embora a combinação de leitura com a injeção de contraste para tomografia possa melhorar a detecção de lesões. A avaliação qualitativa mostrou discreta sensibilidade (72%) com alto valor positivo (100%) correlacionada com o risco de progressão de doença. Embora a avaliação qualitativa do FDG-PET/TC não seja muito mais precisa, identifica pacientes com pior prognóstico. Não se pode estabelecer ainda uma correlação de chance de citorredução porque estes pacientes já são previamente selecionados pela TC. Por fim, os pacientes com diagnóstico PMP podem se beneficiar de estratégia mais personalizada quando apresentam SUVmax elevado, doença de alto volume e fatores de mal prognóstico para um seguimento mais próximo.20

A presença da captação de FDG-glicose é útil na distinção entre tumores benignos dos mesoteliais malignos. Além disso, a FDG-PET/TC pode avaliar uma captação de glicose in vivo do tecido e pode ajudar a diferenciar os subtipos histológicos que têm significado prognóstico. A avaliação qualitativa do FDG-PET/TC para diferenciar os subtipos histológicos (negativo para mesotelioma peritoneal multicístico e positivo para mesotelioma peritoneal epitelioide) mostrou sensibilidade, especificidade, valor prediti-vo positivo, negativo valor preditivo e acurácia, respectivamente, de 86%, 89%, 92%, 80% e 87%. A análise da curva ROC identificou um valor de 3,63 como melhor cut-off do SUVmax. As análises de Kaplan-Meier mostraram uma diferença estatisticamente significativa de sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes com lesão de SUVmax até 3,63 daqueles com lesão SUVmax maior do que 3,63 (SLP mediana = 29,2 meses x SLP mediana = 11,3 meses; p = 0,0278, hazard ratio = 3.9657, 95% CI: 1.1932–21.4839). Consequentemente, a FDG-PET/TC pode ser útil antes da cirurgia em pacientes com epitelioide peritoneal mesotelioma para adequar a terapia individual e acompanhamen-to de acordo com o risco de recorrência, bem como orientar análises histológicas em casos duvidosos.21

Em uma série com 62 pacientes suspeitos de metástase peritoneal de origem inva-siva, submetidos à laparotomia, a histologia foi positiva em 31 pacientes (50%) e nega-tivo em 31 pacientes. A TC detectou corretamente 26/31 pacientes com carcinomatose peritoneal, FDG-PET 25/31 pacientes e FDG-PET/TC 30/31 pacientes, para uma sensibilidade de 88%, 88% e 100%, respectivamente (não significativo). Resultados fal-so-positivos foram vistos na TC em um paciente, na FDG-PET em dois pacientes, e em FDG-PET/TC em um paciente, para uma especificidade de 97%, 94% e 97%, respec-tivamente (não significativo). O número de diagnósticos incorretos em pacientes foi seis com FDG-PET, cinco com TC e um com FDG-PET/TC. A FDG-PET/TC é capaz de detectar mais lesões peritoneais do que FDG-PET e TC isolados. Além disso, fornece


informações sobre a anatomia local, o que é um grande benefício para o planejamento cirúrgico das ressecções.22

Marcadores tumoraisEm pacientes com pseudomixoma peritoneal deve-se considerar os marcadores

CEA, CA125 e CA 19.9. Quando não há marcadores tumorais pré-operatórios elevados, a sobrevida livre de doença (SLD) em 3 e 5 anos foi de 92% e 81%, respectivamente. Pacientes com todos os três marcadores tumorais elevados tinham uma SLD em 3 e 5 anos de 56% e 34% (p = 0,007). A média estimada da SLD foi de 125, 101, 67 e 55 meses para pacientes com elevação de nenhum, um, dois ou todos os três marcadores tumorais, independentemente da patologia de baixo ou alto grau. Isso sugere que a elevação do marcador tumoral não é puramente um indicativo exclusivo para histopatologia tumoral de alto grau.

Atualmente, em pacientes com citorredução completa, histopatologia tumoral de alto grau ou envolvimento linfonodal tendem a ser as principais indicações para o uso de quimioterapia sistêmica. Também pode haver um papel para a quimioterapia sistêmica naqueles pacientes que têm elevação pré-operatória dos marcadores tumorais. Da mesma forma, a quimioterapia pré-operatória pode aumentar as chances de citorredução com-pleta em alguns pacientes com marcadores tumorais elevados por downstaging do tumor.23

Os marcadores tumorais para mesotelioma maligno apresentam como linha de base sensibilidade diagnóstica de 32/60 (53,3%) para CA125, 0/60 para CEA, 2/52 (3,8%) para CA19.9 e 16/33 (48,5%) para CA15.3. Valores absolutos de CA125 foram signifi-cativamente maiores em pacientes com disseminação peritoneal de alto grau e PCI > 25. Mesotelina e osteopontina séricas têm recentemente surgido como marcadores potenciais para mesotelioma pleural, bem como o fator de crescimento endotelial vascular para sarcoma, entretanto, a utilidade clínica destes marcadores no manejo clínico ainda não foi claramente demonstrada. Considerando que o papel no diagnóstico parece de valor prático limitado, níveis após cirurgia citorredutora e durante quimioterapia inicial são fatores prognósticos independentes. Além disso, a meia-vida do CA125 e o tempo para o CA125 normalização têm sido propostas como indicadores prognósticos. A duplicação da concentração de CA125, comparada com a linha de base ou o aumento acima da faixa normal são indicadores objetivos da progressão da doença.24

Laparoscopia pré-operatóriaO impacto máximo da laparoscopia está na redução das laparotomias não tera-

pêuticas em pacientes com alta carga de doença e histologia de alto grau, permitindo uma seleção mais adequada diante das possibilidades de citorredução completa e be-nefício oncológico.

A sensibilidade dos exames de imagem para descrever com precisão a disseminação peritoneal permanece baixa, apesar dos recentes avanços. Entre 20 e 40% dos pacientes considerados elegíveis para citorredução com base em exames de imagem são excluídos na laparotomia. Estas laparotomias não terapêuticas podem afetar adversamente o des-fecho dessa população vulnerável com curto período de vida, retardar o início da terapia


sistêmica, além de afetar a relação médico-paciente, apoiando, assim, o uso de uma lapa-roscopia diagnóstica seletiva.

A inclusão da laparoscopia na avaliação pré-operatória, exceto em pacientes com PMP com grandes quantidades de mucina detectado na TC, pode contribuir para um aumento na chance de citorredução para 70% quando incluída num algoritmo institucio-nal. No entanto, a avaliação laparoscópica poder falhar em determinados sítios, como en-volvimento do ureter, hilo hepático, superfície pancreática e infiltração retroperitoneal.25

O uso da laparoscopia na tomada de decisão de citorredução tem permanecido limi-tado até agora devido a preocupações técnicas de que as aderências tumorais e cirurgias passadas possam resultar em um aumento na taxa de complicações numa abordagem apenas para diagnóstico. A laparoscopia empregada como rotina também tem implica-ções financeiras significativas, uma vez que o procedimento contribui para o custo total da terapia.

As melhores recomendações para a indicação de laparoscopia para seleção de pa-cientes, caso a caso, seriam para os pacientes considerados para a citorredução per-tencentes a grupos etários mais avançados ou associados a uma baixa performance status, identificação de pacientes elegíveis com câncer colorretal e PCI < 1726, avaliação de resposta em pacientes com câncer gástrico submetidos à quimioterapia neoadjuvante e PCI < 627 e seleção de pacientes portadores de câncer de ovário para neoadjuvância ou citorredução primária considerando o índice de Fagotti < 8.12 Pacientes portadores de MDPM e PMP raramente exigem laparoscopia para definição de ressecabilidade, exceto quando os achados nos exames de imagem são inconclusivos diante de subtipos histológicos de alto grau.28

MESOTELIOMA DIFUSO PERITONEAL MALIGNO

EpidemiologiaO MDPM é uma neoplasia que tem origem nas células mesotelial das membranas

serosas do peritôneo. Antes considerada uma doença fatal e sem tratamento, recentemen-te avanços na epidemiologia, biologia tumoral e comportamento clínico têm permitido melhora nos resultados e no prognóstico.

