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Biomarcadores para Uso ClínicoInforme de Vigilancia Tecnológica

Biomarcadorespara Uso ClínicoInforme de Vigilancia Tecnológica

Biomarcadores para Uso Clínico

El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido

realizado en el marco del convenio de colaboración conjunta

entre Genoma España y la Fundación de la Universidad

Autónoma de Madrid (FUAM).

Genoma España y la Fundación de la Universidad Autónoma

de Madrid (FUAM) agradecen la colaboración ofrecida a:

– Dr. Ángel Carracedo (IML - Universidad de Santiago & Fundación Pública Medicina Xenómica)

– Dr. Ignacio Casal (Centro de Investigaciones Biológicas - CSIC)

– Dr. Jaime Sancho (Instituto de Parasitología y Biomedicina“López-Neyra” - CSIC)

La reproducción parcial de este informe está autorizada

bajo la premisa de incluir referencia al mismo,

indicando: Biomarcadores para Uso Clínico.

GENOMA ESPAÑA/FUAM.

Genoma España no se hace responsable del uso

que se realice de la información contenida en esta publicación.

Las opiniones que aparecen en este informe corresponden

a los expertos consultados y a los autores del mismo.

Autores:

Gema Ruiz Romero (FUAM)

Miguel Vega García (Genoma España)

© Copyright: Fundación para el Desarrollo de la Investigación en Genómica y Proteómica/Fundación de la Universidad Autónoma de Madrid.

Edición: Cintia Refojo (Genoma España)Referencia: GEN-ES10001Fecha: abril 2010Diseño y realización: Creaciones Hazanas, S.L.

Índice

• RESUMEN EJECUTIVO

1. OBJETIVOS DEL INFORME

2. INTRODUCCIÓN A LOS BIOMARCADORES

3. IDENTIFICACIÓN Y VALIDACIÓN DE NUEVOS BIOMARCADORES

3.1. Etapas del proceso de identificación y validación de nuevos biomarcadores 18

3.2. Técnicas implicadas en el proceso de identificación y validación de nuevos biomarcadores 22

3.2.1. Genómica 223.2.2. Proteómica 323.2.3. Metabolómica 423.2.4. Biología de Sistemas 463.2.5. Nanotecnología 48

4. APLICACIONES DE LOS BIOMARCADORES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

4.1. Farmacogenómica 59

4.2. Cáncer 69

4.3. Enfermedades infecciosas 78

4.4. Enfermedades cardiovasculares 82

4.5. Enfermedades relacionadas con el sistema nervioso 85

5. SITUACIÓN ACTUAL

5.1. Papel de la industria farmacéutica y biotecnológica en la investigación en biomarcadores 91

5.2. Mercado de biomarcadores de uso clínico 94

5.3. Aspectos relacionados con la regulación de biomarcadores de uso clínico 98

5.4. Barreras en la implantación de los nuevos biomarcadores en la práctica clínica 103

5.5. Oportunidades de desarrollo 107

91

55

17

9

8

7

6

6. CONCLUSIONES

ANEXOS

Anexo I . Proyectos de investigación españoles relacionados con biomarcadores de uso clínico 116

Anexo II. Test comerciales y en desarrollo para el diagnóstico, estratificación de pacientes y análisis de respuesta a fármacos 161

Anexo III. Biomarcadores genómicos considerados como válidos por la FDAen el contexto de medicamentos aprobados 163

Anexo IV. Fichas de empresas españolas relacionadas con biomarcadores de uso clínico 166

Anexo V. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación cuya actividad científica se enmcarca dentro de los biomarcadores de uso clínico 176

GLOSARIO

REFERENCIAS

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114

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193

Biomarcadores para Uso Clínico 77

Resumen ejecutivo

Un marcador biológico o biomarcador es una característica biológica que puede sermedida de forma objetiva y que proporciona información sobre el desarrollo de pro-cesos patológicos, sobre procesos biológicos normales o sobre la respuesta frente aun tratamiento farmacológico.

Los biomarcadores forman parte de la práctica médica habitual. Indicadores biológi-cos tales como la medida de la temperatura corporal o de la presión arterial son uti-lizados de forma rutinaria en la clínica desde finales de los siglos XVII y XIX respec-tivamente.

En los últimos años, la eclosión de las tecnologías “ómicas” (genómica, proteómica,metabolómica) ha supuesto la aparición de una nueva oleada de biomarcadores.Estos nuevos biomarcadores se corresponden con variaciones en la estructura, enla secuencia o en los niveles de expresión de genes, de proteínas o de metabolitosy proporcionan una visión molecular de las patologías, permitiendo en algunos ca-sos la integración de información procedente tanto del genotipo como del fenotipo.

El rápido despegue de las tecnologías “ómicas” comenzó tras el desciframiento delgenoma humano. Este hito proporcionó a la comunidad científica una gran cantidadde información que en los próximos años se espera que ejerza un impacto directosobre la práctica médica. Aparece ante nosotros la posibilidad de realizar una Medi-cina Personalizada en la que el papel de los nuevos biomarcadores será actuarcomo señales tempranas de la presencia de una patología o incluso del riesgo dedesarrollarla en un futuro, así como poder anticiparse al desarrollo de reacciones detoxicidad o de falta de eficacia de los tratamientos farmacológicos.

Pero para conseguir alcanzar todos estos objetivos se han de superar previamenteuna serie de barreras de diversa índole. No solo se plantean retos científicos y tec-nológicos, también han de superarse retos sociales y éticos para finalmente poderponer en práctica una medicina más preventiva y centrada en la intervención tem-prana.

8 Genoma España

1. Objetivos del Informe

El presente Informe tiene por objeto realizar un análisis de la situación actual de losnuevos biomarcadores haciendo especial hincapié en su uso en la práctica clínica,en comparación con los biomarcadores clásicos.

En la primera parte del Informe se mostrarán las principales técnicas surgidas en laera del desciframiento del genoma humano, las denominadas tecnologías “ómicas”y su utilidad en los procesos de identificación y validación de nuevos biomarcado-res. Se incluirá también una revisión de las principales aplicaciones terapéuticas delos biomarcadores.

En la última parte del Informe se realizará un análisis de los principales retos a losque se enfrenta la investigación en este campo de conocimiento científico así comode sus principales oportunidades de desarrollo.

Finalmente, se presentan una serie de anexos en los que se reflejan los proyectosde investigación que se están desarrollando en España, así como otros datos de in-terés para obtener una visión global de esta área de la ciencia actual.


2. Introducción a los biomarcadores

Los biomarcadores son una serie de características biológicas que pueden ser eva-luadas y medidas de manera objetiva y que proporcionan información sobre proce-sos biológicos normales o patológicos, permitiendo discernir entre ambos procesoso bien definir el punto de la enfermedad en el que se encuentra un individuo, laprogresión de la enfermedad o cuantificar su respuesta frente a una posible terapia.

Los primeros biomarcadores utilizados en la práctica clínica para el diagnóstico deenfermedades eran indicadores fisiológicos tales como la temperatura corporal, lafrecuencia cardíaca o la presión sanguínea. Estos biomarcadores son fácilmente ac-cesibles por lo que podían ser medidos de manera sencilla y, por otra parte, se en-cuentran directamente relacionados con la fisiopatología de la enfermedad.

En el siglo XX, los grandes avances que tuvieron lugar en campos como la bioquími-ca supusieron la aparición de una nueva oleada de biomarcadores que se evaluabana través del análisis de fluidos corporales como la sangre, el plasma y diferentes te-jidos. Pertenecen a este tipo de biomarcadores los niveles en sangre de glucosa,colesterol o enzimas hepáticas, por citar algunos ejemplos.

Por último, la gran cantidad de información surgida a raíz de la eclosión de las “tec-nologías ómicas” (genómica, proteómica y metabolómica) ha supuesto la apariciónde una nueva generación de biomarcadores moleculares que se sirven de dichastecnologías para realizar un diagnóstico molecular de las enfermedades.

Definición de biomarcador1

Un marcador biológico o biomarcador es una característica biológica que puedemedirse de manera objetiva y que puede ser utilizada como indicador de unproceso biológico normal, de un proceso patológico, así como de la respuestafarmacológica a una intervención terapéutica.

El diagnóstico molecular permite identificar los genes involucrados en el desarrollode una enfermedad, así como los factores de riesgo de desarrollo de la patología.Gracias al análisis molecular es posible realizar una mejor estratificación de los pa-cientes, lo que puede traducirse en la puesta en marcha de terapias individuali-zadas mucho más efectivas2.

1 Bethesda, Md. Biomarkers Definitions Working Group (2001). Biomarkers and surrogate end-points: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology and Therapeu-tics, 69 (3):89-95.

2 Chantell, L. et al. (2007). Cáncer Biomarkers, Where Medicine, Business and Public PolicyIntersect. Biotechnology Healthcare, Feb-2007: 33-42.

Pertenecen a este tipo de biomarcadores características biológicas tales como perfi-les de expresión de genes, mutaciones en la secuencia de ADN, patrones de metila-ción del ADN, perfiles de metabolitos y proteínas, todos ellos relacionados con elcurso de una patología.

10 Genoma España

Adenina Timina

Paresde bases

Doble hélice

Guanina Citosina

El ADN contiene toda la información necesa-ria para el funcionamiento del organismo.Cada molécula de ADN se encuentra organi-zada en una serie de unidades funcionalesdenominadas genes, los cuales llevan consigolas instrucciones para constituir otras molé-culas esenciales en el organismo, las proteí-nas. Las proteínas están implicadas en proce-sos biológicos fundamentales del organismo,tales como funciones estructurales, transpor-te de moléculas, metabolismo, etc. Cualquieralteración que se produzca en estas funcio-nes puede suponer o contribuir a la apariciónde una patología, de ahí la estrecha relaciónentre genes-proteínas-enfermedad.

El ADN se encuentra empaquetado en el núcleo de las células formando una estruc-tura compuesta por el propio ADN3 y diferentes proteínas histonas, denominándoseal conjunto cromatina.

Para que el ADN se traduzca a proteínas, ha de producirse un paso previo denomi-nado transcripción, en el que el ADN se copia a un intermediario denominadoARNm4, que sirve de molde para la síntesis de proteínas. El ADN, además, transmi-te toda su información a las células hijas ya que es capaz de duplicarse medianteun proceso denominado replicación.

3 Cada molécula de ADN está constituida por dos cadenas de nucleótidos enrolladas entre sí for-mando una hélice. El esqueleto que forma cada una de las dos cadenas está constituido porun tipo de hidratos de carbono denominados pentosas, grupos fosfato y bases nitrogenadas:adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). El orden o secuencia en que aparecen dis-tribuidos los nucleótidos determinan la información que fija el mantenimiento y las funcionesdel organismo.

4 ARNm: molécula de ARN que proviene de la transcripción de un gen que codifica una proteína,después de experimentar un proceso de corte y empalme.


Alteraciones en cualquier punto del proceso de replicación del ADN, de la traduccióndel ADN a ARN mensajero o de la transcripción del ARN mensajero, pueden provocarel mal funcionamiento o la pérdida de función de una proteína, o incluso la interrup-ción de la síntesis proteica, lo cual conduce a la aparición de diversas patologías.

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Figura 1. Proceso de transcripción y traducción del ADN a proteínas.Fuente: Instituto Nacional de Salud de EE.UU., dirección web: http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/proteinsyn

ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

ReplicaciónPérdida o ganancia de la función de la proteína

Apariciónde patologías

Síntesis de la proteína aumentada o disminuida

Transcripción

Traducción

Figura 2. Esquema de las posibles alteraciones en la síntesis de proteínas.Fuente: elaboración propia

http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/proteinsyn

http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/proteinsyn

Los biomarcadores moleculares pueden clasificarse basándonos en sus diferentescaracterísticas para su uso en la práctica clínica. De este modo, pueden diferenciar-se cuatro tipos principales de biomarcadores:

• Biomarcadores con valor diagnóstico, gracias a los cuales se pueden identifi-car pacientes con una patología concreta, discerniendo entre individuos sanos yenfermos. Dentro de este grupo de biomarcadores se puede hacer un subgrupoque albergaría a los biomarcadores que permiten la estratificación de pa-cientes, estos biomarcadores realizan un diagnóstico más específico de la enfer-medad, clasificando a los pacientes en subgrupos.

• Biomarcadores con capacidad predictiva, que permiten predecir la posibili-dad de desarrollar una patología antes de que se produzcan síntomas de la mis-ma, es decir predicen el riesgo de sufrir una patología en el futuro.

• Biomarcadores con utilidad pronóstica, es decir, biomarcadores que propor-cionan información sobre el posible curso de la patología, anticipando los posi-bles cambios que pueden producirse en el curso de la enfermedad así como suposible prolongación en el tiempo.

• Biomarcadores de respuesta, que permiten predecir cómo responderá un pa-ciente frente a un tratamiento concreto, pudiendo de esta forma evitar trata-mientos ineficaces o que produzcan reacciones adversas, con anterioridad a lapuesta en marcha del tratamiento en sí.

Por ejemplo, para las patologías mieloproliferativas existen biomarcadores con utili-dad diagnóstica, tales como la presencia de mutaciones en el gen JAK2 cuya pre-sencia está relacionada con el desarrollo de síndromes mieloproliferativos crónicos(policitemia vera, metaplasia mieloide, y/o trombocitemia esencial)5, marcadorespronósticos como la presencia de mutaciones en el gen ZAP-70 que permiten pre-decir la posible evolución de la patología en la leucemia linfática crónica6 y marca-dores de respuesta como diversas mutaciones en el gen KIT que permiten predecirla posible respuesta de un paciente al tratamiento con el fármaco Glivec7.

Los biomarcadores también pueden ser clasificados en base a su naturaleza mole-cular en biomarcadores de tipo génico, proteico y metabólico. A continuación seprofundizará en las características propias de cada uno de estos grupos de biomar-cadores.

12 Genoma España

5 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Servicio de Diagnóstico Molecularhttp://www.cnio.es/es/programas/prog509d.asp

6 Diario Médico, 12-12-2006, entrevista a Emili Montserrat: “Hemos pasado de los factorespronósticos a los predictores de la respuesta en leucemia linfática crónica”.

7 Calasanz, M. J. (2008). Utilidad diagnóstica de los biomarcadores: Leucemias y Linfomas. Ponenciadel curso Biomarcadores y Medicina Traslacional UIMP/ Instituto Roche. www.institutoroche.org

http://www.cnio.es/es/programas/prog509d.asp

http://www.institutoroche.org


Biomarcadores génicos

Como se comentó anteriormente, las moléculas de ácido desoxirribonucleico oADN contienen la información para sintetizar las proteínas que median en todos losprocesos biológicos que se producen en los organismos. Existe una estrecha rela-ción entre la existencia de alteraciones en el ADN y el desarrollo de enfermedades,motivo por el cual los ácidos nucleicos constituyen un tipo de biomarcadores.

Muchas patologías surgen por la presencia de alteraciones genéticas junto al efectodel entorno sobre el individuo. Estas alteraciones pueden afectar a la secuencia deADN o bien puede tratarse de modificaciones químicas que aparecen en la molé-cula de ADN pero que no afectan a su secuencia, los denominados cambios epige-néticos. Mediante el estudio de las diferencias entre las secuencias de ADN en ge-nes concretos o de los cambios epigenéticos entre individuos sanos y enfermos sepuede llegar a inferir aquellas alteraciones que están relacionadas con la patologíay llegar a obtener, tras un proceso de validación, nuevos biomarcadores.

A continuación se habla con más detalle de las diferentes alteraciones y de las mo-dificaciones químicas que pueden aparecer en la secuencia de ADN:

a) Las alteraciones que pueden aparecer en la secuencia de ADN provocan enmuchas ocasiones la aparición de diferentes patologías. Esto ocurre porque lasalteraciones en el ADN provocan la pérdida o mal funcionamiento de una proteí-na que esté implicada en procesos biológicos esenciales. Estos cambios en lasecuencia génica pueden constituir una herramienta de gran utilidad en eldiagnóstico de las patologías y existen diferentes tecnologías que permiten moni-torizar estos cambios de cara a su uso en la práctica clínica. En el apartado 3.2.1del presente Informe se habla detalladamente de este tipo de tecnologías.

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Tipos de alteraciones que pueden aparecer en la secuencia del ADN omutaciones:

• Mutaciones génicas o mutaciones que afectan a la secuencia de nucleóti-dos que constituyen la molécula de ADN. Pertenecen a este grupo de muta-ciones:

(i) mutaciones puntuales o alteraciones que solo afectan a un único par debases y en las que se produce la sustitución de una base por otra

(ii) inserciones que consisten en la ganancia de una o más bases dentro de lacadena de ADN

(iii) deleciones o pérdida de una o más bases dentro de la cadena de ADN

• Mutaciones estructurales o mutaciones que afectan a fragmentos decromosomas. Pertenecen a este tipo de mutaciones alteraciones como:

(i) deleciones o pérdida de un segmento del cromosoma

(ii) duplicaciones o repetición de un segmento del cromosoma

(iii) transposiciones, cambio de lugar de un segmento cromosómico

(iv) inversiones, cambio de orden del segmento de un cromosoma

• Alteraciones en el número de cromosomas o aneuploidías.

b) En los últimos años los investigadores han prestado una atención creciente aotro tipo de modificaciones que puede sufrir el ADN, los cambios epigenéticos,ya que este tipo de modificaciones parece jugar un papel clave en patologíascomo el cáncer.

Los cambios epigenéticos son una serie de modificaciones químicas que seproducen sobre el ADN, no afectando a su secuencia pero que son heredables.Las principales modificaciones epigenéticas son la metilación del ADN8 y las mo-dificaciones que sufren las histonas9.

En muchos estados patológicos los patrones de metilación del ADN apare-cen alterados10. En cáncer, a pesar de observarse una disminución global de lametilación del ADN (entre un 20 y 60% menor), existen determinadas regionesdel genoma que se encuentran hipermetiladas. Estas regiones hipermetiladas selocalizan en regiones promotoras de genes supresores de tumores. Al encontrar-se hipermetiladas, impiden que el gen supresor pueda cumplir su función de con-trol sobre la división celular, produciéndose un aumento en la proliferación celu-lar. En enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide o lupuseritematoso también aparecen regiones hipometiladas y en patologías cardio-vasculares se observan hipermetilaciones en lesiones ateroescleróticas.

Los cambios epigenéticos se traducen en cambios en la estructura de la cromatina ypueden detectarse mediante diferentes tecnologías como inmunoprecipitación de lacromatina seguida de análisis por microarrays del ADN precipitado, técnicas de lasque se habla en el apartado 3.2.1 del Informe.

Biomarcadores proteicos

Las proteínas son macromoléculas biológicas complejas que desempeñan unelevado número de funciones en el organismo, entre las que se encuentran funcio-nes estructurales (colágeno), funciones de transporte (transporte de oxígeno por lahemoglobina), funciones de defensa (anticuerpos) o pueden actuar como mensaje-ros en rutas de señalización de procesos biológicos, por citar algún ejemplo.

Como se comentó anteriormente, las alteraciones que se producen en la secuenciade ADN o en sus patrones de metilación pueden llevar a la síntesis de proteínas conmodificaciones estructurales o a una síntesis aumentada o disminuida de la misma.

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8 Metilación del ADN: Adición de un grupo metilo a una de las cuatro bases que forman parte delADN, concretamente a la citosina. En humanos es frecuente que esta metilación se produzca encitosinas que preceden a guaninas, en regiones ricas de guaninas y citosinas de genoma deno-minadas islas CpG. Estas islas CpG suelen aparecer en regiones reguladoras de muchos genes.Fuente: Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 358(11):1148-59.

9 Las principales modificaciones que pueden sufrir las histonas son acetilación, fosforilación,metilación, deaminación, ubicuitinización, ADP-ribosilación e isomerización de prolinas histó-nicas. Fuente: Kaminker, P. (2007). Epigenética, ciencia de la adaptación biológica heredable.Arch. Argent. Pediatr., 105(6):529-531.

10 Esteller, M. (2006). The necessity of a human epigenome project. Carcinogenesis, 27(6):1121-1125.


Debido a las importantes funciones que desempeñan las proteínas en el organismo,su mal funcionamiento, ausencia o sobreexpresión se puede traducir en el desarro-llo de diferentes patologías. Por este motivo las proteínas se presentan como posi-bles biomarcadores de enfermedad, ya que mediante la comparación de perfilesproteicos de individuos sanos y enfermos se puede llegar a determinar las proteínasque están relacionadas con el curso de una patología, bien sea por su presencia,ausencia o mal funcionamiento.

Un ejemplo de biomarcadores de tipo proteico es el antígeno específico de próstata(PSA), utilizado para el diagnóstico y screening de cáncer de próstata. El PSA esuna proteína que se sintetiza en la próstata y participa en la disolución del coáguloseminal. Su concentración en sangre está relacionada con el tamaño de la próstata,siendo estos niveles muy bajos en individuos sanos. En pacientes con cáncer depróstata, estos niveles en sangre se encuentran aumentados de forma proporcionalal tamaño del tumor. Sin embargo, es necesario señalar que existe un porcentajede pacientes con cáncer de próstata que presentan niveles de PSA normales, asícomo portadores de otras patologías que muestran valores alterados. Por tanto, setrata de un marcador que aunque ha supuesto una mejora en el diagnóstico delcáncer de próstata no es infalible, ya que no es una prueba específica de adenocar-cinoma de próstata11.

Las tecnologías englobadas dentro del campo de la proteómica, de las que se hablaen profundidad en el apartado 3.2.2 del presente Informe, permiten analizar de for-ma simultánea la presencia de un elevado número de proteínas en una muestrabiológica procedente de individuos enfermos y sanos, lo que podrá proporcionar a lapráctica clínica nuevos biomarcadores.

Biomarcadores metabólicos

Un tercer tipo de biomarcadores moleculares son los biomarcadores metabólicos.Pertenecen a este tipo de biomarcadores los metabolitos, es decir, los compuestosque se forman en el organismo como resultado de las reacciones químicas que en élse producen. Se estima que alrededor de 3.000 metabolitos forman parte de proce-sos biológicos esenciales. Tienen especial interés los denominados metabolitos debajo peso molecular entre los que se encuentran aminoácidos, azúcares o lípidos.

Mediante el estudio de la concentración de los diferentes metabolitos presentes enel cuerpo humano se pueden generar patrones o perfiles metabólicos. Estos per-files de metabolitos pueden verse alterados durante procesos patológicos, respues-ta a fármacos u otros tipos de estrés. Comparando estos perfiles con perfiles de or-ganismos sanos se pueden identificar aquellos metabolitos que pueden actuar comoindicadores del proceso biológico que está experimentando el organismo o del ries-go de padecer determinadas enfermedades. Por ejemplo, niveles elevados de coles-terol en sangre indican un riesgo elevado de sufrir una patología cardíaca o nivelesaltos de glucosa en orina pueden ser un indicador de riesgo de diabetes.

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11 PSA y Cáncer de próstata. Clínica Universitaria Universidad de Navarra. Área de salud.http://www.cun.es/areadesalud/pruebas-diagnosticas/psa-y-cancer-de-prostata/

http://www.cun.es/areadesalud/pruebas-diagnosticas/psa-y-cancer-de-prostata/

Una característica de los biomarcadores metabólicos que los hace especialmente in-teresantes es su capacidad para aportar información sobre la influencia del entornoen el organismo. Por ejemplo, una dieta poco equilibrada puede verse reflejada enla alteración de un metabolito o de un conjunto de metabolitos.

En el apartado 3.2.3 del presente Informe, se habla en profundidad de la disciplinaque se encarga del estudio global del los metabolitos (metabolómica) y de su papelen la búsqueda de nuevos biomarcadores.

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3. Identificación y validación de nuevos biomarcadores

El descubrimiento de un biomarcador puede resumirse en un proceso compuestopor dos etapas fundamentales: una primera etapa de identificación en la que se re-conocen las posibles moléculas o genes candidatos a convertirse en biomarcadores, yuna fase de validación clínica del biomarcador obtenido en la fase previa. Entre am-bas etapas pueden existir una serie de pasos intermedios cuyo objetivo es incremen-tar al máximo la utilidad del ensayo.

En el presente apartado se realizará una breve introducción a las tecnologías de altorendimiento que han permitido y revolucionado el proceso de descubrimiento de nue-vos biomarcadores, así como sobre las distintas etapas que forman parte del procesode descubrimiento de nuevos biomarcadores para su posterior traslación a la prácticaclínica, punto del que se habla en profundidad en el apartado 4 del presente Informe.

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Microarrays Espectroscopia

Identificación de los genes, proteínas o metabolitoscandidatos a biomarcador expresados de forma diferencial

Validación de los candidatos a biomarcador empleandoun número mayor de muestras

Desarrollo de métodos de análisis sencillos, reproduciblesy de bajo coste para analizar los biomarcadores identificados

y poder trasladar su uso a la práctica clínica

RMN

ARN Proteínas Metabolitos

Figura 3. Esquema del proceso de identificación y validación de un biomarcador.Fuente: Kurian, S. et al. (2007). Applying genomics to organ transplantation medicine in bothdiscovery and validation of biomarkers. International Immunopharmacology, 7:1948-1960.

3.1. Etapas del proceso de identificación y validación de nuevos biomarcadores

Como se comentó anteriormente, el proceso de descubrimiento de un nuevobiomarcador debe estar constituido por dos etapas primordiales: una etapa deidentificación de posibles candidatos a biomarcador y una etapa final de validaciónclínica, entre las que existen pasos intermedios cuyo objetivo es aumentar las posi-bilidades de éxito de la investigación12.

18 Genoma España

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Investigación científica Investigación clínica

Etapa de identificación de los posibles biomarcadores

Etapa de validación clínicade los biomarcadores

Candidatosa biomarcador

Etapa de priorización

– Realización de análisis bioinformáticos.

– Realización de simulaciones de datos genómicos,proteómicos y/ometabolómicos.

– Realización de estudios en organismos modelo.

– Realización de estudios en líneas celulares.

– Realización de análisis estadísticos.

– Realización de ensayos clínicos piloto.

– Medida de parámetros como especificidady sensibilidadde los biomarcadores.

– Realización de ensayos clínicos prospectivos.

– Realización de ensayos clínicos retrospectivos.

– Desarrollo de un testde diagnóstico asociadoal biomarcadoreo a los biomarcadores.

– Establecimiento de los valoresde especificidad, sensibilidady utilidad clínica real del test.

Etapa de verificación Validación clínica

Información procedente de las diferentestecnologías “ómicas”.

Información procedente de la literatura científica.

Figura 4. Etapas en el proceso de descubrimiento de un biomarcador.Fuente: elaboración propia.

12 Paulovic, A. G. et al. (2008). The interface between biomarker discovery and clinical valid-tion: The tar pit of the protein biomarker pipeline. Proteomics Clin. Appl., 2:1386-1402.


Etapa de identificación de posibles candidatos a biomarcador

Durante la fase de identificación de biomarcadores, los candidatos a biomarcadorpueden ser obtenidos a partir de la literatura científica existente o puede tratarsede biomarcadores “de novo” obtenidos mediante diferentes tecnologías. El objetivoes conseguir relacionar una característica con un hecho biológico que tenga rele-vancia clínica o que esté relacionado con el estado de salud/enfermedad. Para ellose buscan diferencias genéticas, proteicas o en niveles de metabolitos entre indivi-duos sanos y enfermos. Se identifican diferentes biomarcadores y se busca la posi-ble causa para descartar aquellos que no tengan relación con la enfermedad.

En esta etapa del proceso existe un número elevado de candidatos a biomarcador,número que irá descendiendo progresivamente a medida que avance el estudio. Separte de muestras biológicas en las que primero habrá que separar los distintoscomponentes que aparecen en ellas. Posteriormente y mediante el empleo de dife-rentes tecnologías se identificarán las diferentes proteínas, metabolitos o alteracio-nes en genes y se comparará siempre con muestras control para buscar aquellas di-ferencias que se convertirán en candidatos a biomarcador.

Los principales cuellos de botella que pueden surgir en esta etapa del proceso sonfundamentalmente problemas relacionados con cuestiones técnicas. Algunos de losprincipales retos técnicos característicos de esta fase del proceso de descubrimientode nuevos biomarcadores serían hechos tales como: (i) el bajo nivel de correlaciónque existe para algunos genes y sus traducciones a proteína o, lo que es lo mismo,entre el número de copias de ADN o ARN existentes y el nivel real de proteínas quese traducen a partir de este material genético; (ii) rango dispar de concentracionesde proteínas en sangre; (iii) dificultades de acceso y procesado de muestras en teji-dos distintos del sanguíneo; (iv) dificultad para estudiar proteomas completos quepuedan dar una idea global de un proceso biológico.

Debido al elevado número de candidatos a biomarcador que surgen en la etapa deidentificación, es interesante realizar un paso intermedio de “priorización” de candi-datos antes de continuar con el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcado-res. En esta etapa se trataría de dar prioridad a la investigación con aquellos candi-datos que muestren más posibilidades de tener una utilidad clínica real. Lafiabilidad de los datos, su potencial valor clínico y el análisis bioinformático son al-gunos de los criterios que se deben contemplar en la etapa de priorización13.

Continuando con el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores, y antes decomenzar con la validación clínica de los candidatos, es interesante realizar un pasoprevio de verificación, que tendría por objeto determinar si existe una evidenciacientífica lo suficientemente importante sobre la utilidad clínica del biomarcador comopara continuar con el proceso. Para ello se deben realizar análisis estadísticos queevalúen el significado estadístico de las diferencias entre los valores obtenidos previa-mente en el estudio para individuos sanos y enfermos. Del mismo modo debe reali-zarse un estudio piloto (con un número de individuos más reducido que en un ensayo

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13 Vivanco, F. (2008). Proteómica y Medicina. Curso de biotecnología aplicada a la salud huma-na. CIEMAT - Amgen.

clínico) en el que deben analizarse los mismos criterios que se emplean para la vali-dación clínica de un test de diagnóstico, sensibilidad y especifidad (criterios de los quese habla en profundidad en el apartado 4 del presente Informe).

A partir de este punto, el coste de la investigación se encarece de forma muy nota-ble debido a la puesta en marcha de los estudios de validación clínica, por ello esinteresante incluir una fase de verificación que permita examinar mediante estudiospiloto el mayor número posible de candidatos a biomarcador.

Etapa de validación clínica de los biomarcadores

Los grandes avances que han experimentado en los últimos años las tecnologías“ómicas” han supuesto la aparición de un número muy elevado de biomarcadoressusceptibles de ser aplicados en la práctica clínica como herramientas de diagnósti-co, pronóstico o bien como elementos de predicción de la aparición de diferentespatologías. Pero este “boom” en la producción científica y en la investigación sobrenuevos biomarcadores no ha venido acompañado por una disponibilidad de dichosavances científicos en la realidad clínica. Este pronunciado desequilibrio entre pro-ducción científica y realidad clínica está motivado, entre otros factores, por la faltao las deficiencias en el proceso de validación clínica de los nuevos biomarcadores.

Se trata de un punto crítico de la investigación en biomarcadores de cara a su tras-lación a la práctica clínica. Este es uno de los cuellos de botella más importantes alos que se enfrenta la investigación con biomarcadores, ya que definir el momentoexacto en el que se puede considerar que un biomarcador está completamente vali-dado es una tarea compleja.

20 Genoma España

Definición de biomarcador validado:

Un biomarcador puede considerarse como biomarcador validado cuando pue-de ser medido fácilmente mediante un test que tenga unas característicasbien establecidas y para el que existe un marco científico o un conjunto deevidencias que pongan de manifiesto la fisiología, toxicología, farmacología osignificado clínico de los posibles resultados del test14.

No existe un baremo objetivo que mida el nivel de validación del biomarcador en lapráctica clínica, pero lo que si se va consiguiendo durante el proceso de validaciónes un aumento en la certeza de la validez del mismo. Esta certeza irá aumentandoa medida que se desarrollen ensayos clínicos que demuestren la utilidad clínicareal del biomarcador, su validez clínica y su seguridad.

Por este motivo, el proceso de validación de biomarcadores es una tarea larga y cos-tosa. Por otra parte, cada biomarcador debe ser validado para cada uso especí-fico que se le quiera asignar, es decir el criterio de validación de un biomarcador que

14 US Food and Drug Administration. (2005). Guidance for industry-pharmacogenomic data sub-missions. Disponible en la dirección http://www.fda.gov/cder/guidance/6400fnl.pdf

http://www.fda.gov/cder/guidance/6400fnl.pdf


quiere ser utilizado como test de exploración de poblaciones asintomáticas será muydistinto del criterio que se emplearía para validar un biomarcador que pretenda medirla posible respuesta frente a un tratamiento farmacológico, por citar un ejemplo.

Por último, para que el biomarcador se considere completamente validado tiene queincorporarse a la rutina clínica. Para ello, ha de desarrollarse un test diagnósticosencillo que detecte la presencia de biomarcador de manera precisa y robusta. Esteproceso es largo y costoso, pudiendo llegar a ser tan complejo como el proceso dedesarrollo de un nuevo fármaco15. Antes de introducir en la práctica clínica un nue-vo test de diagnóstico es imprescindible cumplir ciertas obligaciones en cuanto acalidad de producción, y realizar una serie de valoraciones sobre la eficacia, efec-tividad y eficiencia del test de diagnóstico, impacto económico, impacto sobrela organización de los servicios sanitarios y los aspectos éticos y sociales quepueden acompañar a la introducción de la prueba dentro de dichos servicios16.

Estos puntos son tratados en mayor profundidad en el apartado 4 del presente In-forme.

21

15 Del Barrio, J. (2008). Investigación traslacional y Medicina Genómica. I+D en la IndustriaFarmacéutica. Foro Integra – Instituto Roche. Publicado on-line http://www.institutoroche.es/actividades2.php?ap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones

16 Márquez Calderón, S. y Briones Pérez de la Blanca, E. Marco para la evaluación de las pruebasgenéticas en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Sevilla: Agencia de Evaluación de Tec-nologías Sanitaria, 2005. Informe 2/2005.

Muestra procedente de un paciente

Validación clínica del biomarcador

Estudio de coste-beneficio

Uso del biomarcador en la práctica clínica

Aprobación para usoexclusivo en investigación

Aprobación por Agencias Reguladoras

para uso humano

Identificación de posibles biomarcadores mediante el empleode las diferentes tecnologías “ómicas”

Determinación de la posible aplicación del biomarcador:• Diagnóstico • Predictivo• Pronóstico • Respuesta a terapia

Figura 5. Cronología de la investigación con biomarcadores y de su posterior traslado a la clínica.Fuente: adaptado de Molitoris, A. et al. (2008). Technology Insight: biomarker development inacute kidney injury-what can we anticipate? Nature Clinical Practice Nephrology, 4:154-165.

http://www.institutoroche.es/actividades2.php?ap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones


3.2. Técnicas implicadas en el proceso de identificación y validación de nuevos biomarcadores

Existe un elevado número de tecnologías que participan en el proceso de descubri-miento de biomarcadores. Desde los métodos tradicionales de análisis de genes,proteínas y metabolitos hasta las tecnologías de alto rendimiento actuales entre lasque se incluyen las tecnologías surgidas en el seno de la genómica, la proteómica,la metabolómica, la biología de sistemas o las técnicas de imagen molecular.

A continuación, se presentan las principales tecnologías surgidas en la Era del Ge-noma Humano que permiten la identificación y validación de biomarcadores.

3.2.1. Genómica

La genómica se define como la disciplina científica que se encarga del estudio delconjunto total de genes o genoma de los seres vivos.

A principios del año 2001 se publicó el primer borrador del genoma humano y dos añosdespués se presentó la versión completa del mismo. A raíz del Proyecto Genoma Huma-no han surgido una serie de proyectos internacionales, cuyo objetivo es transformar lagran cantidad de información genómica obtenida mediante la secuenciación completadel genoma en conocimiento de utilidad para su aplicación en la práctica clínica.

La búsqueda de biomarcadores de tipo génico se basa en el análisis de alteracionesen la expresión o en la secuencia de genes junto con el estudio de las modificacio-nes epigenéticas, de las que se habla en el apartado 2 del presente Informe, paraencontrar aquellas diferencias entre individuos sanos o controles e individuos afec-tados por la patología.

El presente apartado trata de diferentes variantes de la tecnología de microarrays,así como del genotipado en relación al descubrimiento de biomarcadores de tipogénico.

Microarrays

Los microarrays consisten en una colección de moléculas inmovilizadas sobre un so-porte en localizaciones conocidas. Estas moléculas inmovilizadas pueden ser frag-mentos de ADN (microarrays de ADN), proteínas (microarrays de proteínas), carbo-hidratos o azúcares complejos (microarrays de carbohidratos), células (microarraysde células) y muestras de tejidos (microarrays de tejidos)17. En el caso de los arraysde expresión, las sondas utilizadas pueden ser moléculas de oligonucleótidos18 o deADN complementario19 (ADNc).

22 Genoma España

17 López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los microarrays y biochips en sa-lud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM .

18 Oligonucleótido: secuencia corta de nucleótidos de una sola hebra, con entre 11 y 50 nucleó-tidos.

19 ADN complementario: fragmento de ADN que se sintetiza a partir de un ARN mensajero.


La utilidad de esta tecnología en la búsqueda de nuevos biomarcadores radica en sucapacidad para medir alteraciones en los niveles de expresión génica. La correlaciónentre estas alteraciones y las distintas patologías, permite identificar aquellos genescandidatos a convertirse en nuevos biomarcadores.

Esta metododología consiste en extraer el ARN mensajero (ARNm) de una muestraproblema (por ejemplo, de tejido enfermo) y de una muestra control de un individuosano. El ARNm se copia a ADNc mediante un proceso de transcripción inversa queaporta mayor estabilidad a la molécula y que permite añadir marcadores para su de-tección. Este ADNc marcado será entonces incubado en el microarray, que dispondráde sondas específicas para genes concretos. La señal que emite el ADNc es cuantifi-cada mediante un software, lo que permite determinar si el gen se expresa más omenos en la muestra problema, convirtiéndose así en un candidato a biomarcador.

Dichos genes han de ser posteriormente validados en un conjunto mayor de muestrasempleando tecnologías diferentes a los microarrays, tales como la PCR cuantitativa atiempo real, que permite analizar un número menor de genes en un gran volumen demuestras de manera simultánea20, o mediante el empleo de arrays de tejidos (estepunto es tratado en profundidad en el presente apartado).

23

20 Perkel, J. M. (2008). Genomic biomarker discovery: bringing the genome to life. Science. LifeScience Technologies, 28 de marzo de 2008: 1853-1855.

Tejido sanoMuestra A

Tejido sanoMuestra B

Interpretación

Combinación de ambasseñales fluorescentesA B

Emisiónde fluorescencia

A > B

B > A

A = B

Incidencia luzfluorescente

ExtracciónARNm

ADNc marcadocon sondasfluorescentes

Hibridación con ADNinmovilizado

Figura 6. Análisis de la expresión génica mediante microarrays de ADN.Fuente: López. M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los Biochips y Microarrays ensalud humana. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.

24 Genoma España

La literatura científica recoge un elevado número de estudios que empleanarrays de expresión con el objetivo de identificar biomarcadores. Se trata deun campo de investigación muy activo y cuyos resultados empiezan a trasla-darse a la práctica clínica. Prueba de ello es que hasta la fecha el primer testpronóstico aprobado por la FDA, se basa en esta tecnología. El test denomi-nado Mammaprint®, analiza la expresión de 70 genes con el objetivo de esta-blecer un pronóstico de pacientes con cáncer de mama (este punto es revisa-do en profundidad en el apartado 4.2 del presente Informe).

Resumen del papel de los microarrays de expresión en la búsqueda de biomarcadores

Papel en el procesode descubrimientode biomarcadores

Identificación de biomarcadores

Validación de biomarcadores

✓ ✕

Tabla 1. Ficha resumen del papel de los microarrays de expresión en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.

Principales Ventajas

• Posibilidad de realizar un análisis de la expresión de un elevado número de genes en un solo experimentopermitiendo de esta forma obtener “firmas moleculares”asociadas a un estado patológico.

• Rapidez del análisis.• Tecnología asentada.

PrincipalesInconvenientes

• Problemas relacionados con la reproducibilidad de losexperimentos (inestabilidad de las muestras biológicas,problemas relacionados con el marcaje de las muestrasy en la detección, problemas de estandarización de losexperimentos, variabilidad en la calibración de losdistintos instrumentos utilizados en los experimentos).

• Necesidad de validar los resultados obtenidos con otrastécnicas (PCR cuantitativa, arrays de tejidos).

• Complejidad del análisis de los datos de expresiónobtenidos.

• Los cambios en los perfiles de expresión de genes nosiempre reflejan los cambios que se producen en lafunción de las proteínas expresadas por dichos genes.

• No permiten detectar polimorfismos germinales.• Los resultados obtenidos en los experimentos son

altamente dependientes de la selección de las muestras.

Arrays de Hibridación Genómica comparada

Los CGH arrays o arrays de hibridación genómica comparada detectan ga-nancias y pérdidas de regiones del genoma. Estos arrays permiten realizar la bús-queda de anomalías en la secuencia de ADN sobre todo el genoma del individuo, sindisponer de información previa de la anomalía en cuestión21.

21 Galán, E. (2002). Aplicaciones del laboratorio de citogenética a la clínica. Pediatr. Integral,6(9):820-830.


Una de las posibles anomalías que puede presentar la secuencia de ADN son lasmutaciones que afectan a fragmentos cromosómicos. Pertenecen a este tipo de mu-taciones anomalías como deleciones (pérdidas de fragmentos), inserciones, duplica-ciones de fragmentos cromosómicos o traslocaciones, que en conjunto se conocencon el nombre de variaciones en el número de copias22. Este tipo de alteracionessobre la secuencia del ADN está directamente relacionado con el desarrollo de dife-rentes patologías, como el Síndrome de Williams en el que los afectados sufren pro-blemas de desarrollo23, por citar un ejemplo.

La metodología básica de la técnica consiste en llevar a cabo un proceso de hibrida-ción competitiva entre las muestras de ADN. Por una parte se tiene el ADN-proble-ma marcado con un flurocromo concreto y el ADN-control marcado con otro fluro-cromo distinto. Ambos ADN se hibridan sobre sondas de fragmentos genómicosdepositadas en el array. Mediante un programa informático se cuantifica la cantidadde un fluorocromo y otro, estableciéndose ganancias o pérdidas del material genéti-co en función de la proporción de cada color.

25

22 El estudio de este tipo de mutaciones se lleva a cabo mediante el análisis del cariotipo por elque se observan los cambios estructurales o en el número de cromosomas de un individuo. Elmétodo tradicional de análisis del cariotipo es la observación del número de cromosomas me-diante microscopía óptica. Una de la principales limitaciones que presenta esta técnica es suescasa resolución, no siendo posible la detección de micro-alteraciones, es decir, de pérdida oganancia de pequeños fragmentos de ADN. La tecnología denominada Hibridación in situ confluorescencia —FISH en sus siglas en inglés—, permite el estudio de pequeñas anomalías en lasecuencia de ADN tales como deleciones, inserciones o traslocaciones. Para ello se empleansondas de ADN marcadas con fluoróforos en los puntos donde presuntamente podría localizarsela anomalía, que se unen por complementariedad de bases con la muestra de ADN problema.

23 MedlinePlus, Enciclopedia médica de salud http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001116.htm

24 Davies, J. et al. (2005). Array CGH technology and their applications to cancer genomes.Chromosome research, 13:237-248.

Ejemplo de búsqueda de posibles biomarcadores mediante el empleode CGH arrays

• La empresa qGenomics, constituida por investigadores del Centro de Regula-ción Genómica, ha desarrollado una cartera de servicios de diagnóstico basa-dos en la tecnología CGH array. Cuentan entre otros con kits de diagnósticopreimplantatorio y postnatal para numerosos trastornos genéticos recurren-tes asociados con anomalías de ganancias o pérdidas cromosómicas. Algunosejemplos son los síndromes de Williams, Angelman y Prader-Willi, entreotros.

• Por otra parte, también es importante señalar que una de las áreas de estudiocon mayor actividad investigadora con esta tecnología es la oncología. La am-plificación y deleción de oncogenes y genes supresores de tumores son even-tos comunes en la progresión del cáncer. Conseguir identificar las alteracionesde dichos segmentos genómicos proporcionará nuevas herramientas para elcorrecto diagnóstico del cáncer24.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001116.htm

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001116.htm

Genotipado de SNP

Las técnicas de genotipado consisten en el estudio de la diversidad genética me-diante el análisis de las variaciones existentes en el genoma entre individuos y po-blaciones25. Una de las variaciones más comunes que pueden aparecer en el geno-ma son los denominados SNP (del inglés Single Nucleotide Polymorphism) opolimorfismos de una sola base que consisten en substituciones de una basepor otra de la secuencia de ADN. Este tipo de mutaciones es muy frecuente en lapoblación. Los SNP pueden aparecer en cualquier parte del genoma tanto en regio-nes codificantes26, como en regiones no codificantes27 o en regiones intergénicas enlas que aparentemente no deberían tener consecuencias sobre el fenotipo.

26 Genoma España

Resumen del papel de los CGH arrays en la búsqueda de biomarcadores




✓ ✕

Tabla 2. Ficha resumen del papel de los CGH arrays en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Permiten detectar ganancias y pérdidas de regiones delgenoma.

• Capacidad de detectar polimorfismos géneticos en líneasgerminales.

• Permiten realizar búsquedas de anomalías en lasecuencia de ADN sin disponer de información previa dela anomalía en cuestión.


• No permiten detectar inversiones o traslocaciones delmaterial genético.

• Las ganancias o pérdidas de regiones del genoma noimplican siempre la aparición de una patología.

• No permiten detectar modificaciones post-traduccionalesde las proteínas.

25 López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud humana. In-forme de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.

26 Las mutaciones en regiones del ADN que se traducen a proteínas pueden repercutir sobre laestructura o función de la proteína que se sintetiza a partir de ese gen.

