bloqueio farmacológico do sistema renina- angiotensina-aldosterona

293

Bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina-aldosterona: inibição da enzimade conversão e antagonismo do receptor AT1

José Márcio Ribeiro, Leonardo P. Florêncio

Correspondência:José Márcio RibeiroRua Guajajaras, 2241, salas 503/504 – 30180-101 – Belo Horizonte, MGUnidade de Hipertensão Arterial/MAPA – Serviço de Cardiologia – Hospital Felício Rocho – Belo Horizonte, MG

Resumo

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)desempenha importante função na regulação da pressãoarterial e na manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico. Aangiotensina II atua como principal mediador do SRAA ea hiperatividade desse sistema tem sido relacionada com odesenvolvimento da hipertensão e de outras formas de

doenças cardiovasculares e renais. Os agentes que blo-queiam farmacologicamente o SRAA reduzem a pressãopor mecanismos diversos, como redução da atividadevasoconstrictora da angiotensina II, aumento na concen-tração de bradicinina, redução do tônus simpático, melhorada função endotelial e remodelação estrutural dos vasossanguíneos. Estes fármacos têm demonstrado eficácia,segurança, tolerabilidade e proteção de órgãos-alvo.

Palavras-chave: Sistema renina-angiotensina-aldosterona; IECA; Antagonistas de angiotensina II.

Recebido: 26/4/00 – Aceito: 29/7/00 Rev Bras Hipertens 3: 293-302, 2000

IntroduçãoO sistema renina-angiotensina-al-

dosterona (SRAA) desempenha im-portante função na regulação da pres-são arterial e da homeostase eletro-lítica1,2. Tem sido atribuído papel rele-vante à hiperatividade desse sistema,na fisiopatologia da hipertensãoarterial e em outras patologias car-diovasculares. No que diz respeito aocoração, várias conseqüências hemo-dinâmicas e humorais têm sido rela-cionadas à ativação do SRAA, como

isquemia miocárdica, hipertrofia ven-tricular esquerda, arritmias, alteraçõesno equilíbrio coagulação-fibrinólise eaumento do estresse oxidativo3. Oscomponentes e as fontes dessa cascatabioquímica (Figura 1) incluem a renina,o substrato da renina, derivado dofígado, denominado angiotensinogênio,e a enzima de conversão de angioten-sina (ECA), liberada principalmentepelo endotélio capilar dos pulmões4.

Desde a introdução dos inibidoresda ECA há quase 20 anos, essas subs-tâncias desempenharam relevante pa-

Ribeiro JM, Florêncio LP Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

pel na terapia da hipertensão arterial enas doenças cardiovasculares. Essaclasse de fármacos apresentou grandeavanço desde que o primeiro compos-to, o captopril, foi liberado para usoclínico em 1981. Atualmente, existemno mercado em torno de 20 inibidoresda ECA usados em vários países5.Essas drogas demonstraram atuar nãosomente na redução da pressão arte-rial, mas, experimentalmente, essescompostos foram capazes de reduzir aprogressão de doenças renais, cardía-cas e/ou vasculares, com benefícios na

294

morbidade e na mortalidade car-diovascular6. O contínuo desenvolvi-mento e a procura de outras indicaçõespara os agentes que bloqueiam o SRAAtêm permitido seu uso em outras con-dições, tais como insuficiência car-díaca, infarto agudo do miocárdio, ne-fropatia diabética e disfunção ventricularesquerda6-9 (Tabela 1).

O SRA pode também ser blo-queado seletivamente por meio decompostos que antagonizam osreceptores de angiotensina II (AT1).Esses agentes denominados bloquea-dores dos receptores de angiotensinaII (BRAII) promovem bloqueio maisespecífico do SRA pela inibição dasações deletérias da AII em nível dereceptor, independentemente da viapela qual a AII foi formada.

Mais recentemente, outra alternativade intervenção farmacológica no SRAAtem sido possível por meio dos inibidoresda vasopeptidase, uma nova classe deagentes cardiovasculares que atuasimultaneamente inibindo a endopepti-dase e a enzima de conversão de angioten-sina. Isso possibilita proporcionar todasas ações já conhecidas dos inibidores daECA, acrescidas da ação vasodilatadoraproporcionada pelos peptídeos vaso-dilatadores e prováveis propriedades deproteção a órgãos-alvo.

Neste artigo, revisaremos os conhe-cimentos atuais dos principais agentesque interferem no SRAA e seu usocomo agentes anti-hipertensivos.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

O SRAA tem importante atuaçãona regulação da pressão arterial, equi-líbrio hidroeletrolítico, estruturação efunção cardiovascular10. O eixo renina-angiotensina-aldosterona está rela-cionado a inúmeras áreas da síndromehipertensiva, tanto em sua origem,como em sua progressão. A ativaçãoexcessiva do SRAA tem sido reco-nhecida como elemento de impor-tância na progressão de lesões deórgãos-alvo como hipertrofia ventri-cular esquerda, insuficiência cardíacacongestiva, hipertrofia vascular, remo-delação ventricular pós-infarto do mio-cárdio e alterações renais11.

Suas ações são mediadas princi-palmente pela angiotensina II, umpotente peptídeo biológico, que estárelacionado com a etiologia da hiper-tensão e várias outras formas de doen-ças cardiovasculares e renais12. Sua

atuação na homeostase cardiovascularé incontestável, talvez mais como fatorde crescimento que como hormôniovasopressor (Figura 1).