Dificuldades relacionadas ao quadro clínico inespecífico, aos critérios diagnósticos histológicos e às diferenças regionais limitam uma melhor epidemiologia. Dados do SEER mostram que a incidência idade-ajustada varia entre 0,2 a 1,1 casos por 100.000 habitantes nos EUA. O pico de incidência ocorreu entre 1990 e 1995, com declínio nas últimas décadas.29 Dados do ReNaM – Registro Nazionale Mesoteliomi apontam que a incidência em áreas industrializadas pode ser de até 2,28 casos por 100.000 habitantes, e os MDPM correspondem a menos de 10% dos casos. Entre os indivíduos que foram ocupacionalmente expostos ao amianto para produção de cimento, observa-se uma proporção maior de MPDM do que mesoteliomas pleurais: 12,0% x 2,8% em homens (p < 0,001), 9,6% x 1,4% em mulheres (p = 0,002).30

No Brasil, os casos de MDPM permanecem subestimados por causa da relati-vamente baixa taxa de incidência, longa latência e da capacidade do sistema de saú-de de suspeitar e diagnosticar estes pacientes. No entanto, tem havido um aumento constante no número de mortes por mesotelioma pleural com maior concentração no


sudoeste. Entre 2000 e 2012, foram registrados 929 óbitos por mesotelioma, dos quais 148 (14%) foram por MDPM. Espera-se que o pico de incidência no Brasil ocorra em 15-20 anos.31

Classificação histológicaA apresentação histológica do MPDM, de acordo com a Organização Mundial de

Saúde, ocorre com a seguinte frequência: epitelial (75%), sarcomatoide (2,4%), bifásico (22%). Outras lesões de comportamento incerto de interesse são mesotelioma papilar bem diferenciado e mesotelioma multicístico, ambos de ocorrência rara. São marcadores imuno-histoquímicos relevantes para o diagnóstico diferencial quando positivos CD141, calretinina, queratina 5/6, D2-40, podoplanina, mesotelina e tumor de Wilm’s 1.32

EstadiamentoO sistema AJCC 8a ed. não descreve estadiamento para MDPM, portanto, sugere-se

a proposta do Peritoneal Surface Oncology Group (PSOGI) (tabela 1):33

Tabela 17.1. Estadiamento do MDPM de acordo com Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI)

Estágio T N MI T1 N0 M0

II T2-3 N0 M0

III T4 N0-1 M0-1

T1-4 N1 M0-1

T1-4 N0-1 M1

T1: PCI 0-10T2: PCI 11-20T3: PCI 21-30T4: PCI 31-39

N1: qualquer localização M1: doença extra-abdominal, incluindo infiltração de cicatrizes

e diafragma

Tratamento sistêmicoO tratamento sistêmico exclusivo para pacientes com MPDM é administrado so-

mente em pacientes considerados irressecáveis por equipe cirúrgica. A maioria dos ensaios clínicos que avaliam novos medicamentos ou combinações de drogas no mesotelioma es-pecificamente excluem pacientes MPDM. Assim, suposições sobre a atividade de vários agentes quimioterápicos para mesotelioma peritoneal são frequentemente extrapoladas a partir dos dados mais extensos derivados de pacientes com mesotelioma pleural. Os ensaios que permitem a inclusão de outros locais de doença do mesotelioma geralmente incluem poucos pacientes com MPDM devido à raridade e ao requisito de elegibilidade padrão para doença radiologicamente mensurável, que pode ser difícil de determinar na cavidade peritoneal. Apesar das variações nos perfis de expressão gênica, que sugerem fisiopatologia diferente para o mesotelioma pleural e MPDM, é geralmente assumido e apoiado por dados não controlados que a eficácia da maioria das quimioterapias sistêmi-cas é similar em ambos os locais da doença.34


Uma meta-análise de ensaios clínicos relatados entre 1965 e 2001 determinou que a cisplatina era o agente citotóxico mais ativo contra o mesotelioma.35 A cisplatina foi usada como braço de controle de dois grandes estudos de fase III no mesotelioma pleural em-bora não deva ser administrado como monoterapia fora de um cenário de estudo clínico. Os antifolatos são atualmente considerados a classe de drogas mais ativa para o MDPM. O pemetrexede, um antifolato que inibe a timidilato sintase (TS), a diidrofolato redutase (DHFR) e a glicinamida ribonucleotídeo formiltransferase (GARFT), é o primeiro e único medicamento aprovado nos Estados Unidos para o tratamento do MDPM.36,37

� Pemetrexede e cisplatinaA utilidade do pemetrexede em pacientes com MDPM tem sido demonstrada prin-

cipalmente nas análises do US Pemetrexed Expanded Access Program, tanto nos Estados Unidos como em outros países. Dos 1.056 pacientes, 98 (9,3%) tinham MDPM. Cinquenta e sete foram previamente tratados e 38 ficaram sem tratamento prévio. Os pacientes receberam pemetrexede sozinho (500 mg/m2 a cada 21 dias, n = 32) ou a mesma dose de pemetrexe-de em combinação com cisplatina (75 mg/m2 a cada 21 dias, n = 66) por 6 ciclos ou até progressão da doença. Ácido fólico (350 a 600 mcg por dia) e vitamina B12 (1.000 mcg por via intramuscular, uma a duas semanas antes da primeira dose, depois a cada 9 se-manas) foram administrados a todos os pacientes. A suplementação vitamínica melhora a resposta à terapia e reduz a toxicidade relacionada ao tratamento.

Uma vez que a doença mensurável não foi necessária para a inclusão, apenas 73 pa-cientes com MDPM foram avaliados para resposta. Vinte e seis receberam pemetrexede com droga única e 47 receberam a combinação de dois fármacos. Houve 19 respostas objetivas (4 completas) para uma taxa de resposta geral de 26%; outros 45% tinham do-ença estável. A taxa de controle da doença (resposta objetiva e doença estável) foi de 71%, e as taxas de resposta objetiva semelhantes foram alcançadas nos pacientes previamente tratados e sem quimioterapia. A sobrevida mediana para pacientes previamente tratados foi de 13,1 meses e não alcançada no momento da análise para pacientes sem quimiote-rapia. Como esperado, tanto a taxa de resposta (29% x 19%) quanto a sobrevida mediana (13,1 meses x 8,7 meses) foram maiores com o doublet pemetrexede e cisplatina do que com pemetrexede isolado.38,39

� Pemetrexede e carboplatinaNo US Pemetrexed Expanded Access Program, 29 pacientes com MDPM receberam pe-

metrexede 500 mg/m2 e carboplatina AUC de 5. Sete pacientes (24%) tiveram respostas objetivas (uma completa) e 52% apresentaram doença estável. Estes resultados são com-paráveis aos obtidos com pemetrexede e cisplatina.39

� Pemetrexede, cisplatina e bevacizumabeO estudo de fase III MAPS realizado exclusivamente em pacientes com mesotelioma

maligno pleural comparou pemetrexede 500 mg/m2 e cisplatina 75 mg/m2 com (PCB) ou sem bevacizumabe 15 mg/kg (PC) em ciclos de 21 dias por até seis ciclos, até progressão ou efeitos tóxicos. A SG foi significativamente maior com PCB 18,8 meses do que com PC 16,1 meses (p = 0,0167). É razoável extrapolar essa experiência para pacientes com


MDPM, embora deva-se tomar cuidado na seleção de pacientes para bevacizumabe (pa-cientes não devem ter hipertensão mal controlada, trombose venosa profunda, cirurgia recente ou perfuração gastrintestinal e devem ter uma boa performance status). Este pro-tocolo pode ser considerado para pacientes não elegíveis para o tratamento cirúrgico.40