27 Regiones no codificantes: zonas dentro de un gen que no se traducen en proteínas, talescomo intrones, promotores, zonas de splicing, etc. Las mutaciones que aparecen en estas zo-nas pueden tener consecuencias sobre el nivel de expresión de la proteína que codifica el gen.


De forma práctica el objetivo de un experimento de genotipado de SNP radica enla detección de polimorfismos de la cadena de ADN mediante distintas metodologíasy procesos con distinto grado de idoneidad en función del número de SNP y el núme-ro de muestras que se quieran analizar. Generalmente, son necesarias grandes pla-taformas robotizadas con un adecuado control de calidad y en la mayoría de paísesavanzados se han generalizado los centros nacionales de genotipado. En la Tabla 3se presenta una clasificación de las distintas técnicas de genotipado en función delas tecnologías que permiten la amplificación, identificación y detección de los SNP.

27

G • C

A • T

T • A

C • G

G • C

G • C

T • A

C • G

Gen

SNP

Cromosoma

Figura 7. SNP como marcadores de enfermedad.Fuente: https://www.celera.com/celera/cdx_discover

Amplificación de la muestra

Discriminaciónalélica

Mecanismos de detección

Formatos de reacción

• PCR• Amplificación

de ADN porcírculo rodante

• MétodoInvader®

• Hibridación• Extensión de

cebadores• Ligamiento• Rotura

• Luminiscencia• Fluorescencia• Fluorescencia

time-resolved• Transferencia de

energía entrefluorocromos

• Fluorescenciapor polarización

• Electricidad• Espectrometría

de masas• Electroforesis

capilar

• Reaccioneshomogéneas

• Reacciones enun soportesólido(microarrays deADN)

Tabla 3. Técnicas implicadas en el genotipado de SNP de alto rendimiento clasificadas en funciónde las tecnologías que permiten la amplificación, identificación y detección de los SNP.Fuente: López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud huma-na. Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM.

La mayor parte de los SNP que se encuentran distribuidos por el genoma son muta-ciones silenciosas que no tienen consecuencias sobre el fenotipo de los individuos,pero alrededor del 20% de los polimorfismos detectados hasta la fecha se encuen-

TÉCNICAS IMPLICADAS EN EL GENOTIPADO DE SNP

https://www.celera.com/celera/cdx_discover

tran en regiones génicas que pueden tener información esencial para el funciona-miento de proteínas transportadoras, de receptores celulares o de enzimas que par-ticipen en el metabolismo de fármacos. Es decir, el desarrollo de diversas patologíaspuede estar directamente relacionado con la presencia de SNP en zonas del geno-ma que afecten a elementos funcionales del mismo.

En los últimos años, la asociación de SNP con determinadas patologías ha aumenta-do notablemente gracias al empleo de técnicas de genotipado masivo y a la infor-mación procedente de grandes proyectos internacionales de genotipado como elProyecto HapMap28, el proyecto Human Variome29 o los grandes estudios de Asocia-ción utilizando genomas completos (GWAs)30.

Gracias al proyecto HapMap se ha podido establecer la estructura del genoma hu-mano en términos de bloques de desequilibrio de ligamiento31 y se han podidoidentificar los “SNP ideales” para poder estudiar todo el genoma, así como que exis-ten áreas del genoma con alta y baja tasa de recombinación32. Estos hechos hanpermitido identificar, para patologías concretas, SNP que pueden ser utilizados parapredecir con elevada probabilidad de éxito la utilidad de otros SNP como marcado-res de la misma patología33. Es decir, utilizando un número reducido de SNP es po-sible identificar otros SNP que se encuentran relacionados con la enfermedad34.Para relacionar SNP con una determinada patología se realizan estudios de asocia-ción, habitualmente con un elevado número de casos y controles, aunque si la ca-racterística fenotípica está muy bien definida, como ocurre en los estudios de far-macogenética, el número de casos y controles puede ser inferior.

28 Genoma España

28 Proyecto HapMap http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ HapMap es un catálogo de variantes ge-néticas comunes que aparecen en el ADN de los seres humanos. Se describen cuáles son es-tas variantes, dónde se encuentran en el ADN y cómo están distribuidas entre grupos de per-sonas pertenecientes a una población y entre distintas poblaciones alrededor del mundo.

29 El proyecto Human Variome http://www.humanvariomeproject.org/ es una iniciativa interna-cional cuyo objetivo radica en recopilar información sobre variación genética y cómo dichasvariaciones están relacionadas con la salud humana.

30 GWAs: estudios en los que se analizan de forma simultánea miles de polimorfismos distribui-dos por todo el genoma, sin realizar una selección previa de genes candidatos, por lo que per-miten identificar variantes genéticas relacionadas con la enfermedad por vías y mecanismosno conocidos de antemano. Fuente: Prieto-Montana, J. R. y Riancho, J. A. (2009). La artrosiscomo enfermedad genética. Rev esp cir ortop traumatol. doi:10.1016/j.recot.2009.01.007

31 Desequilibrio de ligamiento: se dice que existe desequilibrio de ligamiento en una región ge-nómica cuando se observan grupos de marcadores genéticos o haplotipos que tienden atransmitirse en conjunto a la siguiente generación.

32 Recombinación: proceso de intercambio de material genético entre secuencias homólogas deADN de dos orígenes distintos.

33 Beckmann, J.; Estivil, E. & Antonarakis, E. (2007). Copy number variants and genetic traits: clo-ser to the resolution of phenotypic to genotypic variability. Nature Rev. Genetics, 8:6398-646.

34 Cuando se encuentra una asociación de una enfermedad o una característica como la res-puesta a un fármaco para un SNP no significa que el SNP en cuestión sea el causal de la en-fermedad (algo que ocurrirá en contadas ocasiones) sino que esa región del genoma se en-cuentra asociada con la enfermedad.

http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/

http://www.humanvariomeproject.org/


Por otra parte, gracias a los estudios de Asociación GWAs, se han encontrado genesimplicados en la mayoría de las patologías comunes conocidas, que, aunque todavíano explican gran parte de la varianza genética, están permitiendo abrir nuevas víasde estudio de las bases moleculares de dichas patologías. Un catálogo actualizado delos estudios de asociación GWAs se encuentra disponible en la dirección webhttp://www.genome.gov/26525384

29

Ejemplos de patologías para las que se han realizado recientemente es-tudios de asociación de SNP:

En la literatura científica existe un elevado número de publicaciones referentesa estudios de asociación de SNP a diferentes patologías (degeneración macularasociada a la edad35, obesidad36, enfermedad cardiovascular37, cáncer de prós-tata38, cáncer de mama39, etc.). A modo de ejemplo, en el año 2007 un equipointernacional de investigadores publicó los resultados de una investigación en laque identificaron una serie de SNP que conferían un riesgo de desarrollar diabe-tes tipo 240. Para ello, analizaron un total de 392.935 SNP, identificando cuatroregiones cromosómicas (loci) concretas que contenían una serie de variacionescon una posible relación con el riesgo de sufrir diabetes tipo 2 (las variacionesconsistían en un polimorfismo en el gen SLC30A8, gen que se expresa exclusi-vamente en las células β-productoras de insulina y en dos bloques de desequili-brio de ligamiento que contienen genes con una posible relación en el desarrolloy/o función de las células β).

35 Hageman, G. S. (2005). A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. PNAS, 102 (20):7227-7232.

36 Frayling, T. M. et al. (2007). A Common Variant in the FTO Gene Is Associated with BodyMass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity. Science, 316 (5826):889-894.

37 Helgadottir, A. et al. (2007). A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the Risk ofMyocardial Infarction. Science, 316 (5830):1491-1493.

38 Gudmundsson, J. et al. (2007). Genome-wide association study identifies a second prostatecancer susceptibility variant at 8q24. Nature Genetics, 39:631-637.

39 Easton, D. F. (2007). Genome-wide association study identifies novel breast cancer suscepti-bility loci. Nature, 447:1087-1093.

40 Sladek, R. et al. (2007). A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2diabetes. Nature, 445:881-885.

http://www.genome.gov/26525384

Arrays de tejidos

Los microarrays de tejidos, también conocidos como TMA de sus siglas en inglésTissue MicroArrays, consisten en colecciones miniaturizadas de muestras de tejidosinmovilizadas sobre un soporte, que permiten el screening de ADN, ARN y proteí-nas, mediante el empleo de un amplio rango de técnicas de detección (tinción his-toquímica e inmunológica, hibridación in situ)41. Esta tecnología permite el análisisin situ a gran escala de muestras de tejidos.

30 Genoma España

Resumen del papel del genotipado de SNPen la búsqueda de biomarcadores




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Tabla 4. Ficha resumen del papel del genotipado de SNP en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Realiza un análisis global del genoma generando panelesde biomarcadores.

• Permite conocer simultáneamente la secuencia de unnúmero muy elevado de variantes génicas.

• Los SNP se encuentran presentes en el genoma con altafrecuencia: 1 SNP cada 300 pares de bases(aproximadamente 10 millones distribuidos por todo elgenoma).

• Menos susceptibles de presentar mutaciones en la líneagerminal, lo que significa que su herencia es másestable.

• Los SNP están presentes dentro de zonas de regulaciónde los genes, por lo que podrían ser los responsablesdirectos de las características de interés.

• La sustitución de una base por otra generalmente solopermite que existan dos posibles combinaciones (A-T,C-G), lo que facilita la estimación estadística de su incidencia en la población.

• Análisis independiente de las condiciones del materialbiológico.

• Tecnología asentada.


• Los experimentos de genotipado generan una grancantidad de información por lo que es necesario elempleo de software específico para la interpretación delos resultados obtenidos.

• Muchos polimorfismos por sí mismos no aportaninformación suficiente para el diagnóstico, siendonecesarias combinaciones con otros biomarcadores.

41 López. M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Aplicaciones de los Biochips y Microarrays en sa-lud humana. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.


Los TMA arrays no pueden considerarse como una tecnología “ómica” pero se inclu-yen en el presente apartado por la importancia que pueden presentar en el procesode descubrimiento de nuevos biomarcadores, fundamentalmente en las etapas devalidación. Se trata de una novedosa herramienta para la validación de los can-didatos a biomarcador identificados mediante otras técnicas. Mientras que con losarrays de expresión se analiza la expresión de miles de genes procedentes de unasola muestra de tejido, los TMA analizan la expresión de un solo gen en muchasmuestras de tejido.

31

42 Dolled-Filhart, M. et al. (2006). Classification of Breast Cancer Using Genetic Algorithms andTissue Microarrays. Clinical Cancer Research, 12(21):6459-6468.

Basándose en la combinación con microarrays de ADNc para la identificaciónde biomarcadores, y los TMA para su validación, un grupo de investigadoresde la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale validaron un set de tresbiomarcadores con posible valor pronóstico en cáncer de mama (GATA3,NAT1 y el receptor de estrógenos)42.

Resumen del papel de los arrays de tejidos en la búsqueda de biomarcadores




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Tabla 5. Ficha resumen del papel de los arrays de tejidos en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Permite la validación de los resultados obtenidos en losexperimentos de análisis de expresión génica.

• Permite la estandarización de los ensayos clínicos ymoleculares en tejidos.

• Amplio rango de técnicas de detección (hibridación in situ, tinción histoquímica e inmunológica).

• Reducción en tiempos y costes de los experimentosdebido a la capacidad de integrar un elevado número demuestras en un único ensayo.


• La cantidad de tejido empleada puede no serrepresentativa del tejido del que deriva.

• Requiere material de partida fijado en formol e incluidoen parafina.

• Problemas debidos a la falta de estandarización de metodologías entre distintos laboratorios.

3.2.2. Proteómica

La proteómica tiene por objeto el estudio del conjunto de proteínas que se expre-san en un momento determinado y bajo unas condiciones concretas en células, teji-dos u órganos. En todas las células que constituyen un organismo completo no seexpresan los mismos genes continuamente, sino que estos lo hacen de manera di-ferencial, dando lugar a los distintos tipos de proteínas que forman los diferentestejidos y órganos, y a las distintas funciones que llevan a cabo las proteínas encada momento de la vida de un organismo. A este conjunto de proteínas que se ex-presan en la célula en unas condiciones dadas es a lo que se denomina proteoma.

El proteoma es dinámico existiendo un enorme número de proteomas y subpro-teomas que coexisten en un mismo individuo, fruto de los cambios que se producenen el entorno del genoma. El estudio del proteoma se presenta como un reto conuna mayor complejidad que el estudio del genoma. Las principales causas que con-tribuyen a la complejidad son:

a) A partir de un solo gen pueden sintetizarse entre 4 y 6 proteínas43, por este mo-tivo el número de proteínas es mucho más elevado que el de genes.

b) Las proteínas muestran un rango de concentraciones en sangre y tejidos muydispar. Es decir, algunas proteínas aparecen en concentraciones muy elevadasmientras que otras lo hacen en concentraciones muy pequeñas, siendo precisa-mente estas proteínas menos abundantes las que suelen tener mayor utilidadcomo biomarcadores. Algunas proteínas como la albúmina y las inmunoglobuli-nas suponen por sí solas el 99% del contenido total de proteínas en sangre44.Por otra parte, las proteínas, a diferencia de los genes, no se pueden amplifi-car, lo que reduce aún más el tamaño de las muestras.

32 Genoma España

43 Kolch, W. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer research. Clini-cal Science, 108:369–383.

44 Simpson, R. J. et al. (2008). Proteomics-driven cancer biomarker discovery: looking to thefuture. Current Opinion in Chemical Biology, 12:72-77.

RANGO DE PROTEÍNAS EN SANGRE

Albúmina

Haptoglobulina

CEA (10 ng/ml)CK-MB (3 ng/ml)PSA (1 ng/ml)

Troponina T (10 pg/ml)FT3TSHNT-pro-BNP

Concentración de Metabolitosminoritarios

en sangre = μg/ml

Rango de sensibilidaddeseado = ng/ml

Ig E

50 mg/ml

1 mg/ml

1 mg/ml

1 pg/ml

1 μg/ml

Figura 8. Rango de concentraciones de algunas de las proteínas presentes en sangre.Fuente: Werner, J. & Langen, H. (2004). How Industry Is Approaching the Search for New Diag-nostic Markers and Biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.


c) Las proteínas presentan una gran heterogeneidad estructural. Existen proteínascompuestas por unos pocos aminoácidos y otras, como la proteína nesprina 1, quepueden contener en torno a 10.000 aminoácidos45. Por otra parte, tras ser sinteti-zadas, las proteínas sufren muchas modificaciones post-traduccionales46 fun-damentales para que la proteína realice correctamente su función biológica peroque suponen una diversidad estructural que complica técnicamente su estudio.

33

Estudio de las modificaciones post-traduccionales mediante tecnolo-gías proteómicas.

Las modificaciones post-traduccionales de las proteínas pueden suponer unafuente de biomarcadores para diferentes patologías. El patrón específico deglicosilación (adición de azúcares a las proteínas) ha sido señalado como bio-marcador de utilidad diagnóstica en cáncer de próstata47.

d) En la naturaleza, las proteínas no suelen aparecer de forma aislada sino forman-do complejos proteicos. Estas interacciones entre proteínas pueden producir mo-dificaciones estructurales, por lo que nuevamente se ve aumentada la diversidadestructural de las proteínas en su contexto biológico48.

Para hacer frente a las limitaciones anteriormente mencionadas, se pueden empleardiferentes estrategias49: (i) eliminación de las proteínas más abundantes talescomo albúmina o inmunoglobulinas que interfieren en la detección de proteínas me-nos abundantes, (ii) fraccionamiento de las muestras, mediante técnicas de separa-ción tales como cromatografía u otras, para de esta forma reducir la complejidad dela mezcla de proteínas y (iii) aislamiento de grupos concretos de proteínas o pépti-dos de interés.

Para conseguir identificar nuevos biomarcadores, la proteómica sigue tres estrate-gias principales: (i) análisis comparativo de la expresión de proteínas en teji-dos normales y tejidos enfermos con el objetivo de identificar aquellas proteínasaberrantes que puedan constituir nuevos marcadores de enfermedad, (ii) análisisde proteínas secretadas por líneas celulares y cultivos primarios de tejidos enfer-mos y (iii) determinación del perfil proteico en suero sanguíneo50.

45 Vivanco, F. (2008). Proteómica y Medicina. Curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Huma-na. CIEMAT -Amgen.

46 Modificaciones post-traduccionales: Conjunto de procesos que modifican las proteínas una vezha terminado su síntesis, con el objetivo de contribuir a su correcto plegamiento, a su activacióno a la regulación de su actividad o situación en el interior de la célula. Ejemplos de estas modifi-caciones post traduccionales son la adición de grupos químicos, la eliminación de aminoácidos(procesamiento), etc. Biología Celular Universidad de Barcelona. http://www.ub.es/biocel/wbc/

47 Hanash, S.; Pitteri, S. J. & Faca, V. M. (2008). Mining the plasma proteome for cancer bio-markers. Nature, 452(3):571-579.

48 Boeckmann, B. et al. (2005). Protein variety and functional diversity: Swiss-Prot annotationin its biological context. Comptes Rendus Biologies, 328:882-899.

49 Faca, V.; Krasnoselsky, A. & Hanash, S. (2007). Innovative proteomic approaches for cancerbiomarker discovery. BioTechniques, 43(3)279-283.

50 Hanash, S. (2003). Disease proteomics. Nature, 422(13):226-232.

http://www.ub.es/biocel/wbc/

Una vez separadas las distintas proteínas presentes en la muestra, estas son anali-zadas mediante espectrometría de masas que permite obtener información de lamasa molecular del compuesto analizado así como obtener información estruc-tural del mismo. De esta tecnología se habla a continuación.

34 Genoma España

APLICACIONES DE LAS PROTEÍNAS EN DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Comparación de ambos perfiles

Individuo sano

Individuo enfermo

Figura 9. Aplicaciones de las proteínas en el diagnóstico molecular de las enfermedades.Fuente: elaboración propia.

Principales técnicas empleadas en la separación, fraccionamiento omarcaje de proteínas51:

• Electroforesis 2D. Permite la separación (en un gel de poliacrilamida) deproteínas en diferentes fracciones en función de dos parámetros, su carga ysu masa molecular.

• Cromatografía líquida multidimensional. Permite la separación de pro-teínas de muestras complejas en diferentes fracciones mediante el acopla-miento de varias columnas cromatográficas.

• Técnicas de marcaje isotópico. Esta tecnología se basa en la compara-ción directa de diferentes muestras usando isótopos estables con distintasmasas (un isótopo con masa ligera y otro con masa pesada). Una de las va-riantes más utilizadas de la técnica es la conocida como SILAC (Stable iso-tope labeling with aminoacids), en la que las células son cultivadas en dife-rentes condiciones en presencia de aminoácidos marcados con 13C, loscuales serán incorporados a funciones celulares tales como síntesis de pro-teínas o crecimiento celular.

51 Espejel, F. & Roa, J. C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI): tecno-logía proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7.


Etapas de un proceso de proteómica diferencial

Obtención de lasmuestras biológicas

• Desarrollo de dispositivos de detección de los biomarcadores de fácil aplicación en la práctica clínica

• Diagnósticos precisos• Métodos de extracción y almacenaje normalizados

• Solubilización de las proteínas• Métodos compatibles con los procedimientos de separación

• Prefraccionamiento• Electroforesis• Cromatografía• Arrays de proteínas• Espectroscopía

• Motores de búsqueda en bases de datos• Interpretación biológica

• Análisis sistemáticos de las proteínas diferenciales en series de pacientes• Eficacia como biomarcadores• Especificidad

• Muestras humanas

Extracción de las proteínas

Separación de lasespecies proteicas

Análisis comparativos

Identificación de lasproteínas diferenciales

Validación de losbiomarcadores

Aplicación clínica

• Modelos experimentales de la enfermedad

• Detección de proteínas diferenciales

• Digestión proteolítica

• Espectroscopía

Figura 10. Esquema con las diferentes etapas de un proceso de proteómica diferencial.Fuente: Corrales, F. J. et al. (2006). Proteómica y aplicaciones en biomedicina. Haematológica(edición española) 91:42-47.

Espectrometría de masas

Mediante el análisis por espectrometría de masas es posible obtener informa-ción de la masa molecular del compuesto analizado, así como obtener informa-ción estructural del mismo. Por este motivo, la espectrometría de masas es una delas técnicas mas utilizadas en la identificación de proteínas tanto para análisiscuantitativos como para análisis cualitativos52.

36 Genoma España

52 Caballero, J. et al. (2006). Aplicaciones clínicas de las técnicas proteómicas. Agencia de Eva-luación de las Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Ministerio de Sanidad y Consumo.

53 Abián, J.; Carrascal, M. & Gay, M. (2008). Introducción a la Espectrometría de Masas para lacaracterización de péptidos y proteínas en Proteómica. Proteómica. Revista de la Sociedad Es-pañola de Proteómica, 2:16-35.

El espectrómetro de masas está compues-to por: (i) una fuente de iones que frag-menta la muestra en iones generalmentepositivos; (ii) un analizador de masas quedispersa los iones en función de su relacióncarga/masa y (iii) un detector que convier-te el haz de iones en una señal eléctricaque puede entonces ser procesada, alma-cenada en la memoria de un ordenador ymostrada o registrada de varias maneras.

Los iones generados en la fuente de ionesson acelerados hasta el analizador y separa-dos en función de su relación masa/carga(m/z) mediante la aplicación de camposeléctricos o magnéticos para finalmente lle-gar al detector, donde se determina la masadel ion. El espectómetro elabora gráficos enlos que se representan las concentracionesde los diferentes componentes de la mues-tra generando una especie de código de ba-rras donde cada línea representa la abun-dancia de un ion respecto a su relación m/z.

Figura 11: Esquema de un espectrofotómetro de masas.Fuente: Last, R. L. et al. (2007). Towards the plant metabolome and beyond. Nature ReviewsMolecular Cell Biology, 8:167-174.

Existen dos estrategias fundamentales en la identificación de biomarcadores protei-cos mediante el empleo de espectrometría de masas: (i) identificación de proteínasmediante mapeo peptídico o “huella de masas peptídica” en la que una proteínaaislada es convertida en péptidos de tamaño medio por la acción de enzimas espe-cíficas. El conjunto de péptidos derivados de la proteína es una característica propiade dicha proteína y puede utilizarse para su identificación por medio de compara-ciones con las masas teóricas almacenadas en una base de datos y sugerir aquellasque se ajustan más a los datos experimentales53 y (ii) secuenciación directa delos aminoácidos que constituyen la proteínas.


Una de las variantes de la espectrometría de masas más utilizadas es la identifica-ción de biomarcadores es la denominada SELDI-TOF-MS (Surface Enhanced La-ser Desorption Ionization Time Of Flight Mass Spectrometry) o Espectro-metría de Masas en “Tiempo de Vuelo” mediante Desorción-Ionización porLáser de Superficie. La metodología básica de la técnica consiste en que en pri-mer lugar, la muestra a analizar es depositada sobre un chip. Las proteínas se uni-rán al chip o bien gracias a la activación química de la propia superficie (hidrofobici-dad, carga positiva o negativa) o bien mediante el empleo de moléculas tales comoanticuerpos, proteínas o ADN, que se unen de manera específica a las proteínas deinterés de la muestra. Posteriormente, el chip se somete a un lavado mediante elque se eliminarán las proteínas que no se hayan unido de forma específica. A conti-

37

Figura 12.Fuente: Espejel, F. & Roa, J. C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI):tecnología proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7

Ejemplo de la aplicación de la espectrometría de masas en la identifi-cación de biomarcadores en cáncer de mama:

Se analizaron muestras procedentes de individuos con cáncer de mama y deindividuos sanos, dichas muestras se sometieron a separación, fracciona-miento y marcaje, posteriormente se compararon los perfiles proteicos gene-rados en uno y otro caso por el espectrofotómetro. Cuando se obtuvo el es-pectro de masas de la muestra se generó la gráfica de masa/carga de laFigura 12. Las proteínas diferenciales se determinaron por la comparación delas intensidades de los picos entre dos o más grupos. En la gráfica B semuestran los picos diferenciales seleccionados para comparar pacientes concáncer de mama (4, 5 y 6) y pacientes sanos (1, 2 y 3)54. Como resultado seobtuvieron perfiles proteicos compuestos por proteínas candidatas a ser bio-marcadores que posteriormente deberán ser validados.

54 Espejel, F. & Roa, J.C. (2008). Surface enhanced laser desorption/ionization (SELDI): tecno-logía proteómica y su aplicación en oncología. Med Clin (Barc), 131:312-7.

38 Genoma España

Resumen del papel de la espectroscopía en la búsqueda de biomarcadores




✓ ✓

Tabla 6. Ficha resumen del papel de la espectrometría de masas en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Permite la búsqueda de patrones de biomarcadores enmuestras complejas.

• Rapidez del análisis.• Necesita cantidades pequeñas de muestra para realizar

los experimentos.• Permite analizar modificaciones post-traduccionales.• Proceso automatizado.


• Amplio rango dinámico de concentración de las diferentes proteinas.

• Elevada heterogeneidad estructural de las proteínas.• Problemas relacionados con la sensibilidad para

proteínas con pesos moleculares superiores a 70 Kda.• Problemas de reproducibilidad debidos a las condiciones

experimentales (falta de procedimientos estándarrelacionados con la recogida de muestras o en elalmacenamiento de las mismas, empleo de diferentesmetodologías, diferencias debidas a condicionesbiológicas tales como, edad, sexo, estado fisiológico delos pacientes, presencia de patologías crónicas, etc.).

• Necesidad de acoplar el análisis a una fase previa deseparación, fraccionamiento o marcaje.

• Falta de estandarización de las estrategias estadísticaspara el análisis de datos procedentes de losexperimentos.

nuación, se introduce el chip en el espectrofotómetro, los péptidos y las proteínasde pequeño tamaño son ionizados y viajan hacia el detector recorriendo una distan-cia en un “tiempo de vuelo” inversamente proporcional a sus masas. La técnica deSELDI-TOF-MS presenta ciertas ventajas frente a otras metodologías, ya que realizados pasos, fraccionamiento y detección de proteínas en el mismo chip, reduciendoel tiempo de análisis y las pérdidas de muestra.

Microarrays de proteínas

Un microarray de proteínas consiste en un conjunto de proteínas inmovilizadas enpuntos concretos de un soporte sólido, de forma análoga a las sondas en los micro-arrays de ADN55.

55 López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2006). Aplicaciones de los microarrays y biochips en sa-lud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.


Estos arrays o biochips de proteínas permiten la detección, caracterización y cuanti-ficación proteica, así como el estudio de las cualidades funcionales de las proteínasy sus interacciones, tanto entre ellas como con moléculas de ADN o lípidos56.

39

56 Caballero, J. et al. (2006). Aplicaciones clínicas de las técnicas proteómicas. Agencia de Eva-luación de las Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Ministerio de Sanidad y Consumo.

57 Anticuerpos: proteínas producidas por el sistema inmune capaces de reconocer de maneraespecífica sustancias ajenas al organismo como, por ejemplo, agentes infecciosos.

58 Aptámeros: moléculas de ARN o ADN capaces de reconocer y unirse de forma específica amoléculas como proteínas u otros ligandos.

59 Affibodies: pequeñas proteínas de fusión que pueden producirse a gran escala mediante sis-temas de producción de bajo coste con especificidad y afinidad para que se dirijan a una dia-na específica.

Figura 13.Fuente: adaptado de Phizicky, E. et al. (2003). Protein analysis on a proteomic scale. Nature,422:208-215.

Los microarrays de detección de proteínas permiten la identificación y cuantifi-cación de proteínas, por este motivo suponen una herramienta de gran utilidad enel diagnóstico de enfermedades. La metodología básica de la técnica consiste en lapresencia de una serie de moléculas ancladas en puntos conocidos de un soporteque serán capaces de capturar y determinar las proteínas de la muestra-problema.Los principales agentes de captura o sondas que se emplean en este tipo de micro-arrays son anticuerpos57, aptámeros58 y affibodies59, moléculas que poseen la capa-cidad de reconocer con bastante especificidad proteínas y unirse a ellas.

Para identificar biomarcadores mediante esta tecnología se incuba la muestra con lamezcla de proteínas que se unirán de manera específica a las sondas de array. Paradetectar las proteínas que se han unido a las sondas se pueden emplear diferentes

estrategias. O bien se marcan previamente las proteínas con agentes químicos ofluorescentes, o bien son detectadas por medio de un segundo anticuerpo marcado.Se repite el experimento con muestras procedentes de individuos sanos y se com-paran los resultados. Los candidatos a biomarcador identificados tendrán que servalidados posteriormente con un número elevado de muestras para su posible apli-cación en la práctica clínica.

40 Genoma España

Autoanticuerpos

Una aproximación prometedora en la identificación de biomarcadores en pa-tologías como el cáncer mediante el empleo de técnicas proteómicas es elanálisis de autoanticuerpos en sangre generados contra proteínas propias deltumor. La utilidad de esta aproximación radica en el hecho de que los indivi-duos afectados por estas patologías producen anticuerpos en respuesta aproteínas del tumor, tales como receptores de superficie o proteínas intracelu-lares de las células tumorales, como se ha podido demostrar en varios estu-dios60. El principal interés que presenta esta aproximación es la utilidad delos autoanticuerpos como biomarcadores diagnósticos de las fases más tem-pranas del desarrollo del tumor. Un ejemplo del empleo de esta estrategiapara el descubrimiento de biomarcadores ha sido llevado a cabo por investi-gadores de varios centros de investigación estadounidenses. Mediante lacombinación de la tecnología de Phage Display y microarrays de proteínas,consiguieron identificar una serie de 22 autoanticuerpos generados contraproteínas propias de tejido de cáncer de próstata61.

Otro tipo de arrays de proteínas utilizado en la identificación de biomarcadores sonlos arrays denominados de screening inverso. En este tipo de microarrays lo quese inmoviliza sobre el soporte son lisados de células, tejidos y/o fluidos que contie-nen todas las proteínas que se están expresando en un momento concreto en la cé-lula. La detección se realiza mediante el empleo de anticuerpos específicos o bienpor espectrometría de masas. Este tipo de arrays permiten el screening de múlti-ples muestras utilizando un solo anticuerpo de detección. Esta tecnología presentaotras ventajas como son el hecho de que las proteínas de la muestra no tienen queser marcadas y mantienen su estructura tridimensional. Presentan su configuraciónnativa incluyendo modificaciones post-traduccionales como el estado de fosforila-ción de la proteína, algo que es de gran importancia para estudiar el estado de acti-vación de la proteína.

60 Kulasingam, V. & Diamandis, E. P. (2008). Strategies for Discovering Novel Cancer BiomarkersThrough Utilization of Emerging Technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 5(10):588-899.

61 Wang, X. et al. (2005). Autoantibody Signatures in Prostate Cancer. N Engl J Med., 353:1224-1235.


Ejemplos del uso de Microarrays de screening inverso en la búsquedade biomarcadores:

• Microarrays de lisados tisulares/celulares. Esta tecnología se ha em-pleado para estudiar el perfil de expresión de 52 proteínas en 60 líneas ce-lulares tumorales humanas62. En el estudio se correlacionaron estos perfilescon los de expresión génica, lo que permitió identificar biomarcadores ydianas farmacológicas en adenocarcinomas de colon y ovario.

• Microarrays de lisados de suero y fluidos biológicos. Un trabajo pio-nero en el que se empleó esta tecnología para buscar biomarcadores fuellevado a cabo por investigadores del Instituto Karolinska con el objetivo decomparar los niveles de Inmunoglobulina A en más de 2.000 muestras depacientes con diversas inmunodeficiencias63. Los resultados mostraron elpotencial clínico de esta tecnología en comparación a las actuales técnicasde rutina hospitalaria.

62 Nishizuka, S. et al. (2003). Proteomic profiling of the NCI-60 cancer cell lines using newhigh-density reverse-phase lysate microarrays. PNAS, 100(24):14229-14234.

63 Janzi, M. et al. (2005). Serum Microarrays for Large Scale Screening of Protein Levels. Mole-cular & Cellular Proteomics, 4:1942-1947.

Resumen del papel de los arrays de proteínas en la búsqueda de biomarcadores




✓ ✓

Tabla 7. Ficha resumen del papel de los arrays de proteínas en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Aplicables a un gran número de muestras (tejidos,fluidos...).

• Capacidad de analizar en un solo experimento un número elevado de proteínas

• Posibilidad de realizar los experimentos con cantidadespequeñas de muestra

• Permiten el estudio de modificaciones post-traduccionalestales como estado de fosforilación de la proteína,interacciones proteína-proteína o proteína-ligando.


• Amplio rango dinámico de concentración de lasdiferentes proteínas

• Elevada heterogeneidad estructural de las proteínas• Necesidad de desarrollar anticuerpos de alta afinidad

específicos para los antígenos que se quieren cuantificar• Falta de estandarización de las estrategias estadísticas

para el análisis de datos procedentes de los experimentos.

3.2.3. Metabolómica

La Metabolómica estudia los metabolitos o lo que es lo mismo, los productos ysubproductos de las reacciones bioquímicas que continuamente se desarrollan encada célula del cuerpo humano64, entre los que podemos citar a modo de ejemplopequeños componentes endógenos como azúcares, aminoácidos o ácidos orgánicos.Así como el genoma representa la colección total de genes de un individuo, y elproteoma el conjunto de proteínas que expresa una célula bajo unas condicionesconcretas, el metaboloma representa una fotografía del conjunto de metabolitospresentes en la célula bajo unas condiciones determinadas, aportando una visiónmás amplia del estatus de salud del organismo porque incorpora el efecto am-biental, de la dieta o del estilo de vida del paciente objeto de estudio.

La metabolómica investiga los niveles de estos metabolitos en células, tejidos o flui-dos biológicos como sangre y orina, comparando muestras control con muestras depacientes con una patología, buscando diferencias significativas en los perfiles demetabolitos que puedan suponer la identificación de nuevos biomarcadores. Frente alos 30.000 genes o al millón de proteínas objeto de estudio de la genómica y proteó-mica respectivamente, se estima que existen en torno a 2.400 metabolitos endóge-nos lo que supone una ventaja de partida frente al resto de tecnologías “ómicas”.

42 Genoma España

64 Metabolomics: The global study of all the small molecules produced in the human body. Pági-na web de Wellcome Trust UK: http://genome.wellcome.ac.uk/doc_WTD020768.html

ADN ARN ProteínasProteínasconmodificaciones

EnzymasMetabolitos

N˜3x103N˜107N˜106

N˜2x104

Medio Ambiente

Fenotipo

Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma

Figura 14. Integración de la metabolómica con otras aproximaciones “ómicas” y su relación conel fenotipo.Fuente: Lewis, G.; Asnani, A. & Gerszten, R. (2008). Application of metabolomics to cardiovas-cular biomarker and pathway discovery. Journal of the American College of Cardiology,52(2):117-123.

http://genome.wellcome.ac.uk/doc_WTD020768.html


El objetivo primario de un experimento de metabolómica en el que se buscan posi-bles biomarcadores asociados a patologías concretas es comparar los metabolitoscaracterísticos de los estados fisiológicos normales y patológicos. Para ello se iden-tifican los posibles candidatos a biomarcador que posteriormente han de ser vali-dados con un elevado número de muestras de pacientes antes de su incorporaciónen la práctica clínica.

43

65 Sreekumar, A. et al. (2009). Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine inprostate cancer progression. Nature, 457:910-915.

Un ejemplo de la búsqueda de biomarcadores desde el prisma de la metabo-lómica ha sido llevado a cabo recientemente para definir perfiles metabólicosde biomarcadores asociados a la progresión del cáncer de próstata65. En esteestudio se caracterizó el metaboloma asociado a la progresión del cáncer depróstata realizando un seguimiento de 1.126 metabolitos de 262 muestras detejido, sangre y orina de pacientes con cáncer de próstata. Del conjunto totalde metabolitos estudiados, se identificaron 87 que permitían diferenciar lasmuestras de pacientes con cáncer de próstata de muestras de tejido no can-ceroso, uno de ellos en concreto denominado sarcosina (derivado del aminoá-cido glicina), fue identificado como un posible biomarcador asociado al proce-so de invasión tumoral, con un papel crítico en la agresividad del tumor.

Debido a la gran diversidad que presenta el conjunto de metabolitos de un ser vivo,normalmente es necesario recurrir a diferentes tecnologías para realizar un experi-mento de metabolómica. De todas las técnicas que se utilizan, en los últimos añosdos tecnologías de alto rendimiento han destacado por encima del resto de aproxi-maciones, concretamente, la combinación de cromatografía y espectroscopía demasas, de las que se habla en el apartado 3.2.2 del presente Informe y la Espec-troscopía de Resonancia Magnética nuclear o RMN.

66 Lindon, J.; Holmes, E. & Nicholson, J. (2006). Metabonomics techniques and applications topharmaceutical research & development. Pharmaceutical Research, 23(6):1075-1088.

67 Dunn, W.; Bailey, J. & Johnson, E. (2005). Measuring the metabolome: current analyticaltechnologies. Analyst, 130:606-625.

68 Los principales parámetros que proporcionan información tanto estructural como cuantitativason el intercambio iónico (término que proporciona información al entorno químico en el quese encuentra un núcleo concreto), el acoplamiento entre spines (indica el número y la natu-raleza de los núcleos próximos) y el coeficiente de difusión o relajación (proporciona infor-mación sobre el tamaño de la molécula y también sobre el entorno en el que se encuentra lamolécula objeto de estudio).

69 Nicholson, J. & Lindon, J. (2008). Systems biology: metabonomics. Nature, 455: 1054-1056.

44 Genoma España

La RMN es una técnica no invasiva, que proporciona in-formación estructural detallada tanto de compuestos pu-ros como de mezclas heterogéneas66. Permite la identifi-cación de los componentes de una muestra por mediodel estudio del efecto de un campo magnético sobre losnúcleos de los átomos que la componen67. Combinandodiferentes parámetros68 se produce un espectro, imagencompuesta por diferentes picos específicos de cada com-ponente presente en la muestra. En la figura del margenizquierdo se muestra un esquema de un experimento tí-pico de metabolómica mediante RMN69. En una primeraetapa del experimento se realiza el espectro del fluidobiológico en el que aparecen las señales correspondien-tes a todos los metabolitos presentes en la muestra (a),a continuación se identifican los espectros correspon-dientes a cada metabolito de forma individual (b), pos-teriormente se determina la estructura de los metaboli-tos de interés (c), mediante técnicas de reconocimientode patrones se comparan los espectros de individuos sa-nos y de individuos enfermos. Aquellos metabolitos oconjuntos de metabolitos que aparezcan de forma dife-rencial en las muestras de individuos sanos y enfermosserán los candidatos a biomarcador.


70 Plataforma Metabolómica, Universidad de Rovira i Virgili, CIBER de Diabetes y EnfermedadesMetabólicas Asociadas (CIBERDEM), Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili.http://www.metabolomicsplatform.com

45

Principales estrategias metabolómicas en la identificación de biomarca-dores metabólicos70.

• Huella metabólica (fingerprint). Con esta aproximación lo que se intentaconseguir es una especie de fotografía general en la que aparezcan todos losmetabolitos que están presentes en la muestra bajo unas condiciones concre-tas. Para ello se comparan los espectros de las distintas muestras (generadospor RMN y/o espectrometría de masas) con espectros presentes en bases dedatos por medio de métodos de reconocimiento de patrones. En base a lacomparación se pueden definir grupos de individuos sanos, enfermos, etc.

• Perfil metabólico (profiling). Mediante esta estrategia se analizan exclu-sivamente una serie de metabolitos para los que se conoce a priori su posi-ble relación con el fenómeno que se quiere estudiar. Es decir, se estudia unconjunto de metabolitos elegidos antes de realizar el experimento (por suposible relación con una patología concreta) y se observan las diferenciasen la concentración de dichos metabolitos en las muestras.

Resumen del papel de la metabolómica en la búsqueda de biomarcadores

Papel en el proceso dedescubrimiento debiomarcadores

Identificación de biomarcadores Validación de biomarcadores

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Tabla 8. Ficha resumen del papel de la metabolómica en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.


• Técnica aplicable a muestras de diversa naturaleza (amplio número de tejidosy fluidos).

• Los cambios que se observan en el metaboloma se ven amplificados enrelación a los cambios que se producen en el trascriptoma y el proteoma.

• Los perfiles metabólicos integran información tanto de origen genético comoambiental.

• Método robusto (RMN).• Elevada sensibilidad (espectrometría).• Rapidez de los análisis.• Coste asequible de los experimentos.

Principales Inconvenientes

• Caracterización del metaboloma humano incompleta.• Amplio rango de concentraciones de los metabolitos en el organismo.• Elevada heterogeneidad de los metabolitos.• Falta de reproducibilidad debida a variables experimentales (extracción de

muestras, almacenamiento de las muestras, estado fisiológico de losintegrantes del estudio, etc.).

• Necesidad de establecer una serie de procedimientos robustos en relación a laextracción de metabolitos de las muestras biológicas.

• Requerimientos de software específico para el análisis de datos de losexperimentos de metabolómica.

• Necesidad de desarrollar bases de datos de espectros (RMN y espectrometríade masas) de todos los metabolitos.

http://www.metabolomicsplatform.com

3.2.4. Biología de Sistemas

La Biología de Sistemas es una nueva disciplina centrada en el análisis de sis-temas biológicos completos71. En lugar de analizar componentes aislados de unacélula, la biología de sistemas se ocupa del conjunto de componentes y de redes deinteracción entre genes, proteínas, reacciones bioquímicas y procesos fisiológicos.

Esta disciplina permite integrar toda esta información de forma que se consiga unmayor entendimiento de las interacciones entre los componentes de los sistemas vi-vos y, por consiguiente, de sus procesos biológicos. Este enfoque integrador puedeproporcionar un conocimiento más completo de los mecanismos de iniciación y pro-gresión de las enfermedades y facilita el descubrimiento de nuevos biomarcadores.Patologías como el cáncer, el Alzheimer o la diabetes son enfermedades complejasque no pueden explicarse por una alteración en un solo gen, en una proteína o en unsolo metabolito. Por esta razón es necesario un estudio de las patologías desde unpunto de vista más holístico, desde la perspectiva del sistema biológico completo,para conseguir enlazar genotipo y fenotipo en el comienzo y durante la progresiónde la patología, así como en la respuesta frente a un posible tratamiento.

Como muestra del papel clave que va a jugar la biología de sistemas en la identifi-cación de biomarcadores, la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores-IMI- de la que se habla con más detalle en el apartado 5.5 del presente Infor-me72, ha incluido esta disciplina dentro de sus líneas de actuación.

La metodología básica de la técnica consiste en el empleo de datos procedentes dediferentes plataformas tecnológicas (genómica, proteómica y metabolómica), queson integrados en un único paquete de datos maestro. Este paquete de datos maes-tro es analizado con diferentes estrategias estadísticas (realización de modelos, si-mulaciones, análisis de correlaciones, análisis de clusters o conjuntos...) logrando fi-nalmente transformar toda la información de partida en un conocimiento global delsistema biológico73, más amplio que la suma de las partes que lo constituyen. Porotra parte, los modelos desarrollados integrando esta cantidad de información bioló-gica permiten desarrollar hipótesis y predicciones de cómo responderá el sistemabajo unas condiciones concretas como, por ejemplo, en un proceso patológico74.

46 Genoma España

71 López, M.; Ruiz, G. y Vega, M. (2007). Biología de Sistemas. Informe de Vigilancia Tecnológi-ca. Genoma España.

72 Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores página web: http://www.imi-europe.org/73 van der Greef, J. et al. (2007). The art and practice of systems biology in medicine: Mapping

patterns of relationships. Journal of Proteome Research, 6:1540-1559.74 Watson, A. (2006). Thematic review series: Systems biology approaches to metabolic and

cardiovascular disorders. Lipidomics: a global approach to lipid analysis in biological systems.Journal of Lipid Research, 47:2101-2111.

http://www.imi-europe.org/


Agrupamientobioquímicode moléculas

Análisisde clústers

Modelosestadísticos

Conjunto dedatos maestro

Procesamiento,normalizacióne integracióndel conjuntode datos

Análisis decorrelaciones

Biomarcadoresde estadode sistema

Asociacionesentremoléculas

Fuentes de datosbioinformáticas

Mineríade datos

Conocimiento global del sistema biológico

Análisis demetabolitos

Análisis deproteínas

Análisis detráncritos

Datos adicionalesdel fenotipo

Flui

dos

corp

oral

es o

mue

stra

s de

tej

idos

de

dife

rent

es e

stad

os

Figura 15. Flujo de trabajo de un experimento de Biología de Sistemas.Fuente: van der Greef, J. et al. (2007). The art and practice of systems biology in medicine:Mapping patterns of relationships. Journal of Proteome Research, 6:1540-1559

Ejemplo de la aplicación de la Biología de Sistemas en la búsqueda denuevos biomarcadores.

Un ejemplo de la búsqueda de candidatos a biomarcadores desde la perspec-tiva de la biología de sistemas ha sido llevado a cabo recientemente en unproyecto en el que se investigó la relación entre desórdenes metabólicos ypatología cardiovascular en enfermos crónicos de riñón75. En esta investiga-ción se trabajó con datos de expresión génica, datos de anotación funcionalde genes, interacciones entre proteínas y elementos reguladores de genespara identificar 46 biomarcadores potenciales relativos a desórdenes del me-tabolismo óseo y 31 a patologías cardiovasculares.

75 Perco, P. et al. (2008). Biomarker candidates for cardiovascular disease and bone metabolismdisorders in chronic kidney disease: a systems biology perspective. J. Cell. Mol. Med., 12:1177-1187.

48 Genoma España

Tabla 9. Ficha resumen del papel de la Biología de Sistemas en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.

