BIOTRANSFORMAÇÃO

Objetivos:

•Inativação ou ativação do fármaco;•Aumenta a polaridade - hidrossolubilidade - facilita aeliminação.

Locais:

•Fígado;•Rins;•Pulmões;•Epitélio gastrointestinal.

Sua ocorrência pode ser dividida em 2 fases:

Fase 1 – Fase reativa;Fase 2 – Fase de conjugação.

Reações de fase 1:

•Oxidação microssomal – Envolve a participação das enzimas P450(CYP + número família + letra subfamília + número gen individual);•Oxidação não-microssomal - Envolve a participação de outrasenzimas como a xantina-oxidase e a álcool desidrogenase;•Redução;•Hidrólise – Ocorrem no plasma e em tecidos. Ocorrem sobreligações éster e amida.

Reações de fase 2Envolve conjugações com:

•Ácido glicurônico;•Sulfato;•Metil;•Acetil;•Glicil;•Glutationa.

Oxidação microssomal

Consequências das fases da biotransformação sobre a atividade farmacológica dos fármacos

METABÓLITOS

Fármaco Original Metabólito

+ -

+ +

- +

+ - Apresenta efeito- - Não apresenta efeito

INDUÇÃO E INIBIÇÃO DAS ENZIMAS P450

A indução enzimática:

Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da drogaAumenta a velocidade de produção dos metabólitosAumenta a depuração plasmática da drogaDiminui a meia-vida sérica da drogaDiminui as concentrações séricas da droga livre e totalDiminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

A inibição das enzimas microssomais:

Diminui a velocidade de produção de metabólitosDiminui a depuração totalAumenta a meia vida da droga no soroAumenta as concentrações séricas da droga livre e totalAumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos

Fatores que interferem na velocidade de biotransformação:

•Proporção das isoformas P450;•Afinidade pelo substrato;•Competição entre substratos endógenos e exógenos;•Fatores genéticos (polimorfismos);•Fatores fisiológicos (idade, sexo, doença);•Fatores ambientais (poluentes e substâncias químicas).

EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

Biotransformação do Paracetamol

Biotransformação do Etanol