� Pemetrexede e gemcitabinaUma das maiores experiências prospectivas multicêntrica de quimioterapia relatadas

no MDPM avaliaram a combinação de gemcitabina (1.250 mg/m2 nos dias 1 e 8) mais pemetrexede (500 mg/m2 no dia 8, antes da gemcitabina) em 20 pessoas não tratadas com quimioterapia. Houve três respostas parciais (taxa de resposta de 15%) e 35% apresen-taram doença estável, para uma taxa de controle da doença de 50%. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 10,4 meses, a SG mediana foi de 26,8 meses e a so-brevida em um ano foi de 67,5 por cento. Entretanto, a toxicidade hematológica foi subs-tancial e incluiu neutropenia grau 3 ou 4 em 60%, neutropenia febril em 10% e anemia grau 4 em 5%. As toxicidades não hematológicas de grau 3 e 4 mais comuns incluíram fadiga em 20% e constipação, vômitos e desidratação, cada um, em 10% dos pacientes. O protocolo não é recomendado devido à toxicidade e a resultados equivalentes à admi-nistração de pemetrexede isolado.41

� Citorredução peritoneal com quimioterapia intraperitoneal hipertérmicaO maior registro multi-institucional que combina dados retrospectivos em pacientes

com MDPM tratados com citorredução e HIPEC em 29 centros clínicos em todo o mun-do incluiu 405 pacientes. Uma variedade de agentes quimioterápicos intraperitoneais foi utilizada durante a HIPEC, incluindo cisplatina, mitomicina C e doxorrubicina. A sobrevida mediana foi de 53 meses, com taxas de sobrevivência de 1 ano, 3 anos e 5 anos de 81%, 60% e 47%, respectivamente. Os fatores prognósticos associados à melhora da sobrevida na análise multivariada foram o subtipo histológico epitelioide, a ausência de metástase linfonodal, a ressecção completa ou quase completa, isto é, com escore total de citorredução CC 0 ou CC1, e o uso de HIPEC.42

Um segundo estudo multi-institucional que incluiu 211 pacientes tratados em três cen-tros nos Estados Unidos (que não faziam parte do estudo anterior) mostrou uma sobrevida mediana de 38 meses e taxas de SG em 5 anos, e 10 anos de 41 e 26%, respectivamente.43

Para pacientes selecionados com MDPM, sem disseminação extraperitoneal da doença, boa perfomance e com probabilidade de citorredução cirúrgica completa, re-comendamos terapia regional com cirurgia de CS/HIPEC.

Os protocolos previamente publicados para MDPM são 1) 45 mg/L de cisplatina e 15 mg/L de doxorrubicina44 ou 2) carboplatina 600 a 800 mg/m2.45

PSEUDOMIXOMA PERITONEAL E NEOPLASIAS MUCINOSAS DO APÊNDICEPseudomixoma peritoneal (PMP) é uma condição rara caracterizada por ascite mu-

cinosa e implantes peritoneais, geralmente originário de um tumor mucinoso do apêndice cecal. O crescimento intraperitoneal lento, mas implacável, sem metástases a distância é típico. Ocasionalmente, neoplasias mucinosas de outros órgãos, incluindo ovário, cólon,


úraco e pâncreas, podem se apresentar com as caraterísticas clínicas do PMP clássico. O PMP raramente se desenvolve a partir de neoplasia ovariana primária, e, quando isso acontece, a lesão é tipicamente um teratoma maduro dentro da qual uma neoplasia mu-cinosa se desenvolveu.

Em 10 anos, 167.744 apendicectomias foram realizadas na Holanda. Uma lesão apendicular foi encontrada em 1.482 espécimes do apêndice (0,9%). Nove por cento des-ses pacientes desenvolveram PMP. Coincidentemente, uma neoplasia do cólon epitelial adicional foi encontrada em 13% dos pacientes com uma lesão epitelial do apêndice. Uma neoplasia epitelial mucinosa foi identificada em amostras de 0,3% (73% benignas, 27% malignas) de apêndice e 20% desses pacientes desenvolveram PMP. Para mucocele e neoplasia não mucinosa, a associação com PMP foi de apenas 2% e 3%, respectivamente. A partir da base de dados nacional de 267 pacientes (62 homens e 205 mulheres) com PMP identificados, demonstra-se uma incidência de PMP na Holanda aproximando-se de 2 por milhão por ano.46

Classificação pseudomixoma peritoneal e neoplasias mucinosas do apêndice

Recomendamos a classificação proposta pelo Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) para as neoplasias mucinosas epiteliais do apêndice: 1) Neopla-sia mucinosa do apêndice de baixo grau (LAMN); 2) Neoplasia mucinosa do apên-dice de alto grau (HAMN ); 3) Adenocarcinoma mucinoso (bem, moderadamente ou pouco diferenciado); 4) Adenocarcinoma pouco diferenciado com células em anel de sinete (< 50% das células) e 5) Carcinoma de células em anel de sinete mucinoso (> 50 das células).

Com relação ao PMP, o mesmo grupo recomenda a nomenclatura: 1) Mucina acelular; 2) Carcinoma peritoneal mucinoso de baixo grau (adenomucinose perito-neal de disseminada, DPAM); 3) Carcinoma peritoneal mucinoso de alto grau (carci-nomatose peritoneal mucinosa, PMCA) e 4) Carcinoma peritoneal de alto grau com células em anel de sinete (carcinomatose peritoneal mucinosa com células em anel de sinete, PMCA-S).47

Perfil genômico do pseudomixoma peritonealFoi extraído o DNA de 19 tumores de PMP derivados do apêndice e nove tecidos

normais correspondentes, e foram analisadas as áreas de hotspot mutacional de 48 genes relacionados ao câncer, por Next Generation Sequencing (NGS). Além disso, analisou-se a expressão proteica de BRAF em V600E, MLH1, MSH2, MSH6 e p53 mutados em V600E, de um conjunto maior de tumores (n = 574) utilizando imuno-histoquímica. Com o NGS, as mutações somáticas do KRAS foram detectadas em todos os tumores. O GNAS sofreu mutação em 63% dos casos, sem diferença significativa entre os de baixo e os de alto grau. Somente um (5,3%) tumor apresentou mutação oncogênica de PIK3CA; um apresentou mutação oncogênica de AKT1, três (15,8%) mostraram mutações SMAD4 e nenhum mostrou mutação de APC. A proteína P53 foi expressada aberrantemente em maior proporção em tumores de alto grau em comparação com os de baixo grau (31,3% x 7,1%, respectivamente; p = 0,012) e a expressão aberrante foi


um fator para redução da SG em 5 anos, 19,0% x 79,7%, respectivamente (p = 0,001). A mutação BRAF V600E foi encontrada apenas em um (1,4%) tumor de alto grau. Todos os tumores estudados expressaram as proteínas MLH1, MSH2 e MSH6, com estabilidade microssatélite.48

EstadiamentoNão existe um sistema de estadiamento específico para o PMP adotado pela AJCC.

Neste caso, a avaliação da extensão da doença e do prognóstico são orientados pelos sistemas Peritoneal Cancer Index (PCI) e Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS), des-critos previamente.

Tratamento cirúrgico paliativoEm muitas instituições, uma abordagem padrão é a laparotomia de repetição para

doença sintomática. O debulking para remover doença grave mais volumosa, limitar o acú-mulo de muco e seu efeito na pressão intra-abdominal. No entanto, a progressão da doen-ça é inevitável e a laparotomia torna-se mais difícil em virtude das aderências e fibroses.