Resumen del papel de la Biología de Sistemas en la búsqueda de biomarcadores




✓ ✓


• Supone un enfoque integrador de la información dedatos genómicos, proteómicos y metabolómicos.

• Proporciona un conocimiento global de los sistemasbiológicos.

• Modelización de rutas metabólicas.• Propone modelos matemáticos que pueden explicar

algunos de los fenómenos biológicos estudiados.• Proporciona soluciones matemáticas que permiten

obtener predicciones para los procesos biológicos.


• Disciplina poco asentada.• Necesidad de formular modelos matemáticos más

robustos.• Falta de estandarización de procedimientos y

metodologías.• Necesidad de desarrollar herramientas de software y

hardware más potentes.

3.2.5. Nanotecnología

La nanotecnología es una disciplina que se basa en la miniaturización de diver-sos dispositivos a escala nanométrica76. Se trata de un conjunto de técnicas que seutilizan para el estudio, diseño, creación, síntesis, manipulación y aplicación de ma-teriales, aparatos y sistemas funcionales a través del control y de la explotación defenómenos y propiedades de la materia a nano-escala77.

76 Nanométrica: longitud que equivale a la milmillonésima parte de un metro.77 Biotic. Área de Bioinformática y salud pública. Instituto de salud Carlos III,

website: http://biotic.isciii.es/Biotic/index.html

http://biotic.isciii.es/Biotic/index.html


Los dispositivos nanotecnológicos suponen una nueva herramienta de gran utilidadtanto en la búsqueda de nuevos biomarcadores como en el desarrollo de test quesean capaces de medir la presencia o ausencia de dichos marcadores. De estospuntos se habla a continuación.

Identificación y validación de nuevos biomarcadores

La nanotecnología aporta algunas ventajas frente a otras tecnologías, principalmen-te en términos de sensibilidad y de rangos de detección.

Como se comentó en apartados anteriores, una de las principales limitaciones a lasque se enfrenta la identificación y posterior validación de nuevos marcadores es ladisparidad de concentraciones en que aparecen dichos biomarcadores en el organis-mo. Para superar esta barrera, la nanotecnología ofrece estrategias novedosas,como el uso de Superficies nanoestructuradas para facilitar el análisis de mez-clas complejas por espectrometría de masas. Mediante el uso de una matriz conuna superficie con nanoporos es posible separar de la mezcla los componentes enfunción de su tamaño, y evitar de esta forma el solapamiento de picos en el espec-tro de la muestra78. Variando el tamaño de los poros se pueden separar de formasecuencial los distintos componentes que forman parte de muestras complejascomo los fluidos biológicos79.

49

Áto

mo

1A 1nm

NanotubosResoluciónLitográfica

Transistor(2003)

Transistor(1970)

10nm 100nm 1μm 10μm

AD

N

Prot

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Virus

Cél

ulas

NANO MICRO

Figura 16. Escala de dimensiones en nanotecnología.Fuente: Proyecto OCNOSIS http://www.oncnosis.com/proyecto/tecnologias/index.php

78 Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,8(4):715-730.

79 Geho, D. et al. (2006). Fractionation of serum components using nanoporous substrates.Bioconjug. Chem. 17:654-651.

http://www.oncnosis.com/proyecto/tecnologias/index.php

Biosensores

Una de las aplicaciones más interesantes que ofrece la nanotecnología en el área debiomarcadores de uso clínico está relacionada con la posibilidad que brinda estadisciplina de mejorar los test de diagnóstico in vitro. En este sentido, existendistintos tipos de nanodispositivos empleados como biosensores.

Un biosensor es un dispositivo analítico compuesto por un elemento biológico capazde detectar la presencia, concentración o actividad de un analito en solución, y untransductor físico-químico que interpreta la reacción de detección y la traduce enuna señal cuantificable.

50 Genoma España

Existen diferentes estrategias basadas en nanotecnología que podrían supo-ner una importante mejora en la detección de biomarcadores en diferentesfluidos biológicos como orina o plasma sanguíneo que emplean nanopartícu-las capaces de unirse de forma selectiva a los posibles biomarcadores. Algu-nos ejemplos80 de estas estrategias se encuentran en el empleo de nanopartí-culas de oro y plata para la detección de ácidos nucleicos y/o proteínas ensangre, nanopartículas magnéticas recubiertas de anticuerpos para la detec-ción específica de proteínas o los denominados “ensayos de códigos de barrasbiológicos”81 (Biobarcode) para la detección de proteínas y ácidos nucleicos.

80 Johnson, C.J. et al. (2008). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteo-mics, 8:715-730.

81 BioBarcode: ensayo compuesto por una partícula magnética cubierta de elementos de reco-nocimiento tales como anticuerpos y una segunda nanopartícula con un segundo agente dereconocimiento. Al detectar el posible biomarcador forman una estructura de sandwich alre-dedor del posible biomarcador y posteriormente este conjunto es detectado por medio delempleo de campos magnéticos.

Figura 17. Composición básica de un biosensor.Fuente: “Nanosistemes per diagnòstic, una porta cap al futur” aplicacions en la detecció demarcadors moleculars. Jornada sobre aplicaciones industriales de la nanotecnología Nodus Bar-berà, Barcelona, 27 de noviembre de 2007.


En la siguiente tabla se muestran algunos ejemplos de este tipo de biosensores mi-niaturizados.

51

Principales aplicaciones de los biosensores en diagnóstico82:

• Medida de compuestos de interés clínico en sangre y orina (glucosa, urea, co-lesterol, insulina, ácido úrico, cetonas, aminoácidos, hormonas, lípidos, etc.).

• Detección de enfermedades infecciosas (SIDA, hepatitis, etc.).

• Detección de tumores en fases temprana y metástasis.

• Análisis de ADN.

• Diagnóstico de cuidados intensivos.

• Detección de niveles hormonales para control de sistema endocrino.

• Interacciones de proteínas con biomateriales.

• Auto-análisis por los pacientes y medida en los ambulatorios.

• Detección de agentes patógenos en alimentos (Salmonella, E. coli, etc.).

Algunos tipos de nanobiosensores

NanocantileversNanopalancas

Los nanocantilevers son un tipo de dispositivonanoelectromecánico. Su estructura básica consiste en unaespecie de viga flexible que puede ser recubierta conmoléculas capaces de unirse de manera específica adiferentes biomarcadores. Cuando el analito se une alcantilever se produce una desviación en la viga que puedeser medida por un láser.

Nanowire Nanohilos

Estos dispositivos están constituidos por una serie de hilos oalambres de materiales como silicio con un diámetro denanómetros, que se pueden recubrir con moléculas dedetección como anticuerpos. Dichos anticuerpos podrán unirsede forma específica a los biomarcadores de interés. Elfuncionamiento básico de estos dispositivos se basa en que launión del analito (proteínas, hebras de ADN, etc.) alnanoalambre produce un cambio en el campo eléctrico que setraduce en un cambio en la conductancia o corriente que pasapor el alambre, que puede ser transmitido a un electrodo yfinalmente procesarse la señal eléctrica en un ordenador.

Lab-on-a-chip

Esta tecnología utiliza la red de canales y huecos que estángrabados en chips de vidrio o polímero que configuran unminilaboratorio. La presión o fuerzas electrocinéticas muevenvolúmenes de pico litros que controlan finalmente el paso através de los canales. Permite el manejo, mezclado, dilución,electroforesis y separación cromatográfica de la muestra, latinción y detección en un solo sistema integrado.

Tabla 10. Ejemplos de Nanobiosensores.Fuente: Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,8(4):715-730, Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers. Nature Bio-technology, 19:856 – 860, Ferrari, M. (2005). Cancer nanotechnology: opportunities and cha-llenges. Nature Reviews Cancer, 5:161-171.

82 Biotecnología en la Medicina del Futuro. (2006). Fundación COTEC.

52 Genoma España

Ejemplos del empleo de nanosensores como posibles dispositivos dediagnóstico:

• Nanocantilevers/Nanopalancas. Este tipo de nanodispositivos han sido utiliza-dos recientemente en la detección de biomarcadores cardíacos o de proteínas dela cubierta del virus de inmunodeficiencia humana – HIV, por citar algún ejem-plo83. En un experimento cuyo objetivo era medir la concentración del antígenoPSA en sangre, este nanosistema mostró una sensibilidad y un rango de detecciónmayores que la que muestran las técnicas bioquímicas convencionales84.

• Nanowire/Nanohilos. Un ejemplo del empleo de esta tecnología fue lleva-do a cabo por investigadores de la Universidad de Harvard, en cuya investi-gación describieron la detección simultánea en muestras de sangre, de antí-geno PSA, antígeno carcioembrionario y la proteína mucina 1 de formaaltamente selectiva y con una elevada sensibilidad (detectando hasta 0,9 pi-cogramos de las proteínas por mililitro de muestra de sangre)85.

• Lab-on-a-chip. Esta tecnología ha sido empleada para medir los niveles deuna serie de proteínas (IL-1B, CRP y MMP-8) en muestras de saliva, el dispo-sitivo mostró una elevada sensibilidad para la detección de dichas proteínas,siendo útil para el diagnóstico de diversas patologías periodontales86.

Tabla 11. Ficha resumen del papel de la Nanotecnología en la búsqueda de biomarcadores.Fuente: elaboración propia.

Resumen del papel de la Nanotecnología en la búsqueda de biomarcadores


Identificación debiomarcadores


Desarrollo de testde diagnóstico

✓ ✕ ✓


• Proporciona nuevas herramientas para la separación yfraccionamiento de componentes de las muestras.

• Posibilita el desarrollo de nuevos test de diagnóstico.• Elevada sensibilidad.• Capacidad de integrar diferentes análisis en un único

experimento.• Posibilidad de introducirse en el propio paciente.• “Label Free”. No necesita marcar las muestras.• Amplio rango de detección.


• Tecnología muy novedosa, poco asentada.• Coste elevado de la tecnología.

83 Johnson, J. (2006). Proteomics, nanotechnology and molecular diagnostics. Proteomics,8(4):715-730.

84 Wu, G. et al. (2001). Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers. Na-ture Biotechnology, 19:856-860.

85 Zheng, G. et al. (2005). Multiplexed electrical detection of cancer markers with nanowiresensor arrays. Nature Biotechnology, 23:1294 - 1301

86 Christodoulides, N. et al. (2007). Lab-on-a-Chip Methods for Point-of-Care Measurements of Sali-vary Biomarkers of Periodontitis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1098:411-428.


Como último punto del presente apartado, es importante mencionar un área emer-gente de la investigación con biomarcadores como son las Técnicas de Diagnósti-co por Imagen.

Como se ha comentado en anteriores puntos del Informe, los biomarcadores son in-dicadores de procesos biológicos que permiten definir estados patológicos. Los nue-vos métodos de imagen pueden mostrar la actividad de los biomarcadores in vivo,de forma no invasiva, mostrando por ejemplo, como su localización, o su concentra-ción cambia en el tiempo.

Las técnicas de imagen se pueden clasificar a partir de la fuente de energía utiliza-da (rayos X, rayos gamma, positrones, fotones, ultrasonidos), la resolución espacialde la técnica (macroscópica, mesoscópica o microscópica) o por el tipo de informa-ción obtenida (anatómica, fisiológica, celular o molecular).

La imagen molecular posee como característica propia que la diferencia de los méto-dos tradicionales de diagnóstico por imagen, el empleo de sondas capaces de emitiruna señal que puede ser detectada, visualizada y cuantificada. El empleo de estassondas permite la visualización de procesos biológicos a nivel molecular, lo que haabierto un amplio abanico de nuevas posibilidades, sobre todo en el campo del diag-nóstico precoz de las enfermedades (antes de que ocurran los cambios estructu-rales macroscópicos), la predicción de la respuesta a los tratamientos, así comoen el desarrollo farmacéutico de nuevas moléculas terapéuticas87.

53

Una de las tecnologías de imagen molecular que presenta un gran potencialen la búsqueda de biomarcadores es la MALDI-MSI (Análisis de imagen me-diante espectrometría de masas asistida por matriz). La metodología básicade la técnica consiste en la combinación de imágenes de tejidos obtenidas pormicroscopía óptica, con imágenes de la distribución espacial del espectro demasas obtenidos por MALDI de la misma muestra de tejido. Esta técnica per-mite analizar in situ tejido sano y tejido enfermo, permite, por ejemplo, reali-zar un análisis de secciones de tejido de pacientes con cáncer de mama y vi-sualizar las proteínas que aparecen en mayor abundancia en cada estadio dela enfermedad88.

87 CIMES : Centro de Investigaciones Médico Sanitarias, http://www.fgum.es/cimes/uim.html88 Erin H. Seeley, E. H. & Caprioli, R. M. (2008). Molecular imaging of proteins in tissues by

mass spectrometry. PNAS, 105(47):18126-18131.

http://www.fgum.es/cimes/uim.html

54 Genoma España

Práctica clínica

PET

RMN

Ultrasonidos

Rayos

Investigación

Reflectancia

1900 1920 1940 1960 1970 1980 1985 1990 1995 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Tomografía

Microscopia

Figura 18. Tecnologías de la imagen utilizadas en oncología.Fuente: Weissleder, R. & Pittet, M. J. (2008) Imaging in the era of molecular oncology. Nature,452:580-589.


4. Aplicaciones de los biomarcadores en la práctica clínica

En el año 2001, un grupo de expertos del Instituto Nacional de Salud – NIH89 de EstadosUnidos sentó las bases de las definiciones y conceptos básicos relacionados con los bio-marcadores90. Entre estos conceptos se encuentran recogidas las principales aplicacio-nes de los biomarcadores para la práctica clínica, las cuales se detallan a continuación:

• diagnóstico de pacientes con una patología concreta o una condición de sa-lud anormal. Dentro de este punto se pueden incluir los biomarcadores que per-miten realizar un diagnóstico más “fino” de la patología mediante la estratifica-ción de pacientes o clasificación de la magnitud de la enfermedad.

• predicción del riesgo de sufrir una determinada patología en el futuro.

• pronóstico de la enfermedad o predicción del curso que puede llevar la patología.

• predicción y monitorización de la respuesta clínica del paciente a una in-tervención o a un tratamiento farmacológico.

55

Paciente Genómica

Susceptibildad

Predisposición

Proteómica

•••

Metabolómica

• •

Factores ambientales • ••• •••

Riesgo •• •• ••

Prevención • •• ••

Tabla 12. Posibles beneficios de la Genómica, la Proteómica y la Metabolómica en la atención clínica.Fuente: Kolch, W. et al. (2005). The molecular make-up of a tumour: proteomics in cancer re-search. Clinical Science, 108:369-383

Diagnóstico

Diagnósticoprecoz • ••• •••

Estratificación •• ••• •••

Tratamiento

Elección • ••• •••

Respuesta • ••• •••

Alternativasterapéuticas • •• ••

Toxicidad • •• ••

Monitorización • ••• •••

Prevención • •• ••

89 Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos http://www.nih.gov/90 Bethesda, Md. Biomarkers Definitions Working Group. (2001) Biomarkers and surrogate end-

points: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology and Therapeu-tics, 69(3):89-95.

http://www.nih.gov/

Las características fundamentales que debe presentar un test de diagnóstico basadoen el uso de biomarcadores para poder ser considerado válido son; validez analítica,validez clínica, utilidad clínica y seguridad. Otras características importantes queañadirán valor al test serían que la prueba sea sencilla de realizar e interpretar por elfacultativo, que se puedan obtener los resultados de forma rápida, que sea lo menosinvasiva posible y que la relación coste-beneficio sea lo más ajustada posible.

56 Genoma España

Características de un test de diagnóstico ideal:

• Validez analítica —robusteza, exactitud, precisión, fiabilidad—.

• Seguridad.

• Rapidez del ensayo.

• Sencillez de la prueba.

• No invasiva.

• Bajo coste.

Validez analítica del test

Son muchas las propiedades analíticas que definen que un test sea válido desde unpunto de vista analítico. Entre ellas podemos destacar la exactitud, la precisión, y larobusteza.

Se dice que un método es exacto cuando existe concordancia entre el resultado delmismo, o la media de resultados, y el verdadero valor en la muestra en cuestión.

La precisión es el grado de correlación entre un grupo de resultados obtenidos alaplicar repetitiva e independientemente el mismo método analítico a una mismamuestra. Es decir, la precisión tiene en cuenta la dispersión de los resultados entresí respecto a su media. Además, podemos distinguir la dispersión debida a la reali-zación del método analítico en distintos laboratorios, a este parámetro se le deno-mina reproducibilidad.

La robusteza es la propiedad del método que se caracteriza por obtener el mismoresultado con independencia de las condiciones experimentales.

Con todas estas propiedades se persigue finalmente que el test sea fiable, es decir,que tenga capacidad para mantener su exactitud y precisión a lo largo del tiempo.

Validez clínica del Test

Consideramos validez clínica a la capacidad del test para clasificar correctamentea individuos sanos y enfermos en relación a la presencia de un biomarcador. La vali-dez clínica viene determinada por parámetros tales como la sensibilidad, especi-ficidad y el valor predictivo.

La sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfer-mo, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prue-


ba un resultado positivo. Por el contrario, la especificidad es la probabilidad de cla-sificar correctamente a un individuo sano, es decir, la probabilidad de que para unsujeto sano se obtenga un resultado negativo91.

Los conceptos de sensibilidad y especificidad permiten, por lo tanto, valorar la vali-dez de una prueba diagnóstica, sin embargo, carecen de utilidad en la práctica clíni-ca. Estos conceptos no aportan información a priori acerca del verdadero valordiagnóstico, ya que al médico le interesa saber, ante un resultado positivo en laprueba, cuál es la probabilidad de que el paciente esté realmente enfermo.

En este sentido, el valor predictivo positivo considera la probabilidad de padecerla enfermedad si se obtiene un resultado positivo en el test. El valor predictivo posi-tivo puede estimarse, por tanto, a partir de la proporción de pacientes con un resul-tado positivo en la prueba, que finalmente resultaron padecer la enfermedad.

Por el contrario, el valor predictivo negativo, es la probabilidad de que un sujeto conun resultado negativo en la prueba esté realmente sano.

57

91 Pita Fernández, S. y Pértegas Díaz, S. Pruebas diagnósticas: Sensibilidad y especificidad. CadAten Primaria 2003; 10:120-124.

Figura 19. Representación gráfica de la sensibilidad y especificidad de un biomarcador comoprueba de diagnóstico.Fuente: adaptado de Instituto Nacional del Cáncer – Instituto Nacional de Salud de EstadosUnidos website: http://proteomics.cancer.gov/library/primer.asp

http://proteomics.cancer.gov/library/primer.asp

Utilidad clínica del Test

La utilidad clínica determina si el test desarrollado tiene una aplicación real en lapráctica clínica, es decir, si el biomarcador aporta nueva información útil para elmédico, bien sea para el diagnóstico, pronóstico o tratamiento del paciente, o si suuso introduce alguna mejora respecto a otros métodos tradicionales. Esta mejora sepuede entender en términos económicos tanto directos como indirectos.

Por último, es importante señalar que una vez que se ha pasado por todo el proce-so de descubrimiento de un nuevo biomarcador descrito en el apartado 3.1 del pre-sente Informe, para introducir en la práctica clínica un nuevo test de diagnóstico,como ya se ha comentado, es imprescindible realizar una serie de valoraciones so-bre la eficacia, efectividad y eficiencia del test respecto a otros métodos en uso.También debe valorarse el impacto económico, el impacto sobre la organiza-ción de los servicios sanitarios y los aspectos éticos y sociales que puedenacompañar a la introducción de la prueba dentro de los servicios sanitarios92.

Los biomarcadores son indicadores de procesos biológicos y por ello permiten eldiagnóstico de enfermedades. El área terapéutica en el que existe una mayor activi-dad investigadora y en la que ha sido aprobado por una autoridad reguladora (FDA)el primer test genético de medida simultánea de los niveles de expresión de múlti-ples genes es la oncología93. En el presente apartado se realizará una revisión delas principales aplicaciones de los biomarcadores en la práctica clínica.

58 Genoma España

Núm

ero

de t

est

0

2

4

6

8

10

12

14

16

7654321

113

3

4

5

121

213

6

5

Figura 20. Distribución de test comerciales basados en farmacogenómica por enfermedades (1 Metabolismo de fármacos/toxicidad, 2 Estratificación en cáncer, 3 Resistencia de virus frentea fármacos, 4 Patologías cardiovasculares, 5 Patologías sistema nervioso, 6 Enfermedades res-piratorias, 7 Otras patologías; en amarillo test en desarrollo en verde test en uso). Fuente: Zika E. Gurwitz D. y Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and pharmacogenomics:state-of-the-art and potential socio-economic impact in the EU, Institute for Prospective Tech-nological Studies and European Commission Joint Research Council.

92 Márquez Calderón, S. y Briones Pérez de la Blanca E. Marco para la evaluación de las prue-bas genéticas en el Sistema Sanitario Público de Andalucía. Sevilla: Agencia de Evaluación deTecnologías Sanitarias, 2005. Informe 2/2005.

93 El test Mammaprint® es el primer test pronóstico para pacientes con cáncer de mama queaprueba la FDA basado en la tecnología de microarrays, del que se habla en el apartado 4.2del Informe.


4.1. Farmacogenómica

Una de las aplicaciones de la investigación en biomarcadores que más resultados hatenido en la práctica clínica se encuentra en la Farmacogenética y Farmacoge-nómica.

Tras varios años sin consenso, a finales del año 2007, la Agencia Europea del medi-camento EMEA94 y sus homólogas la americana FDA95 y japonesa MHLW96, adopta-ron unas definiciones de consenso de los términos farmacogenómica y farmacogené-tica a propuesta de la Conferencia internacional en harmonización de requerimientostécnicos para el registro de fármacos de uso humano – ICH97. La diferencia funda-mental entre ambas disciplinas es que la farmacogenética se encarga del estudio dela influencia que ejercen las variaciones en la secuencia de ADN en relación a la re-puesta a un fármaco, mientras que la farmacogenómica, por su parte, estudia tantolas variaciones en el ADN como en el ARN, es decir, estudia tanto la influencia de loscambios en el ADN como de los cambios en la expresión génica en la respuesta a untratamiento farmacológico. En el presente Informe se utilizará el término Farmaco-genómica para referirnos a la disciplina que estudia cómo afectan a la respuestafrente a un determinado tratamiento o al metabolismo del mismo, los cambios en lasecuencia de ADN, en la expresión génica o en el número de copias de un determi-nado gen.

94 Agencia Europea del Medicamento - EMEA, página web: http://www.emea.europa.eu/95 U.S Food and Drug Administration - FDA, página web: http://www.fda.gov/96 Ministerio Japonés de Salud, Trabajo y Bienestar, página web:

http://www.mhlw.go.jp/english/index.html97 Conferencia Internacional en Harmonización de Requerimientos Técnicos para el Registro de Fár-

macos de Uso Humano – ICH, página web: http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html98 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic

Data and Sample Coding Categories. Noviembre de 2007.http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html#E15.

Definiciones de consenso de Farmacogenética y Farmacogenómicaadoptadas por la EMEA, la FDA y la MHLW98:

• Farmacogenética: Disciplina encargada del estudio de la relación queexiste entre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta frente aun determinado fármaco.

• Farmacogenómica: Disciplina encargada del estudio de la relación queexiste entre las variaciones tanto a nivel del ADN como del ARN y la res-puesta a un determinado fármaco.

http://www.emea.europa.eu/

http://www.fda.gov/

http://www.mhlw.go.jp/english/index.html

http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html

http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html#E15

El principal objetivo científico de la Farmacogenómica es conseguir establecer aso-ciaciones entre variaciones que puedan aparecer sobre el ADN y variaciones en elfenotipo de respuesta a un fármaco para, de esta forma, llegar a administrar el me-dicamento adecuado a cada paciente, en la dosis y momento correctos. Es impor-tante señalar que las diferencias individuales en la respuesta a un fármaco vienendeterminadas no solo por factores genéticos, sino que influyen un buen número defactores tales como factores ambientales como la dieta, el hábito de fumar, etc.,factores fisiológicos como la edad, el estado de salud del enfermo, o la acción con-junta con otros fármacos.

60 Genoma España

Factoresambientales

tabaco, alcohol,dieta, etc.

Factoresendógenos

Factoresfisiológicos

edad, altura,peso, etc.

Factoresgenéticos

Xenobióticosinteracciones

con otros fármacos

Factorespatológicos

enfermedades,estatus hepático,

renal, cardiovascular

Variaciones en la respuesta a fármacos

Figura 21. Ejemplos de factores que influyen en la respuesta individual al tratamiento farmaco-lógico.Fuente: elaboración propia.

Cuando un individuo toma un fármaco, este debe ser absorbido, debe llegar a su sitiode acción, debe ser capaz de interactuar con su diana, ser metabolizado y finalmenteexcretado99. La farmacodinámica se encarga del estudio de respuesta de la dianafarmacológica al fármaco y la farmacocinética se encarga de estudiar factores rela-tivos a la absorción, distribución, metabolismo100 y excreción del fármaco. Las dife-rencias individuales de cada paciente juegan un papel fundamental en el desarrollo deestos procesos, motivo por el cual son objeto de estudio de la farmacogenómica.

99 Realizing the Potential of Pharmacogenomics: Opportunities and Challenges. (2008). Reportof the Secretary’s Advisory Committe on Genetics, Health and Society. Department of He-alth & Human Servicies – USA.

100 Metabolismo de un fármaco: conjunto de reacciones químicas (oxidación, reducción, hidróli-sis, reacciones de conjugación...) que convierten los medicamentos en compuestos más so-lubles en agua haciendo que sean excretados más fácilmente y que en algunos casos es ne-cesario incluso para que los fármacos sean terapéuticamente activos.


Muchas de las dianas sobre las que actúan los fármacos son proteínas como enzi-mas o receptores de membrana. Como se comentó anteriormente, la farmacogenó-mica se encarga del estudio de las variaciones que hacen que unos pacientes res-pondan frente a un tratamiento y que otros no. En los últimos años, han aparecidoun elevado número de estudios que demuestran que muchas de estas variacionesson polimorfismos de una sola base que influyen en la respuesta al fármaco, es de-cir, en la efectividad del mismo. Algunas de estas variaciones han llegado a serconsideradas como biomarcadores válidos para las principales agencias reguladorascomo se puede observar en la Tabla 13 del presente Informe.

61

Biomarcador Medicamento asociado

TPMT Azatioprina

UGT1A1 Irinotecan

Utilidad clínica

Seguridad del tratamiento

Seguridad del tratamiento

CYP2D9 / VKORC1 Warfarina Seguridad del tratamiento

CYP2D6 Estratera Seguridad del tratamiento

HLAB*5701 Abacavir Seguridad del tratamiento

EGFR Erbitux, Tarceva Eficacia del tratamiento

Her2/neu Herceptin Eficacia del tratamiento

Cromosoma de Filadelfia Gleevec Eficacia del tratamiento

C-Kit Gleevec Eficacia del tratamiento

K-ras Cetuximab Eficacia del tratamiento

BIOMARCADORES FARMACOGENÓMICOS APROBADOS POR LA FDA Y LA EMEA

Tabla 13. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA.Fuente: Carracedo, A. (2008). Técnicas genómicas y biomarcadores: firmas genéticas y estu-dios de asociación. Ponencia del curso “Biomarcadores y Medicina Traslacional” UIMP/ InstitutoRoche, www.institutoroche.org

En cuanto al metabolismo del fármaco, en este proceso también participan proteí-nas tales como proteínas transportadoras o las denominadas enzimas metaboliza-doras de fármacos, cuya secuencia génica puede presentar variaciones como poli-morfismos que afectan directamente a la capacidad de metabolizar el fármaco en elorganismo, estando este punto estrechamente relacionado con la posible apariciónde efectos secundarios en el paciente.


62 Genoma España

Eficaciadel tratamiento y

efectos secundariosde toxicidad

Exposiciónexcesiva

Variabilidad genética de enzimas metabolizadorasde fármacos o de proteínas transportadoras

Variabilidad genéticade dianas farmacológicas o rutas

Exposiciónapropiada

Respondedores No respondedores

Exposicióninsuficiente

Eficaciadel tratamiento

y sin efectossecundarios

Tratamiento sineficacia terapéutica

y sin efectossecundarios

Con respuestay

con efectosadversos

Sin respuestay

sin efectosadversos

Sin respuestay

con efectosadversos

Con respuestay

sin efectosadversos

(C)

t t t

(C) (C)

Figura 22. Esquema de la influencia de la variabilidad genética en la respuesta y la disposiciónde fármacos.Fuente: Bhathena, A. & Spear, B. (2008). Pharmacogenetics: improving drug and dose selec-tion. Current Opinion in Pharmacology, 8:639-646.

Anteriormente se mencionaron las dos principales aplicaciones de la farmacogenó-mica en la práctica clínica: conseguir mejorar la efectividad o eficacia del trata-miento farmacológico y disminuir la toxicidad del mismo, de estas aplicacionesse hablara en profundidad a continuación.


Mejora de la Efectividad del tratamiento farmacológico

Antes de ser comercializado, un fármaco debe demostrar que es eficaz. Estas prue-bas de eficacia se realizan en los ensayos clínicos a los que se somete el fármacocomo paso previo a su aprobación y comercialización. El problema de la eficacia sepone de manifiesto al ser utilizado el fármaco en la práctica clínica, por el públicogeneral y por un número de pacientes mucho mayor que los que formaron parte delos diversos ensayos clínicos. En la Tabla 14 se pueden observar los porcentajes deeficacia de diferentes medicamentos. Como se puede ver en dicha tabla, un porcen-taje elevado de pacientes no se benefician del tratamiento farmacológico.

63

Patología Tasa de eficacia (%)

Alzheimer 30

Analgésicos (COX-2) 80

Asma 60

Antiarrítmicos 60

ISRS- Inhibidores de la Recaptación de Serotonina(Depresión) 62

Antidiabéticos 57

Hepatitis C 47

Incontinencia 40

Migraña 52

Oncología 25

Osteoporosis 48

Artritis Reumatoide 50

Esquizofrenia 60

EJEMPLOS DE TASAS DE EFICACIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOEN DIVERSAS PATOLOGÍAS

Tabla 14. Ejemplos de tasas de Eficacia del tratamiento farmacológico en diversas patologías.Fuente: Abad, F. & Novalbos, J. (2008). Impacto estratégico de la medicina individualizada. Im-plicaciones en la clínica de la farmacogenética. Rev Adm Sanit, 6:601-612.

Como se comentó anteriormente, una de las fuentes de variabilidad en la respuestaa un tratamiento farmacológico es la presencia de alteraciones en la secuencia deADN codificadora de proteínas como enzimas transportadoras, enzimas metaboliza-doras de fármacos y receptores.

Las enzimas transportadoras juegan un papel fundamental en aspectos relacio-nados con la absorción, distribución y excreción de fármacos. A este tipo de proteí-nas pertenecen familias de enzimas como las ATP-asas del tipo ABC (ATP BindingCassette), para las que se han estudiado las consecuencias funcionales de polimor-fismos en los genes que las codifican. La presencia de ciertos SNP en estos genesse ha relacionado con alteraciones en la disposición del fármaco101.

64 Genoma España

101 Evans, W. et al. (2003). Pharmacogenomics – Drug disposition, drug targets, and side ef-fects. N. Engl. J. Med., 348(6):538549.

102 Lara, C.; Navarro, D. & Sáez, M. (2004). Genética del Cáncer. Biocáncer, 1:1-12.103 Cetuximab: Anticuerpo monoclonal terapéutico cuya diana es EGFR.104 Erlotinib: fármaco antineoplásico que se une a EGFR inhibiendo su actividad.105 Oldenhuis, C. et al. (2008). Prognostic versus predictive value of biomarkers in oncology.

European Journal of Cancer, 44(7):946-953.106 Trastuzumab: anticuerpo monoclonal terapéutico cuya diana es la proteína HER 2 sobreex-

presada en células tumorales de mama.107 Tirosín quinasa: enzima que puede transferir grupos fosfato a residuos de tirosina de algu-

nas proteínas y forma parte de una cascada de reacciones de señalización que permitentransmitir información desde el exterior celular hasta el ADN.

108 Imatinib: fármaco con actividad inhibidora de la enzima tirosín quinasa anormal. Se utilizapara el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que se incluye la leucemia mielocíti-ca crónica, la leucemia linfoblástica aguda, los tumores del estroma gastrointestinal, la leu-cemia eosinófila crónica y las enfermedades mielodisplásicas o mieloproliferativas.

Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDAque proporcionan información sobre Eficacia Terapéutica.

• EGFR: el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico es una proteína demembrana codificada por el gen Erb-1. El receptor normal es una proteínaque se activa al unirse a su ligando, el Factor de Crecimiento Epidérmico. Alactivarse el receptor se ponen en marcha una serie de reacciones que indu-cen la división celular y por tanto la progresión del tumor102. Cuando el genque codifica el EGFR se encuentra mutado se produce una proteína no fun-cional que permanece activa sin necesidad de que se una su ligando y fren-te a la que no es efectivo el tratamiento con Erbitux® (Cetuximab103) y Erlo-tinib104.

• HER2/neu: proteína codificada por el gen Erb-2, que actúa como Receptordel factor de crecimiento epidérmico 2. La presencia de más de dos copiasdel gen se traduce en la sobreexpresión del receptor y como resultado seobserva un incremento en los niveles de proliferación celular y angiogénesise inhibición de la apoptosis105. Las pacientes con HER2/neu sobreexpresadoresponden al tratamiento con Herceptin® (trastuzumab106).

• Cromosoma de Filadelfia: cromosoma que se produce fruto de la traslo-cación entre los cromosomas 9 y 22 t (9;22) (q34;q11). El 25% de losadultos que padecen leucemia linfoblástica aguda presenta cromosoma Fi-ladelfia positivo. Como consecuencia de esta traslocación tiene lugar la fu-sión de dos genes (BCR-ABL) que implica la síntesis de una proteína tirosínquinasa107 anómala. Esta proteína mutada es la diana del fármaco Gleevec®

(Imatinib)108, por lo que la presencia de esta mutación génica convierte alpaciente en candidato a la terapia con Gleevec®.


109 Fresno, M. (2004). Determinación inmunohistoquímica de CD117/c-kit en el GIST (tumorestromal gastrointestinal). Oncología (Barc.), 27(4):114-117. Disponible on-line:http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000400023&script=sci_arttext

110 Román, E. (2008). Oncogén KRAS: 35 años acorralando al cáncer. Diario médico,http://www.diariomedico.com/edicion/diario_medico/mi_dm/oncologia/diagnostico/es/desarrollo/1136963_05.html

65

• C-kit: el gen C-kit codifica una proteína transmembrana que actúa comoreceptor y tiene actividad tirosín quinasa. Cuando se le une su ligando, laenzima sufre un cambio estructural y se activa poniendo en marcha una se-rie de reacciones de fosforilación que tiene como resultado final el desenca-denamiento de una serie de señales que actúan sobre procesos cruciales enla tumorgénesis como proliferación celular, adhesión, apoptosis y diferen-ciación109.

• K-ras: proto-oncogen de la familia ras que codifica la proteína K-ras. K-rases una de las proteínas que forman parte de la cascada de señalización delfactor de crecimiento epidérmico EGFR. Cuando el gen K-ras aparece muta-do la proteína KRAS se encuentra permanentemente activada e indepen-dientemente del estado de EGFR, los pacientes no se benefician del trata-miento dirigido contra el EGFR con el anticuerpo Cetuximab ya que la vía deseñalización se encuentra activada de forma constante promoviendo la divi-sión celular y el progreso del tumor. El estado de K-ras permite por tantodecidir de antemano cuál es la opción terapéutica más conveniente paracada paciente y predecir su respuesta ante el tratamiento110.

Las enzimas metabolizadoras de fármacos también juegan un papel fundamen-tal en la eficacia del medicamento, las mutaciones que aparecen en los genes quecodifican dichas enzimas pueden suponer un aumento o una disminución de la acti-vidad de las enzimas que se traduce en variaciones en la respuesta al fármaco. Lospolimorfismos en los genes que codifican este tipo de enzimas dan lugar a tres gru-pos diferentes de pacientes definidos en función de su capacidad para metabolizarlos fármacos: metabolizadores lentos (poseen deficiencias en la capacidad para me-tabolizar el fármaco generalmente provocadas por la pérdida o la presencia de algu-na mutación de uno o de los dos alelos de un gen, para estos individuos la dosis es-tándar de un determinado fármaco puede producir reacciones adversas, toxicidad ypérdida de eficacia), metabolizadores extensivos (capaces de metabolizar el fárma-co de manera eficiente) y metabolizadores ultrarápidos (presentan sobreexpresióndel gen como consecuencia de una amplificación en el mismo, en estos individuos ladosis estándar de un fármaco puede producir una sobredosis).

En cuanto a los receptores farmacológicos, una prueba de la importancia de estetipo de proteínas en la efectividad del tratamiento farmacológico es el hecho de quede los cinco biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA, queproporcionan información sobre eficacia, tres son receptores celulares. Muchos de es-tos receptores son proteínas con actividad quinasa en los que se producen cambiosestructurales cuando se unen a sus ligandos correspondientes, que se traducen en la

Cuadro 1. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionaninformación sobre Eficacia Terapéutica.Fuente: elaboración propia.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0378-48352004000400023&script=sci_arttext

http://www.diariomedico.com/edicion/diario_medico/mi_dm/oncologia/diagnostico/es/desarrollo/1136963_05.html

puesta en marcha de una serie de reacciones en cadena que conllevan el desarrollode reacciones que pueden estar relacionadas con la progresión de una patología. Es-tos receptores son la diana de algunos fármacos por lo que una variación en su es-tructura o en el número de copias del receptor puede implicar la no respuesta frenteal fármaco si por ejemplo es específico para la proteína nativa111.

Disminución de los posibles efectos secundarios del tratamiento farmacológico

Una segunda aplicación de gran importancia de la farmacogenómica en la prácticaclínica es la posibilidad que plantea en cuanto a la prevención y/o disminución delos efectos secundarios que se pueden producir en respuesta a un tratamiento far-macológico. En España las reacciones de toxicidad producidas por fármacos supo-nen alrededor del 4% de los ingresos hospitalarios. En Estados Unidos, se producenen torno a 106.000 muertes al año y 2,2 millones de lesiones de algún tipo comoconsecuencia de reacciones de toxicidad a fármacos112. Estas cifras nos dan unaidea de la importancia tanto a nivel sanitario como a nivel económico de los proble-mas de toxicidad asociados a fármacos.

Las principales enzimas implicadas en las reacciones de toxicidad son las enzimasmetabolizadoras de fármacos. Como se comentó anteriormente, existen tres subti-pos de individuos metabolizadores de fármacos establecidos en base a los polimor-fismos que aparecen en los genes que codifican estas enzimas. Los problemas detoxicidad aparecen más marcados en los denominados metabolizadores lentos. Paraestos individuos la existencia de polimorfismos en los genes que codifican las enzi-mas metabolizadoras de fármacos se puede traducir en la ausencia de la enzima oen el mal funcionamiento de la misma. Como consecuencia, se puede producir unaumento de la concentración plasmática del fármaco y por tanto de sus posiblesefectos tóxicos. Para estos individuos, un medicamento administrado en su dosisestándar se puede acumular debido a la disminución en la capacidad para metaboli-zar el fármaco, pudiendo alcanzar niveles potencialmente tóxicos y producir reac-ciones adversas. Estos pacientes requerirán en este caso dosis menores del fárma-co que el conjunto de la población.

En el Cuadro 2 del presente Informe se pueden consultar los biomarcadores farma-cogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionan información sobretoxicidad de fármacos. Esta información farmacogenómica aparece ya en las fichastécnicas de los medicamentos cuyo metabolismo puede verse alterado por la pre-sencia de determinados polimorfismos en el paciente. El problema es que, en lamayoría de los casos, solo se avisa de que en pacientes con determinados polimor-fismos la dosis del medicamento debe reducirse pero no se especifica de forma cla-ra la cantidad apropiada de fármaco que deben recibir dichos pacientes.

66 Genoma España

111 López, M.; Mallorquín, P. & Vega, M. (2005). Genotipado en la Salud Humana. Informe deVigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA/CIBT-FGUAM.

112 Abad, F. & Novalbos, J. (2008). Impacto estratégico de la Medicina individualizada. Implica-ciones en la clínica de la farmacogenética. Rev Adm Sanit, 6:601-612.


En cuanto a los test farmacogenómicos que se han desarrollado y puesto en el mer-cado en los últimos años, la mayoría de ellos están relacionados con el análisis deenzimas metabolizadoras de fármacos (principalmente con el Citocromo P450). Es-tos test se han introducido en el mercado por dos vías: para estudios del metabolis-mo de fármacos en las fases tanto pre-clínicas como clínicas del proceso de descu-brimiento de nuevos fármacos, y de forma directa al paciente como paso previo a laprescripción de un fármaco concreto (Ampli-Chip de Roche)113. En el Anexo II delpresente Informe se pueden consultar los principales test farmacogenómicos endesarrollo y disponibles comercialmente.

67

113 Zika, E.; Gurwitz, D. & Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Sta-te-of-the-art and potential socio-economic impacts in the EU. IPTS- Report.

114 Mercaptopurina: medicamento indicado para el tratamiento de leucemia y diversas patolo-gías relacionadas con el sistema inmune tales como lupus eritematoso sistémico o artritisreumatoide, por citar algún ejemplo.

115 Azatioprina: utilizada como inmunosupresor en pacientes transplantados, también es utili-zado en el tratamiento de la artritis reumatoide severa, psoriasis artrítica y lupus nefrítico.

116 Tioguanina: medicamento indicado para el tratamiento de la leucemia.117 Bhathena, A. & Spear, B. (2008). Pharmacogenetics: improving drug and dose selection.

Current Opinion in Pharmacolgy, 8:639-646.118 Irinotecan: fármaco antineoplásico usado para el tratamiento de cáncer de colon, de pul-

món, de estómago, de páncreas, de ovario y gliomas principalmente. 119 Warfarina: fármaco anticoagulante prescrito para prevención y tratamiento del infarto de

miocardio, tromboembolismo y accidentes cerebrovasculares.

Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDAque proporcionan información sobre toxicidad de fármacos.

• TPMT: Gen que codifica la enzima tiopurina S metiltransferasa. Las tiopuri-nas son un grupo de medicamentos a los que pertenecen fármacos como lamercaptopurina114, la azatioprina115 o la tioguanina116. Este tipo de fárma-cos son metabolizados por la enzima Tiopurina S metiltransferasa. Polimor-fismos en el gen que codifica dicha enzima afectan a la actividad metaboli-zadora de la enzima. Aproximadamente el 10% de la población posee unalelo no funcional del gen, lo que se traduce en una disminución de la acti-vidad de la TPMT y en torno al 0,3% tiene dos alelos no funcionales y enconsecuencia inactividad total de la enzima TPMT117.

• UGT1A1: Gen que codifica la enzima Uridina glucoronosiltrasferasa. En tornoal 10% de la población norteamericana posee los dos alelos del gen UGT1A1no funcionales lo que se traduce en una reducción de la actividad enzimática.La pérdida de función de la enzima Uridina glucoronosiltrasferasa implica unaumento de la concentración del metabolito SN-38 que se produce en el pro-ceso de metabolismo del fármaco Camptosar® (irinotecan118).

• CYP2C9/VKORC1: El gen CYP2C9 codifica una proteína miembro de la fami-lia de enzimas del Citocromo P450, que son un tipo de monooxigenasas quecatalizan muchas reacciones relacionadas con el metabolismo de fármacos, lasíntesis de colesterol, de esteroides y otros lípidos. Uno de los fármacos me-tabolizados por la CYP2C9 es el Coumadin® (Warfarina119). La diana de estefármaco es la enzima Vitamina K epóxido reductasa que es codificada por elgen VKORC1. Los polimorfismos tanto en el gen CYP2C9 como en el VKORC1están asociados con la pérdida o disminución de la actividad de las enzimas ypor tanto con un requerimiento menor del fármaco.

Cuadro 2 (continúa en pág. siguiente)

120 Atomoxetina: fármaco indicado para el tratamiento del transtorno por déficit de atención ehiperactividad en niños a partir de 6 años y adolescentes.

121 De León, J. et al. (2006). Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetictesting for CYP450 2D6 and CYP450 2C19. Psychosomatics, 47(1):75-85.

122 Mallal, S. et al. (2008). HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir. N. Engl. J.Med., 358(6): 568-579.

123 Abacavir: fármaco inhibidor de la enzima trascriptasa inversa indicado para el tratamiento(junto a otros fármacos) de la infección por VIH.

68 Genoma España

Cuadro 2. Biomarcadores farmacogenómicos aprobados por la EMEA y la FDA que proporcionaninformación sobre toxicidad de fármacos.Fuente: elaboración propia.

• CYP2D6: Este gen codifica una proteína miembro de la familia de las enzi-mas del Citocromo P450. Su actividad enzimática se encuentra relacionadacon el metabolismo de fármacos como Strattera® (Atomoxetina)120 y otrosantidepresivos y antipsicóticos. Entre el 5 y el 10% de la población caucási-ca presenta polimorfismos en el gen CYP2D6 que pueden afectar a una o alas dos copias del gen, lo que se traduce en una reducción o incluso en ladesaparición total de la actividad de la enzima121.

• HLAB*5701: el gen HLAB forma parte del complejo mayor de histocompati-bilidad y codifica una proteína denominada antígeno leucocitario humano.Una variante de este gen es el HLAB*5701. Los individuos infectados por HIVportadores de esta variante del gen presentan un alto riesgo de desarrollarreacciones de hipersensibilidad122 frente al fármaco Abacavir123.

Autoinmunes10%

Neurología20%

Enfermedadescardiovasculares

25%

Otras15%

Oncología30%

Figura 23. Aplicaciones clínicas de la Investigación en biomarcadores.Fuente: Frost & Sullivan (2005).