A formação da AII envolve umaclivagem seqüencial do angiotensi-nogênio, proteína derivada principal-mente da zona pericentral dos lóbuloshepáticos. Pela ação da enzima glico-proteolítica, sintetizada no rim, deno-minada renina, mas também encontra-da em outros tecidos como cérebro,vasos sangüíneos do trato genital, supra-renais e tumores13, o angiotensinogênioé desdobrado no decapeptídeo angio-tensina I, que é desprovido de açãovascular, e então hidrolizado no octa-peptídeo ativo angiotensina II, pela açãoda enzima de conversão da angioten-sina. Além de sua formação plasmática,a AII pode ser formada localmente nosrins, nos vasos, no coração, nos rins, nocérebro, proporcionando sua funçãoautócrina, parácrina e intrácrina. Apresença de todos os componentes que


Tabela 1 – Indicações para os IECA (aprovadas pelo FDA) (modificado da referência 6)Droga Hipertensão ICC Nefropatia Disfunção VE

arterial diabéticaCaptopril + + + + (pós-IM)Benazepril +Enalapril + + + (assintomática)Lisinopril + +Fosinopril + +Quinapril + +Ramipril + +Perindopril +Trandolapril + + (pós-IM) + (pós-IM)ICC: insuficiência cardíaca congestiva; IM: infarto do miocárdio; VE: ventrículo esquerdo.

Figura 1 – Influência da AII na estrutura, na função e na aterosclerose (modificado,referência 22).

295

participam da cascata biológica (reni-na, angiotensinogênio, ECA e recepto-res de angiotensina) suporta a pos-sibilidade do SRAA local, comple-mentando o SRAA plasmático10,14.

São descritas outras vias para for-mação de AII, não dependentes daECA ou renina, incluindo quimases,catepsina G, ativador de plasminogê-nio tecidual (TPA) e tonina15,16 (Figura2). Não há conhecimento sobre asconseqüências funcionais sobre essasvias alternativas de formação da AII,mas parece haver implicações fisiopa-tológicas, principalmente em condi-ções como insuficiência cardíaca.

O SRAA pode ser bloqueado emdiferentes locais e por mecanismosdiversos. Os agentes que inibem aECA interferem na conversão da AIem AII, esta considerada um dos maisimportantes hormônios sistêmicos,entre os quais incluem noradrenalina,vasopressina e endotelina. A atividadeda enzima de conversão de angioten-sina, embora predominantementeencontrada no endotélio dos vasos dospulmões, ocorre também no endotéliode outros leitos vasculares e em outrostecidos, incluindo o coração e as artériascoronárias. A angiotensina II promoveliberação de aldosterona pela supra-

renal. Sabemos, por meio de estudospré-clínicos e clínicos, que a aldoste-rona está relacionada com o aumentoda pressão arterial, a hipertrofia car-díaca, a fibrose cardíaca/vascular ecom as arritmias ventriculares. Osbloqueadores dos receptores da angio-tensina II são fármacos que atuamnos receptores AT1, responsáveis portodas as ações conhecidas da angioten-sina II, incluindo vasoconstricção,liberação de aldosterona e efeitos nomiocárdio e na vasculatura (Figura 3).

Sistema peptídeonatriurético

O sistema peptídeo natriurético(SPN) envolve uma série de peptídeosbiológicos que estão envolvidos na re-gulação da pressão arterial e na vole-mia. Em humanos, consistem no peptí-deo natriurético atrial (PNA), no peptídeonatriurético cerebral (PNC) e nopeptídeo natriurético tipo C (PNt-C). OsPNA e os PNC são produzidos principal-mente no miocárdio em resposta àdistensão atrial. O PNt-C é liberado emresposta ao estresse de parede (shearstress), sendo encontrado no coração,nos rins, nos pulmões e no endotélio17.

Os efeitos biológicos dos peptídeosnatriuréticos são mediados por re-ceptores celulares, dos quais três foramidentificados: receptores A, receptorB e receptor C. Os PNA e PNCligam-se ao receptor A, enquanto oPNt-C tem afinidade ao receptorB18,19.

As ações fisiológicas dos peptídeosnatriuréticos acontecem em várioslocais e incluem vasodilatação, natriu-rese, diurese, redução da liberação dealdosterona, diminuição do cres-cimento celular, inibição do SRAA edo sistema simpático central20. Outrasações são atribuídas aos PNA e PNC,como a inibição da endotelina peloPNA e a inibição do crescimento celu-lar e potente ação vasodilatadora desen-volvida pelo PNC na parede vascular,atuando, pois, de maneira autócrina eparácrina21.

Existe uma inter-relação entre oSRAA e o SPN na regulação dasfunções renal, vascular, cardíaca, con-trolada por duas enzimas: a endopep-tidase e a ECA que regulam, respecti-vamente, o SPN e o SRAA. Além doPNA, do PNC e do PNt-C, a endo-peptidase catalisa o desdobramentode múltiplos hormônios, como a adre-nomedulina, a bradicinina e a urodi-latina (forma renal do PNA). A ECA,como descrito anteriormente, promovea transformação da AI em AII.