Uma série com 34 pacientes com PMP tratados com debulking no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entre 1952 e 1989, com 17 casos de origem apendicular, obteve uma sobrevida mediana de 75 meses.49

Trinta e oito pacientes com PMP foram tratados no M. D. Anderson Cancer Center, entre 1954 e 1978. Os vários regimes de tratamento utilizados forneceram taxas de SG de 54% em cinco anos e 18% em dez anos. A doença local ou regional foi a causa de morte em 68% dos pacientes e nenhum paciente morreu de doença metastática.50

Cinquenta e seis pacientes foram tratados para PMP na Mayo Clinic entre 1957 e 1983. A maioria deles tinha carcinomas do apêndice (52%). O debulking completo ocorreu em 34% dos pacientes com doença limitada. Embora a progressão do tumor tenha ocor-rido em 76% desses pacientes, as taxas de sobrevida em 1 ano, 5 anos e 10 anos foram de 98%, 53% e 32%, respectivamente.51

Citorredução peritoneal com quimioterapia intraperitoneal hipertérmicaA análise pioneira de 398 pacientes tratados com citorredução peritoneal e HIPEC

evidenciou morbidade de 27%, e a mortalidade foi de 2,7%. Os fatores prognósticos de sobrevida incluíram citorredução completa (p < 0,0001), o caráter histopatológico da neoplasia (p < 0,001) e a extensão das intervenções cirúrgicas prévias (P = 0,001). Pacientes com uma citorredução completa e adenomucinose tiveram SG em 5 anos de 86%, enquanto a sobrevivência patologia híbrida em 5 anos foi de 50%. A citorredução incompleta teve uma sobrevida de 5 anos de 20% e 0% aos 10 anos.52

A análise de 2.298 pacientes submetidos à citorredução peritoneal e HIPEC por PMP em 16 centros especializados registrou que a mortalidade relacionada ao trata-mento foi de 2%, e complicações operatórias maiores ocorreram em 24% dos pacientes. A sobrevida mediana foi de 196 meses (16,3 anos) e a sobrevida livre de recorrência foi de 98 meses (8,2 anos), com taxas de sobrevida de 10 anos e 15 anos de 63% e 59%, respectivamente. A análise multivariada identificou o tratamento quimioterápico prévio


(p < 0,001), subtipo histopatológico carcinomatose peritoneal mucinosa (PMCA) (p < 0,001), complicações graves (p = 0,008), alto PCI (p = 0,013), cirurgia de debulking (citorredu-ção incompleta CC2 ou CC3, p = 0,001), e não uso de HIPEC (p = 0,030) como inde-pendentes preditores de pior sobrevida livre de progressão. Idade avançada (p < 0,006), complicações pós-operatórias (p = 0,001), cirurgia de debulking (CC2 ou CC3; p = 0,001), tratamento prévio de quimioterapia (p = 0,001) e subtipo histopatológico de PMCA (p < 0,001) foram preditores independentes de pior sobrevida global.53

São protocolos difundidos para HIPEC em pacientes com PMP: 1) Cisplatina 25 mg/m2/L e mitomicina-C 3,3 mg/m2/L, aquecida a 42,5º, durante 60 minutos, técnica fechada54 ou 2) Mitomicina C 35 mg/m2 via IP, aquecida a 40-41º, durante 90 minutos, técnica fechada,55 ou 3) Oxaliplatina 300 mg/m2 via IP, aquecida 42º, 30 minutos, técnica fechada, com 5-FU 400 mg/m2 IV e ácido folínico 20 mg/m2 via IV56 ou 4) Oxaliplatina 460 mg/m2 via IP, aquecida 42º, 30 minutos, técnica aberta, com ou sem 5-FU 400 mg/m2 IV e ácido folínico 20 mg/m2 via IV.57,58 Nos pacientes com escore PSDSS I e II, há tendência de melhor resultado com a mitomicina C, enquanto pacientes PSDSS III e IV exigiriam protocolos baseados preferencialmente em oxali-platina. Ainda não há estudos randomizados que justifiquem um ou outro protocolo, nem se o acréscimo de quimioterapia venosa intraoperatória concomitante (bidirecio-nal) seja superior à via IP exclusiva.59

METÁSTASES PERITONEAIS DE ORIGEM COLORRETAL

A metástase peritoneal não é um modo incomum de progressão da doença do cân-cer colorretal (CCR), mas tem sido relativamente pouco documentado em relação às suas características clínicas e histológicas, principalmente quando comparamos com as metástases hepáticas. O estudo destes aspectos é fundamental para uma compreensão da história natural da doença e para a interpretação da eficácia de novas modalidades de tratamento.

A análise de um banco de dados com 3.019 pacientes, a carcinomatose peritoneal foi encontrada em 13% dos pacientes, dos quais 61% são sincrônicos e 49% são meta-crônicos. A sobrevida mediana foi de 7 meses para o grupo sincrônico e de 9 meses para pacientes com carcinomatose localizada exclusiva. A sobrevida mediana para pacientes com carcinomatose metacrônica foi de 28 meses, e o tempo entre o diagnóstico e o desen-volvimento da metástase foi de 16 meses.60

O estudo EVOCAPE-1 avaliou 370 pacientes com metástase peritoneal não gine-cológica, dos quais 118 pacientes eram portadores de CCR tratados com quimioterapia sistêmica exclusiva. Vinte e seis pacientes tinham metástases hepáticas e 1 tinha metástase pulmonar. A sobrevida mediana foi de 5,2 meses, enquanto o grupo com doença limitada atingiu apenas 12,4 meses.61

Esta seção é dedicada exclusivamente à metástase peritoneal do CCR em função dos resultados promissores recentes com tratamento locorregional em pacientes selecionados. Os demais aspectos do CCR são tratados no capítulo Câncer Colorretal.


Pacientes com alto risco de recorrência peritoneal � Quimioterapia intraperitoneal hipertérmica profilática

Em um estudo de base populacional realizado na Suécia durante o período 1995--2007, a metástase metacrônica foi correlacionada com tumor primário do lado direito (p = 0,002), pT4 (p < 0,001), estágio nodal pN2 com menos de 12 linfonodos examinados (p < 0,001), cirurgia de emergência (p < 0,001) e cirurgia não radical (p < 0,001).62

Sammartino et al. comparou os resultados em 25 pacientes com câncer de cólon avançado considerados de alto risco para metástase peritoneal (pT3 / pT4 e histologia de anel mucinoso ou anel de sinete) prospectivamente e manejados com uma abordagem ci-rúrgica proativa, incluindo ressecção do tumor primário com HIPEC contra 50 controles retrospectivos bem pareados que foram submetidos à ressecção cirúrgica padrão apenas. Após 48 meses de seguimento, as metástases peritoneais e a recorrência local se desenvol-veram com menor frequência em pacientes tratados de maneira proativa do que nos con-troles (4% x 28%; p < 0,03). Os pacientes do grupo proativo também sobreviveram mais do que os pacientes do grupo observação (sobrevida mediana 59,5 meses x 52 meses).63

O Istituto Nazionale Tumori Milano selecionou 22 pacientes submetidos a HIPEC no momento da cirurgia primária com pelo menos um dos fatores de risco para doença metacrônica: nódulos de até 1 cm no omento ou próximo ao tumor primário, metástases ovarianas, tumor primário penetrando o peritôneo visceral (T4a) ou invadindo direta-mente outros órgãos (T4b) comparados com grupo controle 1:2 comparáveis. A incidên-cia acumulada de 5 anos de carcinomatose foi de 9,3% no grupo HIPEC e de 42,5% no grupo controle (p = 0,004). A SG em 5 anos foi de 81,3% no grupo HIPEC versus 70,0% no grupo controle (p = 0,047).64

Esta estratégia permanece investigacional e está sendo explorada pelos estudos COLOPEC Dutch Colorectal Cancer Group (NCT02231086), que avalia a eficácia da HIPEC adjuvante precoce utilizando oxaliplatina, administrada durante a ressecção do cólon (no mesmo procedimento ou com um intervalo de menos de 10 dias) ou após 5 a 8 semanas em pacientes operados por T4 (T4N0-2M0) ou câncer de cólon perfurado65; pelo estudo espanhol HIPECT4 (NCT02614534) baseado em MMC em pacientes com tumores T4 e pela Zhejiang University (NCT02179489) utilizando HIPEC com MMC 30 mg/m2 em pa-cientes com PCI mínimo, metástases ovarianas, ruptura do tumor primário no interior da cavidade peritoneal, ruptura do tumor primário durante a cirurgia ou adenocarcinoma colorretal T4. O estudo italiano PROMENADE (NCT02974556) randomizará pacientes com câncer de cólon (T3 e T4 de alto risco) sem metástases peritoneais ou sistêmicas com cirurgia curativa com omentectomia infracólica, apendicectomia, exérese do ligamento redondo do fígado e, nas mulheres, uma ooforectomia bilateral para HIPEC com quimio-terapia bidirecional baseada em oxaliplatina contra tratamento adjuvante exclusivo com CAPOX ou FOLFOX por um total de 6 meses.