(viene de pág. anterior)


4.2. Cáncer

Bajo el término cáncer se agrupa a un conjunto de enfermedades bastante hetero-géneas. Una característica común a todos los tipos de cáncer es que las células deun tejido comienzan a dividirse sin control, proliferando de manera anormal y ad-quiriendo la capacidad de invadir otros tejidos.

A pesar de los grandes avances que se han producido en el tratamiento de esta en-fermedad en los últimos años, las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer conti-núan siendo muy elevadas. En España, el cáncer es la primera causa de mortalidadentre los hombres y la segunda entre las mujeres por detrás de patologías cardio-vasculares. Concretamente en el año 2005 en España en torno al 30% de las muer-tes en hombres y al 19% en mujeres fueron debidas al cáncer124. Estos datos nosdan una idea de la elevada prevalencia de la enfermedad en la sociedad y de la im-portancia de desarrollar nuevas estrategias para el tratamiento y diagnóstico tem-prano de la enfermedad.

El diagnóstico tradicional del cáncer basado en la realización de análisis morfológi-cos de biopsias del tumor, presenta importantes limitaciones en cuanto a la predic-ción de la posible progresión del tumor o frente a la respuesta al tratamiento. Fren-te a esta aproximación empírica al diagnóstico del tumor, los biomarcadores sepresentan como una alternativa prometedora para el diagnóstico, pronóstico,predicción de respuesta al tratamiento o identificación de potenciales dia-nas de nuevas terapias.

Un biomarcador en cáncer se define como “una alteración molecular, celular, de untejido o de un proceso biológico que proporciona información acerca del comporta-miento presente o futuro del proceso canceroso”125.

69

124 Cifras de incidencia y mortalidad de cáncer en España. Fuente: Asociación española contrael cáncer website: http://www.todocáncer.com/ESP/Informacion+cáncer/Estadistica/

125 Hayes, D. F. et al. (1996). Tumor marker utility grading system: A framework to evaluate cli-nical utility of tumor markers. Journal of the National cáncer Institute, 88(20):1456-1466.

http://www.todocancer.com/ESP/Informacion+cancer/Estadistica/

Como se comentaba anteriormente, bajo el nombre genérico de cáncer se agrupanun buen número de patologías similares, existiendo más de doscientos tipos decáncer distintos, por lo que un correcto diagnóstico de la enfermedad es muy im-portante de cara a la respuesta del paciente frente al tratamiento.

Los biomarcadores tienen la capacidad de poder realizar un diagnóstico más “fino”del cáncer y han revolucionado la taxonomía de los cánceres ofreciendo clasificacio-nes moleculares mucho más precisas. En la práctica clínica se realizan análisis ruti-narios de distintos biomarcadores, algunos de estos biomarcadores más implanta-dos en la práctica clínica pueden consultarse en la Tabla 16 del presente Informe.

70 Genoma España

Uso clínico Objetivo

Estratificación del riesgo Evaluación de la probabilidad de desarrollo decáncer en pacientes asintomáticos.

Quimioprotección Identificación de los mecanismos moleculares decarcinogénesis en tejidos precancerosos.

Seguimiento Detección y tratamiento de cánceres en estadiostempranos en población asintomática.

Diagnóstico Establecer con certeza la presencia de cáncer.

Clasificación Clasificación de pacientes en subgrupos específicos.

Pronóstico Predicción del desarrollo de la enfermedad.

PredictivoPredicción de la posible respuesta frente a terapiasconcretas y ayuda en la elección del medicamentomás adecuado para cada paciente.

Gestión del riesgoIdentificación de pacientes con una probabilidadelevada de desarrollar efectos adversos frente al tratamiento.

Monitorización de la terapia

Determinación de si una terapia está teniendo los resultados esperados o si aparecerán efectosadversos.

Supervivencia tras el tratamiento

Detección temprana y tratamiento de la enfermedad recurrente.

POSIBLES USOS CLÍNICOS DE LOS BIOMARCADORES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Tabla 15. Posibles usos clínicos de los biomarcadores en la atención médica a enfermos de cáncer.Fuente: Cancer Biomarkers: The Promises and Challenges of Improving Detection and Treat-ment. (2007). Committee on Developing Biomarker-Based Tools for cancer Screening, Diagno-sis, and Treatment, Sharyl J. Nass and Harold L. Moses, Editors. National Academy of Sciences.


Tabla 16. Ejemplos de marcadores tumorales utilizados en la actualidad en la práctica clínica.Fuente: Kulasingam, V & Diamandis, E. (2008). Strategies for discovering novel cancer biomarkersthrough utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 5 (10):588-599.

71

Biomarcador Tipo de tumor

Alfa-fetoproteína Hepatoma de célulasgerminales

Año de descubrimiento

1963

Aplicación clínica

Diagnóstico.Estratificación.Detección de recurrencia.Monitorización de la terapia.

Calcitonina Carcinoma medular de tiroides 1970 Diagnóstico.

Monitorización de la terapia.

CA125 Ovario 1981Pronóstico.Detección de recurrencia.Monitorización de la terapia.

CA15-3 Mama 1984 Monitorización de la terapia.

CA19-9 Páncreas 1979 Monitorización de la terapia.

AntígenoCarcinoembrionario Colon 1965

Monitorización de la terapia.Pronóstico.Detección de recurrencia.Screening de metástasis hepática.

ER y PgR Mama 1970 Selección de pacientes para terapiaendocrina.

HER2 Mama 1985 Selección de pacientes para terapia con trastuzumab.

Gonadotropina-βcoriónica humana Testículo 1938

Diagnóstico.Estratificación.Detección de recurrencia.Monitorización de la terapia.

Lactatodeshidrogenasa Células germinales 1954

Diagnóstico.Pronóstico.Detección de recurrencia.Monitorización de la terapia.

Antígeno específicode Próstata Próstata 1979

Diagnóstico (acompañado de examendígito-rectal).Screening (acompañado de examendígito-rectal).

Tiroglobulina Tiroides 1956 Monitorización de la enfermedad.

EJEMPLOS DE MARCADORES TUMORALES UTILIZADOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ACTUALMENTE

Por otra parte, el diagnóstico de varios tipos de cáncer hematológicos, como la leucemiao el linfoma, ha mejorado notablemente en los últimos años gracias al uso de marcado-res que han permitido realizar una clasificación molecular de los mismos. Hace 50 añossolo estaban identificados tres tipos de leucemia y dos de linfoma, mientras que en laactualidad están tipificados alrededor de 38 tipos de leucemia y 51 de linfoma.

El desciframiento del genoma humano y el avance de las tecnologías “ómicas” hansupuesto en los últimos años la aparición de un gran número de biomarcadores depotencial utilidad en cáncer. De estos posibles biomarcadores, solo unos pocos sevan introduciendo lentamente en la práctica clínica, tratándose fundamentalmentede biomarcadores que proporcionan información sobre toxicidad de medi-camentos o sobre la posible respuesta del paciente frente al tratamiento.

En la Tabla 17 se pueden consultar los biomarcadores considerados hasta la fechacomo válidos por la FDA en oncología. Todos proporcionan información farmacoge-nómica.

Esta información farmacogenómica aparece en la ficha técnica del medicamentojunto con el criterio sobre el uso del test asociado a cada biomarcador (informativo,recomendado u obligatorio).

72 Genoma España

MEJORA EN EL DIAGNÓSTICO Y EN LA CLASIFICACIÓN DE TIPOS DE LEUCEMIA Y LINFOMA

Hace 100 años Enfermedades de la sangre

Hace 80 años Leucemia o linfoma

Hace 60 años Leucemia crónicaLeucemia AgudaPreleucemia

Linfoma lentoLinfoma agresivo

Actualidad 38 tipos de Leucemia identificados:Leucemia mieloide aguda (12)Leucemia linfoblástica aguda (2)Leucemia promielocítica aguda (2)Leucemia monocítica aguda (2)Leucemia eritroide aguda (2)Leucemia megacarioblástica agudaLeucemia mielomonocítica aguda (2)Leucemia mieloide crónicaDesórdenes mieloproliferativos Crónicos (5)Síndromes mielodisplásicos (6)Síndromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (3)

51 tipos de linfoma identificados:Linfomas de células B maduras (14)Linfomas de células T maduras (15)Neoplasia de células plasmáticas (3)Linfoma inmaduro (2)Linfoma de Hodgkin (5)Linfoma asociado a Inmunodeficiencia (5)Otros tipos de neoplasias (7)

0%

70%

Figura 24. Mejora del diagnóstico y de la clasificación de la enfermedad en leucemia y linfoma.Fuente: Allison, M. (2008). Is personalized medicine finally arriving?. Nature Biotechnolgy, 26(5):509-517.


Biomarcador Medicamento

C-KIT Mesilato de Imatinib(Glivec)

Tipo de test

Informativo

IndicaciónUtilidad clínica del test

• Sarcoma del estroma gastrointestinal.• Medida de la respuesta frente a tratamiento

con glivec.

Deleción delcromosoma 5q Lenalidomida Informativo

• Anemia producida por síndromesmielodisplásicos, mieloma múltiple.

• La deleción del cromosa 5q se encuentrapresente en un 20-30% de pacientes126.

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ONCOLOGÍA QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA

Deficiencia del gen DPD Capecitabina Informativo

• Tratamiento de cáncer de mama y cáncercolorrectal.

• Predice la toxicidad del fármaco Capecitabina.

Expresión de EGFR Erlotinib Informativo

• Tratamiento de cáncer de pulmón.• Predice la posible respuesta frente a tratamiento

con erlotinib (probable mejor respuesta enpacientes con tumores EGFR positivo).

Expresión de EGFR Cetuximab Informativo

• Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello decélulas escamosas.

• Predice la posible respuesta frente atratamiento (probable mejor respuesta enpacientes con tumores EGFR positivo).

Expresión de EGFR Cetuximab Obligatorio

• Tratamiento de cáncer colorrectal.• Predice la posible respuesta frente a

tratamiento (mejor respuesta en pacientescon tumores EGFR positivo).

Deficiencia de G6PD Rasburicasa Recomendado

• Agente desintoxicante para el tratamientoantineoplásico.

• Predice la toxicidad por Rasburicasa(pacientes con deficiencia en la enzima G6PDpueden presentar reacciones de toxicidadfrente al fármaco).

Sobreexpresión de Her2/neu Trastuzumab Obligatorio

• Tratamiento de cáncer de mama.• Predice la posible respuesta frente al

tratamiento (mejor respuesta en pacientesque sobreexpresan el gen Her2/neu).

Cromosoma de Filadelfia Busulfan Informativo

• Fármaco anticancerígeno.• Predice la posible respuesta a terapia con

Busulfan (disminución de la eficacia deltratamiento en pacientes sin traslocaciónentre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma de filadelfia).

(continúa en pág. siguiente)

126 La FDA garantiza la aprobación de la solicitud de fármaco nuevo adicional (sNDA) de REVLI-MID(R) en combinación con dexametasona para el tratamiento de mieloma múltiplehttp://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489

http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489

Frente al listado de biomarcadores considerados como válidos por la FDA existen ungran número de biomarcadores “posibles” en la literatura científica cuyo objetivo espredecir la posible respuesta a un tratamiento en cáncer o los posibles efectos ad-versos del mismo.

Pertenecen a este tipo de biomarcadores los que se integran en el test Oncotype.Este test pretende analizar el nivel de expresión de 21 genes y su relación con laposible respuesta del paciente frente al tratamiento antineoplásico en cáncer demama. El test está siendo sometido en la actualidad a un ensayo clínico denomina-do TailorX en el que se pretende obtener información sobre alrededor de 10.000pacientes hasta el año 2016127.

Otro tipo de biomarcadores que pueden jugar un papel clave en el manejo del cán-cer en los próximos años son los biomarcadores que puedan predecir el riesgode desarrollar cáncer, incluso en pacientes asintomáticos.

74 Genoma España

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ONCOLOGÍA QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA (cont.)


Cromosoma de Filadelfia Dasatinib

Tipo de test

Obligatorio


• Tratamiento de leucemia limfoblástica.• Predicción de respuesta (tratamiento efectivo

en pacientes con presencia de traslocaciónentre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma defiladelfia).

Expresión del genalfa PML/RAR Tretinoína Informativo

• Tratamiento de la leucemia promielocíticaaguda.

• Predicción de respuesta (tratamiento no eficazen pacientes que no presenten el marcadorPML/RAR).

Variantes de UGT1A1 Irinotecan Recomendado

• Fármaco antineoplásico.• Predicción de toxicidad (pacientes con

mutaciones en UGT1A1 pueden desarrollarreacciones de toxicidad como neutropenia conel tratamiento).

Variantes deUGT1A1 Nilotinib Informativo

• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.• Predicción de seguridad (pacientes con

polimorfismos en el gen UGT1A1 puedendesarrollar hiperbilirrubinemia).

Tabla 17. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medica-mentos aprobados en el área de oncología.Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm

127 Información sobre el ensayo clínico TAILORx Clinical Trialshttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00310180?term=tailorX&rank=1

http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00310180?term=tailorX&rank=1


Dentro de este tipo de biomarcadores se encuentran los biomarcadores que consti-tuyen el test Mammaprint, primer test pronóstico para pacientes con cáncer demama que aprueba la FDA basado en la tecnología de microarrays128.

Mammaprint integra la información sobre los niveles de expresión de 70 genes queestán relacionados con el curso de la patología. Su posible utilidad radica en que enpacientes con cáncer de mama localizado, la cirugía puede ser el tratamiento másadecuado sin necesidad de someterles a un tratamiento adicional de quimioterapiapara prevenir la recurrencia del cáncer.

Mammaprint puede ayudar a discernir entre las pacientes con probabilidad elevadade desarrollar recidiva pudiendo de esta forma administrarles el tratamiento qui-mioterápico únicamente a estas pacientes y no a las que puedan tratar la enferme-dad con cirugía únicamente129 (sin riesgo de recaída).

El test fue aprobado por la FDA en base a los datos obtenidos de un ensayo clínicoretrospectivo sobre muestras de pacientes con cáncer de mama localizado. En laactualidad el test está siendo evaluado mediante un ensayo clínico prospectivo de-nominado MINDACT130. Este ensayo se puso en marcha en el año 2006 y su dura-ción se prevé hasta el año 2019, tiempo en el que se analizarán muestras proce-dentes de unas 6.000 pacientes con cáncer de mama de nodo linfático negativo.

A pesar de que el único test que ha obtenido hasta la fecha aprobación por la FDAes el anteriormente mencionado Mammaprint, existen un buen número de test dis-ponibles comercialmente (Anexo II). Estos test se introducen en el mercado si-guiendo caminos reguladores distintos al caso de Mammaprint. En el apartado 5.3del presente Informe se analizan estas vías que puede utilizar la Industria para in-troducir un nuevo test en el mercado.

Un tipo distinto de biomarcadores de utilidad en cáncer de los que se ha habladoanteriormente en el presente apartado son los biomarcadores basados en cam-bios epigenéticos.

Como se comentó en el apartado 2 del presente Informe, los cambios epigenéticosson una serie de modificaciones químicas que se producen sobre el ADN. Estas mo-dificaciones pueden ser útiles para identificar estados patológicos, ya que para al-gunas patologías como el cáncer se ha demostrado la existencia de cambios en lospatrones de metilación del ADN.

75

128 FDA Clears Breast Cancer Specific Molecular Prognostic Test Noticias FDA 6 de febrero de2007 http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01555.html

129 Del Barrio, J. (2008). Investigación traslacional y Medicina Genómica. I+D en la IndustriaFarmacéutica. Foro Integra – Instituto Roche. Publicado on-line http://www.institutoroche.es/actividades2.php?ap=formacion&taula=formacion&id=100&pc=revisiones

130 Información sobre el ensayo clínico MINDACT Clinical Trialshttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433589?term=mindact&rank=1b

http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01555.html


http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433589?term=mindact&rank=1b

131 Laird, P. W. (2003). Early detection: The power and the promise of DNA methylation mar-kers. Nat. Rev. Cancer, 3:253-266.

76 Genoma España

Diagnóstico de la enfermedad:Detección de la hipermetilación de las islas Cpg en fluidos biológicos y sangre

Pronóstico:Hipermetilación de genes concretos.Perfil completo de la metilación del ADN.Mapas de modificaciones de histonas.

Predicción:Hipermetilación de la islas CpGcomo marcador de respuesta aquimioterapia, terapia hormonaly terapia dirigida

Seguimiento de la enfermedad:Detección de la hipermetilación de las islas CpG en fluídos biológicos y sangre

Tumor

Figura 25. Utilidad de la epigenética en la detección del cáncer.Fuente: Esteller, M. (2008). Epigenetics in cancer. N. Engl. J. Med., 358(11):1148-59.

Las posibles aplicaciones de la epigenética en cáncer (al margen de posibles tera-pias) son el uso de los cambios de metilación del ADN como marcadores de diag-nóstico temprano y pronóstico de la enfermedad, de predicción de respuesta frentea tratamiento y de seguimiento de la enfermedad.

Uno de los principales cambios epigenéticos que se presenta como posible biomarca-dor de utilidad clínica en el diagnóstico del cáncer es la hipermetilación de las islasCpG que presentan algunas células en procesos tumorales. Los cambios en los patro-nes de metilación del ADN parecen ocurrir desde los primeros estadios de desarrollode la enfermedad131. Este hecho es de gran importancia en una patología como elcáncer en la que el diagnóstico temprano de la enfermedad juega un papel clave en eltrascurso de la misma. En la siguiente tabla se enumeran los principales biomarcado-res epigenéticos con posible utilidad clínica.


BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS CON POSIBLE UTILIDAD CLÍNICA

Gen Hipermetilado Posible uso clínico

p16INK4a

Cálculo del riesgo de cáncer de colon y cáncer deendometrio.Detección de células neoplásicas en hígado y pulmón.Progresión del carcinoma oral de célula escamosa.

Tabla 18. Biomarcadores epigenéticos con posible utilidad clínica.Fuente: Mulero–Navarro, S. & Esteller, M. (2008). Epigenetic biomarkers for human cancer. Criticalreviews in Oncology/Hematology, 68:1-11.

p14ARFDetección de células cancerosas en cerebro.Progresión del carcinoma oral de célula escamosa.

DAPK Recurrencia de cáncer de vejiga.

CDH1 Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.

CDH13 Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.

THBS-1 Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.

FAT Pronóstico desfavorable de diversos tipos de cáncer.

GSTP1Detección de células cancerosas en cáncer de próstata.Respuesta al tratamiento.

ER Respuesta al tratamiento.

AR Respuesta al tratamiento.

PR Respuesta al tratamiento.

MGMTCálculo del riesgo de cáncer de colon.Detección de células neoplásicas pulmón.Respuesta al tratamiento en gliomas.

APC Cálculo del riesgo de cáncer de colon y cáncer demama.

BRCA1 Respuesta al tratamiento en cáncer de mama y deovario.

hMLH1Cálculo del riesgo de cáncer de colon, cáncer de endometrio y gástrico.Respuesta al tratamiento.

SFRP1 Pronóstico desfavorable en cáncer de mama.

78 Genoma España

En la actualidad, no existe ningún test de diagnóstico basado en patrones de meti-lación del ADN aprobado por la FDA132. No obstante, el trabajo en este campo deconocimiento es muy activo tanto en el mundo académico como en el mundo em-presarial. Por ese motivo, es probable que en los próximos años aparezcan los pri-meros test basados en modificaciones epigenéticas.

4.3. Enfermedades infecciosas

Una infección es una enfermedad causada por la invasión y multiplicación de gér-menes (bacterias, virus, hongos o parásitos) dentro del organismo y que se han in-troducido en él bien directamente desde un individuo infectado a través de piel omucosas o indirectamente por el aire o alimentos contaminados. La infección puedepermanecer localizada o por el contrario distribuirse por todo el organismo por víasanguínea o linfática produciendo una infección sistémica. Pertenecen a este tipo deenfermedades el SIDA, la tuberculosis, la malaria, el tétanos, la meningitis, etc.

En la actualidad, las enfermedades infecciosas constituyen una de las principalescausas de mortalidad y morbilidad en el mundo. Ocasionan 17 millones demuertos al año, un tercio de la mortalidad total133. La continua aparición de nuevasenfermedades infecciosas y la reaparición de antiguos patógenos van a causar unimpacto global a lo largo del siglo XXI.

El diagnóstico tradicional de este tipo de enfermedades se realiza, en primer lugar,mediante el historial clínico del paciente, prestando especial atención a los viajesrealizados a zonas endémicas, hábitos alimentarios, contacto con animales o pica-duras de insectos. A continuación, se efectúa una exploración física completa y, porúltimo, se lleva a cabo un diagnóstico microbiológico (tinciones, examen microscó-pico de especímenes, crecimiento de cultivos, detección de antígenos).

Algunos de estos ensayos requieren un periodo de tiempo largo antes de obtenerseresultados definitivos y, aunque en un primer momento las técnicas de inmunoaná-lisis habían solucionado en parte este problema, la efectividad de esta técnica se havisto afectada por la capacidad de los microorganismos de alterar su antigenicidad,es decir, de su manera de comportarse134. Por otra parte, estas técnicas presentanlimitaciones en la detección de la enfermedad en los primeros estadios. Esto suponeun problema importante en aquellos pacientes cuyo diagnóstico no está clínicamen-te claro y donde un tratamiento rápido, adecuado y exacto es fundamental paraevitar una infección sistémica135. Además, un diagnóstico temprano evita pérdidaseconómicas de tipo sanitario.

132 Mulero–Navarro, S. & Esteller, M. (2008). Epigenetic biomarkers for human cancer. Criticalreviews in Oncology/Hematology, 68:1-11.

133 Organización Mundial de la Salud (OMS). Web http://www.who.int/es/134 Doménech-Sánchez A, et al. (2004). Fundamento, tipos y aplicaciones de los arrays de ADN

en la microbiología médica. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 22(1): 46-54.135 Kofoed. K, et al. (2007). Use of plasma c-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, ma-

crophage migration inhibitory fastor, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections:a prospective study. Critical Care, 11:R38.

http://www.who.int/es/


Los biomarcadores se presentan ante nosotros como herramientas que permitenrealizar un diagnóstico precoz de las patologías infecciosas, diferenciando lascausas de la infección sistémica de origen bacteriano de las de otro origen, e infor-mando del pronóstico de la enfermedad así como de su curso clínico. Además, posi-bilitan la detección del mecanismo de patogenicidad del microorganismo así comosu acción en el organismo hospedador. La detección temprana de las patologías in-fecciosas permite reducir el uso excesivo e innecesario de antibióticos que dan lugara un aumento de las resistencias136.

79

136 Prat, C. Tesis (2006). Importància diagnòstica i pronòstica dels marcadors d’inflamació enpatologia infecciosa. Noves molècules antiinflamatòries bacterianes. Universitat Autònomade Barcelona. Descargada de la web http://www.tesisenxarxa.net

Principales aplicaciones de los biomarcadores en las EnfermedadesInfecciosas:

• Estudios de patogénesis: identificación de los factores de virulencia del pa-tógeno, estudio de los mecanismos de evasión del sistema inmune.

• Estudios de susceptibilidad: susceptibilidad del hospedador a la infección.

• Respuesta a fármacos: respuesta del paciente a un tratamiento farmacoló-gico, respuesta del patógeno al tratamiento.

• Desarrollo de vacunas: descubrimiento de antígenos.

• Identificación de patógenos: diagnóstico de patologías.

El futuro en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas pasa por la combinaciónde técnicas como la PCR con tecnologías emergentes (genómica, proteómica). Delas tecnologías “ómicas” se espera que puedan superar algunas limitaciones de lastécnicas tradicionales tales como, por ejemplo, el número limitado de genes quepermite analizar la PCR. Estas nuevas técnicas mejorarán la comprensión de lasinteracciones que se producen entre el agente patógeno y el hospedador durante lainfección. Además, se ha conseguido secuenciar completamente el genoma de di-versos patógenos causantes de estas enfermedades (Escherichia Coli, Helicobacterpylori, etc.) aportando importante información sobre la evolución del proceso infec-cioso ya que durante el mismo se producen mutaciones, delecciones y adquisiciónde genes. Por otra parte, cada agente patógeno posee una secuencia específica quele distingue del resto, lo que permite efectuar un diagnóstico diferencial de la pato-logía en base a la información molecular.

En el campo de la genómica tienen un papel destacado los Microarrays de ADNque están siendo de gran utilidad en el diagnóstico de las enfermedades infeccio-sas. Como ha sido mencionado en apartados anteriores del presente Informe, unmicroarray es un conjunto de sondas moleculares fijadas de manera ordenada so-bre un soporte sólido.

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Las principales ventajas del uso de los microarrays de ADN en el diagnóstico y estu-dio de las enfermedades infecciosas son, fundamentalmente, la rapidez del análisisy la posibilidad que ofrecen de detectar de forma simultánea un amplio número demicroorganismos. Frente a estas ventajas, uno de los principales inconvenientes essu baja sensibilidad de detección, siendo necesaria la realización de un paso previode amplificación génica mediante PCR.

Existe un gran número de microarrays disponibles en el mercado. De todos ellos solounos pocos son apropiados para la práctica clínica. El GeneChip® de Affymetrix esuna de las plataformas comerciales que ha mostrado un mayor grado de idoneidadpara la práctica clínica. Entre sus aplicaciones se encuentran la identificación y el ge-notipado de patógenos como Streptococcus pyogenes, Staphylococcus, o de meca-nismos de resistencia de diferentes patógenos como de M. tuberculosis al antibióticorifampicina, por citar algunos ejemplos. Se trata de chips con alta densidad de pun-tos que permiten obtener una enorme cantidad de información pero que presentanuna complejidad y un precio elevados, lo que limita su uso a grandes laboratorios.

De los diferentes tipos de arrays que existen en la actualidad la plataforma que másse ha implantado en los laboratorios de diagnóstico clínico son los denominadosarrays de baja densidad, principalmente porque tienen un coste más ajustado queotras plataformas comerciales y porque requieren equipamientos más sencillos parala impresión, hibridación y posterior escaneado del chip137.

80 Genoma España

APLICACIONES DE LOS MICROARRAYS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

PatogénesisSusceptibilidad

del huéspedRespuesta a fármacos

Desarrollo de vacunas

Identificaciónde patógenos

Figura 26. Aplicaciones de los microarrays en Enfermedades Infecciosas.Fuente: adaptado de Microarray Applications in Infectious Diseases. Applications notes, Affyme-trix Inc. www.affymetrix.com

137 Mikhailovich, V. et al. (2008). DNA microarrays in the clinic: infectious diseases. BioEssays,30:673-682.

http://www.affymetrix.com


Por otra parte, como se ha comentado en el apartado 3.2.2 del presente Informe, laproteómica es una técnica que tiene por objeto el estudio del conjunto de proteí-nas que se expresan en un momento determinado y bajo unas condiciones concre-tas en células, tejidos u órganos.

Durante el proceso infectivo se producen numerosos cambios de expresión en lasproteínas, por este motivo la proteómica puede tener una aplicación muy importan-te en el diagnóstico de patologías infecciosas. Puede utilizarse como un enfoquecomplementario a la genética138, ya que puede proporcionar información sobre loscambios de patrones de expresión de las proteínas de acuerdo a diferentes condi-ciones de crecimiento bacteriano.

Existen algunas enfermedades infecciosas que a día de hoy presentan dificultadespara su diagnóstico en fases tempranas de la infección, cuando el tratamiento es másefectivo. Este es el caso, por ejemplo, de la tripanosomiasis africana también conoci-da como la enfermedad del sueño. Esta patología está causada por la picadura de lamosca Tsé-Tsé que es la portadora del parásito causante de la enfermedad. La mayorparte de las personas afectadas por la patología son diagnosticadas cuando la enfer-medad está muy avanzada, cuando los síntomas son más evidentes. El problema esque en este punto de desarrollo de la enfermedad, los tratamientos son menos efecti-vos. Mediante técnicas proteómicas se ha conseguido elaborar una “firma” de proteí-nas que permite diferenciar entre individuos afectados por la patología e individuossanos. Esta nueva aproximación al diagnóstico de la enfermedad del sueño permitiríael diagnóstico de la enfermedad en estadios más tempranos de la misma139. En la li-teratura científica existen muchos estudios sobre el uso de la proteómica como herra-mienta de diagnóstico de diferentes patologías infecciosas. Pero para su introducciónen la práctica clínica es necesario realizar ensayos prospectivos que permitan la vali-dación de estos biomarcadores proteicos como elementos de diagnóstico y el poste-rior desarrollo de test basados en el uso de dichos biomarcadores.

Otra de las posibles aplicaciones de la proteómica en el estudio de las enfermeda-des infecciosas se encuentra en el estudio de las interacciones que se producenentre el agente patógeno y el individuo afectado por la patología, o el estudio de losmecanismos de resistencia de los microorganismos frente a antibióticos, porejemplo, la eritromicina posibilitando el estudio de la expresión de la proteína encepas sensibles y resistentes a este antibiótico140.

81

138 Huang, S.-H. et al. (2002). Infectomics:genomics and proteomics of microbial infections.Functional & Integrative Genomics, 1:331-344

139 Papadopoulos, M. C. et al. (2004). A novel and accurate diagnostic test for human Africantrypanosomiasis. The Lancet, 363(9418):1358-1363.

140 Chambers et al. (2000). Proteomics: a new approach to the study of disease. Journal of Pa-thology, 192:280-288.

4.4. Enfermedades cardiovasculares

Las enfermedades cardiovasculares o ECV son aquellas que afectan al corazóny a los vasos sanguíneos (arterias, capilares, venas). Pertenecen a este tipo deenfermedades la isquemia cardíaca, el infarto agudo de miocardio, la insuficienciacardíaca o la embolia, por citar algunos ejemplos. Las ECV son la principal causade muerte en todo el mundo. Se calcula que en 2015 morirán por estas enfer-medades cerca de 20 millones de personas141.

El diagnóstico tradicional de estas enfermedades se realiza en primer lugar median-te el análisis del historial clínico del paciente con especial atención a los anteceden-tes familiares y posteriormente se lleva a cabo una exploración física completa. Porotra parte se efectúan pruebas para hacer más preciso el diagnóstico tales como elelectrocardiograma, prueba de esfuerzo, resonancia magnética, cateterismo, angio-grafía coronaria, etc. El diagnóstico precoz tiene un papel central en la prevenciónde este tipo de patologías.

Estas enfermedades son en su mayoría patologías complejas en las que el genotipoconfiere una susceptibilidad a sufrir la patología, pero para las que el desarrollode la enfermedad viene determinado por la interacción de los genes de susceptibili-dad con las condiciones ambientales y con otros genes.

Muchas personas con cardiopatías coronarias tienen solo uno, o ninguno, de los clá-sicos factores de riesgo (vida sedentaria, colesterol aumentado en sangre, hiperten-sión, tabaquismo, diabetes, estrés, etc.). Por lo tanto, los nuevos biomarcadoresson necesarios para aumentar la información obtenida de los indicadorestradicionales y para aportar más conocimiento sobre los mecanismos de laenfermedad.

Hasta la fecha, los principales biomarcadores que han mostrado una mayor utilidaden el diagnóstico de patologías cardiovasculares son biomarcadores protéicos comolas Troponinas I y T para el infarto de miocardio y el Péptido Natriurético Cerebralen la insuficiencia cardíaca. Estos biomarcadores también parecen mostrar un valorpronóstico para las personas que han sufrido infarto o insuficiencia aguda, peroeste punto no está tan claro como su valor diagnóstico. Otros posibles biomarcado-res de utilidad en la predicción de eventos cardiovasculares son biomarcadores aso-ciados a procesos inflamatorios como la proteína C reactiva, la interleuquina 6 y lafosfolipasa asociada a lipoproteína A2 o el fibrinógeno en trombosis142.

El empleo de las nuevas tecnologías “ómicas” en la búsqueda de biomarcadores deutilidad para las patologías cardiovasculares se encuentra aún en sus primeros esta-dios de desarrollo. La genómica persigue dos objetivos fundamentales: conseguiridentificar nuevos biomarcadores que permitan diagnosticar a aquellos pacientes quetienen la patología pero que no muestran síntomas, es decir poder diagnosticar a los

82 Genoma España

141 Organización Mundial de la Salud (OMS). Descargado de la web http://www.who.int/es/142 Gerszten, R. & Wang, 8). The search for new cardiovascular biomarkers. Nature, 451(21):949-

952.

http://www.who.int/es/


pacientes asintomáticos y biomarcadores de riesgo que permitan predecir la posibleaparición de la patología incluso antes de que esta comience a desarrollarse. En lasECV estos puntos son críticos ya que en este tipo de patologías muchas veces la pri-mera manifestación de la enfermedad es la propia muerte del paciente, sobre todoen episodios agudos tales como infartos de miocardio.

Dentro de las ECV se incluyen enfermedades como las canalopatías y las miocardio-patías que tienen una base genética confirmada. Se trata de patologías monogené-ticas para las que se han identificado, y se continúan identificando, las mutacionesque conllevan al desarrollo de las patologías. Pero la mayoría de las ECV son patolo-gías muy complejas, como se indicó anteriormente, en las que no es posible asignara un único gen un valor predictivo elevado.

Una de las aplicaciones de las tecnologías “ómicas” en la búsqueda de biomarcado-res de las ECV, es la realización de estudios de asociación de SNP. La actividad in-vestigadora en este área es muy intensa existiendo un elevado número de estudiosque pretenden encontrar asociaciones entre SNP en genes candidatos y pato-logías coronarias. En estos estudios, lo que se hace es buscar SNP en las regio-nes del genoma que contienen estos genes candidatos, dejando fuera del estudiolos SNP que no se encuentran en dichas regiones, limitando así el alcance del estu-dio. Por otra parte, un problema muy importante de estos estudios es la falta de re-producibilidad entre laboratorios143.

83

Figura 27. Biomarcadores que pueden estar elevados en cada una de las fases de una ECV. Lasflechas indican la secuencia de los acontecimientos durante el síndrome coronario agudo.Fuente: Ramachandran, S. (2006). Biomarkers of cardiovascular disease: molecular Basis and Pa-ractical Considerations. Circulation, Journal of the American Heart Association, 113:2335-2362.

Placa

- LDL- ox LDL- CRP- IL-6- Il-10- IL-18- Fbg- TNF-

Placainestable

- MMp-9- MPO- ICAM- VCAM

Ruptura de la placa

- sCD40L- PIGF- PAPP-A- VCAM

Trombosis

- sPAI-1- SCD40L- VwF- Dímero D

Isquemia

- IMA- FFA- Colina- BNP- IL-6TF

Isquemia

- CTNT- CTNI- CK-MB- Myg

Remodelado

- BNP- NT-ProBNP

143 López, M.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2005). Técnicas de genotipado en la salud humana.Informe de Vigilancia Tecnológica. GENOMA ESPAÑA / CIBT-FGUAM .

Otra aproximación a la búsqueda de biomarcadores de ECV bajo el paraguas de lastecnologías “ómicas” es la realización de estudios masivos de asociación genó-mica. Aplicando esta estrategia, recientemente, varios grupos de investigación hanidentificado un locus del cromosoma 9 que podría estar relacionado con la apariciónprematura de infarto de miocardio144.

A pesar del estadio inicial en el que se encuentran todas estas investigaciones, envarios países ya se han empezado a comercializar test, normalmente de venta di-recta al consumidor, que pretenden predecir el riesgo de desarrollar una ECV enfunción de diferentes paneles de SNP145.

La proteómica proporciona un enfoque complementario a la búsqueda de biomar-cadores cardiovasculares. Como se comentó anteriormente, la mayoría de biomar-cadores de ECV con un mayor grado de implantación en la práctica clínica son denaturaleza proteica. El problema es que al tratarse de marcadores individuales por-porcionan información con especificidad y sensibilidad limitadas. Las tecnologíasproteómicas permiten el análisis de paneles de proteínas, la elaboración de perfilesproteicos en estados patológicos y en condiciones normales.

Mediante el estudio de los cambios que se producen en el proteoma de las célulascardíacas sería posible identificar las alteraciones que se producen en las fases tem-pranas de la enfermedad, incluso antes de que se manifiesten los primeros sínto-mas, o estudiar las anomalías funcionales que se van produciendo durante la pro-gresión de la patología146. Pero la aplicación de la proteómica en el estudio de lasECV se encuentra aún en una etapa muy temprana de desarrollo y a día de hoy elproteoma de estas células no ha sido debidamente caracterizado.

Al igual que ocurre con otras patologías, es en el campo de los biomarcadores queproporcionan información farmacogenómica donde se han conseguido trasladara la práctica clínica más resultados. En la Tabla 19 se muestran los biomarcadoresconsiderados como válidos por parte de la FDA en este área.

84 Genoma España

144 Gerszten, R. & Wang, T. (2008). The search for new cardiovascular biomarkers. Nature,451(21):949-952.

145 Melzer, E. et al. (2008). Genetic tests for common diseases: new insights, old concerns. Bri-tish Medical Journal, 336:590-593.

146 Arab, S. et al. (2006). Cardiovascular proteomics: Tools to develop novel biomarkers andpotential applications. J. Am. Coll. Cardiol., 48:1733-1741.



CYP2C9 Warfarina

Tipo de test

Recomendado


• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosay embolia pulmonar.

• Predicción de la capacidad de metabolizacióndel fármaco.

Número de copiasdel gen del receptor LDL enHipercolesterolemiaFamiliar

Atorvastatina Recomendado

• Este medicamento está indicado paradisminuir los niveles de colesterol ytriglicéridos en la sangre.

• La dosis del medicamento se puede ajustar enbase al número de copias del gen del receptorLDL, siendo menor para los heterozigotos quepara los homozigotos.

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ECV QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA

Deficiencias en proteína C Warfarina Recomendado

• Proflilaxis y/o tratamiento de trombosisvenosa y embolia pulmonar.

• Predicción de toxicidad (pacientes condeficiencias hereditarias o adquiridas de laproteína C o su cofactor, la proteína S tienenriesgo mayor de desarrollar necrosis de tejidos).

Variantes del gen de laenzima Vitamina Kreductasa

Warfarina Recomendado

• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosay embolia pulmonar.

• Predicción de respuesta / toxicidad (pacientescon polimorfismos en el gen VKORC1 parecenrequerir dosis menores del medicamento).

Tabla 19. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medica-mentos aprobados en el área de Enfermedades Cardiovasculares.Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm

4.5. Enfermedades relacionadas con el sistema nervioso

El Sistema Nervioso (SN) está dividido en dos partes: el Sistema Nervioso Central(SNC) formado por el cerebro y la médula espinal y el Sistema Nervioso Periférico (SNP)que es una red nerviosa que sirve de enlace entre el SNC y el resto del organismo. ElSN realiza múltiples funciones: sensitiva, motora (contracción de los músculos del cuer-po y de la pared interna de los órganos), secreción de las glándulas exocrinas y endocri-nas, función integradora (procesamiento de la información para elaborar respuestasmentales y motoras adecuadas) y almacenamiento de información (memoria)147.

En el presente apartado se revisarán las principales aplicaciones de los biomarcado-res en dos grupos de patologías que pueden afectar al SN, las enfermedades neuro-degenerativas y los trastornos psiquiátricos.

147 Guyton.A, Hall. J. (2006). Tratado de Fisiología Médica. Editorial Elsevier. Págs. 621-622.


Enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas engloban diversos trastornos del sistema nervio-so central caracterizados por la pérdida progresiva de los tejidos neuronales148. Apesar de los avances científicos que se han producido en áreas como la Terapia Celular yla Medicina Regenerativa que han comenzado a plantear posibles tratamientos futurospara este tipo de patologías, en la actualidad estos trastornos no poseen tratamientosefectivos que sean capaces de revertir las patologías debido a la casi inexistente tasa deregeneración de las neuronas del sistema nervioso central y al complicado entramadode conexiones que aparecen entre los diferentes componentes del SN.

Pertenecen a este tipo de enfermedades patologías como la enfermedad de Hun-tington, Alzheimer, Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple, etc.

Según la Organización Mundial de la Salud, el número mundial de enfermos de Alzhei-mer se encuentra en torno a 18 millones de afectados, este número puede multiplicar-se por dos para el año 2025149. Otras patologías como el Parkinson o la epilepsia cuen-tan con alrededor de 6150 y 50 millones de afectados151 respectivamente.

El diagnóstico de este tipo de enfermedades resulta complejo dado que las manifes-taciones clínicas en los primeros estadios de la enfermedad son numerosas, sutiles,difíciles de identificar y además presentan la dificultad añadida de la similitud de lossíntomas entre las diferentes enfermedades. En la actualidad, la historia clínica sue-le ser la parte que más información aporta en un diagnóstico con especial atenciónen los antecedentes familiares. Después se realiza un examen físico completo y unexamen neurológico y por último se realizan pruebas diagnósticas tales como lapunción lumbar, tomografía axial computerizada (TAC), resonancia magnética o an-giografía cerebral152.

Conseguir diagnosticar este tipo de patologías en los primeros estadios de la en-fermedad podría permitir la puesta en marcha de un tratamiento temprano con másposibilidades de contener la progresión de la enfermedad.

Los biomarcadores pueden suponer una herramienta novedosa que facilite el diag-nóstico temprano de las patologías neurodegerativas. No obstante, la investigaciónen biomarcadores de utilidad en el tratamiento de patologías relacionadas con el SNes una tarea especialmente complicada, ya que a los problemas propios de la inves-tigación en biomarcadores (problemas que se han mencionado en diversos puntosdel informe tales como validación de los candidatos a biomarcador...), se le unen di-ficultades debidas a la enorme complejidad del sistema nervioso, así como las difi-cultades de acceso a las muestras.

86 Genoma España

148 Neurona: célula del sistema nervioso especializada en la recepción y transmisión de impul-sos nerviosos.

149 Organización Mundial de la Salud, Alzheimer Disease: The Brain Killerhttp://www.searo.who.int/en/Section1174/Section1199/Section1567/Section1823_8066.htm

150 Asociación Europea de la Enfermedad de Parkinsonhttp://www.epda.eu.com/worldPDDay/worldwideSymbol.asp

151 Organización Mundial de la Salud, Epilepsiahttp://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html

152 Merck & Co. (2007). Manual Merck de Diagnóstico y Tratamiento. Editorial Elsevier. Capítulo 165.

http://www.searo.who.int/en/Section1174/Section1199/Section1567/Section1823_8066.htm

http://www.epda.eu.com/worldPDDay/worldwideSymbol.asp

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html


En los últimos años, se han identificado una serie de genes y proteínas que parecenestar estrechamente relacionados con el desarrollo de algunas enfermedades neu-rodegenerativas. Por ejemplo, para el Alzheimer se han propuesto alrededor de 200genes con distinto grado de importancia en el curso de la patología153. En la Tabla20 se pueden consultar algunos de dichos biomarcadores.

87

Patología Biomarcadores

Alzheimer

Mutaciones en el gen de la presenilina 1 y 2.Mutaciones en el gen de la proteína precursora del Amiloide (APP).Apolipoproteína E (ApoE).Proteína Tau fosforilada.Péptido β-amiloide.

Parkinson

Mutaciones del gen de la proteína α-sinucleína.Mutaciones en el gen de la proteína parkina.Disminución del número de Transportadores de Dopamina (DAT).

POSIBLES BIOMARCADORES DE UTILIDAD EN ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS

Tabla 20. Ejemplo de posibles biomarcadores de utilidad en Enfermedades Neurodegenerativas.Fuente: Rachakonda, V. et al. (2004). Biomarkers of neurodegenerative disorders: how good arethey?. Cell Research, 14(5):349360.

Al tratarse de enfermedades tan complejas como las que afectan al Sistema Nervioso,parece más factible la posibilidad de emplear grupos de biomarcadores que biomarca-dores individuales. En la literatura científica existen muchos estudios en los que seproponen paneles de biomarcadores con una posible utilidad en el diagnóstico precozde patologías como el Alzheimer. Pero lo cierto es que a día de hoy no se ha consegui-do llevar a la clínica ninguno de estos paneles de biomarcadores ya que, en algunoscasos, los biomarcadores propuestos no cuentan con una evidencia científica lo sufi-cientemente importante y, en otros, es necesario realizar ensayos con muestras pro-cedentes de un número mayor de pacientes que permitan validar dichos paneles.

También existen diversos estudios que intentan correlacionar SNP con estas enferme-dades. Para ello se emplean Microarrays comerciales como los desarrollados por Agi-lent Technologies154 (Human Genome CGH Microarray Kit) o Affimetrix155 (Genome-Wide Human SNP Array 6.0). Por ejemplo, Gene Logic ya ha identificado patrones deexpresión génica de la Esclerosis Múltiple156. Aunque existe una importante y activa in-vestigación en este campo, todavía se encuentra en un estadío bastante temprano.

153 Cacabelos, R. (2008). Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia. Eur ArchPsychiatry Clin Neurosci, 258(1):28–47.

154 Agilent Technologies, http://www.chem.agilent.com155 Affimetrix, http://www.affymetrix.com156 Gene Logic Identifies Gene Expression Patterns Associated with Multiple Slerosis in Blood

Cells. Publicado por Gen News Highligths. Publicado on-linehttp://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=25279138

http://www.chem.agilent.com


http://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=25279138

Otra de las posibles aplicaciones de los biomarcadores en las enfermedades neuro-degenerativas se encuentra en la capacidad de predicción de la posible respuestafrente a un tratamiento farmacológico o la predicción de reacciones de toxicidad defármacos.

Pero en este punto nuevamente la investigación se enfrenta a la elevada compleji-dad del Sistema Nervioso y de las patologías relacionadas con él. A modo de ejem-plo, el tratamiento del Alzheimer incluye la administración al paciente de un mínimode 6 a 10 fármacos incluyendo fármacos anti-demencia (tacrina, donepezil, etc.),fármacos psicotrópicos (antidepresivos, ansiolíticos, etc.), fármacos anticonvulsivoso antiparkinsonianos157.