O bloqueio simultâneo da formaçãode AII pela inibição da ECA e apotencialização da atividade do sistemapeptídeo natriurético pela inibição daendopeptidase têm mostrado efeitoanti-hipertensivo maior que quandocada sistema é inibido isoladamente(Figura 4).

Bloqueio do SRAA pelosinibidores da enzima deconversão de angiotensina

Os inibidores da ECA, como mono-terapia, são tão efetivos quanto as


Figura 2 – SRAA e locais de ação de vários agentes farmacológicos (modificado dareferência 3).

296

outras classes de anti-hipertensivos.Vários fatores podem interferir naresposta à terapia anti-hipertensiva,entre estes, dados demográficos comoidade e raça. Os pacientes da raçanegra, por exemplo, geralmente res-pondem menos aos inibidores da ECAque pacientes hipertensos da raça bran-ca. Pode haver resposta similar quandoas doses são aumentadas em dosagensmaiores que aquelas usadas parareduzir a pressão arterial em pacientesda raça branca22. No estudo duplo-cego em homens, Veterans Adminis-tration, o captopril foi mais eficaz embrancos que em negros23. Os efeitoscolaterais implicaram suspensão ouredução da dosagem em 7% dos ho-mens que receberam captopril com-parado com 6% para o placebo e 4%para o diltiazem. No estudo TOMHS24,o enalapril foi capaz de reduzir a pres-são arterial no período de 4 anos domesmo modo que outros agentes,incluindo antagonistas de cálcio (anlo-dipino), betabloqueador (acebutolol),diurético (clortalidona) e alfa, blo-queador (doxazosina).

Os inibidores da ECA são efetivosna redução da pressão arterial emuma grande população de pacienteshipertensos. Quando associados adiurético, os inibidores da ECA aumen-tam sua eficácia, provavelmente maisque qualquer outra associação. Adiferença de resposta terapêutica emhipertensos idosos e de raça negrafica abolida quando é feita associaçãode inibidores da ECA com diuréticos.

Alguns inibidores da ECA, comoquinapril e ramipril, são lipofílicos etêm grande afinidade com a ECAencontrada em nível tissular. Podem,portanto, promover maior supressãoda atividade da ECA. Embora esseconceito possa ser interessante, parecenão haver diferença da resposta anti-hipertensiva, quando comparados comoutros inibidores da ECA, com menorafinidade tecidual. Entretanto, tem sidodescrito que a disfunção endotelial é


Figura 3 – Respostas mediadas pelos receptores AT1 e AT2 (adaptado dereferência 10).

Figura 4 – Mecanismo de ação dos inibidores da vasopeptidase (modificado dareferência 18).

297


diferencialmente melhorada com osinibidores da ECA, com maior afinidadetecidual25.

Para a compreensão do mecanismode ação, pelo qual esse grupo de medi-camentos reduz a pressão arterial, énecessário conhecer como é feita ainteração com o SRAA e como elesdiferem de outros compostos. A redu-ção da produção de AII promovidapelos inibidores da ECA é semelhanteàquela feita pelos betabloqueadores,que reduzem a atividade de reninaplasmática. Os bloqueadores dereceptores de AII interferem nessesistema, bloqueando o receptor nonível da parede do vaso. Os inibidoresda ECA atuam especificamente naenzima de conversão de angiotensina,que catalisa a transformação deangiotensina I em angiotensina II etambém controla a degradação dabradicinina e de outros peptídeos va-soativos. Embora os inibidores da ECAdiminuam a produção de AII, estapode ser formada por vias alternativasnão dependentes da ECA. Essas viasde formação de AII pela quimase eoutras proteases formam AII nomiocárdio e no tecido vascular26.

Os níveis de AII aumentam gra-dualmente, apesar da manutenção dainibição da ECA27. Pelo fato de osinibidores da ECA reduzirem transito-riamente os níveis de AII, outros meca-nismos de redução de pressão arterialdevem ser considerados. Parece existir

participação da bradicinina e de outroscompostos vasodilatadores influen-ciando esse processo28, mas o papeldas prostaglandinas na redução dapressão arterial ainda permaneceincerto6.

O primeiro inibidor da ECA, oral-mente ativo, foi o captopril, que teminício de ação rápido e curta ação.Outros compostos com ação maisprolongada foram desenvolvidos, comoo enalapril, que sofre transformaçãometabólica no fígado e na parede in-testinal, como os demais inibidores daECA, exceto o captopril e o lisinopril.Os efeitos na redução da pressãoarterial são semelhantes entre os váriosinibidores da ECA, embora possa ha-ver diferenciação na absorção, meia-vida e na ligação a proteínas6 (Tabela2). A eliminação se dá quase exclu-sivamente por via renal, exceto emrelação ao trandolapril e no fosinopril,cuja eliminação hepática é bastanteexpressiva29. Outra propriedade dosinibidores da ECA muito discutida serefere à lipossolubilidade. Compostoscomo o quinapril e o ramipril, altamentelipofílicos, ligam-se à ECA tissular porperíodo de tempo mais prolongado, etem sido atribuído a essa característicaefeito favorável no controle da pressãoarterial e/ou proteção de órgãos-alvo,entretanto, existem poucos estudoscomparando esses dados30.

Os efeitos hemodinâmicos dosinibidores da enzima de conversão de

angiotensina podem ser observadosna tabela 3.