� Second-look com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica profiláticaEm 2012, Honoré et al. publicaram uma revisão de literatura que incluiu 4.395 pa-

cientes sobre os fatores de risco associados ao desenvolvimento de metástase peritoneal após cirurgia curativa para câncer colorretal. Três condições clínicas estavam associadas a um risco substancial de recorrência metacrônica: uma ressecção macroscópica com-


pleta de implantes peritoneais concomitante à cirurgia colorretal presente em 54-75% dos casos, metástases ovarianas em 56% a 62% e o tumor perfurado 14% a 54%. Esses pacientes, portanto, devem ser considerados de “alto risco” de recorrência peritoneal.66

Seguindo a linha do tratamento precoce da doença peritoneal, Elias et al. propõem o conceito de second-look na ausência de qualquer sinal de doença recorrente após 6 a 12 meses do término da quimioterapia adjuvante em pacientes de alto risco. Os critérios considerados de alto risco foram implantes peritoneais ressecados, metástases ovarianas e tumor primário perfurado. Mais da metade (55%) dos pacientes apresentava carcino-matose não identificada pré-operatoriamente. A CS/HIPEC foi realizada em pacientes com carcinomatose detectada no second-look e sistematicamente em pacientes com implan-tes ressecados previamente. Esta estratégia resultou em SG de 5 anos e SLD em 5 anos de 90% e 44%, respectivamente. Como esperado, morbidade e mortalidade foram bai-xas nesses pacientes com doença peritoneal limitada, respectivamente, de 9,7% e 2,4%. O papel da profilaxia foi evidente mesmo nos pacientes sem qualquer implante, os quais apresentaram menor taxa de recorrência peritoneal do que pacientes tratados sistemati-camente sem HIPEC (0% x 43%).67

O estudo francês fase III ProphyloCHIP (NCT01226394) foi desenhado para avaliar o papel do second-look com HIPEC mandatórios após 6 meses de quimioterapia adjuvante para pacientes de alto risco com end-points sobrevida livre de doença, livre de progressão peritoneal e sobrevida global. Foram randomizados 150 pacientes. No grupo second-look (n = 71), a metástase peritoneal foi diagnosticada em 52%, com PCI de 4 (0-26). A SLD em 3 anos de 44% no grupo second-look e de 51% no grupo de vigilância (p=0,75). No gru-po de vigilância, a recaída peritoneal ocorreu em 25 (33%) pacientes, dos quais 16 foram resgatados com CS/HIPEC. No grupo second-look, 24 (32%) pacientes tiveram uma recaída peritoneal, dos quais 2 foram tratados com um novo CS/HIPEC. A SG em 3 anos não foi significativamente diferente, 80% e 79% nos grupos de vigilância e de second-look, respec-tivamente.68 Apesar do forte racional, esta abordagem permanece como investigacional.

Pacientes com carcinomatose peritoneal � Quimioterapia sistêmica exclusiva

Devido ao fato de que as metástases peritoneais apresentam história natural e cur-so clínicos diferentes de outros sítios metastáticos, Franko et al. publicaram uma análise de subgrupo com 364 pacientes com CCR metastático dos estudos de fase III N9741 e N9841 do North Central Cancer Treatment Group. Os pacientes foram tratados com qui-mioterapia sistêmica baseada em oxaliplatina ou irinotecano. A SG em 5 anos foi de 4,1% em pacientes com metástases peritoneais adicionais contra 6% em pacientes sem metástase peritoneal, mostrando uma redução relativa de 30% da SG em caso de as-sociação com carcinomatose peritoneal. A quimioterapia sistêmica com FOLFOX foi superior aos esquemas de tratamento baseados em irinotecano, independentemente do status da carcinomatose.69

Klaver et al. analisaram a sobrevida do subgrupo de pacientes com carcinomatose no momento da inclusão nos ensaios clínicos prospectivos CAIRO e CAIRO2. A so-brevida mediana diminuiu significativamente no grupo com metástase peritoneal na


comparação com os pacientes sem metástase peritoneal (CAIRO: 10,4 meses x 17,3 meses e no CAIRO2: 15,2 meses x 20,7 meses).70

Um estudo prospectivo asiático de fase II com braço único investigando o FOLFOX-4 em pacientes com metástases peritoneais de CCR relatou uma sobrevida mediana livre de progressão de 4,4 meses e uma sobrevida mediana de 21,5 meses.71

� Citorredução peritoneal com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica O Netherlands Cancer Institute desenvolveu estudo fase III em que pacientes com me-

tástases peritoneais de adenocarcinoma de cólon eram randomizados para quimioterapia venosa com 5-FU e leucovorin ou serem submetidos à citorredução cirúrgica com HIPEC e quimioterapia venosa com 5FU e leucovorin. A sobrevida doença-específica foi de 12,6 meses no braço standard e 22,2 meses no braço A CS/HIPEC (p = 0,028). A SLP foi de 7,7 meses no braço standard e 12,6 meses no braço A CS/HIPEC (p = 0,020). A SG em 5 anos de 45% e sobrevida mediana de 48 meses foi alcançada naqueles que receberam citorredução completa CC0. A principal crítica é que os dois grupos receberam quimio-terapia sistêmica baseada apenas em 5-FU e leucovorin.72

Estudo francês realizado pelo Institut Gustave Roussy com 48 pacientes com carcino-matose peritoneal CCR selecionados a partir do banco de dados prospectivo tratados com quimioterapia sistêmica com oxaliplatina foram comparados equilibradamente 1:1 com pacientes submetidos a A CS/HIPEC. A sobrevida mediana foi de 23,9 meses x 62,7 meses e a SG em 5 anos foi de 13% x 65%, favorecendo o grupo HIPEC.73

Existe uma controvérsia sobre qual o limite de volume da carcinomatose perito-neal no CCR pode ser utilizado para selecionar os pacientes para citorredução e HIPEC. Goéré et al. analisaram retrospectivamente 180 pacientes tratados considerando o PCI e o tratamento locorregional como fatores preditores de sobrevida entre grupos de pacientes tratados CS/HIPEC ou tratamento sistêmico exclusivo. A comparação de sobrevidas de acordo com PCI (variando de 5 a 36) mostrou que a SG não diferiu significativamente entre os pacientes operados e com quimioterapia exclusiva quando o PCI foi maior que 17 (hazard ratio 0,64; intervalo 0,38–1,09). Além de outros fatores como performance status, grau histológico, resposta à quimioterapia, o PCI > 17 pode ser considerado um cut-off para tomada de decisão clínica.74

O estudo PRODIGE 7 apresentado na ASCO/2018 randomizou pacientes em dois grupos em que a única diferença foi a administração de HIPEC com oxaliplatina intrape-ritoneal (dose intraperitoneal de 460 mg/m2 na técnica aberta e 360 mg/m2 na técnica fechada) associado à administração intravenosa, durante a perfusão intraperitoneal, de 20 mg/m2 de leucovorin e 5-FU 400 mg/m2. Todos os pacientes foram submetidos a 6 meses de quimioterapia intravenosa neoadjuvante ou adjuvante e à citorredução cirúr-gica. A sobrevida mediana global do grupo de 133 submetidos a HIPEC foi de 41,2 meses x 41,7 meses dos 132 pacientes do grupo sem HIPEC (p = 0,995). O único grupo em que a administração de HIPEC apresentou ganho de sobrevida foi o de pacientes com PCI entre 11 e 15, em que a sobrevida mediana do grupo HIPEC foi de 41,6 meses contra 32,7 me-ses do grupo sem HIPEC (p = 0,0209).75 Aguarda-se a publicação definitiva dos resultados para se obter uma análise definitiva deste estudo. Estudos futuros devem identificar qual é o paciente que se beneficiará apenas da citorredução como tratamento cirúrgico padrão ou associação com HIPEC.