Muchos de estos fármacos son metabolizados por enzimas polimórficas entre lasque se encuentran la familia de enzimas del Citocromo P-450, por lo que la presen-cia de diferentes polimorfismos en los pacientes con este tipo de patologías podríaestar relacionada con las variaciones en la respuesta al tratamiento o con la toxici-dad asociada al mismo. En cualquier caso, a día de hoy no aparece en la ficha téc-nica de ninguno de los tratamientos para enfermedades neurodegenerativas, por loque serán necesarios más estudios que permitan establecer asociaciones más cer-teras entre polimorfismos en esta familia de enzimas y sus implicaciones en el tra-tamiento de los trastornos neurodegenerativos.

A modo de ejemplo, un gen polimórfico cuyas variantes pueden ser importantes enla respuesta a un tratamiento o en el desarrollo de reacciones de toxicidad en en-fermedades neurodegenerativas, en concreto en el tratamiento del Alzheimer, es elgen de la Apolipoproteína E (APOE). Pero existen datos contradictorios respectoa la influencia de los distintos polimorfismos que pueden aparecer en el gen APOE yla respuesta al tratamiento, por lo que son necesarios más estudios para que final-mente todas estas hipótesis puedan ser llevadas a la práctica clínica.

Trastornos psiquiátricos

Las enfermedades psiquiátricas engloban patologías como la esquizofrenia, la de-presión, el trastorno bipolar, etc. Algunas de estas patologías afectan a un elevadonúmero de personas a nivel mundial, por ejemplo, según datos de la OrganizaciónMundial de la Salud, la depresión es un trastorno común que afecta a alrededor de121 millones de personas en todo el mundo158. Según la misma fuente, otras pato-logías, como la esquizofrenia, cuentan con 24 millones de afectados159.

El diagnóstico de estas patologías es un proceso complejo. En la actualidad, el diag-nóstico de las enfermedades mentales se basa en la historia clínica y en la observa-ción y valoración por parte del facultativo.

88 Genoma España

157 Cacabelos, R. (2008). Pharmacogenomics and therapeutic prospects in dementia. Eur ArchPsychiatry Clin Neurosci, 258(1):28–47.

158 Organización Mundial de la Salud, datos sobre depresiónhttp://www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en/

159 Organización Mundial de la Salud, datos sobre esquizofreniawww.who.int/topics/schizophrenia/es/

http://www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en/

http://www.who.int/topics/schizophrenia/es/


El diagnóstico predictivo de este tipo de patologías mediante el uso de biomarcado-res se encuentra lejos aún de poder ser implantado en la práctica clínica. Como secomentó anteriormente, se trata de patologías muy complejas en las que están im-plicados un elevado número de genes y sobre las que influyen un buen número defactores ambientales. Pero el rápido avance de las tecnologías “ómicas” está permi-tiendo que se conozcan cada día más detalles de los procesos moleculares que sub-yacen al desarrollo de estas patologías.

Los biomarcadores de respuesta a fármacos para el tratamiento de enfermedades psi-quiátricas se encuentran en un punto más avanzado de implantación en la prácticaclínica. Un importante grupo de enzimas que participan en el metabolismo de muchospsicofármacos son las enzimas pertenecientes a la familia del citocromo P450. Comose comentó en apartados anteriores, estas enzimas son muy polimórficas y las va-riantes se traducen en distintos fenotipos de respuesta al tratamiento farmacológicoincluyendo numerosos ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos o antipsicóticos160.

Algunos de los biomarcadores genómicos considerados como válidos por parte de laFDA, proporcionan información farmacogenómica respecto a fármacos en el tratamientode enfermedades psiquiátricas. Para todos estos tratamientos, la FDA recomienda la re-alización del test farmacogenómico asociado o simplemente le asigna un carácter infor-mativo, pero en ningún caso la realización del test es un requerimiento obligatorio comopaso previo a la puesta en marcha del tratamiento. En la Tabla 21 se pueden consultardichos biomarcadores y los fármacos sobre los que proporcionan información.

89

160 Gervasini, G.; Carrillo, J. A. y Benitez, J. (2004). Potential role of cerebral cytochrome P450 inclinical pharmacokinetics: modulation by endogenous compounds. Clin Pharmacokinet., 43(11):693-706.


CYP2D6 Atomoxetina

Tipo de test

Informativo


• Predicción de posibles efectos adversos delfármaco en individuos con fenotipo demetabolizador lento.

• El fármaco está indicado en el tratamiento deltrastorno por déficit de atención e hiperactividad(TDAH) en niños a partir de los 6 años yadolescentes.

CYP2D6 Fluoxetina Informativo

• Predicción de posibles efectos adversos delfármaco en individuos con fenotipo demetabolizador lento.

• El fármaco se utiliza en el tratamiento depatologías como la depresión, el trastornoobsesivo-compulsivo, trastornos de laalimentación y ataques de pánico.

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ENFERMEDADES MENTALES QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA

(continúa en pág. siguiente)

Como se comentó anteriormente, las patologías psiquiátricas son enfermedadesmultifactoriales que resultan de la interacción entre factores genéticos y ambienta-les. Por este motivo, la aproximación a su estudio desde el prisma de la proteómi-ca o la metabolómica puede proporcionar en un futuro nuevos biomarcadores quepuedan reflejar de forma más inmediata la influencia del medio ambiente, de la die-ta, de la edad, etc., en el curso de la patología. Existen muchos estudios que propo-nen tanto biomarcadores proteicos o metabólicos, como paneles de los mismos,pero lo cierto es que, a día de hoy, ninguno de estos biomarcadores ha sido valida-do y trasladado su uso a la práctica clínica habitual, tanto en enfermedades psiquiá-tricas como en neurodegenerativas.

Un problema específico de la búsqueda de biomarcadores en enfermedades relacio-nadas con el sistema nervioso se encuentra en el acceso a las muestras. Por razo-nes obvias, el tejido cerebral humano es difícilmente accesible, por lo que se bus-can otras fuentes de tejido para llevar a cabo la búsqueda de biomarcadores. Sehan realizado estudios tomando como muestras fluidos biológicos como sangre,plasma, saliva o líquido cefalorraquídeo. De todos ellos, el líquido cefalorraquídeo esde particular interés en la búsqueda de biomarcadores en enfermedades relaciona-das con el sistema nervioso, ya que refleja directamente las alteraciones patológi-cas que se producen en el mismo. Por el contrario, como principal inconveniente seencuentra su baja concentración de proteínas, siendo dos o tres órdenes de magni-tud menor que en el suero sanguíneo161.

90 Genoma España

Biomarcador Medicamento Tipo de testIndicación

Utilidad clínica del test

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS EN EL ÁREA DE ENFERMEDADES MENTALES QUE PROPORCIONAN INFORMACIÓN FARMACOGENÓMICA (continuación)

Presencia del alelo HLA-B*1502

Cabamazepina Recomendado

• Predicción de la aparición de reacciones detoxicidad frente al fármaco en pacientes quepresentan el alelo HLA-B*1502. Este fármaco esutilizado en el tratamiento de la epilepsia.

Deficiencias en el ciclo de la urea Ácido valproico Recomendado • Tratamiento de la epilepsia.

Tabla 21. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medica-mentos aprobados en el área de enfermedades mentales.Fuente: Table of valid genomic biomarkers in the context of approved drug labels.http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm

161 Schwarz E. & Bahn S. (2008). Biomarker discovery in psychiatric disorders. Electrophoresis,29(13):2884-90.



5. Situación actual

El objeto del presente Informe es mostrar una visión global de las técnicas más des-tacadas que participan en el proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores, asícomo de sus principales aplicaciones en la práctica clínica, intentando de esta formareflejar la creciente importancia que ha ido adquiriendo en los últimos años este cam-po de conocimiento. En el presente apartado se realizará un análisis de la situación dela investigación en biomarcadores, tanto a nivel académico como industrial. Se revi-sarán también los principales aspectos reguladores relacionados con biomarcadores.Finalmente, se expondrán los principales retos a los que se enfrenta la investigación ylas oportunidades que brinda esta área de investigación emergente.

5.1. Papel de la industria farmacéutica y biotecnológica en la investigación en biomarcadores

La industria se ha aproximado al proceso de descubrimiento de nuevos biomarcado-res desde una perspectiva distinta a la que se plantea el mundo académico. Los prin-cipales objetivos a alcanzar son la puesta en el mercado de un producto que funcionecomo elemento de diagnóstico, pronóstico, estratificación de pacientes, etc., o bienintroducir en el proceso de descubrimiento de nuevos fármacos los biomarcadorescomo indicadores tempranos de eficacia y seguridad del fármaco en desarrollo. Es de-cir, los biomarcadores tienen un impacto directo en dos sectores de la industria far-macéutica fundamentalmente, en el sector de diagnóstico y en la I+D+i de fármacos.

91

Principales cuestiones que se plantea la industria como paso previo ala investigación en biomarcadores162:

• ¿El nuevo biomarcador satisface una necesidad médica real y su uso podríacambiar la práctica médica actual?

• ¿Será adoptado por la comunidad médica?

• ¿Qué grado de complejidad puede llevar consigo su puesta en el mercado?

• ¿Se tratará de un “biomarcador autónomo” o formará parte de una línea deproductos que ya existen?

• ¿A qué competencia se enfrenta el biomarcador?, ¿están presentes en elmercado otros biomarcadores con características similares o proporcionauna solución completamente novedosa?

• ¿Se puede llevar a cabo el programa de investigación con los conocimientosy las tecnologías de las que se dispone en la actualidad?

• ¿Las tasas de incidencia y prevalencia en la población relacionadas con lapatología para la que es útil el biomarcador justifican una inversión a largoplazo elevada tanto en lo referente a cuestiones económicas como a inver-sión en personal?

162 Werner, J. & Langen, H. (2004). How industry is approaching the search for new diagnosticmarkers and biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.

Una vez tomada la decisión de iniciar la búsqueda de nuevos biomarcadores de utili-dad para una determinada patología, la industria farmacéutica o biotecnológica utili-za cuatro estrategias principalmente para comenzar la investigación: (i) evaluaciónde los marcadores que ya son de dominio público y que son o bien “biomarcadoresautónomos” o biomarcadores que forman parte de un pull de biomarcadores con elobjetivo de aumentar su sensibilidad y/o especificidad; (ii) búsqueda de biomacado-res que se encuentren protegidos mediante patente y que puedan ser licenciados porla empresa o institución propietaria de la patente; (iii) utilizar recursos de I+D pro-pios de la empresa y ponerlos al servicio de la búsqueda de los nuevos biomarcado-res y (iv) buscar alianzas con otras empresas para llevar a cabo la investigación.

La industria farmacéutica también puede verse beneficiada del empleo de biomar-cadores en el desarrollo de nuevos fármacos en las distintas fases que constituyenlos ensayos clínicos. El uso de biomarcadores permite identificar los grupos de pa-cientes que no se beneficiarán del tratamiento farmacológico o que pueden experi-mentar reacciones adversas. Esto supone la realización de ensayos clínicos máscortos y más dirigidos con la reducción de costes económicos que implica. Tambiénpermite rescatar fármacos que no mostraban eficacia para la población general peroque sí la presentan para grupos de población más reducidos.

92 Genoma España

Etapas del proceso de desarrollo de fármacos que se pueden benefi-ciar en mayor medida del empleo de biomarcadores163:

• Desarrollo preclínico. En los estudios toxicológicos preclínicos con anima-les, el objetivo de utilizar biomarcadores de toxicidad es conseguir facilitarla selección de moléculas candidatas que tengan más probabilidades de serbien toleradas en terapia de humanos, reduciendo de esta forma los costesy el tiempo requerido para la evaluación de seguridad preclínica.

• Desarrollo clínico. Los biomarcadores pueden ser utilizados en el desarro-llo clínico en etapas tempranas para realizar una selección óptima de pa-cientes. También pueden proporcionar información sobre si la eficacia quemuestra el fármaco en un grupo de pacientes posee una evidencia suficien-te como para pasar a las siguientes fases del desarrollo clínico.

• Etapa posterior a la aprobación del fármaco. Es un hecho relativamen-te frecuente observar únicamente efectos adversos del fármaco tras suaprobación, cuando el fármaco está a disposición de un número de pacien-tes mucho más elevado que el que participaba en el ensayo clínico. El usode biomarcadores de forma retrospectiva puede permitir distinguir la pobla-ción de individuos que sufre dichos efectos adversos de la que no los sufrey por tanto enfocar el tratamiento a una población concreta.

163 Amur, S. et al. (2008). Integration and use of biomarkers in drug development, regulationand clinical practice: a US regulatory perspective. Biomarkers Med., 2(3):305-311.

En la Figura 28 del presente Informe se muestran de manera esquemática los puntosdel proceso de desarrollo y puesta en el mercado de nuevos fármacos que se ven afec-tados por la investigación en biomarcadores. El efecto de la puesta en marcha y el éxi-to en el desarrollo de nuevos biomarcadores no está limitado únicamente a la industria


farmacéutica. El desarrollo de medicamentos más eficaces y de herramientas de diag-nóstico mejores supone una mejor atención sanitaria y un incremento en la rentabili-dad para todos los participantes del sistema sanitario164, desde las compañías farma-céuticas o biotecnológicas, pasando por pacientes y compañías aseguradoras.

93

164 Fisler, R. (2005). Biomarkers in clinical development: Implications for personalized medicineand streamling R&D. Cambridge Healthtech Advisors. Life Science Reports.

RESUMEN DE LAS APORTACIONES DEL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS BIOMARCADORES EN LA CADENA DE VALOR DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS

• Aumento en la seguridad en las decisiones clínicas y en la elección de terapia

• Mayor bienestar de los pacientes

• Mejora de los datos de pronóstico de enfermedades

• Disminución de la responsabilidad debido a una toma de decisiones con más información

• Medicamentos más efectivos con menos efectos secundarios

• Mejora de salud

• Reducción del riesgo de hospitalización

• Mejora en la selección de medicamentos

Reembolso

AdministraciónPDC

Tratamiento

Diagnóstico

Ventas

Marketing

NFG QA/QC

Fase pre-clínica,ensayos clínicos

Desarrollo de fármacos

Búsqueda de dianas

Descubrimientode fármacos

Investigaciónbásica

• Reducción de los costes asociados al tratamiento del paciente debido a un mayor grado de efectividad de las terapias

• Reducción en los costes debidos a reclamaciones por efectos secundarios adversos

• Aumento en las opciones de cobertura del medicamento

• Incremento en la seguridad y eficacia de los productos farmacológicos

• Venta de test genéticos

• Aprobación requerida por parte de las agencias reguladoras

• Aumento en la rentabilidad de las ventas mediante la mejora de la relación con el personal médico

• Mejora del rendimiento de la I+d y el diagnóstico

Sistema Sanitario/Profesionales

médicos Paciente

Compañíasfarmacéuticas

Compañíasaseguradoras

Figura 28. Principales mejoras que pueden aportar los biomarcadores en las distintas fases dedesarrollo de fármacos y de su posterior suministro a pacientes.Fuente: adaptado de Fisler, R. (2005). Biomarkers in clinical development: implications for perso-nalized medicine and streamling R&D. Cambridge Healthtech Advisors. Life Science Reports

5.2. Mercado de biomarcadores de uso clínico

Como se comentó anteriormente, una de las principales aplicaciones de los biomar-cadores es su uso como herramientas de diagnóstico. Una vez que la industria tienelisto un nuevo biomarcador o conjunto de biomarcadores de utilidad diagnósticapara llevarlo al mercado, el nuevo producto se enfrenta a un mercado con unas ca-racterísticas peculiares y que difiere notablemente del mercado de los medicamen-tos. Estas particularidades del mercado, plantean retos pero también oportunidadespara este campo emergente de la ciencia. Entre los principales retos a los que seenfrenta el sector podemos citar los siguientes puntos:

• El mercado del diagnóstico clínico es un mercado con un tamaño reducido queha estado dominado tradicionalmente por una decena de empresas, entre las quese encuentran grandes compañías farmacéuticas tales como Roche, Abbot, Sie-mens o Johnson & Johnson, que acumulan el 80% del total de ventas del sector165.Este punto empieza a cambiar en cierta medida en la actualidad.

• En el año 2005, el volumen total de ventas de productos de diagnóstico fue de29 billones de dólares aproximadamente, frente a los alrededor de 602 billonesde dólares correspondientes a las ventas de productos terapéuticos166. Estas ci-fras nos dan una idea del reducido tamaño que ocupa el sector del diagnósticodentro del mercado global de la industria farmacéutica.

94 Genoma España

Figura 29. Esquema del proceso de descubrimiento de nuevos biomarcadores desde la perspec-tiva de la Industria.Fuente: Werner, J. & Langen, H. (2004). How industry is approaching the search for new diagnosticmarkers and biomarkers. Molecular & Cellular Proteomics, 3:345-354.

Recursos de investigaciónpropios

Adquisición de licencias

Marcadores de dominio público

Colaboración con otrasentidades

Fase I:Identificación de candidatos





Fase II:Desarrollo de prototipos





Fase III:Desarrollo del producto

Biomarcadorescandidatos

Biomarcadoresvalidados

Productocomercial

165 Editorial. Not for the chicken-hearted. (2006). Nature Biotechnology, 24 (8): 870.166 Batchelder, K. & Miller, P. (2006). A change in the market-investing in diagnostics. Nature

Biotechnology, 24 (8):922-926.


• La nueva ciencia del diagnóstico basado en las tecnologías “ómicas” conlleva laaparición de nuevos participantes en el mercado del diagnóstico. En la mayoría delos casos se trata de pequeñas empresas biotecnológicas que buscan poder licen-ciar sus tecnologías o sus kits a las grandes empresas farmacéuticas para que deesta forma el producto pueda llegar a un mayor número de profesionales médicos.

• El citado aumento en el número de participantes puede suponer un pequeño cuellode botella para el crecimiento del sector en términos de derechos de propiedadindustrial, ya que son necesarios acuerdos de licencia entre las diferentes partesque pueden estar implicadas en el proceso de descubrimiento de un nuevo test dediagnóstico167, más aún cuando en un buen número de ocasiones la informaciónbásica para el desarrollo del test proviene del sector público168.

• Los productos de diagnóstico tienen una tasa de reembolso menor que losproductos terapéuticos169 lo que hace que sea necesario ajustar al máximo losgastos de desarrollo del producto. Tradicionalmente, en este sector no han existi-do “test estrella” comparables a los grandes blockbuster de la empresa farma-céutica en terapia.

• Los nuevos test de diagnóstico basados en las tecnologías “ómicas” presentan uncoste elevado en comparación con los test de diagnóstico tradicionales.

95

167 Batchelder, K. & Miller, P. (2006). A change in the market—investing in diagnostics. NatureBiotechnology, 24 (8):922-926.

168 Barton, J.H. (2006). Emerging patent issues in genomic diagnostics. Nature Biotechnology,24: 939-941.

169 Phillips, K.A. et al. (2006). Diagnostics and the biomarker development: priming the pipeli-ne. Nat. Rev. Drug Discov, 5:463-469.

BioMerieux1%

Digene7%

Bayer7%

Gen-Probe12%

Becton6%

Otras14%

Roche30%

Chiron18%

Figura 30. Mercado del diagnóstico clínico molecular en Estados Unidos.Fuente: Lawrence, S. (2006). Diagnostics investors think positive. Nature Biotechnology, 24:884.

En contraposición a estos inconvenientes, el sector posee también una serie deventajas que pueden favorecer su crecimiento en los próximos años:

• El tiempo necesario para que un nuevo producto de diagnóstico entre en el mer-cado es mucho menor que para un producto terapéutico. Esto se debe en parte almenor número de requisitos administrativos y regulatorios que rigen este sector.

96 Genoma España

Evaluación del coste-efectividad de los nuevos test de diagnóstico ba-sados en tecnologías “ómicas”:

• El elevado coste de los nuevos test de diagnóstico basados en el uso de lastecnologías “ómicas” podría compensarse con las ventajas que conllevaríaun tratamiento más personalizado de cada paciente. Esto se traduce en unmayor beneficio para el paciente ya que obtendrá una terapia más ajustadaa su patología y evitará el gasto económico que supondría un tratamientono efectivo.

• En enfermedades como el cáncer, la mayoría de las terapias disponibles enla actualidad benefician solo a un pequeño número de pacientes. Una selec-ción apropiada de los pacientes mediante un diagnóstico certero con testque utilicen biomarcadores que sean capaces de predecir la respuesta fren-te al tratamiento, podría mejorar notablemente la evolución del paciente yde esta manera aumentar la relación coste-efectividad del tratamiento.

• Un test que sea capaz de detectar una enfermedad en estadios tempranosde la misma (en periodos en los que el tratamiento es más sencillo) permi-tiría una disminución de los costes asociados al tratamiento en estadiosmás avanzados cuando la patología está ya más desarrollada.

• Por último, un punto importante a tener en cuenta cuando se analiza el posi-ble impacto económico de un test de diagnóstico sobre el sistema de salud,sería el hecho de que el test se encuentra en un punto estratégico en el pro-ceso global de atención médica. Así, a pesar de que el diagnóstico suponesolo el 1,6% del gasto médico total, sus resultados pueden repercutir en el60-70%170 de las decisiones posteriores sobre los tratamientos a adoptar.

• El elevado coste de los nuevos test de diagnóstico basados en el uso de lastecnologías “ómicas” podría compensarse con las ventajas que supondríaun tratamiento más personalizado de cada paciente. Esto se traduce en unmayor beneficio para el paciente ya que obtendrá una terapia más ajustadaa su patología y evitará el gasto económico que supondría un tratamientono efectivo.

170 Cáncer Biomarkers: The Promises and Challenges of Improving Detection and Treatment.(2007). Committee on Developing Biomarker-Based Tools for cáncer Screening, Diagnosis,and Treatment, Sharyl J. Nass and Harold L. Moses, Editors. National Academy of Sciences.


• A diferencia de lo que ocurre con los medicamentos, un test de diagnóstico que nohaya sido completamente validado para uso clínico, puede ser comercializado confines de investigación. Es decir, existen diferentes vías de comercializaciónpara los productos de diagnóstico.

• Los nuevos test desarrollados en el seno de las tecnologías “ómicas”, con biomarca-dores que indican la eficacia o seguridad de un determinado fármaco, tienen un va-lor añadido, ya que permiten predecir mejor la respuesta del paciente al tratamien-to y disminuir la posibilidad de desarrollar reacciones adversas frente al fármaco.

97

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esos

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0

1

2

3

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5,9

3,43

1,51,1

2,6

1,7 1,6

Figura 31. Ingresos provenientes de productos de diagnóstico de compañías líder en el sectorde diagnóstico en el año 2005.Fuente: Baker, M. (2006). New-wave diagnostics. Nature Biotechnology, 24 (8): 931-938.

Modelo de negocio de empresas del sector171:

Las compañías que forman parte del sector de los test de diagnóstico presen-tan tres tipos principales de modelo de negocio:

(i) Empresas que desarrollan investigación en busca de marcadores o dianasimplicadas en el desarrollo o curso de las enfermedades, para una poste-rior licencia de estos.

(ii) Empresas que establecen alianzas con otras para la licencia, desarrollo ycomercialización de productos basados en investigaciones de compañíasajenas. Generalmente suelen ser grandes compañías farmacéuticas queestablecen acuerdos de colaboración con pequeñas empresas biotecnoló-gicas encargadas de llevar a cabo la investigación básica sobre marcado-res y su posterior comercialización.

(iii) Empresas que desarrollan sus propias tecnologías para la identificación yvalidación de marcadores, que desarrollan ellas mismas sus propios test yfinalmente los comercializan.

171 Baker, M. (2006). New-wave diagnostics. Nature Biotechnology, 24(8):931-938.

Para finalizar este apartado se muestra una figura que resume los resultados de unestudio de mercado del área de biomarcadores. Según este estudio, el mercadoglobal de biomarcadores crecerá en los próximos años con una tasa de crecimientoanual del 18%. El segmento del mercado de biomarcadores que está previsto crez-ca a una mayor velocidad será la aplicación de biomarcadores en ensayos clínicosen oncología y enfermedades cardiovasculares principalmente172.

En la gráfica se muestra el mercado dividido en tres subsectores, descubrimiento debiomarcadores (discovery), diagnóstico molecular (Mol Dx) y ensayos clínicos, conlas tasas de crecimiento previstas para cada subsector (A) y el reembolso corres-pondiente a cada segmento entre 2007 y 2012 (B).

98 Genoma España

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pues

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(%)

Ingr

esos

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)

Descubrimientode biomarcadores

Diagnósticomolecular

Ensayos clínicos

A B

0

5

10

15

20

25

16,9 17,5

0

1

2

3

4

5

6

20122007

5,1

0,6

2,67

5,8

1,762,3

23,5

Figura 32. Crecimiento del mercado de biomarcadores para los años 2007-2012.Fuente: Ehlers, M. R. (2008). Pacific Biomarkers, Inc. Biomarkers in Medicine, 2(3): 221-227.

5.3. Aspectos relacionados con la regulación de biomarcadores de uso clínico

Situación actual

La normativa aplicable en nuestro ordenamiento jurídico a los productos diagnósti-cos, es la Ley General para la Defensa de Consumidores y el Real Decreto1662/2000 de 29 de septiembre que traspone la directiva 98/79/CE, sobre produc-tos sanitarios para diagnóstico in vitro173. En concreto, esta última directiva esta-blece una serie de obligaciones en cuanto a seguridad y calidad de producción cuyocumplimiento otorga un distintivo ‘CE’ de conformidad, que autoriza a la fabrica-ción, distribución y comercialización de métodos diagnósticos.

Así pues, la legislación vigente regula aspectos relacionados con la calidad de losdispositivos de diagnóstico in vitro, sin embargo, no existe normativa que ayude ala hora de validar los marcadores que se utilizan y a su uso en la práctica clínica.

172 Khetan, V. (2007). Biomarkers: the expanding global market. BCC Research.173 Vega, M. y Ruiz, O. Farmacogenómica y Medicina personalizada en la Sanidad española.

OPTI-Genoma España.2009


En este sentido, la legislación actual europea es claramente favorecedora a la comer-cialización de kits de diagnóstico genético, asegurando la viabilidad de un sector mu-cho menos rentable que el farmacéutico. Por el contrario, la regulación de la FDA enEstados Unidos es mucho más estricta, y en ella se requiere la realización de ensayosclínicos con carácter prospectivo para la aprobación de nuevos biomarcadores.

Análisis genéticos

En España, en julio de 2007, fue aprobada la Ley de Investigación Biomédica174.La ley contempla aspectos relacionados con la realización de análisis genéticos175, elacceso y uso de sus resultados, así como la obtención y utilización de muestras bioló-gicas de uso humano. En el Cuadro 3 se resumen los principales puntos de la ley quese encuentran estrechamente relacionados con el tema objeto del presente Informe.

99

Resumen de los principales puntos relacionados con la realización deanálisis genéticos cubiertos por la Ley 14/07, de 3 de julio de 2007,de Investigación Biomédica:

• Los análisis genéticos han de realizarse cuando exista una indicación médicaque justifique la realización del análisis, con el objeto de conseguir la identifica-ción del estado de afectado, de no afectado o de portador de una variante ge-nética que pueda predisponer al desarrollo de una enfermedad específica de unindividuo, o condicionar su respuesta a un tratamiento concreto.

• Deberá obtenerse previamente el consentimiento escrito del sujeto fuente oen su caso de sus representantes legales para el tratamiento de muestrascon fines de investigación o de datos genéticos de carácter personal.

• Todo el proceso de donación, cesión, almacenaje y utilización de muestrasbiológicas tanto para los sujetos fuente como para los depositantes, deberáestar desprovisto de finalidad o ánimo de lucro. Los datos genéticos de ca-rácter personal no podrán ser utilizados con fines comerciales.

• Los cribados genéticos estarán dirigidos a detectar una enfermedad o ries-go grave para la salud en el individuo participante o en su descendencia,con la finalidad de tratar precozmente la enfermedad u ofrecer el acceso amedidas preventivas. Las autoridades sanitarias determinarán, basándoseen criterios objetivos, la pertinencia del cribado genético en atención a lasenfermedades a prevenir o tratar. Velarán, asimismo, porque se garanticeel acceso universal y equitativo de la población para la cual está indicado elcribado, por la organización y planificación del programa, así como por lacalidad de las pruebas de cribado, de las pruebas diagnósticas de segundonivel y de las prestaciones preventivas y terapéuticas que se ofrezcan.

174 Ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica disponible en la dirección webwww.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf

175 A efectos de la ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica, se entiende poranálisis genético el procedimiento destinado a detectar la presencia, ausencia o variantes deuno o varios segmentos de material genético, lo cual incluye las pruebas indirectas para de-tectar un producto génico o un metabolito específico que sea indicativo ante todo de un cam-bio genético determinado.

Cuadro 3 (continúa en pág. siguiente)

http://www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf

Todo ello está encaminado a ofrecer garantías al paciente sobre el correcto uso delas muestras biológicas y el tratamiento confidencial de la información provenientede dichas muestras.

100 Genoma España

• Todo el proceso de consejo genético y de práctica de análisis genéticos confines sanitarios deberá ser realizado por personal cualificado, y deberá lle-varse a cabo en centros acreditados que reúnan los requisitos de calidadque reglamentariamente se establezcan al efecto.

• La autoridad autonómica o estatal competente acreditará los centros, públi-cos o privados, que puedan realizar análisis genéticos.

Cuadro 3. Resumen de los principales puntos relacionados con la realización de análisis genéti-cos cubiertos por la Ley de Investigación Biomédica.Fuente: Ley 14/07, de 3 de julio de 2007, de Investigación Biomédica disponible en la direcciónweb www.boe.es/boe/dias/2007/07/04/pdfs/A28826-28848.pdf

Regulación relacionada con el uso de biomarcadores en la prácticaclínica176:

• Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad, el Convenio de DerechosHumanos y Biomedicina del Consejo de Europa.

• Real Decreto 411/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan las activida-des relativas a la utilización de tejidos humanos.

• Real Decreto 413/1996, de 1 de marzo, por el que se establecen los requi-sitos técnicos y funcionales precisos para la autorización y la homologaciónde los centros y servicios sanitarios relacionados con las técnicas de repro-ducción humana asistida.

• Directiva 98/79/EC de Diagnóstico in vitro.

• Real Decreto 2070/1999, de 30 de diciembre, que regula la obtención y lautilización clínica de órganos humanos para la donación y el trasplante.

• Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos, de Ca-rácter Personal y Normativa de Desarrollo.

• Real Decreto 1662/2000, de 29 de septiembre, sobre productos sanitariospara diagnóstico in vitro.

• Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía delpaciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y docu-mentación clínica (así como las normativas autonómicas correspondientes).

• Declaración Universal sobre los Datos Genéticos Humanos de la UNESCO,de 16 de octubre de 2003.

• Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayosclínicos con medicamentos.

176 Regulación relacionada con el uso de biomarcadores en la práctica clinica. Fuente: elabora-ción propia.

(viene de pág. anterior)



Existen iniciativas tanto a nivel europeo por parte de la Agencia del medicamentoEuropea (EMEA)177 como por su homóloga americana, la FDA178, cuyo objetivo esconseguir implantar una serie de procedimientos de calidad en la validación e im-plantación del uso de biomarcadores.

En mayo de 2008, en el seno del segundo encuentro del Consejo Económico Tras-atlántico (TEC), las dos agencias reguladoras acordaron la puesta en marcha deuna serie de proyectos relacionados con la identificación y validación de biomarca-dores179. Hasta la fecha, fruto de esta colaboración, ambas agencias han llevado atérmino el primer proceso de calificación conjunta de biomarcadores, concretamen-te del uso de siete biomarcadores de toxicidad renal inducida por medicamentos enel desarrollo pre-clínico de estos180.

De forma individual, tanto la EMEA como la FDA desarrollan actividades propias rela-cionadas con el desarrollo de buenas prácticas de investigación con biomarcadores.

En junio de 2008, la EMEA publicó una guía denominada “Calificación de biomarca-dores: Guía para solicitantes”181, en la que proponen a los investigadores una seriede pautas a seguir para obtener consejo científico y/o consejo para la calificación debiomarcadores por parte del Comité de productos médicos de uso humano de lapropia EMEA. La guía establece una serie de acciones organizadas en un calendariopara investigadores que se resumen en la Figura 33 del presente Informe.

101

• Directiva 2004/23/CE, de 31 de marzo de 2004, relativa al establecimientode normas de calidad y de seguridad para la donación, la obtención, la eva-luación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribu-ción de células y tejidos humanos, cuya transposición representará la modifi-cación de algunas de las normas anteriores y la introducción de otras nuevas.

• Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen losrequisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los cen-tros y servicios de transfusión.

• Real Decreto 65/2006, de 30 de enero, por el que se establecen requisitospara la importación y exportación de muestras biológicas.

• Orden SCO/393/2006, de 8 de febrero, por la que se establece la organiza-ción y funcionamiento del Banco Nacional de Líneas Celulares.

• Recomendación (2006) 4 del Consejo de Europa, sobre investigación conmaterial biológico de origen humano, de 15 de marzo de 2006.

• Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación Biomédica.

• Futura regulación de biomarcadores.

177 EMEA página web http://www.emea.europa.eu/178 FDA página web http://www.fda.gov/179 Primer proceso de calificación conjunta de biomarcadores por parte de la EMEA y la FDA.

http://www.emea.europa.eu/htms/human/mes/biomarkers.htm180 Doc. Ref. EMEA/250885/2008 Rev. 1. Londres, 3 de julio de 2008.181 Doc. Ref. EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-CONSULTATION. Londres, 24 de abril de 2008.

http://www.emea.europa.eu/

http://www.fda.gov/

http://www.emea.europa.eu/htms/human/mes/biomarkers.htm

102 Genoma España

PROCESO PARA LA CALIFICACIÓN DE BIOMARCADORES DE LA EMEA

Día 30Carta de intenciones

Día 0Puesta en marcha

Reuniónpreparatoria

Día 70

Día 30

Envío del borrador

Validación de la EMEA

Borrador

Discusión del borrador

Listado de preguntas sobreel borrador al candidato

Reunión con el candidato

Envío del borradorrevisado

Discusión sobre la revisióndel borrador

Envío del borradordel Asesoramiento

Discusión sobre el borradorde Asesoramiento

Aprobación del Asesoramientode calificación

Encuentro entre el coordinadory el QT

SAWP 0

SAWP 1

Día 60 SAWP 2

Día 90 SAWP 3

Día 120 SAWP 4

Día 130 CHMP 1

Día 160 CHMP 2

Día 220 CHMP 4

Envío del borradoral comité científico

Aprobación del borradorpor el comité científico

Consulta pública

Figura 33. Procedimiento para la calificación de biomarcadores.Fuente: EMEA Doc. Ref. EMEA/CHMP/SAWP/72894/2008-CONSULTATION. Londres, 24 de abril de2008.


La FDA por su parte, también ha puesto en marcha un proyecto piloto para la califi-cación de biomarcadores. En la Figura 34 del presente Informe, se muestra un es-quema con las principales etapas que forman parte de este proceso. Esta iniciativapertenece a una de las seis acciones estratégicas identificadas por la FDA engloba-das dentro de la iniciativa “Critical Path Opportunities”.

PROCESO PILOTO DE CALIDAD DE BIOMARCADORES PROPUESTO POR LA FDA

103

Presentación al IPGR de la solicitud de calificación del biomarcador para un uso concreto

Reclutamiento del equipo de revisión de la solicitud de las divisiones de revisión clínica y no clínica de la FDA

Evaluación del contexto del biomarcador y de los datos disponibles en los Datos de la Solicitud Voluntaria

Evaluación de la estrategia del estudio de calificación. Búsqueda del consenso entre el sponsor y la FDA

Revisión de los resultados del estudio de calificación

Aceptación o rechazo del biomarcador para el uso propuesto

Figura 34. Proceso piloto de calificación de biomarcadores propuesto por la FDA.Fuente: adaptado de Goodsaid F, Frueh F. (2007). Biomarker qualification pilot process at the USFood and Drug Administration. AAPS Journal, 9(1): E105-E108.

5.4. Barreras en la implantación de los nuevos biomarcadores en la práctica clínica

Para conseguir que todas las expectativas que están depositadas en el uso de losbiomarcadores se conviertan en una realidad clínica de la que puedan beneficiarseel mayor número de pacientes, es necesario superar previamente una serie de ba-rreras o limitaciones que pueden suponer un lastre para el avance de este campode investigación.

Con el objetivo de realizar un análisis de los principales retos a los que se enfrentala investigación en biomarcadores, se realizó una encuesta que fue enviada a ex-pertos del área. El conjunto de fichas técnicas completadas con la información en-viada por los expertos pueden consultarse en el Anexo V del presente Informe. Un

total de 29 expertos colaboraron en la realización de dicha encuesta y las principa-les conclusiones obtenidas en relación a los retos de la investigación se muestran acontinuación.

a) Tecnología

Las diferentes tecnologías empleadas en el descubrimiento de los nuevos biomarca-dores, así como las tecnologías que permiten el análisis o el estudio de dichos bio-marcadores en sus correspondientes test, son tecnologías de reciente desarrollo.Por este motivo, algunos de los retos más importantes para conseguir implantar enla práctica clínica los nuevos biomarcadores son retos de carácter tecnológico.

En este apartado, los principales retos a superar, que más expertos coinciden envalorar, son el elevado coste de las tecnologías junto a problemas relaciona-dos con la falta de especificidad de los test.

A pesar de que las tecnologías “ómicas”, fundamentalmente las tecnologías relaciona-das con la secuenciación genómica (como se comentaba en el apartado dedicado algenotipado de SNP del presente Informe), han experimentado un notable descensoen el precio en los últimos años, su coste continúa siendo elevado para muchos cen-tros de investigación y hospitales. El 29% de los expertos encuestados asignaron unapuntuación máxima (4 puntos conforme a una escala de 1 a 4, siendo 4 la puntuaciónmáxima) a este punto y un 20,69% le otorgaron una puntuación de 3.

Por otra parte, conseguir desarrollar test altamente específicos es fundamental paratrasladar a la práctica clínica los resultados obtenidos en el laboratorio y la especifici-dad y la sensibilidad son los dos parámetros que determinan la utilidad clínica del test.

Dentro de este apartado, los expertos también sugirieron puntos como la necesidadde integrar distintos marcadores en un mismo test o mejorar el acceso a muestrasclínicas bien caracterizadas.

b) Traslación de los resultados a la práctica clínica

El mayor reto al que se enfrenta la investigación en biomarcadores es conseguirtransformar la gran cantidad de información científica que se ha generado en los úl-timos años en conocimiento de utilidad para la sociedad, es decir, conseguir trasla-dar los resultados de la investigación a la práctica clínica.

En la literatura científica, el volumen de publicaciones referidas a nuevos marcado-res aumenta rápidamente, pero lo cierto es que la inmensa mayoría de estos mar-cadores no pasan de ser “marcadores probables” y no consiguen la denominaciónde “marcadores válidos” por parte de las agencias reguladoras.

Un posible camino para conseguir que aumente el número de marcadores válidos,disminuyendo así el desfase que existe entre investigación y práctica clínica, seríala realización de ensayos clínicos prospectivos para validar los biomarcado-res obtenidos fruto de la investigación. Este aspecto fue valorado con una puntua-ción máxima por el 79,3% de los investigadores que colaboraron en la elaboraciónde la encuesta.

104 Genoma España


El principal problema que alberga la realización de ensayos clínicos prospectivos re-side en que aumenta notablemente la complejidad y el tiempo del ensayo y en con-secuencia el coste económico asociado a la realización del estudio.

Por ejemplo, como se comentó en el apartado 4.2 del presente Informe, el test pro-nostico de cáncer de mama ONCOTYPE está siendo sometido en la actualidad a unensayo clínico prospectivo cuyo período de duración se prolongará hasta el año2016, período en el que se analizarán muestras procedentes de unas 10.000 pa-cientes. Se estima que cinco años de este estudio le supondrán un gasto de alrede-dor de 27 millones de dólares al Instituto Nacional del Cáncer - NCI de Estados Uni-dos182. El coste real del estudio es sustancialmente superior a esta cifra, ya que enel estudio también participa la empresa Genomic Health y los 27 millones de dóla-res se corresponden exclusivamente a la parte aportada por el NCI.

d) Formación

La formación de profesionales mediante programas de especialización en bio-marcadores también constituye un punto de gran importancia para el avance deeste campo de conocimiento.

La investigación en biomarcadores y el uso de las tecnologías “ómicas” son un campode conocimiento emergente que en los próximos años tendrá un gran impacto sobrelos sistemas sanitarios. Por este motivo, es necesario disponer de personal debida-mente formado que posea el conocimiento científico específico pero también será ne-cesaria la presencia de gestores y profesionales sanitarios adecuadamente formados.

e) Infraestructuras

Dentro del apartado dedicado a las infraestructuras, los expertos consideraroncomo principales limitaciones la necesidad de aumentar la colaboración entrecientíficos básicos y clínicos junto con un mayor grado de colaboración entreel sector académico y el sector industrial. Concretamente un 69% de los ex-pertos consultados asignaron puntuaciones máximas a este último punto.

Los expertos también valoraron con una importancia media-alta la formación degrupos de investigación multidisciplinares, mientras que a la creación y con-solidación de grupos de excelencia le fue asignada una importancia media.

d) Políticas

Los retos que se incluyen en el área de políticas científicas han sido en conjunto losmás valorados por parte de los expertos. A pesar de las iniciativas tanto nacionalescomo internacionales que pretenden impulsar el área, de las que se habla en elapartado 5.4 del presente Informe, los expertos coinciden en el hecho de que esnecesario aumentar la financiación de proyectos en esta área.

105

182 Nass, S. J. & Moses, H.L.(2007). Cancer biomarkers: the promises and challenges of impro-ving detection and treatment. Institute of Medicine of the National Academies, The NationalAcademies Press, Washington, D.C.

Concretamente, el Incremento de la Financiación de proyectos en biomarcado-res junto a la Financiación de proyectos mixtos OPIS-empresa fue valorado porun 75,86 y un 65,51% de los expertos consultados respectivamente, con una im-portancia de 3 o 4 puntos en una escala de 1 a 4 en orden creciente de importancia.

Para finalizar el presente apartado, en la siguiente figura se muestran el total devaloraciones emitidas por los expertos que colaboraron en la realización de la en-cuesta. En la leyenda se reflejan los valores promedio obtenidos según las puntua-ciones enviadas por los expertos, conforme a una escala de 1 a 4, siendo 4 la pun-tuación máxima.

VALORACIÓN DE LOS PRINCIPALES RETOS A LOS QUE SE ENFRENTA LA INVESTIGACIÓN EN BIOMARCADORES

106 Genoma España

Reto Valoración

16151413121110987654321

1. Coste elevado de las tecnologías ................................................................. 2,792. Falta de madurez de las tecnologías ............................................................ 2,393. Problemas relacionados con la sensibilidad de los test .................................... 2,304. Problemas relacionados con la especificidad de los test .................................. 2,795. Problemas relacionados con la reproducibilidad de los test ............................. 2,616. Validación de los biomarcadores mediante ensayos clínicos prospectivos .......... 3,327. Impacto económico en los servicios sanitarios .............................................. 2,898. Creación de redes y consorcios de colaboración ............................................ 3,009. Programas de especialización en biomarcadores ............................................ 2,96

10. Creación y consolidación de grupos de excelencia .......................................... 2,6411. Formación de grupos de investigación multidisciplinares ................................. 2,8612. Mayor grado de colaboración entre científicos básicos y clínicos ...................... 2,8213. Mayor grado de colaboración entre sector académico y el sector industrial ...... 3,0714. Desarrollo de una regulación específica para biomarcadores de uso clínico y sus

correspondientes test ................................................................................ 2,8215. Incremento de la financiación de proyectos en biomarcadores ........................ 3,1416. Financiación de proyectos mixtos OPIS-empresa ........................................... 3,12

Figura 35. Principales retos y barreras a los que se enfrentan los investigadores del área de bio-marcadores de uso clínico.Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos delárea.


5.5. Oportunidades de desarrollo

En el anterior apartado se enumeraban los retos y barreras más importantes a losque se enfrenta la investigación y la traslación a la práctica clínica de los nuevosbiomarcadores nacidos en el seno de las tecnologías “ómicas” y de los test basadosen dichos biomarcadores.

En el presente apartado se hará una revisión de las principales oportunidades quebrinda este campo de investigación emergente, de la situación de la investigaciónen este área, así como de las principales iniciativas, tanto a escala nacional comointernacional, cuyo objetivo es impulsar la investigación en esta área de conoci-miento para finalmente trasladar los resultados de la investigación a la sociedad yque esta se beneficie de ellos. Por último, se analizarán las perspectivas de desarro-llo futuro de este campo de conocimiento.

Situación de la Investigación

Existen distintos indicadores que nos pueden dar una idea de cuál es la situaciónactual de la investigación en el área de biomarcadores. Uno de ellos es revisar losproyectos de investigación que están llevando a cabo instituciones y empresas en elárea. Esta información se puede consultar en el Anexo I del presente Informe, en elque se muestra una relación de proyectos españoles relacionados con el uso de bio-marcadores de uso clínico.

Como se puede comprobar en el Anexo I, en España hay un número muy elevadode proyectos de investigación en marcha dentro del área de biomarcadores. Se tra-ta por tanto de un área de actualidad científica en la que participan un número im-portante de grupos de investigación.

Otra posible forma de evaluar la situación de la investigación en el área es realizarbúsquedas bibliográficas mediante palabras clave en bases de datos de artículoscientíficos como Pubmed183.

107

183 Pubmed, Base de datos de artículos científicos,website: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Si se realiza una búsqueda sencilla en la que se introduce como palabra clave “bio-marcador”, para los últimos 5 años la base de datos nos devuelve un total de144.314 artículos científicos, mientras que empleando como estrategia de búsqueda“biomarcadores de enfermedad” la base de datos devuelve 61.289 entradas. Estonos da una idea del elevado número de grupos de investigación que desarrollan suactividad investigadora en esta área de investigación a nivel mundial. En la Figura37 se puede observar el aumento de artículos científicos producidos en los últimosaños.