Bloqueio do sistemarenina-angiotensina-aldosterona pelosbloqueadores dosreceptores deangiotensina II

Os bloqueadores dos receptoresde angiotensina II são uma nova classede anti-hipertensivos, que bloqueiam oSRA, antagonizando seletivamente osreceptores de AII, subtipo AT1. Fazemparte dessa classe o losartan, o valsar-tan, o irbesartan, o candesartan e otelmisartan. Existem dois tipos de re-ceptores de angiotensina II, subtipo 1(AT1) e subtipo 2 (AT2). Esses recep-tores mediram as principais ações daAII, que são relevantes na fisiopato-logia e na manutenção da hipertensãoarterial e na insuficiência cardíaca,principalmente a vasoconstricção e osefeitos tróficos nos vasos sanguíneose no coração. Os BRAII são altamenteseletivos para os receptores AT1, sematuação nos receptores subtipo AT2.As funções dos receptores AT2 nãoestão bem definidas. Esses recepto-res podem inclusive não existir emadultos sadios. Desempenham papelde importância no feto e em adultos,em resposta à injúria. É provável que

Tabela 2 – Farmacocinética dos inibidores da ECA (modificado da referência 6)Substância Início da ação/ Ef. máx. Meia-vida Ef. da alimentação Ligação a Eliminação

Duração (h) (h) plasmática na absorção proteínas (%)Captopril Dose 1-1,5 < 2 Reduzido 25-30 Renal

relacionadaEnalapril 1 / 24 4-6 11 Nenhum 50 RenalBenazepril 1 / 24 2-4 10-11 Nenhum > 95 Renal/biliarLisinopril 1 / 24 6 13 Nenhum 10 RenalFosinopril 1 / 24 2-6 11 Nenhum 95 Renal/hepáticaRamipril 1-2 / 24 3-6 13-17 Reduzido 73 RenalTrandolapril 2-4 / 24 6-8 16-24 Nenhum 80-94 Renal > hepáticaQuinapril 1 / 24 2 2 Reduzido 97 Renal > hepática

298

danos desencadeados por condiçõescomo hipertensão arterial, insuficiên-cia cardíaca, re-estenose pós-angio-plastia possam ser suficientementecapazes de expressar esses receptorese torná-los clinicamente relevantes31.A tabela 4 demonstra as característicase os efeitos do bloqueio dessesreceptores. Os BRAII podem atuarde modo duplo, ou seja, bloqueando asações da AII pelo antagonismo dosreceptores AT1 e estimulando osreceptores AT2 por meio de níveiscirculantes elevados de AII. Dadosinteressantes de pesquisas recentesdemonstram que células dos rins e domiocárdio têm habilidade de retermoléculas de AII32,33. A angiotensinaé provavelmente seqüestrada e podeentão exercer tardiamente açãofuncional e estrutural nos tecidos. Arecaptação da AII ocorre nos recep-tores AT1, indicando que o bloqueioseletivo dos receptores de AII podeser efetivo na prevenção dessa ação.

Terapia anti-hipertensiva segura eefetiva é o maior objetivo no trata-mento das doenças cardiovasculares,

e os BRAII têm demonstrado, emestudos duplo-cegos, placebo-contro-lados, serem efetivos e seguros nocontrole da pressão arterial durante operíodo de 24 horas, em pacientescom hipertensão arterial essencial34,35.O efeito anti-hipertensivo dos BRAIIé comparável aos outros agentes anti-hipertensivos, como os inibidores daECA, os antagonistas do cálcio e osbetabloqueadores. O irbesartan (300mg/dia) e o candesartan (16 mg/dia)parecem ter efeito anti-hipertensivomais acentuado que o losartan (100mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente)em pacientes com hipertensão arterialprimária. Essa maior eficácia anti-hipertensiva parece estar relacionadapela ação mais prolongada dessescompostos12. O telmisartan, o maisrecente BRAII em nosso meio, temação que se prolonga por mais de 24horas e relação vale-pico (trough/peak ratio) em torno de 92% e ~100% para a pressão sistólica e adiastólica, respectivamente36. Aeficácia anti-hipertensiva dos BRAIIpode ser potencializada com a adição

de diurético. Essa combinação permiteatenuar os efeitos metabólicosadversos dos diuréticos.

Embora essa nova classe de anti-hipertensivos tenha boa eficácia, segu-rança e perfil de efeitos colateraiscomparável ao placebo, ainda não exis-tem dados consistentes a respeito damorbidade e da mortalidade a longoprazo. Teoricamente, os BRAII deve-rão ter os mesmos efeitos benéficosdos inibidores da ECA em pacientescom hipertrofia ventricular esquerda ,disfunção ventricular esquerda, infartoagudo do miocárdio, nefropatiadiabética e hipertrofia vascular. Váriosestudos de acompanhamento a longoprazo estão em evolução, como, porexemplo, o LIFE (Losartan Interven-tion For End-point), estudo prospectivo,duplo-cego, comparando os efeitos dolosartan com o atenolol na morbidadee na mortalidade cardiovascular empacientes hipertensos com hipertrofiaventricular esquerda37.