São protocolos ativos para HIPEC na carcinomatose colorretal: 1) Mitomicina C 35 mg/m2 via IP, aquecida a 40-41º, durante 90 minutos, técnica fechada72, ou 2) Oxalipla-tina 300 mg/m2 via IP, aquecida a 42º, 30 minutos, técnica fechada, com 5-FU 400 mg/m2 IV e ácido folínico 20 mg/m2 via IV56, ou 3) Oxaliplatina 460 mg/m2 via IP, aquecida a 42º, 30 minutos, técnica aberta, com 5-FU 400 mg/m2 IV e ácido folínico 20 mg/m2 via IV.73

METÁSTASES PERITONEAIS DE ORIGEM OVARIANA Na grande maioria das pacientes com câncer de ovário epitelial, tuba uterina ou

câncer peritoneal primário são diagnosticadas com doença já em estágio avançado III ou IV, das quais algumas não apresentam condições de operabilidade ou ressecabilidade, resultando em SG tão inferiores quanto 25% em 5 anos.76

O tratamento padrão envolve citorredução primária seguida por quimioterapia ad-juvante baseada em taxane e platina, reservando-se a quimioterapia neoadjuvante para pacientes com baixa performance status. Os aspectos gerais são tratados no capítulo Câncer de Ovário e nesta seção abordaremos estratégias complementares direcionadas ao controle da doença peritoneal.

Tratamento primárioA análise realizada pelo Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ova-

rialkarzinom (AGO-OVAR) e Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO) envolvendo 3.126 pacientes dos estudos prospectivos AGO-OVAR 3, 5, e 7 explorou o grau de citorredução com maior impacto em SG. A diferença mais marcante foi observada entre ressecção completa e qualquer tumor residual macroscópico. A sobre-vida mediana no grupo A sem qualquer tumor residual foi de 99,1 meses, para o grupo B com tumor residual entre 1mm e 10 mm, de 36,2 meses e, para o grupo C, com doença residual > 10 mm foi de 29,6, p < 0,0001. Um novo objetivo ficou então estabelecido como ideal para o grau de citorredução.77

O estudo retrospectivo do Memorial Sloan Kettering Cancer Center comparou 586 pacien-tes consecutivos quanto à citorredução primária ou quimioterapia neoadjuvante seguida por citorredução de intervalo. A SLP foi de 19,1 meses e a sobrevida mediana foi de 63,2 meses para todos os pacientes. A SLP mediana e SG para pacientes que foram submetidos à citorredução primária foi 21,7 meses e 71,7 meses, respectivamente. A SLP mediana e SG para pacientes que foram submetidos à citorredução de intervalo foram 13,9 meses e 42,9 meses, respectivamente.78

Três grandes ensaios clínicos randomizados incluíram 707 pacientes com câncer de ovário no estágio III que receberam uma combinação de quimioterapia IV e quimio-terapia intraperitoneal de longa duração (QIPL) comparado com os braços de controle de quimioterapia somente de IV. O agente quimioterápico IP comumente utilizado foi a cisplatina (100 mg/m2) administrada a cada três semanas durante seis ciclos. As taxas de conclusão de todos os ciclos de QIPL variaram de 42% a 71%, em comparação com 58% a 86% com quimioterapia IV. Essa diferença foi atribuída a altas taxas de com-plicações relacionadas ao cateter, bem como a eventos hematológicos e gastrintestinais adversos. Complicações maiores ocorreram em 69% a 90% dos pacientes com quimio-terapia IV e em 56% a 94% dos pacientes com QIPL. As taxas de mortalidade foram


semelhantes, variando de 1% a 2% no grupo IP e de 0% a 2% no grupo IV. A SLD mediana nos pacientes de QIPL variou de 24 meses a 28 meses, o que foi superior aos pacientes de quimioterapia IV, cuja SLD mediana variou entre 11 e 22 meses. Este ga-nho em SLD se traduziu em ganhos de sobrevida, com sobrevida mediana de 49 meses a 66 meses no grupo de QIPL e de 41 meses a 52 meses no grupo de quimioterapia IV. O GOG-172 mostrou a maior sobrevida mediana de todos os estudos fase III em câncer de ovário avançado.79,5,80

Um estudo retrospectivo multicêntrico italiano investigou 511 pacientes com câncer de ovário avançado submetidos a CS/HIPEC entre 1998 e 2014, dos quais 55 foram submetidos a tratamento primário. A sobrevida mediana foi de 57,2 meses e SLD mediana de 37 meses, p < 0,001.81 O FROGHI (French Oncologic and Gynecologic HIPEC) Group ana-lisou uma série de 566 pacientes dos quais 96 receberam HIPEC como tratamento pri-mário. A sobrevida mediana foi de 35,4 meses. As taxas de sobrevida em 1 ano, 3 anos e 5 anos foram de 83%, 47% e 17%, respectivamente. Sobrevida livre de recorrência mediana foi de 11,8 meses. As taxas de sobrevida livre de recidiva em 1, 3, e 5 anos foram 52%, 18% e 12%, respectivamente. Pacientes tratados com citorredução CC-0 tiveram sobrevida mediana de 41,5 meses.82

O papel da HIPEC no tratamento primário permanece investigacional por apresen-tar resultados ainda conflitantes, morbidade relevante e os custos adicionais envolvidos. O estudo fase III CHORINE (NCT01628380) se propõe a explorar HIPEC com cisplatina 100 mg/m2 e paclitaxel 175 mg/m2 durante a citorredução primária.

Tratamento de intervaloAlgumas pacientes com câncer de ovário epitelial, tuba uterina ou câncer peritoneal

primário são diagnosticadas com doença já em estágio avançado III ou IV e são incluídas em protocolos de quimioterapia neoadjuvante e citorredução de intervalo por não apre-sentarem condições clínicas, doença extensa, preferências da equipe ou limitações da ins-tituição. Pacientes com PIV laparoscópico > 8 têm probabilidade de ressecção completa da doença em laparotomia igual a 0%, sendo candidatas à quimioterapia neoadjuvante.12

O estudo de fase III de não inferioridade CHORUS realizado em 87 hospitais no Reino Unido e na Nova Zelândia incluiu 474 mulheres com câncer de ovário em estádio III ou IV randomizadas para cirurgia primária seguida de seis ciclos de quimioterapia ou a três ciclos de quimioterapia, e, em seguida, cirurgia, seguido por mais três ciclos de quimioterapia de conclusão. Cada ciclo de 3 semanas consistiu de carboplatina e mais pa-clitaxel 175 mg/m². A sobrevida mediana foi de 22,6 meses no grupo de cirurgia primária versus 24,1 meses em quimioterapia neoadjuvante. (hazard ratio = 0,87 a favor de quimio-terapia primária (IC 95% 0,72-1,05). O fato relevante é que apenas 39 (17%) pacientes no grupo cirurgia primária e 79 pacientes (39%) no grupo quimioterapia neoadjuvante foram submetidos à citorredução completa.83

Vergote et al. publicaram o estudo randomizado EORTC 55971 envolvendo 632 pacientes com carcinoma epitelial de ovário em estádio IIIC ou IV, carcinoma de tuba uterina, ou carcinoma peritoneal primário explorando os grupos cirurgia primário segui-da de quimioterapia à base de platina ou à quimioterapia neoadjuvante à base de platina seguida de cirurgia de citorredução. A sobrevida mediana foi de 29 meses para cirurgia


primária e de 30 meses entre aquelas designadas para quimioterapia neoadjuvante. A sobrevida mediana com nenhum tumor residual, com tumores residuais entre 1 a 10 mm de diâmetro ou com tumores residuais maiores que 10 mm foram 45 meses, 32 meses e 26 meses, respectivamente, em grupo que foi submetido a citorredução primária, e de 38 meses, 27 meses e 25 meses, respectivamente, no grupo que realizou quimioterapia neoadjuvante. No grupo de cirurgia primária apenas 19,4% resultaram em ressecção completa contra 51,2% no grupo neoadjuvante.84

Em ambos os estudos, verifica-se um grau de citorredução reduzido com potencial comprometimento dos resultados do grupo cirurgia primária e induzindo a dúvidas quan-to à hipótese de equivalência destas estratégias.