En este punto es importante volver a señalar el marcado desfase que existe entre lasituación de la investigación en los laboratorios y la traslación de estos resultados deinvestigación a la práctica clínica. Gracias al desarrollo de las tecnologías “omicas”,en los últimos años se ha producido un gran aumento del descubrimiento de nuevoscandidatos a biomarcadores con un potencial valor clínico, pero este hecho no se havisto reflejado en la práctica clínica, es decir, los test disponibles por el paciente nohan aumentado al ritmo esperado si se observan los datos de producción científica.

108 Genoma España

Figura 36. Evolución de la publicaciones relacionadas con biomarcadores entre los años 2000 y2007. Las líneas verde y naranja corresponden, respectivamente, al número de artículos encon-trados por año empleando las palabras clave “biomarcador” o “biomarcador y enfermedad”(biomarker o disease biomarker).Fuente: elaboración propia en base a datos obtenidos de la base de datos de publicaciones científi-cas Pubmed www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

0

5.000

10.000

15.000

20.000

25.000

30.000

35.000

20072006200520042003200220012000

Número de artículosencontrados empleandola palabra “biomarcador”

Número de artículosencontrados empleandolas palabras “biomarcadory enfermedad”

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/


Iniciativas Internacionales

En diciembre de 2007, el Parlamento Europeo junto al Consejo Europeo lanzaron laprimera convocatoria de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores184, ini-ciativa que se puso en marcha en el año 2004 por la Comisión Europea y la Federa-ción Europea de Asociaciones e Industrias Farmacéuticas – EFPIA185. La Iniciativacuenta con una financiación de dos mil millones de euros, mil millones aportadospor la UE y mil aportados por la EFPIA, y en ella participarán entidades tanto públi-cas como privadas.

La Agenda Estratégica del IMI está organizada en torno a cuatro áreas estratégicasy pretende dotar a Europa de un nuevo concepto en investigación biomédica ba-sada en el uso de biomarcadores y técnicas de genómica y proteómica buscan-do el acercamiento de la Sociedad Europea a la Medicina Individualizada.

En su primera convocatoria se han presentado 18 prioridades científicas186 frente alas que se ha obtenido una respuesta de alrededor de 150 expresiones de interés porparte de investigadores de toda Europa. De las 18 prioridades científicas, la investiga-ción en biomacadores se presenta como eje central de tres de estas propuestas.

109

0 0

1

2

3

2.000

4.000

6.000

7.000

10.000

200320022000 200119991997 1998199619951994

Publicaciones sobre biomarcadores relacionados con cáncer

Número de marcadores plasma-proteína aprobados

Figura 37. Comparación entre el número de publicaciones sobre biomarcadores en cáncer y nú-mero de biomarcadores aprobados por la FDA. Los triángulos y la línea de tendencia asociada(verde) representan el número de marcadores de proteínas de plasma aprobado por la FDA alaño. Los cuadrados y círculos naranjas indican las publicaciones en la base médica Medline bajola búsqueda en título y texto “biomarcador”.Fuente: Ludwig, J. A & Weinstein, J. N. (2005). Biomarkers in cancer Staging, Prognosis and Treat-ment Selection. Nature Reviews cancer, 5: 845-856.

184 Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores, website: http://imi.europa.eu/index_en.html185 Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmaceúticas,

website: http://www.efpia.org/Content/Default.asp186 http://www.imi-europe.org/publications/pages/prioritiesagenda.aspx

http://imi.europa.eu/index_en.html

http://www.efpia.org/Content/Default.asp

http://www.imi-europe.org/publications/pages/prioritiesagenda.aspx

Iniciativas Nacionales

En julio de 2005 tuvo lugar la puesta en marcha de la Plataforma TecnológicaEspañola de Medicamentos Innovadores187, cuyos principales objetivos sonagrupar y estructurar esfuerzos españoles para promover la I+D de medicamentos,identificar las barreras de carácter precompetitivo que dificultan el desarrollo denuevos medicamentos en las que todos los agentes pueden colaborar, y facilitar latransferencia y explotación de conocimientos y tecnologías.

La Plataforma plantea como uno de sus principales retos posicionar la investigaciónclínica en España en primera línea, dotándola de los recursos necesarios (científi-cos, técnicos, humanos, económicos) para la investigación clínica del futuro (geno-tipado, gestión del conocimiento, biomarcadores, investigación traslacional). Paraconseguirlo, ha puesto en marcha el proyecto “BEST”, proyecto estratégico impul-sado por la industria farmacéutica y en el que se integran entidades tanto públicascomo privadas para crear una plataforma de excelencia en investigación clínica demedicamentos en España.

110 Genoma España

Prioridades científicas IMI – 2008:

1. Mejora de la capacidad de predicción de la inmunogenicidad.

2. Carcinogénesis no genotóxica.

3. Sistemas expertos de predicción de toxicidad in silico.

4. Mejora de la capacidad de predicción en evaluación de seguridad no clínica.

5. Calificación de biomarcadores seguros.

6. Fortalecimiento del seguimiento del beneficio/riesgo de los medicamentos.

7. Investigación en islotes pancreáticos.

8. Marcadores surrogados para endpoints vasculares.

9. Investigación en dolor.

10. Nuevas herramientas para el desarrollo de nuevas terapias en patologíaspsiquiátricas.

11. Enfermedades neurodegenerativas.

12. Investigación en asma severo.

13. Respuesta de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

14. Red Europea de Investigación en Medicamentos.

15. Ciencias de la seguridad para el programa de educación en medicamentos.

16. Programa de formación en medicina farmacéutica.

17. Programa de formación en integración de medicamentos.

18. Programa de formación en farmacovigilancia.

187 Plataforma Tecnológica Española de Medicamentos Innovadores, website: http://www.medicamentosinnovadores.org/

http://www.medicamentos-innovadores.org/


La investigación en biomarcadores también aparece reflejada en el Plan Nacional deInvestigación Científica, Desarrollo e Innovación Tecnológica 2008-2011188.El Plan Nacional es el mecanismo para establecer los objetivos y prioridades de la po-lítica de investigación e innovación a medio plazo en España. Dentro de la Acción es-tratégica en Biotecnología, la investigación en biomarcadores es una de las sublíneasrecogidas dentro de la Línea de investigación “Biotecnología para la Salud”.

Perspectivas de desarrollo

El descubrimiento de nuevos biomarcadores y su uso en la práctica clínica diariaimplica en muchos casos la adopción de una serie de tecnologías de reciente de-sarrollo, las denominadas tecnologías “ómicas”, por parte de centros sanitarios.

Con el objetivo de realizar un ejercicio de prospectiva respecto al tiempo requeridopor dichas tecnologías para ser introducidas en la práctica clínica, se envió un cues-tionario a expertos cuyo trabajo está estrechamente relacionado con los biomarca-dores de uso clínico.

Un total de 29 expertos del área contestaron a esta encuesta. A continuación semuestran las principales conclusiones referentes a las perspectivas de introduc-ción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica. En el Anexo V del pre-sente Informe se pueden consultar las fichas técnicas con los datos aportados porcada grupo de investigación.

El punto en el que existe una mayor unanimidad por parte de los expertos es quelas tecnologías con unas perspectivas de introducción más cercanas en el tiemposerán dos tecnologías genómicas, concretamente los microarrays de ADN y lastecnologías de genotipado.

En la siguiente figura se muestra un resumen de las valoraciones emitidas por los ex-pertos en referencia a la introducción de las tecnologías “ómicas” en la práctica clínica.

111

188 Plan Nacional de I+D+I 2008-2011 http://www.plannacionalidi.es/

PERSPECTIVAS DE INTRODUCCIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS “ÓMICAS” EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Corto plazo(5 años)

Medio plazo(10 años)

Largo plazo(15 años)

Código de colores:

Tecnologías genómicas

Tecnologías proteómicas

Nanotecnología

Tecnologíasmetabolómicas

Arrays de ADN GenotipadoArrays de proteínasLab-on-a-chip

BiosensoresEspectrometría de masasCromatografía

Espectrometría de masas

Figura 38. Perspectivas de introducción de las diferentes tecnologías “ómicas” en la práctica cli-nica habitual.Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos delárea.

http://www.plannacionalidi.es/

a) Perspectivas a corto plazo

Los avances en genómica parecen ser los primeros que se introducirán en la prácticaclínica y por consiguiente de los que podrá beneficiarse la sociedad en primer término.

Un 58,62 y un 62,07% de los expertos encuestados opinaron que el tiempo re-querido para la introducción en la práctica clínica habitual de los microarrays deADN y el genotipado de SNP, respectivamente, no superará los cinco años.

Por otra parte, el uso de los arrays de proteínas en la práctica clínica también seprevé con un desarrollo cercano en el tiempo. En concreto un 34,48% lo enmarcódentro de las perspectivas de desarrollo a corto plazo.

De las tecnologías basadas en nanotecnología los dispositivos Lab-on-a-chip son losque los expertos han valorado en mayor grado con unas perspectivas de introduc-ción en la práctica clínica a corto plazo. Concretamente el 27,59% de los expertosencuestados le asignó a este punto un período de introducción en la práctica médi-ca inferior a cinco años.

b) Perspectivas a medio plazo

El uso de la espectrometría para la realización de estudios de proteómica fuevalorado por un 34,48% de los expertos con unas perspectivas de introducción enla práctica clínica a medio plazo.

Este margen de tiempo también ha sido asignado por un 17,24% de los expertospara una tecnología basada en principios de nanotecnología, concretamente a losbiosensores.

c) Perspectivas a largo plazo

La espectrometría para la realización de estudios de metabolómica es latecnología que, según los expertos, necesita un mayor margen de tiempo para serintroducida en la práctica clínica. Un 20,69% de los expertos coincidieron en queserán necesarios al menos 15 años para que la práctica médica pueda servirse deesta tecnología. De las tecnologías “ómicas” la metabolómica es quizás la que seencuentre en un punto de desarrollo más temprano, por lo que los resultados de lainvestigación en esta área tardarán más tiempo en verse reflejados en la prácticaclínica.

Respecto a las patologías que se beneficiarán en mayor medida de los avancesque se consigan en la investigación con biomarcadores, un 82,7% de los expertosconsultados coinciden en que el cáncer será la enfermedad sobre la que tendrá unmayor impacto el uso de los nuevos biomarcadores descubiertos en el seno de lastecnologías “ómicas”.

El segundo conjunto de patologías que han valorado un mayor número de expertoscomo enfermedad que se presenta con mayores posibilidades de beneficiarse de lainvestigación en biomarcadores serán las enfermedades cardiovasculares. Entercer lugar los expertos sitúan las patologías degenerativas.

112 Genoma España


El total de patologías propuestas por los expertos como aquellas que más se benefi-ciarán de la investigación en biomarcadores se puede consultar en el Anexo V delpresente Informe, en el que se presentan las fichas técnicas correspondientes a los29 grupos de investigación de biomarcadores de uso clínico que colaboraron en larealización del cuestionario dirigido a expertos del área.

113

Para valorar las patologías que se benefi-ciarán en mayor medida de los avancesque se consigan en la investigación conbiomarcadores se les trasladó la siguientepregunta a los investigadores: ¿Cuáles son,en su opinión, las patologías que se benefi-ciarán por los avances que se consigan enla investigación de biomarcadores?

En la figura se muestran las tres patologíasque más expertos coincidieron en valorar,cáncer (82,75%), enfermedades cardio-vasculares (51,70%) y enfermedades neu-rodegenerativas (20,68%) y los correspon-dientes porcentajes obtenidos por cadauna de dichas patologías. El resto de pato-logías propuestas por los expertos se pue-de consultar en el Anexo V del Informe.

0

1 2 3

20

40

60

80

100

82,75%

51,70%

20,68%

Cáncer

Enfermedades cardiovasculares

Enfermedades neurodegenerativas

Figura 39. Patologías que se beneficiarán en mayor medida de los avances que se consigan enla investigación con biomarcadores.Fuente: elaboración propia en base a los datos obtenidos de un cuestionario enviado a expertos delárea.

6. Conclusiones

Los biomarcadores de uso clínico suponen una nueva herramienta de gran utilidadpara el diagnóstico y pronóstico de enfermedades, así como para la elección del tra-tamiento adecuado para cada paciente o para prevenir los posibles efectos adversosfrente a fármacos.

Por todos estos motivos, los biomarcadores constituyen uno de los cimientos sobrelos que se construirá la Medicina Personalizada. El uso de estos nuevos marca-dores permitirá realizar diagnósticos en estadios más tempranos de la enfermedad,cuando aún puede que no existan síntomas, consiguiendo por tanto realizar una la-bor de prevención y predicción que no puede realizar la medicina tradicional orien-tada a los síntomas.

El gran avance y las expectativas que se han depositado en el uso clínico de losnuevos biomarcadores ha sido posible gracias al despegue de las tecnologías “ómi-cas” (genómica, proteómica y metabolómica) que se ha producido en los últimosaños, fundamentalmente a raíz de la publicación del genoma humano. Inicialmente,el esfuerzo científico se encaminaba al descubrimiento de marcadores individualesutilizando las diferentes plataformas “ómicas” por separado. Pero cada día parecemás evidente el cambio de estrategia hacia un enfoque más integrador en el quelas diferentes tecnologías sean utilizadas en su conjunto. De esta forma será posi-ble alcanzar un mayor grado de integración de los diversos factores que están im-plicados en el desarrollo de las patologías, integrando datos genómicos, perfiles deproteínas y metabolitos, que reflejen la influencia del genotipo en el desarrollo delas patologías, pero también la influencia de los factores ambientales a los que estáexpuesto el individuo objeto de estudio. Integrando datos procedentes de diferen-tes tecnologías será más sencillo conseguir identificar grupos o paneles de biomar-cadores que sean capaces de abarcar en mayor medida la naturaleza multifactorialde los estados patológicos.

De todas las aplicaciones de los biomarcadores en salud, la farmacogenómica es laque se encuentra en un grado de desarrollo más avanzado. Existe ya un pequeñopero importante número de medicamentos en cuya ficha técnica aparece reflejadainformación farmacogenómica. Esta información se basa en el empleo de biomarca-dores de distinta naturaleza que proporcionan información sobre la eficacia y segu-ridad del tratamiento farmacológico.

Este es un punto de gran importancia y que posee un impacto directo sobre la in-dustria farmacéutica. En los últimos años, ha ido disminuyendo de forma progresivael número de nuevos fármacos que son lanzados al mercado con éxito. En la actua-lidad, la mayoría de las moléculas que se producen fallan debido a problemas deeficacia o de seguridad. En este sentido, la investigación en biomarcadores es degran utilidad ya que los biomarcadores nos permitirían predecir precozmente si unfármaco será efectivo y seguro, ahorrando de este modo tiempo y recursos econó-micos en la búsqueda de nuevas moléculas con naturaleza terapéutica.

Por otra parte, la oncología es el área terapéutica en la que se han conseguido tras-ladar más resultados procedentes de la investigación científica a la práctica clínica.

114 Genoma España


En oncología, la realización de ensayos genéticos está más extendida que en otraspatologías.

A pesar de la importante actividad científica que se está desarrollando en el área debiomarcadores, a día de hoy, no se puede considerar una realidad clínica, ya queexiste un desfase muy importante entre producción científica y la práctica médica.Para conseguir ajustar esta diferencia y que estos avances sean de utilidad para elconjunto de la sociedad es necesario superar una serie de barreras y retos talescomo:

• caracterizar los mecanismos moleculares que subyacen al proceso patológico.

• solventar los problemas técnicos inherentes a las novedosas tecnologías que seemplean.

• aumentar el grado de colaboración entre científicos básicos y clínicos y entre elmundo académico y el sector empresarial.

• desarrollar programas formativos.

• desarrollar un marco legislador específico que sea capaz de cubrir todos los as-pectos relacionados con el uso de los biomarcadores incluyendo las cuestioneséticas y de índole social que se plantean.

• validar los resultados de la investigación mediante ensayos clínicos prospectivos.

La superación de todas estas barreras permitirá disponer de un mayor número debiomarcadores válidos susceptibles de ser aplicados en la práctica clínica, lo que su-pondrá una importante mejora en la calidad de la asistencia sanitaria.

115

Anexos

Anexo I. Proyectos de investigación españoles relacionados con biomarcadores de uso clínico

116 Genoma España

Centro Título del proyecto

Universidad de Málaga

Estudios de patología molecular que aplicamos al pronóstico y diagnóstico de cáncer.

FinanciaciónDuración

PR Andalucía2001

Fotocarcinogénesis; factores pronósticos clínicos-patológicos-biomoleculares en cáncer epitelialcutáneo y en melanoma; ganglio centinela y melanoma y cespinomolecular.

PR Andalucía2000

Registro de tumores para el estudio de la supervivencia y valoración de valores pronósticos; estudio de factoresetiológicos; identificación del fenotipo de transformaciónneoplásica; establecimiento de Índices de malignidad.

PR Andalucía2002

Aplicación de las técnicas de genómica funcional y proteómica para identificar y caracterizar genes y proteínas con una expresión diferencial o alterada en células cancerosas (línea de investigación).

——

Universidad de Granada

Detección de ADN de los virus Epstein-Barr y Papilomavirus humano en el cáncer oral. Detección de la expresiónde la oncoproteína LMP-1 del virus Epstein-Barr;detección de marcadores de proliferación; pronóstico del cáncer oral.

PR Andalucía2004

Test predictivos en radioterapia; radiosensibilidad y respuesta tumoral a la radiación; factores de pronósticode base molecular en cáncer; xeroestrógenos y disruptores hormonales; transformación y desarrolloneoplásicos; desarrollo orgánico.

PR Andalucía2002

La hipermetilación de genes como marcador tumoral y diana terapéutica en oncología. SAS2001-2003

Perfiles de expresión génica y predicción de respuestaterapéutica en cáncer de mama. FIS2002-2005

Cáncer de mama: posibilidades de diagnóstico eindividualización terapéutica basadas en el conocimientoy en la modulación del estado de metilación del ADN.

CICYT2004-2007

Marcadores tumorales epigenéticos en cáncer de pulmón:posibilidades de aplicación en el diagnóstico precoz,pronóstico e individualización terapéutica.

Fundación S. Francisco Javiery Santa Cándida

2006-2007

Descubrimiento de biomarcadores de enfermedadesautoinmunes. MEC2005-2008

Biomarcadores de la enfermedad de Parkinson (línea de investigación). ——

Estudio de biomarcadores de inflamación y riesgocardiovascular en niños obesos en edad prepuberal.

Junta de Andalucía2007-2010


Universidad de Sevilla

Nuevas técnicas de genómica funcional: análisis medianteDNA-arrays de potenciales genes blanco de losinmunosupresores en células linfoides y granulocíticas.

FIS2002

Estudios genéticos en neurología: identificación de genesimplicados en el desarrollo de las convulsiones febriles y formas relacionadas de epilepsia.


Expresión, mutaciones y reordenamiento del RETen patología tiroidea humana y experimental; variabilidadfenotípica y biología molecular de los tumores de glándulas suprarrenales; factores pronósticos en el cáncer de mama.

Junta de Andalucía2002

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN ESPAÑOLES RELACIONADOS CON BIOMARCADORES DE USO CLÍNICO (continuación)


Universidad de Granada(continuación)

Identificación de polimorfismos de genes relacionados con el sistema de defensa antioxidante implicados en la obesidad y síndrome metabólico en niños de edadprepuberal.



Desarrollo de modelos animales en enfermedadinflamatoria intestinal y búsqueda de biomarcadores. ——

Enfermedad inflamatoria intestinal: estudio del mecanismo molecular mediante análisis de perfiles de expresión génica.

FIS2007-2009

Identificación de genes implicados en la obesidad infantil:perfil de expresión génica en tejido adiposo intra-abdominal, análisis de polimorfismos génicos y asociación a resistencia insulínica y síndrome metabólico.

FIS2005-2008

Genómica de infecciones invasivas por Aspergillus enpacientes con cáncer. Análisis de polimorfismos genéticospara la identificación de biomarcadores genéticos que permitan predecir la susceptibilidad a la infección y la resistencia a antifúngicos.

SAS2007-2010

Utilización de la tecnología microarrays y proteín-arrayspara la identificación de genes y proteínas que regulan la respuesta inmunológica innata y adaptativa y que determinan la susceptibilidad a desarrollarAspergilosis Pulmonar Invasiva.

Fundación S. Francisco Javiery Santa Cándida

2006-2008

Asociación de polimorfismos de un único nucleótido (SNP)de los genes de las vías de señalización intracelular NFKB,MAPK y JAK/STAT con la artritis reumatoide (AR) y con diferentes fenotipos de la enfermedad.

FIS2004-2007

Farmacogenómica en el tratamiento de la AspergilosisPulmonar Invasiva en pacientes con cáncer. SAS2008-2011

Genómica de la Aspergilosis Pulmonar Invasiva en pacientes con cáncer. FIS2008-2011

European Network for the identification and validation ofantigens and biomarkers in cancer and their applicationsin clinical tumor immunology (STREP).

UE—

118 Genoma España



Universidad de Sevilla(continuación)

Biomarcadores. Desarrollo y aplicaciones en agroalimentación y sanidad.


Newbiotechnic S.A2007-2008

Búsqueda de nuevos biomarcadores en patologías de origen inmune y enfermedades neurodegenerativas(línea de investigación).

——

Universidad de Cádiz

Estudio de marcadores genéticos en manchas de sangre(línea de investigación). ——

Marcadores tumorales en cáncer (línea de investigación). ——

Enfermedades autoinmunes humanas: desarrollo de microarrays para el diagnóstico. —2006-2007

Universidadde Córdoba

Diagnóstico y pronóstico de tumores biológicos.Diagnóstico molecular del cáncer. Diagnóstico de tumoresurológicos/diagnóstico de tumores hematolinfoides.

Junta de Andalucía2003

Biomarcadores tumorales: carcinoma de mama y otras neoplasias hormonodependientes / Receptoreshormonales y factores de crecimiento (línea de investigación).

——

Patrón de expresión génica y perfil proteico de la infección por circovirus porcino. PN2004-2007

UniversidadAutónoma de Madrid

Análisis genómico y genético del envejecimiento comofactor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. CM2003

La huella mitocondrial del cáncer. Expresión y función de tumores de la h+atp sintasa de la mitocondria. ISCIII2004

Bases moleculares de la función y expresión deltranscriptoma por las proteínas tia-1 y tiar. Implicacionesfisiopatológicas.

PN2008

Marcadores moleculares de la huella bioenergética del cáncer de mama. CM2005

Detección de delecciones mediante arrays de SNP. —2009

Análisis genético de cuasiespecies virales mediantemicroarrays de DNA para la planificación de tratamientosantivirales.

CM2004

Caracterización molecular de mecanismos de patogenicidadde Brucella mediante tecnología microarray. MEC2005

Cribado virtual de quimiotecas en genómica estructural.Nuevas técnicas bioinformáticas para el diseño de fármacos a nivel genómico.

CM2004

Estudio proteómico de las placas ateromatosas humanas.Identificación de biomarcadores diagnósticos y terapéuticos de riesgo cardiovascular.

MEC2004




UniversidadAutónoma de Madrid(continuación)

Análisis de los mecanismos de patogenicidad en el complejo Mycobacterium tuberculosis: utilidad de la tecnología de arrays.


MEC2005

Análisis de las interacciones entre genes mayores de predisposición y genes de baja penetrancia en elcáncer colorrectal. Implicaciones pronóstica y diagnóstica.

——

Nanoestructuras poliméricas como vectores sintéticos enterapia génica: aplicación a la liberación intracelular desiRNA. Evaluación de la interferencia de Snail.

MEC2005-2008

Caracterización funcional de los factores Snail y bHLH ysu implicación en la progresión tumoral. MEC2007-2010

Biología del Cáncer. ONCOBIO (CSD00C-2007-26102). MEC2007-2012

Estudio BACS-BAMI (Biomarkers in Acute CoronarySyndrome & Biomarkers in Acute Myocardial Infarction). FIS—

Polimorfismos genéticos de las citocinas y su expresiónen sangre periférica en pacientes con recidiva de la hepatitis C después del trasplante hepático. Papel en la progresión y pronóstico de la recidiva viral en el injerto.

FMM2005-2008

Estudio de los marcadores de diferenciación en loscarcinomas de próstata (línea de investigación). ——

Estudio inmunohistoquímico de marcadores dediferenciación melanocítica (línea de investigación). ——

Desarrollo de marcadores diagnósticos en tumoresinfantiles (línea de investigación). ——

Marcadores proliferativos en tumores del sistemanervioso. CM—

Marcadores biológicos en la artrosis (línea deinvestigación). ——

Perfil pronóstico en cáncer de mama empleando qRT-PCRa partir de muestras parafinadas. ISCIII2006-2008

Estudio prospectivo de expresión génica en tumoresprimarios de mama. ISCIII—

Estudio de los factores moleculares predictivos de respuesta al tratamiento del cáncer no microcítico de pulmón mediante el análisis del transcriptoma a travésde SAGE.

ISCIII—

Estudio de factores moleculares predictivos de respuestay mecanismos de resistencia al tratamientoneoadyuvante quimiorradioterápico del cáncer de recto:análisis del transcriptoma.

ISCIII—

120 Genoma España



UniversidadComplutense

Universidad de Alacalá de Henares

Universidad de Salamanca

Caracterización mediante técnicas de metalo-proteómicade la interacción de fármacos con base de Pt conproteínas en tratamientos oncológicos. Aplicaciones alestudio de la nefrotoxicidad.


PN2008

Una nueva estrategia para el análisis de la interacciónCandida-Macrófago. Estudio genómico y proteómico.

Fundación RamónAreces2002-2005

Análisis genómico y proteómico de la respuesta a estréssobre la pared celular. CICYT 2003-2005

A proteomic approach to Candida albicans biofilms. NIH2004-2006

Estudio del proteoma de la pared celular de Candidaalbicans. Aplicaciones al estudio de dianas de antifúngicosy al desarrollo de estrategias de diagnóstico e inmunoprotección.

CICYT 2003-2006

Estudio de microarrays de cDNA para la identificación degenes de expresión diferenciada como potencialesmarcadores de riesgo de transformación maligna encélulas bronquiales.

FIS2002

Estudio de metilación en cáncer de pulmón. —2009

Diabetes tipo Mody. Diagnóstico molecular y búsqueda denuevos genes implicados. MEC2003

Optimización de entrenamientos aeróbicos y anaeróbicos.Análisis proteómico, transcripcional y del metabolismoenergético en músculo esquelético.

MCyT2006-2009

Illumina GoldenGate Panel I Metilación genes de cáncer. —2009

Diagnóstico de cáncer hereditario. ——

Análisis del ácido siálico plasmático y de los ácidos grasoseritrocitarios como marcadores del cáncer de pulmón.

Junta de Castilla y León2002

Creación de una Unidad de Proteómica Clínica. Estudiosproteómicos en enfermedades cardiovasculares,neurológicas, oncológicas y metabólicas.

Junta de Castilla y León2005-2007

Desarrollo de métodos de diagnóstico molecularsimplificados para enfermedades hereditarias monogénicas. MEC2001

Valor pronóstico de variables biológicas definidas mediantetissue microarrays (TMA) en cáncer de próstata. Influenciadel tratamiento hormonal sobre el perfil de expresión.

FIS2002

Valor pronóstico de la hibridación génomica comparadaen el mieloma múltiple.


Estudio de las alteraciones en la expresión proteica de lostumores de tiroides. Importáncia diagnóstica e implicaciones en el pronóstico.





Universidad de Salamanca(continuación)

Universidad de Valladolid


El valor de la citogenética, de la expresión antigénica y génica y de la EMR, en la definición clínica en dosensayos Fase III para pacientes con Mieloma Múltiple de “novo” para evaluar la eficacia en 1ª línea y mantenimiento de talidomida y bortezomib.

ISCIII2007-2009

Proyecto EUDRAGENE: influencia de los polimorfismosgenéticos en las reacciones adversas graves a losmedicamentos.

UE—

Influencia de los polimorfismos genéticos en lashemorragias GI asociadas a fármacos: un estudiomulticéntrico de casos y controles.

FIS—

Polimorfismos genéticos y respuesta a fármacos (línea de investigación). ——

Nuevos métodos de diagnóstico de las infeccioneshumanas. Técnicas serológicas, técnicas genómicas (línea de investigación).

——

Estudio de la correlación entre la evolución clínica ypronóstico y la expresión de la p75 y la TRKA en tumoresde origen epitelial en humanos. Evaluación terapeúticadel inhibidor de TRKA, K-252A en tumores epiteliales.


Marcadores biológicos de actividad, evolución y pronósticoen las enfermedades inflamatorias crónicas en el intestino. MEC2002

Nuevas estrategias terapéuticas en la enfermedadceliaca. Modulación de la respuesta inmune frente algluten en modelos de cultivos de biopsia y célula.

ISCIII2008-2010

Estudios moleculares y celulares de los mecanismosinmunes en la patogenia de la enfermedad celiaca. —2008

Universidad de Murcia

Investigación genómica, proteómica y terapéutica del sistema hemostático en la enfermedadtromboembólica arterial y venosa.

MEC2006-2009

Variabilidad genética de proteínas que implicadas en la g-caboxilación: consecuencias funcionales,trombóticas y farmacogenética.

FundaciónSéneca2007-2008

Cambios adaptativos de la expresión genética endiferentes áreas del cerebro durante latolerancia/dependencia a morfina.


Prevención de la progresión del esófago de Barret aadenocarcinoma esofágico: implicación del tratamiento(médico vs quirúrgico) e identificación de marcadoresdiagnósticos y pronósticos.


Efecto del licopeno y otros ingredientes cardiosaludablessobre biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación yenfermedad cardiovascular


122 Genoma España



Universidad deCastilla-La Mancha

Determinación de biomarcadores y compuestos utilizadosen el tratamiento del cáncer.


JCCM2006-2008

Papel del procesamiento proteolítico de miocilina en lasinteracciones proteína-proteína y en las unionescelulares: implicaciones en la relación genotipo-fenotipoen glaucoma.

MINCINN2009-2011

Análisis de mutaciones del gen CYP1B1 en pacientesespañoles afectados por glaucoma primario de ánguloabierto.

FIS2005-2008

Análisis de la asociación de mutaciones de genes MYOC yFIP2 con el glaucoma crónico de ángulo abierto del adultoen una población castellano-manchega.

JCCM2002-2004

Bases moleculares, neuroanatómicas y neurofisiológicasde la encefalopatía hepática clínica y subclínica.Implicaciones terapéuticas y diagnósticas.

ISCIII2003-2004

Papel de la ruta ERK5 en cáncer. Implicaciones entransformación celular y respuesta al tratamiento. MEC2006-2008

Búsqueda de nuevos marcadores de resistencia aantitumorales basados en platino. JCCM2005-2007

Bases moleculares de la resistencia a RSTI571 (Gleevec). FMM2004-2007

Papel del SAPKS y AKT en los fenómenos de resistenciaal cisplatino, radiación ionizante y STI571: búsqueda denuevos marcadores dependientes de dichas rutas ycorrelación clínico patológica.

FIS2003-2006

Expresión génica diferencial entre célula madre normal ytumoral. Aplicaciones en terapia regenerativa enenfermos diabéticos.

UCLM2007

Búsqueda de la respuesta y expresión génica diferencialentre la célula madre tumoral y las células tumorales trassu exposición a agentes tumorales.

AMGEN, S.A2007-2008

Universidad de Alicante

Análisis funcional de una familia de secuencias repetidasdel genoma de procariotas aplicaciones en diagnósticomolecular.

—2002-2003

Tipificación genética de microorganismos de importanciaclínica para el desarrollo de sondas moleculares deidentificación rápida.

—2007-2008

Identificación de biomarcadores en fecundación in vitro. GV2009

Estudio molecular de las alteraciones del gen RUNX3 entumores de pacientes con carcinoma gástrico. —2003

Susceptibilidad genética a cáncer colorrectal: análisis depolimorfismos en el gen TGFBR1. —2007


Susceptibilidad genética a cáncer colorrectal: Análisis depolimorfismos en TGFBR1. GV2006

Estudio del papel de polimorfismos genéticos no SNP enla susceptibilidad a cáncer de vejiga. FIS2006

Evaluación integral de las variantes genéticas designificado desconocido en familias con CCHNP. —2007-2008

Desarrollo de nuevas tecnologías para el diagnósticoinmunológico y molecular de las enfermedadesautoinmunes. Su utilidad en la prevención primaria ysecundaria.

—2007-2009

Desarrollo de biosensores fluorescentes con aplicacionesen diagnóstico clínico. FIS—

Carboxil esterasas sensibles a paraoxon como dianas ybiomarcadores en la promoción de neuropatías de origentóxico.

FIS2003

Modelos animales y análisis bioinformáticos de genesimplicados en la enfermedad de Parkinson. MEC2007-2008

Plataforma bioinformática NEUROGENÓMICA(NEUROGENOMICA bioinformatic database).“Caracterización genómica y proteómica de laenfermedad de Parkinson”.

MCyT2003-2006

Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) -CONSOLIDER. MINNCIN2006



Universidad de Alicante(continuación)

UniversidadMiguel Hernández

Universidad de Valencia

Estudio de la asociación de variantes genéticas en MLH1,MSH2, MSH6, ARLTS1 y MYH con CCR.


GV2008

Estudio de la infección de papiloma virus humano y suasociación etiológica con cáncer colorrectal. MAE2008-2009

Estudio del valor pronóstico de factores genéticos en elcarcinoma de vejiga infiltrante. FIS2006-2008

Susceptibilidad genética a carcinoma de vejiga:implicación de polimorfismos en los genes TGFBR1 y P. GV2004-2005

Genética de las enfermedades cardiovasculares: análisisfuncional de polimorfismos de un solo nucleótido (snps)en promotores de genes asociados a obesidad.

—2008

Caracterización de las hipercolesterolemias autosómicasdominantes (had) no dependientes de los genes delreceptor ldl o apob subproyecto 3: búsqueda y análisisfuncional de mutaciones en regiones reguladoras degenes candidatos.

—2006

Regulación y efectos de MYC en la respuesta a fármacosinhibidores de tirosina quinasas en leucemia mieloide ycáncer colorrectal.

——

Universidad de Cantabria

124 Genoma España

Supervivencia en la insuficiencia cardiaca crónica:ensamblaje de una cohorte clínica e influencia de losmarcadores de inflamación y la función endotelial en lasupervivencia.

—2005

Polimorfismos en enfermedades óseas. ——

Polimorfismos bialélicos del cromosoma X: aplicacionesmédico-legales y en genética poblacional. —2006

Implicación de las vías mevalonato, WNT y estrogénicaen la genética de la osteoporosis y la respuesta a losfármacos anti-resortivos.

—2007



Universidad de Cantabria(continuación)

Identificación de factores de virulencia de Brucellamediante análisis transcriptómico con microarrays.


MEC2007-2010

Genómica comparativa de Brucella. Creación de unaanotación unificada e identificación de nuevos genes devirulencia.

ISCIII2009-2011

Uso de secuencias repetidas polimórficas para el tipadomolecular de Brucella. ISCIII2006

Genómica funcional y proteómica de la enfermedad dealzheimer. —2005

Metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) en el diagnóstico yseguimiento del carcinoma prostático. ——

ESTUDIO CAPUA. Variaciones polimórficas en el promotorde las metaloproteasas de matriz extracelular ypredisposición al cáncer de pulmón.

——

Identificación de marcadores moleculares en el cáncer de pulmón. ——

Infancia y Medio Ambiente INMA. Exposiciones Pre- y postnatales a contaminantes ambientales, dieta,crecimiento fetal y desarrollo neuroinmunoendocrino.

——

Susceptibilidad genética individual y factoresambientales, ocupacionales y de estilos de vida en laetiología y pronóstico del cáncer de pulmón en Asturias.

——

A paradigm for the establishment of new prognosticmarkers for common cancers: Protease systems asindicators of invasive potential.

UE2003

Perfiles de expresión génica, mecanismos moleculares dela regulación e interacciones proteicas de las anexinas enmodelos de diferenciación celular.

MCyT2005

Mecanismos moleculares que regulan la apoptosis de losneutrófilos en la osteomielitis. Marcadores desusceptibilidad frente a dicha infección.

Principado de Asturias2003-2005

Universidad de Oviedo


Variaciones polimórficas en el promotor de lasmetaloproteasas de matriz extracelular y predisposiciónal cáncer de pulmón.

FIS2004-2007

Identificación de genes candidatos como marcadores deriesgo para el aumento de peso en pacientes entratamiento con antipsicóticos de segunda generación.

MSyC2008-2010

Influencia de los polimorfismos en el promotor del gen demetaloproteasas en el riesgo a desarrollar cáncer depulmón y tiempo de supervivencia.

FIS2007-2009

Euroas European Genomic Bank and Clinical Genetic andImmunogenetic Databases of Ankylosing Spondylitys andthe other Spondylarthropathes. EUROAS GENOMIC BANK.

UE2002-2007

Marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapiaen los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello. FIS2008-2010

Utilización de proteínas implicadas en la apoptosis(Fas/ligando de Fas, Bcl-2, caspasas) como marcadoresmoleculares de pronóstico o evolución. Aplicación a dospatologías de incidencia significativa en Aragón: la artritisreumatoide y la leucemia linfática crónica.

Gobierno de Aragón2001-2003

Papel de Apo2L/TRAIL en la regulación del sistemainmune por células T en la artritis reumatoide.Proteómica de exosomas.

ISCIII2007-2009

Empleo de exosomas urinarios para la identificación denuevos biomarcadores de enfermedad renal ycardiovascular.

—2008

Estudio del genoma, transcriptoma y proteoma de losgenes de la HMG-CoA liasa y HMG-CoA sintasamitocondrial humanos (línea de investigación).

——

Farmacogenómica mitocondrial (línea de investigación). ——

PROYECTO CENIT: identificación de marcadores de valordiagnóstico pronóstico y terapéutico en la enfermedadneoplásica ("Proyecto ONCNOSIS").

ONCNOSISPHARMA2006-2009



Universidad de Oviedo(continuación)

Universidad de Zaragoza

Análisis funcional del degradoma humano: aplicaciones alestudio del cáncer y del envejecimiento prematuro.


MEC2006-2011

Análisis genómico y funcional de sistemas proteolíticosasociados al cáncer y a otras enfermedades.

FundaciónMarcelino Botín2006-2009

Análisis molecular de la osteomielitis. Implicacionesetiopatogénicas diagnósticas y terapéuticas. FIS2007-2009

Extracellular proteases and the Cancer Degradome:Innovative diagnostic markers therapeutic targets andtumour imaging agents (CANCERDEGRADOME).

UE2003-2007

126 Genoma España

Neuroquímica, farmacología y genética de la depresión.Identificación y caracterización de marcadoresmoleculares sanguíneos para la depresión mayor basadaen la tecnología DNA-CHIP.

Ministerio de Sanidad2004-2007

Biomarcadores genéticos y bioquímicos de estrésoxidativo in vivo. Gobierno Vasco2003

Determinación de polimorfismos de fumadores parapersonalizar el tratamiento. —2007-2008

Farmacogenética (biomarcadores a nivel de ADN enrelación con la respuesta al tratamiento) enenfermedades neuropsiquiátricas y CCR.

——

Genes involucrados en cáncer de mama y colorrectal. ——

Aplicación de la genómica y proteómica en el análisismolecular y celular de las enfermedades auto inmunessistémicas humanas.

Gobierno Vasco2006-2007



Universidad de Zaragoza(continuación)

Universidad del País Vasco

Universidad de Santiago de Compostela

Caracterización de variantes geneticas poblacionales queprovocan susceptibilidad a las enfermedadesmitocondriales (línea de investigación).


——

Descubrimiento de nuevos biomarcadores urinarios deenfermedad renal y cardiovascular (línea deinvestigación).

——

Identificación, caracterización y evaluación debiomarcadores genéticos y proteicos en neoplasiashematológicas (línea de investigación).

——

Estudio del lupus eritematoso sistémico medianteaproximaciones genómicas, proteómicas. Gobierno Vasco2007-2008

Genes involucrados en enfermedades psiquiátricas(esquizofrenia y depresión postparto). ——

Biomarcadores en enfermedades neurológicas (migraña y ataxias). ——

Biomarcadores en enfermedades cardiovasculares(arritmias responsables de muerte súbita). ——

Mitgenomics: un proyecto para el análisis poblacional degenomas completos mitocondriales. Aplicacionesforenses, médicas y antropológicas.

PN2009-2011

Análise xenómica global (gwas) nunha mostra control dapoboación galega para a procura de xenes implicados enenfermidades complexas.

Proxectos Xunta2008-2011

Identificación e caracterización de novas mutacións naenfermidade de Charcot-Marie-Tooth e desenvolvementodun chip de diagnóstico para a poboación Galega.





Universidad de Santiago de Compostela(continuación)

Análise da interacción xen ambiente en cáncro de mamae cáncro colorrectal en Latinoamérica.


Proxectos Xunta2007

Eurocardiopgx: farmacoxenética e farmacoxenómica dosantiagregantes plaquetarios. Proxectos Xunta2007

European genomics populations study. Proxectos Xunta2007

Correlación fenotipo-genotipo en enfermedades genéticasrelacionadas co morte súbita de orixen cardiaco. Proxectos Xunta2006-2008

Estudo multicéntrico da predisposición xenómicamitocondrial á enfermidade por infección meningocócig. Proxectos Xunta2006-2008

Análise dos padróns de diversidade xenética eepidemioloxía das especies de Cryptosporidium quecausan infeccións en humanos.


Análise xenómico de SNP implicados na pigmentaciónhumana con fins forenses e de investigación criminal. Proxectos Xunta2006-2009

Estudio de SPN en regiones nucleosómicas en muestrasde ADN degradado con fines forenses. PN2006-2009

Plataforma de xenotipación para a identificación defactores xenéticos implicados na susceptibilidade e naresposta farmacolóxica das enfermedades mentais. Redde Xenotipación e Psiquiatría Xenética.

Xunta2004-2007

Estudio de la inestabilidad mitocondrial en tumores delsistema nervioso central (CNS) y su detección precoz enlíquido cefalorraquídeo.

FIS2003-2006

Análisis de bajo número de copias ADN en problemasforenses usando polimorfismos nucleótidos simples ymiocroarrays de ADN.

PN2005

Plataforma de genotipación para la identificación defactores genéticos implicados en la susceptibilidad y en larespuesta farmacológica de las enfermedades mentales.Red de Genotipación y Psiquiatría Genética.

FIS2003-2006

Análisis por proteómica de los mecanismos molecularesque gobiernan la activación de las plaquetas en pacientescon síndrome coronario agudo.

PN2007-2010

Estudio piloto de farmacogenética y farmacogenómica deesquizofrenia en Galicia. FIS2005-2006

Detección de biomarcadores de artritis reumatoidemediante técnicas proteómicas. Proxectos Xunta2004-2007

Influencia de los polimorfismos genéticos en lashemorragias gastrointestinales asociadas a fármacos: Unestudio multicéntrico de casos y controles.

FIS2002-2005

Genómica del cáncer. FIS2005-2006

128 Genoma España



Universidad de Vigo

Universidad de Extremadura

Nuevos marcadores moleculares genéticos y proteicos enel tratamiento de distintos tipos de cáncer (línea deinvestigación).


——

Determinación de marcadores diagnósticos y pronósticosgenéticos y proteicos en la patología pleural y pulmonarneoplásica (línea de investigación).

——

Detección de genotipos que confieran sensibilidad a losdiferentes tratamientos (línea de investigación). ——

Aspectos genéticos de la hepatotoxicidad secundariafármacos antituberculosos (farmacogenómica) (línea deinvestigación).

——

Estudio del poliformismo genético de relevancia paraestrategias de medicina personalizada en EsclerosisMúltiple.

Junta de Extremadura2008

Estudio de la esquizofrenia en la provincia de Badajoz enel contexto extemeño e internacional.


Farmacogenética y Farmacogenómica clínica (línea de investigación). ——

Inestabilidad genética en Candida albicans: búsqueda degenes implicados en la generación/pérdida deheterozigosidad y longitud de los telómeros, y efecto desu deleción la biología y virulencia.

MEC2008

Efecto de la heterozigosidad en la virulencia de Candidaalbicans: genes implicados en su generación y mantenimiento.


Expresión bialélica del gen IGF-2 y cáncer colorrectal:Predicción del riesgo de neoplasia y evaluación como test de cribado poblacional.

Gobierno de Canarias2006-2008

Búsqueda de biomarcadores de respuesta (terapéutica o toxicológica) al tratamiento farmacológico (línea de investigación).

——

Farmacogenómica y Toxicogenómica en Endocrinología(línea de investigación). ——

Genomica Funcional en Endocrinología (línea de investigación). ——

Farmacogenética de fármacos antitumorales (línea de investigación). ——

Contribución de la tecnología genética al diagnóstico y la clasificación molecular del neuroblastoma. —2003-2006

Caracterización molecular de Neuroblastomas medianteGGH, FISH y PCR: hacia una subclasificación genética de los neuroblastomas.

—2003-2006

Universidad de la Laguna

Universidad de Las Palmas de Gran Canaria

UniversidadPública de Navarra




Universidad de Navarra

Modelos animales sobre inflamación y cáncer de pulmón.


——

Identificación de nuevos biomarcadores en fluidosbiológicos (plasma, esputo y lavado bronquioalveolar) depacientes con cáncer de pulmón no microcítico.

——

Validación de marcadores diagnósticos, pronósticos ypredictivos en cáncer de pulmón. ——

Bases moleculares de las hepatopatías e identificación debiomarcadores. Prohibitina y metiltioadenosina fosforilasa. PN2008

Análisis del osteosarcoma pediátrico mediante arrays deexpresión, determinación de dianas con valor diagnóstico.Pronóstico y desarrollo de metástasis o respuesta altratamiento tumoral.