Outro estudo de longa duração,este com participação de pesquisa-dores brasileiros, é o Valsartan

Tabela 3 – Principais efeitos hemodinâmicos dos inibidores da ECA (modificado da referência 6)Parâmetro Efeito Importância clínicaCardiovascularResistência periférica total ReduzidaPA média ReduzidaDébito cardíaco Aumentado ou não alterado Contribuem para a aumentada reduçãoVolume sistólico Aumentada da pressão arterialPressão artéria pulmonar ReduzidaPré e pós-carga ReduzidaPressão do átrio direito ReduzidaDisfunção diastólica MelhoradaRenalFluxo sanguíneo renal Geralmente aumentadoFiltração glomerular Variável Contribuem paraResistência arteriolar eferente Reduzida renoproteçãoFração de filtração ReduzidaSistema nervoso periféricoSíntese de noradrenalina Reduzida Ampliam o efeitoRecaptação de adrenalina Inibida hipotensorCatecolaminas circulantes Reduzida


299

Antihypertensive Long-term UseEvaluation (VALUE), prospectivo,duplo-cego, que compara os efeitosdo valsartan com a amlodipina namorbidade e na mortalidade cardiovas-cular em pacientes com hipertensãoarterial primária e outros fatores derisco cardiovascular conhecidos38. Osefeitos da redução da pressão arterialcom candesartan na morbimortalidade,em pacientes com acidente vascularencefálico agudo e hipertensão, sãoestudados no ACCESS (Acute Can-desartan Cilexetil Evaluation in StrokeSurvivors)39.

Os resultados destes estudos,certamente, dar-nos-ão informaçõesseguras sobre o papel dos BRAII notratamento das doenças cardiovas-culares e colocarão essa classe demedicamentos como primeira linha notratamento da hipertensão arterial. Asmesmas precauções relacionadas aouso de inibidores da ECA, em pa-cientes com hipertensão renovascular,mulheres com potencial de engra-vidarem, gravidez, hipovolemia, insufi-ciência renal crônica, aplicam-se aosBRAII. A tabela 5 lista os BRAII

disponíveis para uso em nosso meio ea tabela 6 expõe as suas propriedadesfarmacológicas40.

Comparação entre IECAe BRAII no tratamentode pacientes comhipertensão arterial

Existem diferenças teóricas entreos inibidores da ECA e do BRAII emsuas ações no SRAA. Os inibidoresda ECA previnem a formação de AII,entretanto sua ação não é completa.Os níveis circulantes de AII voltam ase elevar em pacientes com uso conti-nuado de inibidores da ECA por meioda formação de AII por vias alter-nativas, pois a enzima de conversãode angiotensina é somente uma dasvárias enzimas que podem ter açãoproteolítica convertendo AI em AII.Além disso, o efeito dos inibidores daAII não se dá somente pelo bloqueioda formação de AII, mas pelo aumentoda concentração de bradicinina. Esta,facilita a formação de óxido nítrico e

prostaglandinas vasodilatadoras.Portanto, os inibidores da ECAexercem seus efeitos na AII, bradi-cinina, óxido nítrico e prostaglandinas,reduzindo a pressão arterial e promo-vendo efeito antiproliferativo nosvasos, no coração e nos rins.

A maior experiência clínica com ouso dos BRAII tem sido na hipertensãoarterial, que raramente é condição clíni-ca isolada. Faz parte da chamada sín-drome hipertensiva e, portanto, os efeitosdos inibidores da ECA e dos BRAIIdevem ser avaliados em relação àsalterações lipídicas, ao metabolismo dainsulina e nas alterações estruturaisrenais, cardíacas e vasculares.

Os efeitos sobre a pressão arterialpelos inibidores da ECA e dos BRAIIsão comparáveis, como demonstramvários estudos clínicos já citados. Asanormalidades lipídicas, principalmenteo aumento da fração LDL-colesterol,freqüentemente encontradas empacientes hipertensos, não parecemestar afetadas pelo uso dos inibidoresda ECA. Não existem, até o momento,estudos adequados referentes àinterferência dos BRAII sobre o perfillipídico. A resistência à insulina, conhe-cidamente importante componente dasíndrome hipertensiva, mostra resul-tados favoráveis com o uso de capto-pril. Os achados com outros agentesdessa classe não foram consistentese, portanto, não parece claro se essesagentes, como classe, uniformemente,melhoram a sensibilidade à insulina41.


Tabela 4 – Receptores de AII/bloqueio (modificado da referência 30)Receptores vasculares AT1 Receptores vasculares AT2

Expressão permanente Expressão pós-injúria (hipertensãoVasoconstricção arterial pode promover expressão)Efeitos tróficos na parede arterial Vasodilatação

Ação antiproliferativaAtiva outros fatores (ex.: óxido nítrico)

Potencial de dupla ação pelo bloqueio seletivo dos receptores de AIIBloqueio da vasoconstricção e de ações tróficas da AII nos receptores AT1

Aumento da AII circulanteEstímulo dos receptores AT2 (quando expressos) pela AII, mediando vasodilatação e inibição do estímulo trófico

Tabela 5 – BRAII disponíveis para o uso no BrasilNome Dose média /diaLosartan 50 mg a 100 mgValsartan 80 mg a 160 mgIrbesartan 150 mg a 300 mgCandesartan 8 mg a 16 mgTelmisartan 20 mg a 160 mg