Reconhecendo a excepcionalidade da indicação do protocolo de quimioterapia neo-adjuvante, a adição da HIPEC neste cenário de tratamento de intervalo deve ser conside-rada. O estudo holandês de fases III OVHIPEC randomizou 245 pacientes que apresenta-vam doença estável após três ciclos de carboplatina (AUC 5 a 6) e paclitaxel (175 mg/m2) a ser submetida à cirurgia citorredutora de intervalo, com ou sem administração de HIPEC com cisplatina 100 mg/m2. Três ciclos adicionais de carboplatina e paclitaxel foram administrados no pós-operatório. A SLR foi de 10,7 meses no grupo de cirurgia e de 14,2 meses no grupo HIPEC.). A sobrevida mediana foi de 33,9 meses no grupo de cirurgia e 45,7 meses no HIPEC. A porcentagem de pacientes que tiveram eventos adver-sos de grau 3 ou 4 foi semelhante nos dois grupos (25% no grupo de cirurgia e 27% no grupo HIPEC, p = 0,76). Mesmo com graus de citorredução completa entre 67% e 69% nos grupos padrão e HIPEC, o acréscimo da perfusão peritoneal acrescentou 12 meses em sobrevida mediana.85

Tratamento da doença recorrenteA recorrência mesmo após tratamento primário com citorredução completa é fre-

quente, ocorrendo em mais de 60% das pacientes em 5 anos. As recorrências que ocor-rem antes de 6 meses após protocolo de quimioterapia com platina são platino-sensíveis e quando em período inferior são classificadas como plantino.86

Bristow et al. realizaram metanálise de quarenta estudos de coorte com 2.019 pacien-tes com câncer recorrente de ovário que preencheram os critérios de inclusão no estudo e foram identificados entre 1983 e 2007. A SLD mediana foi de 20,2 meses, e a média pon-derada. A sobrevida mediana foi de 30,3 meses. A média ponderada de pacientes em cada coorte submetidas à cirurgia citorredutora foi de 52,2%. A sobrevida mediana melhorou com o aumento do ano de publicação (p = 0,009); no entanto, a única variável clínica sig-nificativa independente associada com o tempo de sobrevida pós-recidiva foi a proporção de pacientes submetidas à cirurgia citorredutora (p = 0,019). Para cada aumento de 10% na proporção de pacientes submetidas à cirurgia citorredutora, foi associado um aumento de 3,0 meses na sobrevida mediana da coorte.87

O ensaio AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, apresentado na ASCO 2017, es-tudou 407 pacientes com câncer de ovário na 1a recaída platino-sensíveis. Os pacien-tes eram elegíveis para o estudo se apresentassem um escore AGO positivo (PS ECOG 0, ascites ≤ 500 ml e ressecção completa na cirurgia inicial), tendo sido randomizados para quimioterapia em 2a linha isolada x cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia.


A análise interina mostrou que a ressecção completa foi obtida em 67% dos pacientes; 87% e 88% receberam terapia de segunda linha contendo platina. A SLP mediana foi 14 meses sem e 19,6 meses com cirurgia (HR: 0,66, IC 95% 0,52-0,83, p < 0,001). O tempo mediano de início da terapia subsequente foi 21 meses x 13,9 meses a favor do braço cirúrgico (hazard ratio = 0,61, IC 95% 0,48-0,77, p < 0,001).88

Retomando a análise dos resultados do estudo multi-institucional do FROGHI, dos 566 pacientes seguidos, 474 receberam HIPEC como tratamento para doença recorrente, com 223 identificados como quimiossensíveis, 247 como quimiorresistentes, e 4 inde-terminados. A sobrevida mediana foi de 45,7meses. A SG em 1 ano, 3 anos e 5 anos foi de 89%, 59% e 37%, respectivamente. Pacientes com recorrência quimiorresistente e quimiossensível tratadas com citorredução CC-0 tiveram sobrevida mediana de 51,6 meses e 47,2 meses, respectivamente.82

O estudo de caso-controle de Fagotti et al. comparou dados de sobrevida em 30 pacientes quimiossensíveis submetidas à citorredução secundária e HIPEC x 37 pacientes sem HIPEC. Os resultados estatisticamente significantes foram a favor do grupo HIPEC com SLD mediana de 26 meses em grupo HIPEC x 15 meses no grupo sem HIPEC.89

Spillotis et al. realizaram estudo randomizado institucional durante um período de 8 anos (2006-2013) envolvendo 120 mulheres com estágio IIIC e IV recorrentes após o tratamento inicial. No primeiro grupo de pacientes (grupo A, n = 60), a citorredução foi seguida pela administração do HIPEC e subsequente quimioterapia sistêmica. Os proto-colos utilizados foram os seguintes: para pacientes quimiossensíveis (n = 34): cisplatina 100 mg/m2 e paclitaxel 175 mg/m2 durante 60 min a 42,5ºC; para quimiorresistentes (n = 26): doxorrubicina 35 mg/m2 e paclitaxel 175 mg/m2 ou mitomicina C15 mg/m2) durante 60 min a 42,5 ºC. O segundo grupo de pacientes (grupo B, n = 60) submeteram-se à citorredução seguida de quimioterapia sistêmica. A sobrevida mediana para o grupo A foi de 26,7 meses x 13,4 meses no grupo B (p < 0,006). A SG em 3 anos foi de 75% para o grupo A x 18% para o grupo B (p < 0,01). No grupo HIPEC, a sobrevida mediana não foi diferente entre pacientes com doença resistente à platina x doença sensível à platina (26,6 meses x 26,8 meses). Por outro lado, no grupo não HIPEC, houve uma diferença es-tatisticamente significativa entre os grupos sensíveis à platina x doença resistente à platina (15,2 meses x 10,2 meses, p < 0,002).90

Devido aos aspectos metodológicos envolvidos nas publicações disponíveis, o pa-pel da HIPEC no câncer de ovário recorrente permanece em investigação. Uma ten-dência para melhor controle da doença em pacientes quimiossensíveis selecionados pode ser percebida, enquanto a capacidade de sobreposição da quimiorresistência pela perfusão peritoneal permanece em aberto. O estudo fase III em andamento CHIPOR (NCT01376752) explora se a adição de HIPEC câncer de ovário epitelial recidivado quimiossensível é capaz de melhorar a SG em 12 meses, sendo necessários 444 pacientes.

Alguns protocolos descritos para HIPEC para câncer de ovário são: 1) cisplatina 100 mg/m2, 60 minutos, 42ºC 85 ou 2) Cisplatina 40 mg/L de solução e doxorubicina 15 mg/L de solução por 90 min, 42,5ºC 91 ou 3) Cisplatina 100 mg/m2 e paclitaxel 175 mg/m2, durante 60 minutos 41,5ºC.92


METÁSTASES PERITONEAIS DE ORIGEM GÁSTRICAAproximadamente 30% dos pacientes com câncer gástrico (GC) têm carcinomatose

disseminada no momento do diagnóstico e a progressão locorregional do GC geralmente resulta em metástases peritoneais. A redução da SG e da qualidade de vida são eviden-tes decorrentes da ascite refratária, obstrução intestinal progressiva e dor abdominal in-controlável. O tratamento tradicional para esses pacientes são quimioterapia sistêmica, cirurgia paliativa e cuidados paliativos. O prognóstico para carcinomatose do GC é ruim devido a seus padrões de infiltração com sobrevida mediana estimada em 6,5 meses61 e continua reservado mesmo com os avanços no tratamento sistêmico. A sobrevida me-diana no câncer gástrico metastático com a atual quimioterapia de primeira linha é de apenas 8 a 14 meses93 e mesmo o uso de terapias direcionadas não resulta em sobrevida a longo prazo.94 A sobrevida mediana com quimioterapia em pacientes com carcinomatose exclusiva é de 9,5 a 12 meses.95,96