ISCIII2005-2007

Estudio mediante GeneChip Mapping de análisis genómicoen niños con enfermedades bipolar versus TDAH.

Fundación AliciaKlopowitz2006-2007

Aproximación proteómica para la determinación de dianasasociadas con el diagnóstico. La respuesta al tratamientoy el desarrollo de metástasis en el osteosarcoma infantil.

Gobierno de Navarra2006-2009

Estudios de marcadores de vulnerabilidad genéticos,cognitivos y cerebrales para esquizofrenia medianteResonancia Magnética Funcional y polimorfismos del gende la COMT.

—2005

Prevalencia y factor pronóstico del polimorfismoVal158Met del gen de la Catecol-O-Metiltransferasa(COMT) en pacientes con esquizofrenia.

Gobierno de Navarra2005

Identificación de nuevos marcadores en sangre y orinapara la detección de cáncer de próstata en sus estadiosiniciales.


Caracterización molecular de neuroblastomas medianteCGH, FISH y PCR: hacia una nueva clasificación genéticade los neuroblastomas.


Identificación de marcadores moleculares de utilidad enel diagnóstico, pronóstico y seguimiento clínico de losastrocitomas: estudio anatómico del genoma y perfiles deexpresión.


Inactivación epigenética de RASSF1A, NORE1A y BLU ysu correlación con alteraciones genéticas típicas enneuroblastoma: los efectores de Ras como posible nuevavía de tratamiento de neuroblastoma.


Aplicación de los nuevos marcadores circulantes para eldiagnóstico y seguimiento de la cardiopatía hipertensiva yla miocardiopatía diabética.

MEC2006-2008

Estudio sobre la asociación entre los polimorfismos en el gendel receptor de la vitamina D y la retinopatía diabética. ISCIII2005-2006

130 Genoma España



Universidad de Navarra(continuación)

Genómica del Cáncer: genotipado de tumores.



New molecules in mood disorders: a genomic,neurobiological and systems approach in animal modelsand human disorders.

UE2004-2009

Identificación de marcadores moleculares de la depresióny de la eficacia de los antidepresivos.


Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a laterapéutica. Caracterización genética en mieloma múltipley enfermedades afines mediante m-FISH, arraysgenómicos y de expresión.

ISCIII2006

Standardization and validation of molecular technologiesin the context of early detection of lung cancer. —2004-2006

Three-dimensional genomical analysis of cancerprogression. UE2006-2008

The use of molecular biomarkers in early lung cancerdetection. UE2002-2006

Perfil molecular y celular de tumores diagnosticados enprotocolos de detección precoz de cáncer de pulmónmediante TAC helicoidal.

ISCIII2005-2007

Regulación de la expresión génica por corte y empalmealternativo en cáncer de pulmón. Puesta a punto deherramientas genómicas para identificar marcadoresdiagnósticos basados en el corte y empalme alternativo.

—2006-2007

Análisis genómico y proteómico de muestras de sangre yorina para la identificación de nuevos marcadores de dedetección precoz de cáncer de próstata.


Identificación de nuevos biomarcadores en sangre y orinapara la detección de cáncer de próstata en sus etapasiniciales.


Identificación, análisis y validación de marcadoresclínicos, biológicos y moleculares de relevancia en lamejora del pronóstico en los tumores cerebrales.

ISCIII2003-2006

Caracterización de la expresión génica del carcinomarenal mediante análisis proteómico. Identificación denuevas proteínas potencialmente útiles en el diagnóstico,pronóstico y tratamiento.


Biología de sistemas: desarrollo de software para laintegración de datos derivados de análisis de expresiónde genes y proteínas a escala genómica.

—2005-2006

Caracterización funcional de la prohibitina. Implicación enel desarrollo de enfermedades hepáticas yhepatocarcinoma mediante técnicas de proteómica.

MEC2004-2007





Instituto Nacional de proteómica. Proteored.


—2005-2010

Análisis genético de la región 17q21 en la enfermedad deAlzheimer y otras tauopatías.


Estudio de los factores de riesgo genéticos asociados alas enfermedad de Alzheimer y otras enfermedadesneurodegenerativas.


Marcadores genéticos y patrones de metabolismo yactividad dopaminérgica cerebral en enfermedad deParkinson Familiar.

MEC2006-2009

Estudio del polimorfismo H402Y del Factor delComplemento H (CFH) en individuos con degeneraciónmacular asociada a la edad.

—2004-2006

Identificación de perfiles de expresión génica y miRNAasociados a Quimioresistencia y pronóstico en CáncerColorrectal.

—2006-2009

Papel de mkp-1 y nf-fb en la reversión dequimioresistencia: análisis in vitro, ex vivo y de expresiónen tumores humanos.

—2006-2008

Estudio piloto de quimioterapia adyuvante secuencial decáncer de mama con sobreexpresión de HER-2. ——

Expression and function of complement factor H in lungcancer. Evaluation of its potencial use as a biomarker forearly diagnosis of lung cancer.

—2004-2006

Proyecto ONCNOSIS: Abordaje integral de cuatro tipos decáncer de alta prevalencia y/o malignidad. —2006-2009

Análisis de proteómica en una línea transgénica de ratónmodelo de la enfermedad de Alzheimer: identificación demarcadores diagnósticos.


Nuevos miembros de la familia de hnRNP: evaluación desu potencial como marcadores de detección precoz en elcarcinoma pulmonar.


Análisis de la proteína de unión al RNA alphaCP-4 comopotencial marcador de detección precoz del cáncer depulmón.


Mieloma múltiple y otras gammapatías: de la génesis a laterapéutica: Caracterización genética en mieloma múltipley enfermedades afines mediante m-FISH, arraysgenómicos y de expresión.

ISCIII2006

Caracterización genética de pacientes con leucemiamieloide aguda y cariotipo normal. Mecanismos detransformación incidencia y significado clínico de lasobreexpresión del gen GATA-2.

MEC2005

132 Genoma España




Mieloma múltiple y Gammapatía monoclonal de SignificadoIncierto: del análisis genético a la aplicabilidad clínica.



Análisis, desarrollo y validación de ensayos FISH para ladeterminación de ERBB2 en pacientes con cáncer de mama. —2002-2007

Membrana externa de Brucella: estudio genético ybiológico de componenetes implicados en las relacioneshuésped-parásito.

MEC2004-2007

Caracterización molecular de mecanismos de patogenicidadde Brucella mediante tecnología microarray. MEC2005-2007

Desarrollo de métodos moleculares para la detección ytipificación de especies del género Brucella.

Ministerio de Defensa2006-2007

Red temática de genómica de microorganismospatógenos del hombre. MEC2004

Molecular signatures to improve diagnosis and outcomeprediction in lymphomas. NIH2005-2010

Molecular mechanisms associated with clinicalprogression and drug resistance in mantle cell lymphoma.

LymphomaResearch

Foundation2005-2007

Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión deneoplasias linfoides. identificación de posibles genesimplicados y evaluación de su relevancia clínica.

MEC2005-2008

Análisis de mecanismos epigenéticos y polimorfismos deDNA en genes candidatos para esquizofrenia y trastornosafectivos: una aproximación basada en muestras degemelos mz europeos y un diseño caso.

PN2008

Polimorfismos TaqIA TaqIB y 141CDel/Ins en el gen D2del receptor de la Dopamina y susceptibilidad a sufrirefectos extrapiramidales inducidos por antipsicóticos enpacientes con esquizofrenia.

FMTV2002-2004

Implicaciones del polimorfismo 5HTT en el tratamientocon antagonistas 5HT4. —2004

Marcadores periféricos predictivos de la respuesta altratamiento con antineoplásicos en cáncer colorrectalmetastásico.

——

Estudio de la relacion de perfiles genéticos y la respuestaal tratamiento con Fluvastatina de pacientes enprevención primaria de la enfermedad cardiovascular.

Novartis2005

Estudio de factores predictores de la respuesta altratamiento farmacológico en depresión y su correlatocon el patrón de expresión génica linfocitaria para genescandidatos (SNC y eje HHA).

——

Universidad de Barcelona

Estudio de los marcadores de riesgo de pre-eclampsia ymuerte fetal intra-útero en gestantes infectadas por el VIH. FIS2004-2007




Universidad de Barcelona(continuación)


Genotipat malalties neurològiques. —2009

Optimización de entrenamientos aeróbicos y anaeróbicos.Análisis proteómico, transcripcional y del metabolismoenergético en músculo esquelético.

MCyT2006-2009

NewGENERIS.Development and application of biomarkersof dietary exposure to genotoxic and immunotoxicchemicals and of biomarkers of early effects, usingmother-child birth cohorts and biobanks.

UE—

Epigenetic studies of bladder cancer in the spanishbladder cander study. Methylation analysis.

NATIONALCANCER

INSTITUTE2004

Bladder cancer tissue microarrays to support prognosticassay development.

NATIONALCANCER

INSTITUTE2003-2005

Variación en el número de copias (CNV): un nuevomecanismo genético en la susceptibilidad al desarrollo yprogresión de tumores.

FundaciónCientífica de la

AsociaciónEspañola contra

el Cáncer

2007-2010

Factors genètics i ambientals en l'etilogia i el pronòsticdel càncer de bufeta. FMTV2006-2008

Biotecnología aplicada al desarrollo de nuevasherramientas diagnósticas y pronósticas de enfermedadescomplejas.

MEC2006-2007

Desarrollo y evaluación de herramientas bioinformáticaspara estudios de epidemiología genética yfarmacogenética.

FIS2006

Etiología, genética y pronóstico del cáncer de vejigaurinaria: implicaciones clínicas y en Salud Pública. FIS2005-2006

Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedadesrespiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas(red centros).

FIS2003-2006

EPICUR Red: Una red multidisplinar para el estudio de laetiología, clínica y genética molecular del cáncer devejiga urinaria (XARXA DE GRUPS).

FIS2003-2006

UniversidadPompeu Fabra

Genomics, mechanisms and treatment of addiction(GENADDICT). UE2005-2009

Biología molecular y factores pronóstico en el síndromede predisposición al cáncer anemia de Fanconi. FIS2002-2005

Development and application of biomarkers of dietaryexposure to genotoxic and immunotoxic chemicals and ofbiomarkers of early effects using mother-child birthcontrols and biobanks (NewGeneris).

UE2005

UniversidadAutónoma de Barcelona

134 Genoma España



UniversidadAutónoma de Barcelona(continuación)


Susceptibilidad genética a las patologías del tiroides.Identificación de nuevos factores de susceptibilidad yanálisis de factores de respuesta al daño genético.

MEC2007

Optimización del ensayo del cometa como métodoalternativo para la evaluación de los efectos genotóxicosde los compuestos químicos.

MMA2007

Micronúcleos en células uroteliales como biomarcadoresde progresion en cáncer de vejiga urinaria. ISCIII—

Estudi sobre el risc genètic en poblacions humanesexposades a l'arsènic. ——

Tratamiento de mantenimiento con metadona: EstudioFarmacogenético.

Universidad de Lausane2003-2009

Insuficiencia cardíaca: nuevos marcadores diagnósticos ypronósticos (línea de investigación). ——

Aplicación de la farmacogenómica al cáncer de pulmón(línea de investigación). ——

Estudios sobre la farmacogenética en el tratamiento delos trastornos afectivos y de las esquizofrenias (línea deinvestigación).

——

Polimorfismos de genes candidatos de riesgo cardiovascularen la respuesta a la dieta mediterránea. Estudio en modelosanimales de las bases moleculares que relacionan el estrésoxidativo con el proceso aterogénico.

FIS2005-2007

Identificación y caracterización nutrigenómica demarcadores de alteraciones articulares en el sobrepeso yla obesidad y su potencial control por mucopolisacáridos.

CENIT—

Identificación de factores pronósticos biológicos a travésde arrays de tejido en Linfomas T periféricos. FIS2007-2009

Glicosilación aberrante en proteínas séricas comomarcadores neoplásicos. MCyT2004-2007

Utilidad de la realización de secuencias de difusión y ladeterminación de biomarcadores en el pronóstico de lospacientes con un ataque isquémico transitorio.

FIS2008-2011

Universidad de las Islas Baleares

Universidad de Gerona

Universidad de Lérida

La actividad de la telomerasa y la longitud del telómerocomo nuevos marcadores pronósticos del cáncer colo-rectal.¿Pueden facilitar el seguimiento de los pacientes?

FIS2008-2011

Evaluación inmunohistoquímica de carciomas biendiferenciados de tiroides. Detección de marcadorespronósticos.

FIS2008-2011


Investigación de las bases biológicas de las conductasadictivas mediante estudios de expresión diferencial degenes y proteínas.

FIS—

Universidad CEUSan Pablo



Instituto deOftalmobiologíaAplicada UVA

Centro de Investigacióndel Cáncer CSIC-USAL

Centro deInvestigacionesBiológicas-CSIC


Aplicación de nuevas tecnologías proteómicas en labúsqueda de marcadores diagnósticos y terapéuticos deenfermedades cardiovasculares.

CM2007-2011

Estudio de mecanismos de patogenicidad de la leucemiamieloide crónica mediante genómica y proteómica. —2003-2004

Polimorfismos de genes de citoquinas proinflamatoriascomo marcadores de riesgo de aparición de unavitreoretinopatía proliferante en pacientes condesprendimientos de retina.

ISCIII—

Molecular Pathology of Bone Tumors (EUROBONET). UE2006-2010

Patología molecular de los sarcomas con énfasis en eltumor de Ewing: diseño y validación de nuevasherramientas diagnósticas y de individualizaciónterapéutica.

FIS2006-2008

Sarcomas: estudios transcriptómicos y proteómicosencaminados a mejorar la detección precoz, eldiagnóstico molecular y la terapia individualizada.


Patología e investigación traslacional en cáncer. Genoma España2006-2009

Proyecto de prueba a disposición de muestras de ADN depacientes diagnosticados de varios tipos de tumoressólidos y hematológicos en la población residente enEspaña (línea de investigación).

——

Markers of Sensitivity to Yondelis treatment intranslocation-bearing solid tumours a functional study. Pharmamar2007-2009

Diagnóstico de cáncer hereditario. ——

Firma molecular de autoanticuerpos en cáncer colorrectal. MEC—

Análisis proteómico y transcriptómico de los procesos deproliferación, diferenciación y regeneración en epitelio decolon humano.

CM—

Obtención de firmas moleculares de autoanticuerpos encáncer colorrectal. ——

Identificación de proteínas implicadas en metástasis decáncer colorrectal utilizando técnicas de proteómicacuantitativa (SILAC).

FMMA—

Marcadores de metástasis en cáncer colorrectal (línea de investigación). ——

Biomarcadores del estrés oxidativo en el síndrome deDown (línea de investigación). ——

136 Genoma España

Investigación traslacional en tumores de la familia Ewing:identificación de marcadores moleculares de pronóstico ynuevos abordajes terapéuticos.

AECC2008

Instituto deInvestigacionesBiológicasAlberto SolsCSIC-UAM


Centro Título del proyecto FinanciaciónDuración

Genética molecular del retinoblastoma: nuevasmetodologias para el diagnóstico de portadores,relaciones fenotipo/genotipo en pacientes de bajapenetrancia y clasificación molecular de los tumores contécnicas de expresión en matrices de ADN.

MSC2006-2008

Caracterización funcional de los factores Snail y bHLH ysu implicación en la progresión tumoral. MEC2007-2010

Nanoestructuras poliméricas como vectores sintéticos enterapia génica: Aplicación a la liberación intracelulardesigna: Evaluación de la interferencia de Snail.

MEC2005-2008

Molecular mechanisms of epithelial plasticity and itsinvolvement in carcinoma progression. UE2005-2009

Papel del receptor nuclear huérfano DAX1 en lapatogénesis de los tumores de Ewing. MEC2006

Mecanismo de acción transcripcional de los factores Snail,Slug y E47. Determinación de su papel específico en laprogresión tumoral.

MEC2004-2007

Clasificación molecular de tumores de Wilms y sarcomasinfantiles mediante técnicas de alto rendimiento:Identificación de marcadores moleculares de progresión yrespuesta al tratamiento. Individualizar el tratamientopara mejorar el pronóstico.

FundaciónInocenteInocente

2004-2006

Estudio proteómico de obesidad. MEC2006-2009

Comparación del tejido adiposo omental y subcutáneo. MEC2006-2009

Comparación del proteoma del tejido adiposo omental depacientes obesos frente a controles delgados. MEC2006-2009

Puesta a punto de la extracción de proteínas delplasma/suero, depleción de proteínas mayoritarias yestudio proteómico comparativo de plasma en pacientesobesos frente a controles.

MEC2006-2009

Estudio genómico y proteómico del Síndrome de OvarioPoliquístico. MEC2006-2009

Expresión génica alterada en obesidad mórbida: estudiosusando microarrays y PCR Taqman. Papel de lasDesiodasas D1 y D2 en el tejido adiposo.

MEC2006-2009

Proyecto cooperativo de Red de Centros de Cáncer. ISCIII2006

Estudio de los mecanismos oncogénicos del factor detranscripción quimérico EWS/FLI-1 característico de lostumores de la familia Ewing: Genes regulados,marcadores pronóstico e implicaciones terapéuticas.

MEC2004-2006


CIBER Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición. ISCIII2007-2010

Instituto deInvestigacionesBiológicasAlberto SolsCSIC-UAM(continuación)

Instituto de Genética y BiologíaMolecular CSIC-UVA



Genes cuya expresión esta alterada en obesidad mórbida:estudios por microarrays y Taqman. FMMA2006-2009

Biología del Cáncer. ONCOBIO. MEC. 2007-2012

Adiponutrina: un nuevo gen involucrado en la patologíade la obesidad. FMMA2005-2008

Estudio de los mecanismos de linfomagénesis en linfomade Burkitt y evaluación de posibles nuevos criterios dediagnóstico o pronóstico de los linfomas.

ISCIII2005-2006

Perfiles de expresión en neoplasias endometriales de altogrado de diferenciación en relación con la supervivencia.Identificación de genes implicados en invasión ymetástasis.

FMMA2007-2008

Molecular alterations involved in development andprogression of endometrial carcinomas. Clinical relevanceof gene expression profile analysis by DNA arrays.

TV32006-2008

Papel de Gasdermin like (GSDML) en cáncer de mama enrelación con la amplificación de Her2neu y contratamiento específicos (SAF2007-63075).

MEC2007-2010

Estudio de la función de nuevos reguladores de laexpresión de C-MYB y C-MYC. MEC2007-2010

Automatización del análisis de leucemias por citometríade flujo e identificación de factores pronósticos. FMMA2007-2008

Identificación de mutaciones en genes de predisposiciónal síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario.


Influencia de las variantes de efecto fisiológicodesconocido de los genes BRCA1 y BRCA2 en lasalteraciones del procesamiento de ARNm. Correlaciónentre eliminación de elementos clave, reguladores delsplicing y susceptibilidad genética a cáncer de mama.

FIS2007-2009

Polimorfismos genéticos y respuesta a inhibidores delreceptor de leucotrienos en niños asmáticos. Estudio decorrelación clínica y funcional.

FIS2006-2008

Incidencia de reorganizaciones genómicas de los genesMMR en la población de Castilla y León. Comparativa conpoblación española.

MEC2006-2007

Farmacogénetica de la respuesta a beta-adrenérgicos y ainhibidores de los leucotrienos en pacientes asmáticos.


Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedadesrespiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas. ISCIII2003-2004

Valor diagnóstico y pronóstico de los polimorfismos de losgenes de citocinas en la esclerosis múltiple.


138 Genoma España

Análisis de los mecanismos moleculares de infeccionesfúngicas mediante aproximaciones genómicas yproteómicas. Establecimiento de modelos animales.

—2005-2008Instituto de MicrobiologíaBioquímica CSIC-USAL



Interaction of fungal pathogens with host cells: a postgenomic approach. UE2003-2007

Identification of tumor suppressor genes, epigeneticportrait and genotyping of mantle cell lymphoma. —2007-2010

Molecular signatures to improve diagnosis and outcomein lymphomas. —2005-2010

Asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)de los genes de las vías de señalización intracelularNFkB, MAPK y JAK/STAT con la artritis reumatoide y condiferentes fenotipos de la enfermedad.

MSyC2005-2007

Determinación de marcadores sinoviales pronósticos derespuesta terapéutica a antagonistas del TNFalfa enpacientes con artritis reumatoide.

MSyC2005-2007

Estudio exploratorio de los factores genéticos asociados ala lipoatrofia y a la enfermedad cardiovascular enpacientes infectados por el VIH en tratamientoantirretroviral.

MSyC2006-2008

Lymphocite activation and phosphoproteoma: a databaseof protein phosphosrylation. MEC2007

Análisis proteómico de marcadores de enfermedad ensuero humano. MSyC—

Aplicación de nuevos marcadores circulantes para eldiagnóstico y el seguimiento de la cardiopatía isquémica. MEC2005-2008

IDIBAPS(CSIC-UB)

Determinantes genéticos y ambientales de la disfunciónvascular en la hipertensión y cardiopatía isquémica. MSyC2007-2010

Análisis proteómico de la orina en la afección renalasociada a diabetes tipo II. Efecto del bloqueo delsistema renina angiotensina.

MSyC2006-2008

Determinación de la diseminación linfática del carcinomaurotelial de vejiga mediante marcadores moleculares yutilización de estos para pronosticar la evolución clínicade la enfermedad.

MSyC2007-2010

Estudio genético, metabólico, clínico, terapéutico yepidemiológico de las hiperlipidemias hereditarias en España. FIS2006-2007

STREP - Integrative Genomics and Chronic DiseasePhenotypes: modelling and simulation tools for clinicians. UE2006-2009

Estudio de la expresión génica en la EnfermedadPulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) mediantemicroarrays de oligonucleótidos.

MSyC2005-2007


Estudio de los marcadores de riesgo de preeclampsia ymuerte fetal intra-útero en gestantes infectadas por el VIH. FIPSE2005-2007

IDIBAPS(CSIC-UB)(continuación)



Perfil de expresión génica en lesiones preneoplásicas y enel carcinoma hepatocelular inicial, en la cirrosis por elvirus de la hepatitis C. Aplicación en la detección precozy en el diagnóstico.

MSyC2006-2008

Integrative genomic analysis in hepatocellular carcinoma. NIH2007-2012

STREP - Development of a new DNA array baseddiagnostic system (IBDchip) to predict clinical course,development of complications, and response to therapy inpatients with inflammatory bowel disease (IBD).

UE2006-2009

Análisis de expresión génica en la enfermedadinflamatoria intestinal: relación con el fenotipo,progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento.

MEC2006-2009

Desarrollo de un Kit diagnóstico para las enfermedadesinflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (IMID-kit). MCyT2006-2010

Búsqueda de marcadores inmunológicos de tolerancia enel transplante hepático. MSyC2006-2008

Cribado del cáncer colorrectal en población de riesgointermedio: estudio multicéntrico, aleatorizado ycontrolado en el que se compara la prueba de detecciónde sangre oculta en heces mediante métodoinmunológico y la colonoscopia.

AECC2007-2010

Polimorfismos en genes candidatos involucrados encáncer colorrectal familiar: caracterización decomponentes genéticos comunes y de baja penetranciade susceptibilidad para el desarrollo y predicción de larespuesta al tratamiento del cáncer colorrectal.

MSC2006-2008

Caracterización de componentes genéticos comunes y debaja penetrancia involucrados en cáncer colorrectal familiarmediante estudios de asociación de genes candidatos.

MSC2004-2006

Hipermetilación de la región promotora de los genesMLH1, MGMT, CDKN2A, RASSF1A, CDX1 y SFRP1 enmucosa colorrectal no tumoral como factor favorecedordel desarrollo del cáncer colorrectal.

MEC2007-2010

Marcadores neuropsicológicos, neuroquímicos y biológicospronósticos de evolución rápida a enfermedad de Alzheimeren pacientes afectos de deterioro cognitivo leve.

MEC2005-2007

Combined use of neuropsychological, biochemical andneuroimaging biomarkers for assessment of risk ofdementia in Parkinson disease.

Fundació MaratóTV32007-2010

Marcadores pronósticos del desarrollo de una enfermedadneurodegenerativa en pacientes afectos del trastorno deconducta durante el sueño REM idiopático.

MSC2006-2008

140 Genoma España

Identification and validation of alcohol biomarkersignatures by proteomics(Subaward no 080-04000-R82301).

NIHUE2006-2008




Marcadores biológicos del fracaso multiorgánico en elshock séptico. MSC2006-2008

Análisis de los niveles plasmáticos de BDNF y deinterleukin 1beta en depresión y estudio de su relacióncon el funcionamiento del eje HHA como modelo de rasgopredictor de respuesta al tratamiento.

MEC2005-2008

STREP - Multiparametric Quantum Dot Bioassay for Pointof Care Diagnosis. UE2007-2009

Molecular signatures to improve Diagnosis and outcomeProteomics.

NIHUE2006-2007

Molecular mechanisms associated with clinicalprogression and drug resistance in MCL.

LymphomaResearch

Foundation2005-2008

STREP - European Mantle Cell Network: Translationaldetermination of molecular prognostic factors andpharmacogenomics in a European interdisciplinarycollaboration.

UE2004-2007

CA - Archive’s Tissues: Improving Molecular MedicineResearch and Clinical Practice. UE2007-2009

Identification of Tumor Supressor Genes, EpigeneticPortrait, and Genotyping of Mantle Cell Lymphomas.

LymphomaResearch

Foundation2007-2010

Análisis integrado de perfiles transcriptómicos y proteicosen la progresión de las neoplasias de la próstata.Aplicaciones en el diagnóstico.

MEC2006-2008

Análisis por microarrays de los genes dianas de losmicro-RNA alterados en su dosis génica en linfomas decélulas del manto.

MSyC2006-2008

Análisis de la firma metastática en el carcinomaescamoso de la laringe. MSyC2006-2009

Análisis de perfiles transcripcionales y alteracionesgenómicas estructurales en la progresión de carcinomasde próstata y explantes tumorales. Evaluación depotenciales marcadores.

MEC2005-2008

Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión deneoplasias linfoides. Identificación de posibles genesimplicados y evaluación de su relevancia clínica.

MEC2005-2008

Heterogeneidad genética en cáncer: implicaciones para elpronóstico y tratamiento. MEC2003-2008


Estudio de las alteraciones genómicas y los perfiles deexpresión de neoplasias linfoides. Identificación de genesdiana implicados en el desarrollo y progresión de estasneoplasias y definición de su impacto clínico.

MSyC2007-2013




Proteómica del espermatozoide en pacientes infértiles, enmodelos knock-out y mecanismo de la transiciónnucleohistona nucleoprotamina.

MEC2006-2009

Proteómica de ciclo celular en cáncer de mama humano. MEC2004-2007

Caracterización y estudio de la implicación de lasvariaciones en número de copia en pacientes con retrasomental ligado a cromosoma X.


Detección de desequilibrios cromosómicos submicroscópicosy su correlación con el fenotipo fetal mediante la aplicaciónde técnicas de citogenética molecular en el diagnósticoprenatal de malformaciones fetales.

MSyC2006-2008

Caracterización de desequilibrios cromosómicos, análisisde los puntos de rotura en reordenamientos aparentesequilibrados e identificación de cromosomas marcadoresmediante microdisección cromosómica y posterior análisiscon técnicas de array-CGH.

MSyC2007-2010

Premutación en el síndrome del cromosoma X frágil.Correlación del número de repeticiones CGG del genFMR1 y metilación con la transcripción-traducción.Implicaciones clínicas. Perfil genético.

MEC2004-2007

Polimorfismos en genes candidatos involucrados enmelanoma maligno: caracterización de componentesgenéticos comunes y de baja penetrancia desusceptibilidad para el desarrollo y predicción de larespuesta al tratamiento.

MSyC2006-2008

Identificación de genes de nevogenicidad y riesgo amelanoma. Implicaciones en la prevención y en elpronóstico del melanoma.

MSyC2006-2009

Estudio farmacogenómico en 326 pacientes afectos deleucemia mieloblástica aguda tratados con quimioterapiay trasplante de médula ósea. Diseño de un tratamientoadaptado a los polimorfismos génicos del paciente.

Fundació La Caixa2005-2008

Efecto de la influencia de la variabilidad genética individualen la respuesta al tratamiento y pronóstico en 700 pacientesafectos de leucemia aguda y linfoma de Hodgkin.

MSyC2006-2008

Detección y cuantificación de marcadores Stem medianteanálisis de Micro-RNA (MIRNA) en pacientes con cáncerde pulmón y en tejido embrionario pulmonar humano.

MSyC2006-2009

Valor pronóstico del perfil de expresión génica en elresultado del tratamiento post-remisión en los enfermoscon leucemia mieloide aguda.

MSyC2005-2008

142 Genoma España

Estudio de la relación entre la presencia de lospolimorfismos genéticos en los genes MDR1, HOCT1 yAGP1 y la respuesta al tratamiento con imatinib en lospacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónicade diagnóstico reciente.

MSyC2006-2009

IDIBAPSCSIC-UB(continuación)



Nuevos estudios inmunogenotípicos en la clasificación ytratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) ysíndromes mielodisplásicos.

FIS2005-2008

Epidemiología y factores pronósticos de los pacientesafectos de linfoma cutáneo de células T (LCCT). MSyC2006-2008

Proyecto de puesta a disposición de muestras de ADN depacientes diagnosticados de varios tipos de tumoressólidos y hematológicos en la población residente enEspaña - Nodo de Enfermedades Oncológicas del BancoNacional de ADN.

Genoma-España2006-2007

Importancia de los polimorfismos genéticos relacionadoscon la adhesión y función procoagulante de lasmicropartículas durante la formación del trombo en elsíndrome antifosfolipídico: relación con las trombosis.

MSyC2006-2008

Estudio de biomarcadores séricos y tumorales deactivación de la vía NF-KB en cáncer de próstata. MSyC2007-2010

Estudio de las alteraciones en la señalización intracelulary búsqueda de biomarcadores en enfermedadesautoinmunes.

MICINN2008-2011


Compartimentación subcelular y enfermedad. Nuevasestrategias diagnósticas y terapéuticas.


Marcadores proteómicos de riesgo cardiovascular enpacientes con lupus eritematoso sistémico.


Marcadores inmunogenéticos de susceptibilidad y/oprogresión en la artritis reumatoide. MCyT2003

Bases genético-moleculares de la artritis reumatoide:identificación de marcadores genéticos de predisposicióny pronóstico.

MCyT2003-2006

Estudio de las bases genéticas de las enfermedadesautoinmunes mediante la estrategia de genes candidatos. MCyT2006-2009


Genómica de las enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. MCyT2007-2010

Instituto de Parasitología y BiomedicinaLópez Neyra-CSIC


Evaluación de APRIL como factor pronóstico o diagnósticoen leucemia y tumores sólidos como el carcinoma decolon y de mama, el timoma o el glioblastoma (línea deinvestigación)

——

Centro Nacional de Biotecnología-CSIC



Torovirus humano: Caracterización genética y funcional.Desarrollo de herramientas para su diagnóstico en clínica. MEC2005

Estudio de las interacciones entre Poxvirus y célulashospedadoras mediante microarrys (línea deinvestigación).

——

Estudio de la interacción entre los virus TGEV y SARS-CoV y el hospedador con técnicas de proteómica ygenómica funcional (línea de investigación).

——

Uso de tecnologías de microarrays para conocer el patrónde expresión global (transcriptoma) en la bacteriaintracelular Salmonella entérica localizada en fibroblastos(línea de investigación).

——

Caracterización genómica de leucemias, linfomas ymielomas: Búsqueda de biomarcadores diagnósticos ypronósticos.

——

CNIO

Caracterización in silico e in vitro de translocacionescromosómicas en tumores sólidos: vejiga, colon y páncreas.

——

Desarrollo de plataforma pronóstico en cáncer de mama ——

Identificación de dianas terapéuticas mediante análisis deexpresión génica de tumores. ——

Bladder cancer risk and genomic alteration. NIH—

Prediction of bladder cancer disease course using scoresthat combine molecular and clinical risk factors. UE —

Novel MS-based strategies to discover and evaluatecancer biomarkers in urine: Application to diagnosis ofbladder cancer.

UE2008

Integration of DNA, RNA and protein markers in a tool forthe prognosis and diagnosis of human disease (DROP-TOP).

UE —

Integrated Project: Novel molecular diagnostic tools forthe prevention and diagnosis of pancreatic cancer. UE —

The role of polymorphisms in genes involved in signallingand tumoral progression pathways in bladder cancersusceptibility and prognostic.

FIS—

Genetic and environmental factors in bladder canceretiology and prognosis. FMTV—

144 Genoma España

European Network of Excellence in Genetics and PublicHealth (PHGEN). UE2005

CNIO



European best practice guidelines for quality assessment,provision and use of genome-based information andtechnologies.

UE2008

Red de Biobancos. ——

Marcadores pronósticos en carcinoma de mama. ——

Marcadores pronósticos y predictivos en linfoma de Hodgkin. ——

Marcadores pronósticos en carcinoma de colon, estadio B. ——

Marcadores predictivos de respuesta radioterápica encarcinoma prostático. ——

Identificación de rutas de señalización y mRNAsespecíficamente alterados en formas familiares yesporádicas de tumores endocrinos.

——

Farmacogenética de taxanos: neurotoxidad y eficaciaterapéutica. ——

Translational and functional onco-genomics: from cancer-oriented genomic screenings to new diagnostic tools andimproved cancer treatment (TRANSFOG).

UE2008

Developing novel molecular diagnostic tools for the preventionand diagnosis of pancreatic cancer (MolDiag-PACA). UE2008

Functional analysis of evolutionarily conservedmechanisms of ageing on advanced proteome analysis(PROTEOMAGE).

UE2008

Identification and characterization of novel human telomererelated biomarkers that aid cancer management byimproving patient diagnosis, treatment selection, responsemonitoring, and drug development (TELOMAKER).

UE2008

Genomic instability in cancer and precancer (GENICA). UE2008

European study to establish biomarkers of human ageing(MARK-AGE). UE2008

Characterization of the DNA methylation patterns ofdouble strand DNA viruses associated with humancancer: Clinical and epidemiological impact.

Swiss BridgeFoundation2008

Biotecnología aplicada al desarrollo de nuevasherramientas diagnósticas y pronósticas de enfermedadescomplejas (OSAGEN).

MICINN2008

Análisis transcriptómico y proteómico de los procesos deproliferación, diferenciación y regeneración en epitelio decolon humano (COLOMICS).

CM2008


Identificación de marcadores de valor diagnósticopronóstico y terapéutico en la enfermedad neoplásica.Proyecto ONCNOSIS.

CDTI2008

CNIO



Application of modern biology in the development ofimproved diagnostic tools and more efficient therapies forpatients with mutated fanconi anemia/BRCA genes.

FundaciónGenoma España2008

Genomic variation in the Spanish population: defining thehaplotypes for genomic regions of biomedical interest anddevelopment of a high-throughput genotyping resourcenetwork (CEGEN).

FundaciónGenoma España2008

Genotipado masivo para la caracterización genética depacientes con melanoma cutáneo esporádico en poblaciónespañola. Estudio de la respuesta in vivo de la piel frentea la radiación UV.

MICINN2008

Farmacogenética de taxanos: neurotoxicidad y eficaciaterapéutica. MICINN2008

Estratificando el pronóstico del cáncer vesical con arraysde anticuerpos. MICINN2008

Caracterización molecular de pacientes confeocromocitomas y/o paraganglioma: identificación demarcadores pronósticos de evolución clínica.

FIS2008

Determinación de dianas genéticas implicadas en la respuestay resistencia al cisplatino en el osteosarcoma infantil FIS2008

Definición de perfiles de expresión génica en tumores demama hereditarios mediante microarrays de DNA.Identificación de alteraciones somáticas que predigan lapresencia de mutación germinal en los genes BRCA1/2.Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad.

FIS2008

Genotipado masivo para la detección de factoresgenéticos asociados a cáncer de tiroides. Análisis degenes modificadores del fenotipo en formas familiares.

FIS2008

Identificación y caracterización de genes implicados enprogresión y resistencia al tratamiento con imatinib enleucemia mieloide crónica. Análisis genómico y proteómico.

FIS2008

Variación en el número de copias (CNV): un nuevomecanismo genético en la susceptibilidad al desarrollo yprogresión de tumores.

FAECC2008

Caracterización de un nuevo modelo de adenocarcinomapancreático ductal: búsqueda de nuevos marcadores dedetección precoz y ensayo de nuevas dianas preventivasy terapéuticas.

FMMA2008

Identificación de genes modificadores del fenotipotumoral en familias con cáncer de mama asociadas amutaciones en los genes BRCA.

FMMA2008

146 Genoma España

Linfomas B de célula pequeña: Identificación demarcadores de mutación somática en genes IgVH.

Fundación La Caixa2008

CNIO

CIC-bioGUNE

Instituto Catalán de Oncología




Farmacogenética de taxanos: Neurotoxicidad y eficaciaterapéutica.

Fundación RamónAreces2008

Validación clínica de test genéticos para la evaluación yselección de terapia en pacientes con cáncer colorrectal(COLOGENETICS).

——

Genotipado de alta densidad de la región 6p21 para laidentificación de polimorfismos asociados asusceptibilidad a Diabetes mellitus tipo 1.

——

Identificación de nuevos genes asociados a Diabetes. ——

Genotipado de alta densidad de las regiones MHC (6p21)y LCR (19q3.3) en poblaciones HLA-B27 para localizarvariantes genéticas asociadas a Espondilitis Anquilosante.

——

Estudio de polimorfismos genéticos asociados a Alzheimermediante genotipado de SNP de alta densidad. ——

Identificación, combinando ensayos de proteómica yChIP, de proteínas asociadas con Sp1 en la cromatina elproteoma Sp1.

——

Determinación de la expresión diferencial defosfoproteínas en muestras de hígado de ratones MAT1A-KO, identificación de vías de señalización y confirmaciónde los resultados obtenidos en pacientes con NASH.

——

HiPerDART: development of high performance diagnosticarray replication technology. UE2007

Identificación de genes candidatos mediante el estudio deredes de regulación génica. FIS—

Identificación y validación de marcadores proteicos en plasmapara el diagnóstico y el pronóstico del cáncer colorrectal. FIS2005

ONCNOSIS: Identificación de biomarcadores con valordiagnóstico y terapéutico para enfermedades neoplásicas. CENIT2005

Susceptibilidad genética para el desarrollo de linfomas.Interacción con agentes infecciosos y exposicionesambientales. Estudio multicéntrico internacional EPILYMPH.

FIS2004-2006

Estudio de la expresión de apc en poliposis adenomatosafamiliar (PAF). Contribución a la tumorgénesis yaplicaciones diagnósticas.


Ampliación del estudio de polimorfismos genéticospotencialmente asociados al riesgo de cáncer gástrico. MCyT2003-2006


Instituto Catalán de Oncología(continuación)



Factores genéticos, ambientales y de expresión fenotípicaasociados a la progresión de lesiones precursoras decáncer gástrico y de úlcera péptica en una poblaciónespañola de alto riesgo.

FIS2003-2006

Papel de los polimorfismos en genes reparadores del ADNen el cáncer colorrectal esporádico y familiar. FIS2004-2006

Genotipos y haplotipos asociados al cáncer gástrico en lapoblación europea y su interacción con factoresambientales.


Identificación del gen/es supresor tumoral localizado enel brazo corto del cromosoma 4, en la región 4p14-16 entumores colorrectales y metástasis hepáticas.

——

Biología tumoral y mecanismos de resistencia al tratamientocon cisplatino en tumores germinales testiculares. ——

Factores pronósticos en tumores colorrectales ymetástasis hepáticas. ——

Identificación de genes de resistencia a los tratamientos con5-FU en el nemátodo C. elegans como organismo modelo. ——

Búsqueda de marcadores no invasivos de angiogénesis(“surrogate markers”) en ensayos clínicos conantiangiogénicos (línea de investigación).

——

Estudio de la expresión de APC en Poliposis AdenomatosaFamiliar (PAF). Contribución a la tumorigénesis yaplicaciones diagnósticas.

——

Estudio de la implicación de la metilación de promotoresde genes supresores de tumores en la progresión delcáncer colorrectal. Aplicación de las técnicas de arrays demutación puntual para detectar cambios químicos en lassecuencias de ADN.

——

Estudio de las alteraciones epigenéticas involucradas enel cáncer colorrectal y el proceso de envejecimiento. ——

Estudi polimorfismes en els gens BCRA1 i BCRA2. —2009

Análisis de metilación global de genoma mediantetecnología illumina. —2009

Goldengate de metilación. —2009

Aductos aromáticos del ADN, susceptibilidad genética y riesgo de cáncer de pulmón, estómago, mama, colon y recto.

FIS2006-2008

Análisis de la influencia que tiene en el cáncer de mamaun conjunto de polimorfismos genéticos que codificanenzimas y receptores para las hormonas esteroideas.

FUNCIS2006

148 Genoma España

Instituto Canario de Investigacióndel Cáncer

InstitutoUniversitario de Oncología del Principado de Asturias

Centre de RegulacióGenómica



Mapeo de factores genéticos de susceptibilidad enenfermedades complejas: aplicación al asma y fenotiposasociados.

—2009

Asociación de variantes en genes marcadores inflamatoriosde enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). —2009

Determinantes genéticos en cáncer de endometrio:Estudio de casos y controles anidado en la cohorte “CDCDE CANARIAS”.

FUNCIS2005-2007

Extracellular proteases and the cancer degradome:innovative diagnostic markers, therapeutic targets andtumour imaging agents (CANCERDEGRADOME).

UE—

Identificación de marcadores de valor diagnósticopronóstico y terapéutico en la enfermedad neoplásica. MEC2007

Influencia de los polimorfismos en el promotor del gen demetaloproteasas en el riesgo a desarrollar cáncer depulmón y tiempo de supervivencia.

FIS—

Determinación de biomarcadores de estrés oxidativo(enzimas antioxidantes, aductos del ADN y metabolitosde la peroxidación de los lípidos) mediante técnicas deespectrometría de masas.

—2007

High-throughput in depth molecular characterization offamilial and sporadic paragangliomas: identification ofnew candidate genes involved in paragangliomatumorigenesis and genetic modifiers of the phenotypicalexpression in SDH-linked tumors.

——

Marcadores moleculares de respuesta a la quimioterapiaen los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello. —2007

Identificación de un patrón de expresión demetaloproteasas y sus inhibidores por el estromaprostático implicado en el riesgo de cáncer.

——

Determinación de perfiles moleculares de expresión demicroRNA en tumores de origen glial. MEC2006

Determinación de la significación pronóstica de lasmoléculas relacionadas con la angiogénesis y la adhesióncelular en los carcinomas de la cavidad oral, la orofaringey las glándulas salivares.

FIS2007

Genes expresados diferencialmente en los doshemisferios cerebrales como candidatos al trastorno pordéficit de atención con hiperactividad (TDAH).

—2009

Epigenética: Mecanismos y Enfermedad (EPICROM) -CONSOLIDER. MICINN2006

Identificación de nuevas fuentes de variación genómicaque afectan la susceptibilidad a enfermedades humanasfrecuentes.

PN2008


Development and application of biomarkers of dietaryexposure to genotoxic and inmunotoxic chemicals and ofbiomarkers of early effect using mother-child birthcontrols and biomarks.

UE2005

CIBERESP

Institut de medicinapredictiva i personalitzada de càncer

Instituto de InvestigaciónBiomédica de Bellvitge

IMIM Hospital del Mar



Susceptibilidad genética a las patologías del tiroides.Identificación de nuevos factores de susceptibilidad yanálisis de factores de respuesta al daño genético.

MEC2007

Optimización del ensayo del cometa como métodoalternativo para la evaluación de los efectos genotóxicosde los compuestos químicos.

FMMA2007

Micronúcleos en células uroteliales como biomarcadoresde progresión en cáncer de vejiga urinaria. ISCIII—

Estudi sobre el rics genètic en poblacions humanesexposades a l'arsènic. ——

Definición y caracterización de dominios epigenéticos encélulas normales y tumorales. PN2008

Epigenómica para un mejor diagnóstico, pronóstico ytratamiento de la leucemia linfóblastica aguda en niños. AECC—


Epidemiología clínica y molecular del cáncer de páncreasexocrino, la pancreatitis crónica y el cáncer del sistemabiliar extrahepático.

——

Análisis de las fases intra- y extra- hospitalarias del“intervalo síntoma-tratamiento” (IST) y de su impacto sobrela supervivencia. Detección precoz del cáncer de mama.

——

Papel de los genes K-RAS y P53 en el diagnóstico, elpronóstico y la etiología del cáncer de páncreas exocrinoy el cáncer de vías biliares.

——

Estudi de les diferències d'expressuó genètica entre elcàncer de pròstata clínicament significatiu i les varietatslatent i incidenta.

——

Integration of DNA, RNA and protein markers in a tool forthe prognosis and diagnosis of human disease. UE—

Desarrollo y evaluación de herramientas bioinformáticaspara estudios de epidemiología genética yfarmacogenética.

ISCIII—

Estudio de las alteraciones genéticas implicada en elcáncer cutáneo no melanoma de evolución agresivamediante la técnica de microarray de tejidos porhibridación in situ fluorescente.

FIS—

150 Genoma España

Estudio farmacogenómico de los polimorfismos en losgenes reparadores del DNA en pacientes afectados de uncáncer de cabeza y cuello.

FIS—

IMIM Hospital del Mar(continuación)



Estudio inmunohistoquímico mediante microarray tisular(TMA) del patrón de expresión molecular en cáncer depróstata.

——

Estudio inmunohistoquímico mediante microarray tisular(TMA) del patrón de expresión molecular en cáncer deurotelio (vesical y pelvis renal).

FIS—

Desarrollo de melanoma maligno en pacientes portadoresde nevus displásico: valor predictivo de la expresión deKi-67, BCL-2, p-53, ciclinas A, B1, D1 i E y de M-35.