300

A hipertensão glomerular, caracte-rística da hipertensão arterial, promovepor meio da hiperfiltração, o apareci-mento de microalbuminúria ou francaproteinúria. O mecanismo primárioresponsável por essas alterações estárelacionado com a excessiva vaso-constrição da arteríola renal eferente,mediada pelo SRAA. Parece haveração da AII na membrana basal e nascélulas mesangiais que, em adição àsalterações hemodinâmicas, agravama glomeruloesclerose e a disfunçãorenal41. Os efeitos benéficos dos inibi-dores da ECA já são conhecidos, espe-cialmente na redução da proteinúria ena estabilização da disfunção renal.Alguns estudos sobre a nefroproteçãocom uso de BRAII estão disponíveis.Em pacientes hipertensos, o uso decandesartan promoveu vasodilataçãona circulação renal pela redução daresistência vascular renal e peloaumento do fluxo sanguíneo renal42.A fração de filtração também foireduzida, dado este importante, pois éum dado clínico auxiliar da pressãointraglomerular. Outros estudos43,reafirmam o potencial de nefropro-teção exibida pelos BRAII, testadossob ponto de vista clínico.

Os inibidores da ECA são maisefetivos que outros agentes anti-hipertensivos na regressão da HVE,sugerindo que o SRAA seja um dosmaiores responsáveis no desenvolvi-mento dessa anormalidade em pacien-tes hipertensos e com outras patologias

cardiovasculares. Os efeitos dosBRAII na HVE não foram aindacomparados com aqueles obtidos comos inibidores de ECA, como tambémnão estão disponíveis dados a respeitoda ação desses agentes na insuficiên-cia cardíaca. Vários estudos clínicosde longa duração estão em andamentoe, em um futuro próximo, teremos aavaliação do uso dos BRAII isolada-mente e/ou associados com inibidoresda ECA em pacientes com disfunçãoventricular.

Bloqueio do sistemarenina-angiotensina-aldosterona cominibidores davasopeptidase

Os peptídeos vasoativos são com-postos que incluem angiotensina II,bradicinina, adrenomedulina, peptídeosnatriuréticos (PNA, PCN, PNtC) eoutros, e que desempenham impor-tantes funções regulatórias do tônusvascular. Além da regulação da pres-são arterial, várias dessas substânciascontrolam a volemia por meio decontrole no balanço de sal e água eestrutura vascular via crescimento decélulas dos músculos lisos. Maisrecentemente, outras ações têm sidoatribuídas aos peptídeos vasoativos,como a interferência na coagulação ena inflamação. A AII, um dos principais

componentes do SRAA, desempenhafunções na manutenção da pressãoarterial e volemia, promovendo vaso-constrição, retenção de sódio e cres-cimento do músculo liso vascular. Osistema de peptídeos natriuréticos seopõe aos efeitos fisiológicos do SRAA,promovendo vasodilatação, natriuresee efeitos anti-tróficos. Enquanto a AIIé pró-inflamatória e pró-coagulante,os peptídeos natriuréticos inibem ainflamação e a coagulação. A bradi-cinina atua opondo-se ao SRAA, peloaumento do óxido nítrico, da prosta-ciclina e do fator ativador do plasmino-gênio tecidual, inibindo o efeito vaso-constrictor, o efeito trófico, a agre-gação plaquetária e a adesão de mo-nócitos.

Os agentes inibidores da vasopepti-dase (IVP) podem regular o balançoda vasoconstrição e da vasodilataçãopromovido pelo sistema de peptídeosvasoativos, promovendo efeitos bené-ficos no tônus e na função vascular.Por meio do aumento simultâneo dospeptídeos vasoativos (bradicinina eadrenomedulina) e da inibição da for-mação de AII, os IVP aumentam onível de GMP cíclico nas células dosmúsculos lisos dos vasos, reduzindo avasoconstrição e promovendo a vaso-dilatação.

Os IVP representam uma novaclasse de medicamentos, ainda a serlançada no mercado, que promovesimultaneamente a inibição da endo-peptidase neutra e da ECA. A inibição

Tabela 6 – Propriedades farmacológicas dos BRAII disponíveis (modificado da referência 39)Composto Solubilidade Bioavaliab Efeito Metabólitos Meia-vida Lig. protéica

Água/álcool % alimentos ativos (h) %Irbesartan - / * 60 a 80 Não Não 11 a 15 90Losartan + / + 33 Mínimo Sim 6 a 9 99,8Valsartan * / + 25 Redução de Não 6 95

40% a 50%Candesartan - / * 15 Não Sim 9 > 99Telmisartan - / nr 48 a 58 Redução de Não 24 99,5

6% a 20%[*] baixa solubilidade.nr: não relatado.


301

da endopeptidase neutra, principalenzima responsável pela degradaçãodos peptídeos vasoativos em meta-bólitos inativos, por um lado propor-ciona aumento dos peptídeos com pro-priedades vasodilatadoras e possivel-mente protetoras de acometimento deórgãos-alvo e por outro, inibe a for-mação de AII. O primeiro fármacodesenvolvido dessa classe é o omapa-trilat, que em estudos pré-clínicosdemonstrou efeitos independentes dos

níveis de renina plasmática e aumen-tou a sobrevida em modelos animaisde insuficiência cardíaca43. Estudosem humanos têm demonstrado expres-siva redução da pressão arterial sistóli-ca e diastólica, com maior ação naredução da pressão sistólica e atuandoem hipertensos, independentementeda raça, da cor e da idade45.