A Association Française de Chirurgie organizou estudo retrospectivo multicêntrico envol-vendo 159 pacientes com CG associado à carcinomatose. A maioria dos pacientes rece-beu esquemas baseados em mitomicina C 30-50 mg/m2 ± cisplatina 50-100 mg/m2, du-rante 60-120 min, a 41ºC–42,5ºC ou regimes baseados em oxaliplatina 360-460 mg/m2 ± irinotecano 100-200 mg/m2, 5-FU e leucovorin IV, por 30 min a 43 ºC. A SG em 1 ano, 3 anos e 5 anos foi de 43%, 18% e 13%, respectivamente e sobrevida mediana de 15 meses para citorredução CC0. A SLD em 1 ano e 3 anos foi de 31% e 12%, respec-tivamente. Apesar da cirurgia citorredutora completa, nenhum paciente se encontrava vivo em 6 meses quando tiveram um PCI > 19 e nenhum em 3 anos, quando tiveram um PCI > 12.97

Oitenta e oito pacientes com PC gástrico foram randomizados para citorredução exclusiva (n = 34) ou A CS/HIPEC (n = 34) recebendo cisplatina 120 mg e mitomicina C 30 mg em 6.000 ml de salina normal a 43 ± 0,5 °C por 60 a 90 min. Em um acom-panhamento médio de 32 meses, a sobrevida mediana foi de 6,5 meses no grupo citor-redução e 11,0 meses no grupo HIPEC (p = 0,046). A análise multivariada encontrou citorredução + HIPEC, carcinomatose sincrônica, CC 0–1, quimioterapia sistêmica ≥ 6 ciclos e nenhum evento adverso grave como fatores preditivos independente para melhor sobrevida.98

As controvérsias sobre o papel da citorredução com ou sem HIPEC exigem que dúvidas sejam melhor esclarecidas sobre a seleção dos pacientes, volume da doença peritoneal, protocolos de perfusão peritoneal padronizados e, principalmente, sua aplicação diante do cenário apresentado pelo ensaio AIO-FLOT3 com sobrevida mediana de 22,9 meses para pacientes metastáticos para diversos sítios completa-mente ressecados com regime pré-operatório baseado em 5-FU, leucovorin, oxali-platina e docetaxel.99

O estudo GASTRIPEC (NCT02158988) é um ensaio alemão multicêntrico em pa-cientes com carcinomatose peritoneal do CG com o objetivo de comparar quimioterapia neoadjuvante, A CS/HIPEC seguida por quimioterapia adjuvante x quimioterapia neo-adjuvante com citorredução, seguida por quimioterapia pós-operatória. Este estudo tam-bém considera o uso de trastuzumabe para pacientes HER-2 positivos. O GASTRICHIP (NCT01882933) é um estudo francês multicêntrico em pacientes com CG avançado com


alto risco para carcinomatose e os objetivos são comparar as taxas SG em SLR em 5 anos nos pacientes tratados com gastrectomia curativa com HIPEC adjuvante ou apenas com gastrectomia curativa.

SARCOMATOSE PERITONEALAproximadamente 30–35% dos sarcomas de tecidos moles adultos (SPM) surgem na

cavidade abdominopélvica ou no retroperitôneo. Os SPM retroperitoneal e viscerais são associados a altas taxas de recidiva locorregional após ressecção cirúrgica devido a carac-terísticas anatômicas e biológicas. A sarcomatose peritoneal refere-se a uma condição de envolvimento das superfícies peritoneais e pode ocorrer na ausência de metástases a dis-tância ou representar o quadro clínico dominante. O surgimento pode ocorrer junto com o diagnóstico inicial ou mais frequentemente em uma forma metacrônica de progressão da doença.100

Na série do M.D. Anderson Cancer Center envolvendo 51 pacientes com SPM tratados apenas com cirurgia (n = 19), cirurgia com quimioterapia sistêmica e/ou radioterapia (n = 27), ou terapias não cirúrgicas (n = 5), GIST foi o tumor primário em 39 deles. Pacien-tes com doença de baixo volume tiveram uma SG em 2 anos de 82%, comparado com apenas 24% para pacientes com doença de alto volume (p = 0,008). Não houve diferença em SG de pacientes com tumores de baixo grau (n = 18) x tumores de alto grau (n = 33, p = 0,29). A sobrevida mediana foi de 13 meses.100

Berthet et al. analisaram 43 pacientes consecutivos com sarcomatose recorrente es-tudados para avaliar uma abordagem operatória agressiva. Em 30 pacientes nos quais uma citorredução completa foi realizada, a ressecção foi associada à quimioterapia perio-peratória intraperitoneal com doxorrubicina ou cisplatina e doxorrubicina. A sobrevida mediana foi de 20 meses. Características clínicas que tiveram um impacto significativo na sobrevida foram o envolvimento de menos de seis regiões abdominopélvicas (p = 0,0009), envolvimento de menos de 10 sítios anatômicos (p= 0,0002), citorredução completa com tumor reduzido a nódulos < 2,5 mm (p = 0,005) e PCI < 13 (p = 0,01). Tipo histológico e grau de sarcoma recorrente não foram correlacionados com o prognóstico.101

Baratti et al., analisando o banco de dados prospectivo de 37 pacientes do Istituto Nazionale Tumori Milano submetidos à citorredução e HIPEC com cisplatina e doxorrubici-na ou mitomicina C foi revisada. Sarcomatose foi originada do GIST (era pré-imatinib) em 8 pacientes, leiomiossarcoma (LMS) em 11, lipossarcoma retroperitoneal (LSRP) em 13 e outros sarcomas em 5. A citorredução foi macroscopicamente completa em 28 pa-cientes (75,7%). A mortalidade operatória foi de 3,7% e a morbidade 21,6%. A progres-são da doença peritoneal ocorreu em 16 pacientes, metástases a distância em 5, e ambos em 13. Para todos os pacientes, a sobrevida mediana foi de 26,2 meses; 7 pacientes se encontravam vivos entre 46 e 130 meses (LMS n = 4; LSRP n = 2; GIST, n = 1). O LSRP teve a melhor sobrevida mediana, 34 meses, mas 100% de recidiva peritoneal; GIST so-brevida mediana de 18,2 meses e o LMS com melhor resultado, 29,5 meses.102

Notadamente, o tumor de células redondas pequenas desmoplásico (TCRPD) tem apresentado resultados promissores com citorredução e HIPEC de acordo com Hayes-Jordan et al. Vinte e quatro pacientes com TCRPD de 1995 a 2008 foram avaliados. Oito pacientes submetidos à cirurgia citorredutora e HIPEC foram comparados com 16 con-


troles históricos tratados com quimioterapia ± radioterapia ou cirurgia isolada. A SG em 3 anos para pacientes não submetidos à cirurgia ou HIPEC foi de 26% em comparação com 71% em pacientes submetidos a HIPEC. Metástase extra-abdominal correlacionou- -se com a sobrevida pobre (p = 0,021). 103

Os SPM com sarcomatose peritoneal são condições clínicas raras que tornam a ob-tenção de dados através de ensaios clínicos um desafio. Objetivamente, recomenda-se que a citorredução peritoneal completa seja oferecida para doença com PCI baixo (< 13). A adição de HIPEC pode ser considerada em pacientes com boa performance, baixo PCI, com leiomiossarcoma uterino (LMS) ou jovens com tumor de células redondas pequenas desmoplásico (TCRPD).

São protocolos considerados ativos para HIPEC: 1) Cisplatina 25 ml/m2/L de so-lução com mitomicina C 3.3 mg/m2/L de solução, 60 min, 42,5ºC ou 2) Cisplatina 45 mg/L de solução com doxorubicina 15 mg/L de solução, 90 min, 42,5ºC.102

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