Concluindo, podemos afirmar queo bloqueio do SRAA com os agentesinibidores da ECA representa hoje

uma das maiores conquistas na terapiacardiovascular dos últimos anos,contribuindo de modo expressivo naredução da morbimortalidade cardio-vascular. Ainda não dispomos dosresultados dos grandes estudos clínicoscom novos agentes, como os BRAII eos IVP, mas provavelmente todos osbenefícios obtidos com os inibidoresda ECA e benefícios adicionaisdeverão ser alcançados com essesnovos fármacos.

Abstract

Pharmacological blockade of renin – angiotensinaldosterone system: ACE Inhibition and angiotesinII receptor blokade.

The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) playsan important role in maintaining water and electrolyticbalance and regulating blood pressure. As the principalmediator of the renin-angiotensin-aldosterone system,

angiotensin II has been implicated in the development ofhypertension and others forms of renal and cardiovasculardisease. The agents that block the RAAS reduce the bloodpressure by a number of mechanisms including ren inangiotensin vasoconstrictor activity, increase in bradykininconcentrations, decreased sympathetic outflow, andimproved endothelial dysfunction and structurallyremodeling blood vessels. These drugs have showed safety,efficacy, tolerability and end organ protection.

Keywords: Renin-angiotensin-aldosterone system; ACE inhibitors; Angiotensin II antagonist.

Rev Bras Hipertens 3: 293-302, 2000

Referências1. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin

system: biology, physiology andpharmacology. In: Haber E, Morgan H,Katz A, Fozard H. Handbook ofExperimental Cardiology. New York,Raven Press, pp. 1631-61, 1986.

2. Sealey JE, Laragh JH. The renin-angiotensin-aldosterone system fornormal regulation of blood pressure andsodium and potassium homeostasis. In:Laragh JH, Brenner BM. Hypertension:pathophysiology, diagnosis and manage-ment. New York, Raven Press pp. 1317-987, 1990.

3. Gavras I, Gavras H. The renin-angiotensin system in hypertensivecardiac disease. In: Ulfendahl HR, AurellM (eds.), Renin-Angiotensin. ACentenary Symposium of the discoveryof the renin-angiotensin system. PortlandPress Ltd., London, pp. 265-72, 1998.

4. Lee RJ. Non peptide angiotensin IIreceptor antagonists. Am J Hypertension4: 271S-2S, 1991.

5. Sica DA, Ripley E. Angiotensinconverting enzyme inhibitors. In: IzzoJL, Black HR (eds.), HypertensionPrimer, 2nd edition. Baltimore, MD.Lippincott Williams & Wilkins 372-6,1998.

6. Sica DA, Gehr TWB. ACE inhibitors:current consideration in their use. J ClinHypertens 1: 218-30, 1999.

7. Giatras I, Lau J, Levey SS. Effects ofangiotensin converting enzyme inhibitorson the progression of nondiabetics renaldisease: a meta-analysis of randomizedtrials. Ann Intern Med 127: 337-45, 1997.

8. Navis G, de Jong PE, de Zeeuw D.Optimizing the renal response to ACEinhibition: a strategy toward moreeffective long-term renoprotection. AdvNephrol 27: 57-66, 1988.

9. Garg R, Yusuf S, for Collaborative Groupon ACE Inhibitor Trials: overview ofradomized trials of angiotensin convertingenzyme inhibitors on mortality andmorbidity in patients with heart failure.JAMA 273: 1450-6, 1995.

10. Johnston CI. Franz Volhard lecture: renin-angiotensin system: a dual tissue andhormonal system for cardiovascular control.J Hypertension 10 (Suppl 7): S13-S26, 1992.

11. Cheng A, Frishman WH. Use ofangiotensin-converting enzyme inhibitorsas monotherapy and in combination withdiuretic and calcium channel blockers. JClin Pharmacol 38: 477-91, 1998.

12. Fabiani ME, Johnston CI. Spectrum ofuse for the angiotensin-receptor blockingdrugs. Current Hypertension Reports I:394-401, 1999.

13. Kostis JB. Angiotensin convertingenzyme inhibitors. I. Pharmacology. AmH Journal 6: 1580-8, 1998.


302

14. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascularhomeostasis Circulation 77 (parte 2): I4-I13, 1988.

15. Urata H, Nishimura H, Ganten D.Mechanisms of angiotensin II formationin humans. Eur Heart J 16 (Suppl N):79-85, 1995.

16. Urata H, Nishimura H, Ganten D,Arakawa K. Angiotensin-converting en-zyme-independent pathways of an-giotensin II formation in human tissuesand cariovascular diseases. Blood Press 2(Suppl): 22-8, 1996.

17. Burnett Jr JC. Vasopeptidase inhibition:a new concept in blood pressure mana-gement. J Hypertens 17 (Suppl 1): S37-S43, 1999.

18. Weber M. Emerging treatments forhypertension: potential role for vaso-peptidade inhibition. Am J Hypertens 12:139S-147S, 1999.

19. Maack T, Suzuki M, Almeida FA,Nussenzveig D, Scarborough RM,McEnroe GA, Lewicki JA. Physiologicalrole of silent receptor of atrial natriureticfactor. Science 238: 675-8, 1987.

20. Levin ER, Gardner DG, Samson WK.Natriuretic peptides. N England J Med339: 321-8, 1988.

21. Chen HH, Burnett Jr JC. C-typenatriuretic peptide: the endothelialcomponent of the natriuretic peptidesystem. J Cardiovasc Pharmacol 2(Suppl 3): S22-S8, 1988.

22. Weir MR, Gray JM, Paster R et al.Differing mechanisms of action ofangiotensin-converting enzyme inhibitionin black and white hypertensive patients.Hypertension, 26: 124-30, 1995.

23. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC etal. Department of Veterans Affairscooperative study sroup on antihyper-tensive agents. Single-drug teraphy forhypertensive in men. A comparison ofsix antihypertensive agents with placebo.N England J Med 328: 914, 1993.

24. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ etal. Treatment of mild hypertensionstudy: final results. JAMA 270: 713,1993.

25. Mancini JB, Henry G, Macaya C et al.Angiotensin-converting enzyme inhibi-

tion with quinapril improves endothelialvasomotor dysfunction in patients withcoronary artery disease. The TREND(Trial on Reversing Endothelial Dysfunc-tion) study. Circulation 94: 258-65,1996.

26. Urata H, Nishimura H, Ganten D.Chymase-dependent angiotensin IIforming system in humans. Am JHypertens. 9: 277-84, 1996.

27. Mooser V, Nussberger J, Juillerat L et al.Reactive hyperreninemia is a majordeterminant of plasma angiotensin IIduring ACE inhibition. J CardiovascPharmacol 15: 276-82, 1990.

28. Gainer JV, Morrow JD, Loveland A et al.Effects of bradykinin-receptor blockadeon the response to angiotensin-convertingenzyme inhibitor in normotensive andhypertensive subjects. N Engl J Med 339:1285-92, 1998.

29. Sica DA. Kinetics of angiotensinconverting enzyme inhibitors in renalfailure. J Cardiovasc Pharmacol 20: S13-S20, 1992.

30. Leonetti G, Cuspidi C. Choosing therigth ACE inhibitor. A guide to selection.Drugs 49: 516-35, 1995.

31. Weber M. Interrupting the renin-angio-tensin system: the role of angiotensin-converting enzyme inhibitors and an-giotensin II receptor antagonist in thetreatment of hypertension. Am JHypertens 12 (Suppl 1): 189-94, 1999.

32. Zou LX, Imig JD, Hymel A, Navar LG.Renal uptake of circulating angiotensin IIin Val5-angiotensin II infused rats ismediated by AT1 receptor. Am JHypertens 11: 570-8, 1998.

33. van Kats JP, Danser AH, van MeeganJR et al. Angiotensin production bythe heart: a quantitative study in pigswith the use of radiolabeled angio-tensin infusions. Circulation 98: 73-81, 1998.

34. McIntyre M, Caffe SE, Michalak RA,Reid JL. Losartan, an orally activeangiotensin (AT1) receptor antagonist: areview of its efficacy and safety inessential hypertension. Pharmacol Ther74: 181-94, 1997.

35. McClellan KJ, Goa KL. Candersantancilexetil: a review of its use in essentialhypertension. Drugs 56: 847-69, 1998.

36. Neutel JM, Smith DHG, for the Telmi-sartan US Study Group. Dose responseand antihypertensive efficacy of theAT1 receptor antagonist telmisartan inpatients with mild to moderatehypertension. Adv Ther 15: 206-17,1998.

37. Dahlof B, Devereux R, de Faire U et al.The losartan Intervention For End-pointreduction (LIFE) in Hypertension study:rationale, design, and methods. The LIFEStudy Group. Am J Hypertension 10(part 1): 705-13, 1997.

38. Mann J, Julius S. The Valsartan Antihy-pertensive Long-term Use Evaluation(VALUE) trial of cardiovascular eventsin hypertension: rationale and design.Blood Press 7: 176-83, 1998.

39. Schrader J, Rothemeyer M, Luders S,Kollmann K. Hypertension and Stroke:rationale behind the ACCESS trial. AcuteCandesartan Cilexetil Evaluation inStroke Survivors. Basic Res Cardiol 93(Suppl 2): 69-78, 1998.

40. Zusman RM. Are there differencesamong angiotensin receptor blockers? AmJ Hypertens 12 (Suppl 1): 231-5, 1999.

41. Weber M. Comparison of type 1angiotensin II receptor blockers and an-giotensin converting enzyme inhibitorsin the treatment of hypertension. Journalof Hypertension 15 (Suppl 6): S31-S6,1997.

42. Kawabata M, Takabatake T, Ohta H etal. Effects of an angiotensin II receptorantagonist, TCV-116, on renal haemody-namics in essential hypertension. BloodPress 3 (Suppl 5): 117-21, 1994.

43. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de JongPE. Is the antiproteinuric effect of ACEinhibition mediated by interference inrenin-angiotensin system? Kidney Int 45:861-7, 1994.

44. Trippodo NC, Robl JA, Asaad MM,Fox M, Panchal BC, Schaeffer TR.Effects of omapatrilat in low, normal andhigh renin experimental hypertension.Am J Hypertens 11: 363-72, 1998.

45. Ruddy M, Guthrie R, Papademetriou V,Moulton K, Saini R. The safety and 24-hour antihypertensive efficacy of thevasopeptidase inhibitor omapatrilat: apilot study (abst D060). Am J Hypertens12 (parte 2): 125A, 1999.


bloqueio farmacológico do sistema renina- angiotensina-aldosterona

Documents