——

Caracterización genética de células tumorales circulantes (CTC)y del tumor primario en pacientes con cáncer de mama:identificación de nuevos marcadores con valor pronóstico.

FIS—

Caracterización genética del carcinoma escamoso cutáneomediante array-hgc y confirmación con hibridación in situfluoresecente en arrays titulares.

AsociacióEpanyola contra

el cáncer deCatalunya

—

Análisis de la expresión genética mediante arrays de bajadensidad en trobocitemia esencial. Relación con otrossíndromes mieloproliferativos crónicos Ph negativos y conla anemia refractaria sideroblástica con trombocitosis.

FIS—

Estudio de las diferencias de expresión genética entre elcáncer de prostata clínicamente significativo y lasvariables latente e incidental.

FIS—

Genómica del cáncer (Proyecto cooperativo red decentros de cáncer. Subproyecto Nodo Fundación PRBB). FIS—

Caracterización genética de la mocosi fungoide tumoral ylinfomas primarios cutáneos de células T no micosisfungoide mediante Array-HGC y confirmación conhibridación in situ fluorescente en arrays tisulares.

FIS—

Estudio piloto de genotipo, epigenética, redes deseñalización hormonal y transcriptoma en cáncer de mama. FIS—

Taxomanía molecular de los linfomas. Genómica funcionalaplicada al diagnóstico y tratamiento de las neoplasiaslinfoides.

FIS—

Caracterización genética de lesiones proliferativas,carcinoma intraductal y carcinoma infiltrante de mamamediante microdisección con láser, DOP-PCR e hibridacióngenómica comparada.

FIS—

Papel de los genes K-ras y p53 en el diagnóstico, elpronóstico y la etiología del cáncer de páncreas exocrinoy el cáncer de las vías biliares extrahepáticas.

FIS—


Estudio multicéntrico sobre el papel del oncogen K-ras ydel gen p53 en el diagnóstico, el pronóstico y la etiologíade cáncer de páncreas exocrino (PANK-ras II).

FIS—




Estudi de les diferències d'expressuó genètica entre elcàncer de pròstata clínicament significatiu i les varietatslatent i incidental.

——

Estudi de marcadors moleculars en neoplàsieshematològiques. ——

Evaluación de la respuesta al tratamiento citorreductormediante cuantificación de poblaciones clonales segúnestado mutacional JAK2 V617F y polimorfismos asociadosal cromosoma X en pacientes con trombocitemia esencial.

FMMA—

Papel de MKP-1 y NF-KB en la reversión dequimiorresistencia: análisis in vitro, ex vivo y deexpresión en tumores humanos.

FIS—

Estudio de marcadores moleculares para el diagnóstico dela trombocitemia esencial. FIS—

Taxomanía molecular de los linfomas. Genómica funcionalaplicada al diagnóstico y tratamiento de las neoplasiaslinfoides.

FIS—

Polimorfismos de los genes reparadores de DNA enenfermos con cáncer de cabeza y cuello tratados conradioterapia y correlación con otros factores molecularesde radio-resistencia.

MERCK FARMA IQUIMICA, S.A.—

Proteómica de ciclo celular en cáncer de mama humano. MEC—

Alteraciones del perfil lipídico en pacientes conadenocarcinoma de próstata infiltrante comparando trestratamientos: orquiectomía, estrógenos, tratamientocombinado de análogos LH-RH + flutamida.

FIS—

Expresión de moléculas "MIC-A" en el epitelio bronquialde fumadores: ¿un marcador de susceptibilidad a laenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?

FIS—

Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedadesrespiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas. FIS—

Análisis transcriptómico y proteómico de los procesos deproliferación, diferenciación y regeneración en epitelio decolon humano. Convenio de regulación del programa deI+D COLOMIC.

CNIO—

Validación de biomarcadores neonatales de consumomaterno de alcohol durante el embarazo.

Ministerio de Sanidad—

Multiple new systemic phenotypic biomarkers for theprediction of first major cardiovascular events in a highcardiovascular risk population. Modulation by aMediterranean-type diet.

Ministerio deSanidad—

152 Genoma España

Estudio coordinado red de genotipación y psiquiatríagenética: Estudio genético de las vías funcionalessubproyecto Nodo-3: Estudio genético de las víasfuncionales implicadas en trastornos de ansiedad,depresión, abuso de substancia y TDA.

FIS—




Estudio de genes implicados en susceptibilidad y larespuesta farmacológica de trastornos mentales:ansiedad, afectivos, síndrome de déficit de atención ehiperactividad y drogas de abuso.

FIS—

Estudio y validación de un marcador biológico precoz dela recaída en el consumo de heroína. FIS—

Medida de la exposición a carcinógenos del humoambiental de tabaco (HAT) y desarrollo de nuevosbiomarcadores de exposición acumulada en adultos nofumadores expuestos al HAT.

FIS—

Development and standardization of metodologies todetect biomakers of androgenic steroids and peptidehormones misuse in sports.

——

Polimorfismos genéticos y enfermedad cardíaca coronaria:estudio caso-control en pacientes de edad inferior a 60 añosy en sujetos sanos de edad superior a 74 años.

FIS—

Efecto del polimorfismo inserción/delección del gen de laenzima conversora de la angiotensina I sobre las cifrasde hemoglobina y la presencia de anemia en pacientescon insuficiencia cardiaca.

SociedadEspañola

de Cardiología—

“Fine mapping” para identificar genes y variantes genéticasrelacionadas con infarto agudo de miocardio: un estudiocaso control. El estudio FIMAGAMI (FIne MApping for Genesrelated to Acute Myocardial Infarction).

FIS—

Estudio farmacogenético y de predicción de la depresióninducida por el tratamiento de la hepatitis C crónica coninterferón alfa pegilado y ribavirina. Estudio PSIGEN-VHC.Subprojecto coordinado II.

FIS—

Estudio de factores de patogenicidad y marcadoresmoleculares en cepas de Cryptococcus neoformansvariedad gattii aisladas en España.

FIS—

Expresión génetica y síntesis proteica del sistema deregulación OPG/RANKL. FIS—

Bases genéticas de la osteoporosis: estudios deasociación y estudios funcionales de nuevospolimorfismos en los promotores de genes candidatos.

MCyT—

Paper del polimorfisme del gen receptor de la vitamina D,gen receptor d'estrógen, gen del colàgen tipus Ialfal, i delalfa2-HS glicoproteina en el diagnòstic de l'osteoporòsi ila seva influència en el tractament hormonal sustitutori.

——


Lipoproteínas de alta densidad, apo Al, paraoxonasa,polimorfismos genéticos, LDL oxidadas, factores de riesgocardiovascular.

FIS—


ComplexoHospitalarioUniversitario de Vigo

FundaciónJiménez Díaz



Polimorfismes del gen de la lipoproteina lipasa associatsamb un perill lipoprotèic de risc cardiovascular a unamostra poblacional de Girona.

SociedadCatalana deCardiología

—

Avaluació de marcadors genètics en la predicció de risccardiovascular.

Centred'innovació i

desenvopamentempresarial

—

Interacción de las variantes genéticas y marcadores desusceptibilidad individual a las enfermedadescardiovasculares con estilos de vida y medidasantropométricas.

FIS—

HUELLA: determinación de un patrón de proteínasaplicado al diagnóstico, seguimiento y valoración de larespuesta terapéutica de tumores sólidos de distintalocalización.


Valor diagnóstico y pronóstico de la detección dealteraciones epigenéticas en el estudio del derramepleural maligno.

Proxectos Xunta2007

Enfermedades lisosomales de depósito: diagnóstico,monitorización terapéutica y búsqueda de nuevosmarcadores biológicos.

Proxectos Xunta2007

Influencia de los factores genéticos en la hepatotoxicidadinducida por fármacos antituberculosos en pacientes deraza caucásica.

FIS2006-2008

Evaluación de un biomarcador proteico como ayuda aldiagnóstico, pronóstico y seguimiento de las lesionescerebrales agudas traumáticas y vasculares.

FIS—

Estudio BACS-BAMI (Biomarkers in Acute CoronarySyndrome & Biomarkers in Acute Myocardial Infarction). FIS—

Búsqueda de marcadores genéticos diferenciales entredos tipos de respuesta frente a la misma exposiciónalergénica: tolerancia vs sensibiliación.


Proteómica cardiovascular. MEC2008

Estudio de la proteína relacionada con la parathormonacomo posible marcador tumoral en cáncer de próstata.

AEUAstra-Séneca—

Búsqueda de nuevas proteínas diagnósticas y pronósticasen la enfermedad cardiovascular mediante análisisproteómico.

FIS—

Validación de la proteína de shock térmico-27 (sHSP-27)como un posible marcador de la enfermedad cardiovascular. INDAS—

154 Genoma España

Estenosis aórtica degenerativa. Estudio de aspectospatogénicos mediante análisis proteómico.

SociedadEspañola deCardiología

—

FundaciónJiménez Díaz(continuación)

FundaciónPública deMedicinaXenómica

HospitalUniversitario VallD’Hebrón



Estudio de nuevas proteínas diagnósticas y terapéuticas en laenfermedad cardiovascular mediante análisis proteómico. MEC—

Proteómica cardiovascular: obtención de perfiles proteicosde la placa de ateroma humana por espectrometría demasas de tejidos.

FMMA—

Estudio funcional y genético de la MAO en pacientes contrastorno obsesivo compulsivo. Implicaciones en eltratamiento y en el pronóstico.

MEC2005

Sustratos de metaloproteasas en cáncer de mama. ——


——



Biomarcadores en enfermedades neurológicas (migraña yataxias). ——



——

Estudio de la modulación de la proliferación y progresióntumoral mediada por ptov1: interacción con las rutas de igf-1, notch, y wnt y expresión en tissue-arrays de tumores.

PN2008

Identificación de biomarcadores de isquemia cerebralmediante análisis de expresión génica y proteica dediferentes poblaciones culturales obtenidas pormicroscopía-catapultaje-láser en core y penumbra tras elictus en humanos.

FIS2006-2008

Geno-tPA: búsqueda de patrones genéticos predictivos dela evolución del paciente con ictus isquémico después deltratamiento con t-PA.

——

GRECOS: genotipaje del riesgo de recurrencia del ictus. ——

Identificación y uso de biomarcadores pronósticos en elictus isquémico. ——

Fragmentos carboxyterminales del proto-oncogén HER2en cáncer de mama. ——


HospitalUniversitario VallD’Hebrón(continuación)



Valor pronóstico de variables biológicas definidasmediante tissue microarrays (TMA) en cáncer depróstata. Influencia del tratamiento hormonal sobre elperfil de expresión.

—2002

Identificación de perfiles de expresión con valorpronóstico (línea de investigación). ——

Estudio de las alteraciones epigenéticas de metilaciónaberrante, anomalías cromosómicas y desarrollo del cáncercolorrectal, identificación de factores moleculares asociados ala generación de aneuploidías tumorales, inestabilidadcromosómica y alteraciones asociadas a condensación ysegregación cromosómica en cáncer (línea de investigación).

——

Función del complejo PTO/V1/Flotilina-1/rack 1 en laproliferación y en la progresión tumoral. Validación invivo sobre tissue-arrays de tumores humanos y en elmodelo murino tramp de cáncer de próstata.

PBiom2005

Background genético para predecir ICTUS. —2008

Identificación y caracteritzación del degradoma demetaloproteasas implicadas en la progresión tumoral (línea de investigación).

——

Nuevas estrategias de análisis proteómico basadas en laselección específica de péptidos N-terminales (línea deinvestigación).

——

Identificación de marcadores moleculares de diagnóstico ypronóstico en el cáncer de endometrio (línea de investigación). ——

Identificación y caracterización de perfiles genéticos,fenotípicos y funcionales de carácter diagnóstico ypronóstico involucrados en la génesis de la herniaincisional en tejido conectivo y muscular.Mecanoseñalización (línea de investigación).

——

Diagnóstico molecular de la enfermedad de vonWillebrand: estudio de la relación genotipo-fenotipo yaplicación al diagnóstico clínico (línea de investigación).

——

Identificación de las mutaciones responsables de hemofiliaA en la población española: aplicación en el desarrollo dealternativas terapéuticas (línea de investigación).

——

Polimorfismos génicos en familias con uno o másmiembros afectados de LES (línea de investigación). ——

Clasificación molecular de los sarcomas de partes blandasmediante el análisis de alteraciones genéticas y estudiosde expresión génica mediante arrays de cDNA (línea deinvestigación).

——

Caracterización del patrón de expresión de nuevasisoformas de tirosina hidroxilasa descritas por nuestrogrupo en el neuroblastoma (línea de investigación).

——

156 Genoma España

HospitalUniversitario Vall

D’Hebrón(continuación)

Hospital Clínico San Carlos



Caracterización de posibles marcadores tumorales comofactores de pronóstico oncológico (línea de investigación). ——

Farmacogenómica y screening molecular en linfomafolicular: Evaluación de la tolerancia a fármacos eidentificación de nuevas alteraciones genéticas.

—2009HospitalUniversitario 12 de octubre

Identificación de marcadores tumorales deladenocarcinoma endometrial a partir de un panel de 297secuencias diferencialmente expresadas aisladas porhibridación de microarrays (línea de investigación).

——

Investigación de genes candidatos en regiones desusceptibilidad para la esclerosis múltiple (línea deinvestigación).

——

Estudio de marcadores inmunológicos y hormonalesasociados con la fatiga en pacientes con esclerosismúltiple (línea de investigación).

——

Búsqueda de biomarcadores diagnósticos y pronósticosen el ictus (línea de investigación). ——

Determinación de marcadores de utilidad diagnósticatumoral, obtención de marcadores específicos de recidivay metástasis oculta y determinación de nuevas dianasterapéuticas y de perfiles moleculares (transcriptomas)tumorales (línea de investigación).

——

Identificación de nuevos marcadores pronósticos de cáncercolorrectal mediante el análisis de la expresión génica global. FMMA2004

Caracterización molecular mediante Tissue-Array defactores predictivos de respuesta al tratamiento, recidivay metástasis en cáncer colorrectal.

FMMA2004

Estudio de microarrays de cDNA para la identificación degenes de expresión diferenciada como potencialesmarcadores de riesgo de transformación maligna encélulas bronquiales.

FIS2002-2004

Análisis mediante tissue-array de marcadores molecularesrelacionados con el desarrollo de metástasis hepáticas enel cáncer de colon estadio B de Dukes (T2N0).

FIS2002-2004

Caracterización molecular mediante tissue-array de subgruposbiológicos de carcinomas no microcíticos de pulmón estadio Iy II con mayor potencial de recidiva y metástasis.

—2004-2006

Análisis mediante tissue-array de marcadores molecularesrelacionados con la supervivencia , recurrencia y respuestaal tratamiento en el cáncer de colon.

FMMA2004-2006

Análisis de caracteristicas moleculares, mutaciones deckit y PDGF, y clinicopatólogicas en tumores del estromagastrointestinal. Implicaciones en diagnóstico, pronósticoy tratamiento.

FMMA2005-2007


FundaciónInvestigaciónBiomédicaHospital GeneralUniversitario de Elche

FundaciónProgreso y Salud

Hospital de la Paz

Hospital Ramón y Cajal

Hospital Marquésde Valdecilla



Análisis farmacogenómico en pacientes con enfermedadde Alzheimer II. —2009

Estudio de la asociación de variantes genéticas MLH1,MSH2, MSH6, ARLTS1 y MYH con cáncer colorrectal detipo esporádico y familiar.

—2009

Molecular characterization of human multiple myelomacell lines by genome-wide profiling. —2009

Genotipado polimorfismos CYP2c9 y vVKORC. —2009

Aplicación de chips de ADN (arrays) a la identificación denuevos genes y al diagnóstico de algunas enfermedadesgenéticas.

——

Polimorfismos de genes de la vía metabólica delcolesterol como factores de riesgo de enfermedad deAlzheimer.

——

Estudio de asociación genética de la migraña nohemipléjica con los genes candidatos posicionaleslocalizados en los cromosomas X, 4, 6, 11, 14, 15 y 18en subpoblaciones cántabras y canarias.

——

Análisis de la expresión génica y de la secreción decitocinas en células mononucleares circulantes depacientes con arteritis de células gigantes y la polimialgiareumática.

——

Estudio de la asociación génica de la migraña con losgenes que codifican el receptor GABA 1A y el canal desodio SCN1A en la población Cántabra en general Pasiegay Lebaniega.

——

Cannabis y psicosis: estudio de marcadores genéticos yde factores clínicos y cognitivos pronósticos dediscapacidad.

——

Genetics and neuroimaging markers of shcizophrenia. ——

Proyecto de identificación de marcadores de valor dediagnóstico pronóstico y terapéutico en la enfermedadneoplásica (Proyecto ONCNOSIS).

——

Polimorfismos de genes relacionados con la producción yagregación de alfasinucleina como factores de riesgo deenfermedad de Parkinson.

——

Estudio del papel de los mecanismos epigenéticos en elfenotipo de propensión al cáncer de la anemia deFANCONI.

——

Investigación genómica en pacientes con un primerepisodio de esquizofrenia: identificación de marcadoresgenéticos y farmacogenéticos.

——

158 Genoma España

Identificación de los genes y rutas de señalizaciónimplicados en el fenotipo de anemia de Fanconi: modelode propensión al cáncer.

——

Hospital Marquésde Valdecilla(continuación)

Hospital ClínicoUniversitarioLozano Blesa

Hospital Clinic



Estudio de la asociación de polimorfismos de un úniconucleótido de las metaloproteinasas de matriz 9 y 12 conla arteritis de células gigantes.

—2008

Polimialgia reumática y arteritis de células gigantes:estudio del patrón de secreción de citocinas y de laexpresión génica en células de sangre periférica.

—2006

Estudio genético de la migraña y las variantes de losreceptores de estrógenos esr1 y esr2, de progesterona yde fsh y de la aromatasa cyp19a1.

—2006

Alteraciones epigenéticas como biomarcadores deprogresión neoplásica en Esófago de Barrett: análisis dehipermetilación de islas CpG e hipometilación global.

Gobierno de Aragón2008

Molecular signatures to improve diagnosis and outcomeprediction in lymphomas. NIH2005-2010

Molecular mechanisms associated with clinicalprogression and drug resistance in mantle cell lymphoma.

LymphomaResearch

Foundation2005-2007

Alteraciones genómicas en el desarrollo y progresión deneoplasias linfoides. identificación de posibles genesimplicados y evaluación de su relevancia clínica.

MEC2005-2008

Investigación de la genética del riesgo de padecer unaenfermedad coronaria en voluntarios conhipercolesterolemia familiar.

—2008

Estudio genético y enzimático de pacientes españolesafectos de la enfermedad de Gaucher, así como de lavalidación de marcadores subrogados de la enfermedad.

—2008

HospitalUniversitarioMiguel Servet

FundaciónPública Galega de MedicinaXenómica

Desarrollo y validación de marcadores relacionados con laafectación ósea en la enfermedad de Gaucher tipo 1 y suutilidad en la predicción de la respuesta.

FIS2003

Epidemiología molecular de la tuberculosis multirresistenteen España: estudio de nuevos marcadores y caracterizaciónmolecular de cepas epidémicas.

FIS2003

Marcadores inflamatorios y arteriosclerosis en lashipercolesterolemias autosómicas dominantes (línea deinvestigación).

——

Farmacogenética-oncogenética (línea de investigación). ——


——


Biosensores para detección de patógenos (S. Aureus,Legionella, Salmonella, E Coli). ——

Aromics

FundaciónPública Galega deMedicinaXenómica(continuación)

AnaxomicsBiotech

Genyca Innova

Proalt



Biosensor para detección de polimorfismos genéticos. ——

Nuevas terapias para enfermedades neurodegenerativas. ——

Nuevas terapias y métodos de diagnóstico para esclerosismúltiple. ——

Desarrollo de antibióticos en infecciones nosocomiales. ——

Identificación de dianas secundarias y diseño de fármacospara enfermedades relacionadas con el envejecimientomediante análisis estructural y funcional de rutas biológicas.

MEC2007

Identification and validation of novel drug targets in Gram-negative bacteria by global search: a trans-system approach. UE2007

Development of an in vitro tool for differential diagnosisof Chronic Obstructive Pulmonary Disease based onprotein patterns in sputum samples.

UE—

Búsqueda de polimorfismos relacionados con la obesidaden humanos. ——

Caracterización y genotipado de papilomavirus humano. ——

Nuevos biomarcadores para el diagnóstico temprano delcáncer colorrectal. —2007-2008

Desarrollo de anticuerpos recombinantes de interésdiagnóstico y terapéutico frente a marcadores diferencialesde células troncales tumorales en cáncer colorrectal.

—2008-2009

Generación de proteínas recombinantes y anticuerpos de interés en el diagnóstico temprano del cáncercolorrectal.

—2008-2009



Biomarcadores en enfermedades neurológicas (migraña y ataxias). ——


Fundación Barrie de la Maza. ——

BiokitAplicación de la tecnología de amplificación por círculorodante en la detección de marcadores genéticos deriesgo trombótico.

MEC2008

160 Genoma España

Proyecto hepatomet, aplicación de la metabolómica en labúsqueda de marcadores de enfermedades hepáticas. MICINN2008One Way Liver

Genomics

ProgénikaBiopharma

Proteómika

Genetadi Biotech



Proyecto microfluidics, desarrollo de dispositivosmicrofluídicos para la detección de de biomarcadores. MICINN2008

Diseño, desarrollo, producción y comercialización desistemas de diagnóstico, pronóstico y respuesta atratamiento de enfermedades complejas humanas.

——

Caracterizar biomarcadores genéticos (polimorfismos o SNP)en muestras de DNA de saliva o sangre en enfermedadestales como la esclerósis múltiple, la enfermedad inflamatoriaintestinal o la espondilitis anquilosante.

——

Identificación de biomarcadores noveles mediantediversos programas de discovery utilizando herramientasde proteómica como microarrays de anticuerpos técnicasde electroforesis bidimensional; diseño de anticuerposexclusivos para la validación cuantitativa de marcadoresen muestras biológicas no invasivas.

——

Desarrollo especializado orientado al diagnóstico primarioy de recurrencia del cáncer de vejiga. ——

Diagnóstico edl, desarrollo de un sistema de diagnósticoy monitorización del tratamiento de las enfermedades dedepósito lisosomal (edl), empleando herramientas deproteómica y metabolómica.

MICINN2008

PROYECTO NAPPA - Identificación de biomarcadores decáncer de pulmón mediante la tecnología de microarraysNAPPA (Nucleic Acid Programmable Protein Array).

MICINN2008

Integración de tecnologías genómicas y metabolómicasen el diagnóstico y tratamiento de la endometriosis. MICINN2008

Tabla 22. Proyectos de investigación españoles relacionados con biomarcadores de uso clínico. Fuente: elaboración propia.

Acrónimos: MEC, Ministerio de Educación y Ciencia; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; UE, Unión Europea; MSC, Ministerio de Sanidad y Consu-mo; MCyT, Ministerio de Ciencia y Tecnología; CM, Comunidad de Madrid; ISCIII, Instituto de Salud Carlos III; MICINN, Ministerio de Cien-cia e Innovación; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Científicas; CIBERESP, Centro de Investigación Biológica en Red en Epidemiolo-gía y Salud Pública; CIEMAT, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas; CNIO, Centro Nacional deInvestigaciones Oncológicas; IDIBAPS, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer; SAS, Sistema Andaluz de Salud; FMMA,Fundación Mututa Madrileña Automovilista; FMTV, Fundació La Marató de TV3; AEU, Asociación Española de Urología; FIPSE, Fundación parala Investigación y la Prevención del Sida en España: NIH, National Institute of Healt; JCCM, Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha.

DominionPharmakine

PharmaMar

Determinación y validación de nuevas alteracionescitogenómicas en células tumorales de metástasishepáticas resecadas en pacientes con cáncer de colon.Correlación con su potencial como marcadores dediagnóstico/pronóstico de la enfermedad.

MEC2008

Identificación de marcadores moleculares de respuesta afármacos antitumorales. MEC2008

Digna Biotech Desarrollo de biomarcadores para la 5-metiltioadenosinaen la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple. MEC2008


Anexo II. Test comerciales y en desarrollo para el diagnóstico, estratificación de pacientes y análisis de respuesta a fármacos

Test Compañía

Oncotype DX®

BRACAnalysis®

Genomics Health

Aplicaciones

Test de diagnóstico que estudia la expresión de 21 genes con el objetivode identificar subtipos de cáncer de mama.

Myriad Genetics Test que valora el riesgo de desarrollo de cáncer de mama u ovario enbase a la presencia de mutaciones en los genes BRAC1/2.

COLARIS® Myriad GeneticsTest que predice el riesgo de padecer cáncer colorrectal hereditario nopolipoideo mediante la detección de mutaciones en los genes MLH1,MSH2, y MSH6, genes relacionados con este tipo de cáncer.

COLARIS AP® Myriad GeneticsTest que analiza el riesgo de padecer cáncer y pólipos colorrectaleshereditarios mediante la detección de mutaciones en la familia de genesAPC y MYH.

MELARIS® Myriad Genetics Test de predicción que mide la probabilidad de desarrollar cáncer de páncreasy melanoma mediante la detección de mutaciones en el gen p16.

HerceptestTM Dako

Test de diagnóstico basado en la detección de una proteína concretaproducida por la sobreexpresión del gen HER2. Su uso se cinrcunscribe ala selección de pacientes con cáncer de mama para ser tratados conHerceptin.

c-Kit pharmDx™ Kits Dako Kit inmunohistoquímico cuyo objetivo es identificar la expresión deproteínas como c-Kit (CD-117) en tejidos normales y en neoplasias.

EGFR pharmDx™ Dako Test cuyo objetivo es identificar aquellos pacientes con cáncer de colonque pueden responder al tratamiento con Erbitux.

ER/PR pharmDx™ DakoKit inmunohistoquímico cuyo objetivo es identificar la expresión deproteínas como el receptor de estrógenos y de progesterona en tejidosnormales y en neoplasias.

FusionQuant®

y MLL FusionChip Ipsogen Ensayo estandarizado y chip de diagnóstico molecular para detectar lapresencia y guiar el tratamiento de ciertos tipos de cáncer - Leucemia.

Familion® Genaissance /Clinical Daa

Test genético que detecta mutaciones que pueden causar canalopatíascardíacas (síndrome de Brugada, síndrome de QT largo y taquicardiacatecolaminérgica polimórfica ventricular).

PgxPredict™:RITUXIMAB

Genaissance /Clinical Daa

Test cuyo objetivo es predecir cómo responderán los pacientes altratamiento con Rituximab en el tratamiento de linfoma No-Hodgkin.

PgxPredict™:WARFARIN

Genaissance /Clinical Daa

Test cuyo objetivo es predecir cómo responderán los pacientes altratamiento con Warfarin, medicamento anticoagulante para eltratamiento de patologías cardiovasculares.

OcuGene® InSite Vision Incorporated

Test genético que identifica pacientes con riesgo de padecer una forma deglaucoma más agresivo y para guiar la terapia.

ViroSeq™CeleraDiagnostics /Abbot Molecular

Análisis de genotipado para detectar resistencia a fármacos y mutacionesdel gen de la proteasa en enfermos de VIH. Permite la estratificación delos enfermos de cara a una mejor selección del tratamiento.

Invader® UGT1A1 Third WaveTechnologies, Inc.

Test que identifica los pacientes con riesgo de toxicidad severa frente altratamiento con el fármaco antineoplásico irinotecan.

162 Genoma España

TEST COMERCIALES Y EN DESARROLLO PARA EL DIAGNÓSTICO, ESTRATIFICACIÓN DE PACIENTES Y ANÁLISIS DE RESPUESTA A FÁRMACOS (continuación)

Test Compañía

PhenoSense GT™

GeneSeq™

ViroLogic

Aplicaciones

Análisis de genotipo combinado con análisis de fenotipo para estudiar laresistencia a fármacos para el HIV.

ViroLogic Análisis de genotipado que analiza la resistencia a los fármacos para eltratamiento de HIV.

MapQuant Dx™ IpsogenTest de diagnóstico basado en tecnología de microarrays cuyo objeto esmostrar la respuesta del paciente a quimioterapia, riesgo de metástasis yde grado de proliferación del tumor.

CupPrint® Ipsogen Test de determinación del perfil de expresión genética en cáncer de origenprimario.

SmaPhile Vita Genomics Test de diagnóstico de utilidad en la predicción de asma.

MetaPro Vita Genomics Test para la identificación de individuos metabolizadores lentos / rápidos eintermedios en relación con el metabolismo de fármacos.

FH-Profiler Vita Genomics Análisis de mutaciones en los genes ApoB o LDLR de utilidad en patologíascardiovasculares.

APOE test Vita Genomics Genotipado del Gen APO-E para detectar susceptibilidad a hiperlipidemias.

OVANOME™ DNAPrint Genomics

Test de diagnóstico basado en SNP cuyo objetivo es predecir la respuesta altratamiento con Taxol y Carboplatino en cáncer de ovario.

STATINOME™ DNAPrint Genomics

Test cuyo objeto es predecir la respuesta al tratamiento con estatinas(fármacos indicados en el tratamiento de patologías vasculares).

VeraTag™ MonogramBiosciences

Tecnología encaminada a detectar y cuantificar proteínas individuales ycomplejos protéicos, incluyendo homodímeros y heterodímeros de la familiade recpetores celulares del factor de crecimiento epidémico.

Mammostrat® Molecularprofiling

Test pronóstico de cáncer de mama basado en tecnologíainmunohistoquímica.

AlloMap® xDx Analiza la expresión de 20 genes a partir de una muestra de sangrePredicción del rechazo del órgano transplantado – transplante cardiaco.

AmpliChip CYP450 RocheDiagnostics

Microarrays. Analiza los genes del citocromo P450 para identificar alelosasociados a metabolismos lentos o rápidos de absorción de fármacos.

ChemoFx® PrecicisionTherapeutics

Cultivo de células tumorales y exposición de las mismas a los fármacos;evaluación inmunohistoquímica. Test que cuantifica la posible respuesta deun paciente ante un tratamiento en oncología.

MammaPrint® AgendiaTest que analiza la expresión de 70 genes en una muestra de tejidocongelada utilizando microarrays. Predice el riesgo recaída en cáncer demama de nodo linfático negativo tras cirugía.

PreGen-Plus™ Exact Sciences Ensayo de detección de ADN en heces para diagnóstico de cáncer colorrectal.

Prostate PX AureonLaboratories

Test que predice el riesgo de recurrencia y progresión del cáncer depróstata tras prostatectomia. Valoración de 8 marcadores, incluyendofactores clínicos y distribución de proteínas clave en la célula.

Tabla 23. Principales ejemplos de test disponibles comercialmente.Fuente: Zika, E., Gurwitz, D. e Ibarreta, D. (2006). Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: State-of-the-art and Potential Socio-economic Impact in teh EU. IPTS-European Commission.


Anexo III. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados


C-KIT Mesilato deImatinib (Glivec)

Tipo de test

Informativo

Patología Utilidad clínica del test

• Sarcoma del estroma gastrointestinal.• Medida de la respuesta frente a tratamiento con glivec.

Receptor dequimiocinas CCR5

Maraviroc(Celsentri) Obligatorio • V.I.H.

• Pronóstico de la respuesta frente a tratamiento con Maraviroc.

CYP2C19 Voriconazol Informativo • Infecciones fúngicas.• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.

CYP2C9 Celecoxib Informativo • Artrosis o artritis reumatoide.• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.

CYP2C9 Warfarin Recomendado• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y embolia

pulmonar.• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.

CYP2D6 Atomoxetina Informativo• Tratamiento del transtorno por déficit de atención e

hiperactividad.• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.

CYP2D6 Fluoxetina HCL Informativo• Tratamiento de depresión, del transtorno obsesivo

compulsivo y bulimia nerviosa.• Predicción de la capacidad de metabolización del fármaco.

Deleción delcromosoma 5q Lenalidomida Informativo

• Anemia producida por síndromes mielodisplásicos, mielomamúltiple.

• La deleción del cromosa 5q se encuentra presente en un 20-30% de pacientes*.

Deficiencia del gen DPD Capecitabina Informativo • Tratamiento de cáncer de mama y cáncer colorrectal.

• Predice la toxicidad del fármaco Capecitabina.

Expresión de EGFR Erlotinib Informativo

• Tratamiento de cáncer de cuello.• Predice la posible respuesta frente a tratamiento con

erlotinib (probable mejor respuesta en pacientes contumores EGFR positivo).

Expresión de EGFR Cetuximab Informativo

• Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello de célulasescamosas.

• Predice la posible respuesta frente a tratamiento (probablemejor respuesta en pacientes con tumores EGFR positivo).

Expresión de EGFR Cetuximab Obligatorio

• Tratamiento de cáncer colorrectal.• Predice la posible respuesta frente a tratamiento (mejor

respuesta en pacientes con tumores EGFR positivo).

Deficiencia, y/omutación de losreceptores de lalipoproteína debaja densidad(LDL)

Atorvastatina Recomendado• Hipercolesterolemia familiar.• Ajuste de la dosis de medicamento en base al gen del

receptor de LDL.

* La FDA garantiza la aprobación de la solicitud de fármaco nuevo adicional (sNDA) de REVLIMID(R) en combinación con dexameta-sona para el tratamiento de mieloma múltiple http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489

http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=174489

164 Genoma España


Deficiencia de G6PD Rasburicasa

Tipo de test

Recomendado


• Agente desintoxicante para el tratamiento antineoplásico.• Predice la toxicidad por Rasburicasa (Pacientes con

deficiencia en la enzima G6PD pueden presentar reaccionesde toxicidad frente al fármaco).

Deficiencia de G6PD Primaquina Informativo

• Tratamiento de la malaria.• Predice la toxicidad por Primaquina (Pacientes con

deficiencia en la enzima G6PD pueden presentar reaccionesde toxicidad frente al fármaco).

Sobreexpresiónde Her2/neu Trastuzumab Obligatorio

• Tratamiento de cáncer de mama.• Predice la posible respuesta frente al tratamiento (mejor

respuesta en pacientes que sobreexpresan el gen Her2/neu).


Carbamazepina Recomendado

• Tratamiento de la epilepsia, enfermedad maníaco-depresiva,síndrome de deshabituación a alcohol.

• Predice la toxicidad por Carbamazepina (Pacientes condeficiencia en este alelo pueden presentar reacciones detoxicidad frente al fármaco).


Abacavir Recomendado

• Tratamiento de V.I.H.• Predice la toxicidad por Abacavir (Pacientes con deficiencia

este alelo pueden presentar reacciones de toxicidad frente alfármaco).

Variantes del gen de la N-acetiltransferasa(NAT)

Rifampina,Isozianida,Pirazinamida

Informativo

• Tratamiento de tuberculosis.• Predice toxicidad y disminución de eficacia del tratamiento

(acetiladores lentos: neuritis tóxica y lupus, mayor riesgo decáncer de vejiga, acetiladores rápidos: disminución deeficacia).

Cromosoma de Filadelfia Busulfan Informativo

• Fármaco anticancerígeno.• Predice la posible respuesta a terapia con Busulfan

(disminución de la eficacia del tratamiento en pacientes sintraslocación entre los cromosomas 9 y 22 - cromosoma defiladelfia).

Cromosoma de Filadelfia Dasatinib Obligatorio

• Tratamiento de leucemia linfoblásticablástica.• Predicción de respuesta (tratamiento efectivo en pacientes

con presencia de traslocación entre los cromosomas 9 y 22 -cromosoma de filadelfia).

Expresión del gen alfaPML/RAR

Tretinoína Informativo• Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.• Predicción de respuesta (tratamiento no eficaz en pacientes

que no presenten el marcador PML/RAR).

Deficiencias en proteína C Warfarin Recomendado

• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y emboliapulmonar.

• Predicción de toxicidad (pacientes con deficienciashereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, laproteína S tienen riesgo mayor desarrollar necrosis detejidos).

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS (continuación)



Variantes de tipurina metiltransferasa(TPMT)

Azatioprina

Tipo de test

Recomendado


• Fármaco inmunosupresor utilizado para evitar el rechazo detransplantes, o artritis reumatoide severa.

• Predicción de toxicidad (pacientes con deficiencia de TPMTpueden desarrollar mielotoxicidad).

Variantes de UGT1A1 Irinotecan Recomendado

• Fármaco antineoplásico.• Predicción de toxicidad (pacientes con con mutaciones en

UGT1A1 pueden desarrollar reacciones de toxicidad comoneutropenia con el tratamiento).

Variantes de UGT1A1 Nilotinib Informativo

• Tratamiento de la leucemia mieloide crónica.• Predicción de seguridad (pacientes con polimorfismos en el

gen UGT1A1 pueden desarrollar hiperbilirrubinemia).

Deficiencia delciclo de la Urea Ácido Valpróico Recomendado

• Medicamento anticonvulsivo para el tratamiento de laepilepsia.

• Predicción de toxicidad (puede producir toxicidad enpacientes con alteraciones en el ciclo de la urea).

BIOMARCADORES GENÓMICOS CONSIDERADOS VÁLIDOS POR LA FDA EN EL CONTEXTO DE MEDICAMENTOS APROBADOS (continuación)

Variantes de la Vitamina Kepóxido-reductasa

Warfarin Recomendado

• Profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y emboliapulmonar.

• Predicción de respuesta / toxicidad (pacientes conpolimorfismos en el gen VKORC1 parecen requerir dosismenores del medicamento).

Tabla 24. Biomarcadores genómicos considerados válidos por la FDA en el contexto de medicamentos aprobados.Fuente: Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels.http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm


166 Genoma España

Anexo IV. Fichas de empresas españolas relacionadas con biomarcadores de uso clínico

Allelyus

Contacto http://www.allelyus.com/

Descripción

Empresa biotecnológica cuyo objetivo principal es la comercialización de servicios de análisisgenéticos innovadores, de máxima calidad y exclusivos, necesarios para solucionar problemastanto de Genética forense como de diagnóstico clínico. Ofrece también instrumentos analíticosque facilitan el desarrollo farmacéutico y ayudan a la aplicación de la Medicina Personalizada.

Servicios Farmacogenómica, HTPS, quimiogenómica, farmacogenética y genética forense.

Applera Hispania, S.A. (Applied Biosystems)

ContactoRonda de Poniente, 4 Bajo C-D – Centro Empresarial EuronovaTRES CANTOS (Madrid)www.europe.appliedbiosystems.com

Descripción Applera Hispania, S.A., es una Compañía constituida en España cuyo objeto social es la venta delos sistemas integrados de instrumentación científica y de Biotecnología de Applied Biosystems.

Servicios

Biomarkers Discovery; Microarrays de baja densidad; Bibliotecas de RNA; Expresión diferencialde proteínas; Metabolómica; Mantenimiento preventivo; Contratos de mantenimiento;Reparación y calibración de los instrumentos; Soporte técnico de aplicaciones; ConsultoríaSQL*LIMS.

Productos

Analizadores genéticos y sus consumibles; PCR Cuantitativa tiempo real y sus consumibles;Equipos de PCR y sus consumibles; Kits de secuenciación; Kits de identificación humana; Kits depatógenos (Samonella, Listeria, Ecoli...); Equipos de espectometría de masas y proteómicaServicios informáticos para gestión de bases de datos.(SQL*LIMS); Equipos de síntesis de péptidos y oligonucleótidos; Microarrays de alta densidad.

Anaxomics Biotech

ContactoBertran, 8208023 BARCELONAhttp://www.anaxomics.net/anax2.swf

Descripción Descubrimiento, ensayo y comercialización de medicamentos y kits de diagnóstico basados enuna aproximación desde la biología de sistemas.

ServiciosDescubrimiento de dianas, predicción de efectos adversos, nuevas indicaciones demedicamentos, modelos moleculares, screening virutal.AxPathBuilder, axPathAnalyzer – construcción de mapas de interacción de proteínas.

http://www.allelyus.com/

http://www.europe.appliedbiosystems.com

http://www.anaxomics.net/anax2.swf


AROMICS Applied Research using OMIC Sciences, S.L.

Contacto

Parc Científic de BarcelonaEdif. Hèlix - Lab. A05-B05, 2ª planta. c/ Baldiri Reixac, 15-2108028 BARCELONAhttp://www.aromics.es/eng/index.htm

Descripción Empresa dedicada a la investigación por contrato centrada en la aplicación de las tencologías“ómicas” en terapéutica y diagnóstico.

Servicios

ProteOMIC Test – evaluación del impacto de moléculas concretas en proteomas decélulas/organismos.GenOMIC Test – evaluación del impacto de moléculas concretas en genomas decélulas/organismos.PharmacogenOMIC test – evaluación de la influencia de la variabilidad propia de un individuo enla respuesta a un fármaco.ScreenTest – modelos celulares in vitro para análisis toxicológicos.XenoTest – modelos animales para medir eficacia y toxicidad.Bio-Diagnostic Tool – diseño, desarrollo de herramientas y kits de diagnóstico.Servicios de consultoría.

Bioalma, S.L.

ContactoCentro Empresarial Euronova, Ronda de Poniente, 4, 2ª planta, Unidad C-D28760 TRES CANTOS (Madrid)http://www.almabioinfo.com

Descripción Tecnologías de la información y biomedicina.

Servicios Consultoría, formación y desarrollo de software aplicado a los microarrays de ADN.

ProductosalmaZen System - bioinfomática aplicada a microarrays de ADN.almaZen System - sistema de extracción de información de la literatura científica medianteminería de textos.

Biomedal S.L.

ContactoAvenida Américo Vespucio nº 5, Bloque E – Planta 1ª, Módulo 12Isla de la Cartuja, 41092 SEVILLAhttp://www.biomedal.es/espanol/index.htm

Descripción Desarrollo de tecnologías innovadoras para el progreso de la investigación post-genómica y laproducción industrial eficiente de nuevas biomoléculas útiles para la sociedad.

Servicios Lectura y procesamiento de ADN arrays.Asesoramiento y gestión de proyectos de I+D en biomedicina (estudios de expresión semi-cuantitativa empleando tecnologías de DNA arrays).

Productos ELISA hGSTT1 – detección del rechazo en transplante de órganos.

http://www.aromics.es/eng/index.htm

http://www.almabioinfo.com

http://www.biomedal.com/index_es.html

168 Genoma España

Biotherapix SLU

ContactoSantiago Grisolia, 2 – Parque Tecnológico de Madrid28760 TRES CANTOS (Madrid)http://www.biotherapix.com

Descripción Compañía centrada principalmente en la generación de nuevas moléculas terapéuticas basadasen anticuerpos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, degenerativas e inflamatorias.

Productos Virochip® microarray con utilidad pronóstica que permite detectar resistencias a HIV.

Biotools B&M Labs

ContactoValle de Tobalina, 52, Nave 3928021 MADRIDhttp://www.biotools.eu

Descripción

Empresa biotecnológica dedicada principalmente al desarrollo de kits de diagnóstico deenfermedades bacterianas, virales o parasitarias mediante técnicas de biología molecular, juntoal desarrollo de microarrays medianos y grandes para el diagnóstico, pronóstico y respuesta atratamiento farmacológico de enfermedades causadas por microorganismos y patologíasmetabólicas.

ProductosCholest-chip – marcadores que proporcionan información en el diagnóstico, pronóstico yrespuesta al tratamiento farmacológico en patologías relacionadas con el metabolismo de lípidos.Fungi-chip – Pronóstico de infecciones por micotoxinas.

BRAINco Biopharma S.L.

ContactoEdificio 801. Parque Tecnológico de Vizcaya48160 DERIO (Vizcaya)http://www.brainco.es

DescripciónDesarrollo de nuevos tratamientos personalizados para combatir las enfermedades humanas delSistema Nervioso Central, optimizando la respuesta individual al tratamiento, aumentando laproporción de remisiones y disminuyendo la proporción de recaídas.

Productos

Emchip – chip de genotipado para el pronóstico y evolución de la esclerosis múltiple.BRAINchip – chip de genotipado para la optimización del tratamiento en enfermedadespsiquiátricas.CHIPSIA – chip de genotipado para la optimización del tratamiento de la epilepsia.

http://www.biotherapix.com

http://www.biotools.eu

http://www.brainco.es


Cibasa, S.L.

ContactoEdificio España – Plaza de España, 5-637004 SALAMANCAhttp://www.brainco.es

Descripción

Diseño, desarrollo y comercialización de nuevas herramientas y productos diagnósticos,profilácticos y terapéuticos contra el cáncer.Investigación en la identificación y validación de biomarcadores de células madre cancerosasque sirvan para predecir la respuesta a terapia y la recaída de la enfermedad tras eltratamiento.

Productos Biomarcadores con utilidad diagnóstica y terapéutica.

Digna Biotech, S.L.

ContactoC/ Boix y Morer 6, 8º28003 MADRIDhttp://www.dignabiotech.com

Descripción Empresa biotecnológica basada en el desarrollo y explotación de los productos de investigacióngenerados en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Pamplona.

Productos

Marcador Hepatocarcinoma – diagnóstico precoz del Hepatoma.URIFIB – detección de biomarcadores de fibrosis humana.APO A1 - detección de formas oxidadas de apolipoproteína a1 como marcador precoz dehepatocarcinoma celular (hcc).Kit Anti Cardiotrofina (CT-1).Anti-EPCR / ns-EPCR - kit elisa para la determinación de anticuerpos anti-epcr para la evaluacióndel riesgo de trombosis.Test para el pronóstico de metástasis en osteosarcoma.Marcadores MTA – esclerosis múltiple, pronóstico.

Dominion Pharmakine S.L.

ContactoParque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801, 1ª planta48160 DERIO (Vizcaya)http://www.pharmakine.com

Descripción Compañía biofarmacéutica enfocada al desarrollo de productos y servicios que permitan avanzaren la investigación, el diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Servicios Genómica funcional: Análisis de la expresión génica; Diseño de microarrays de ADN personalizados;Construcción de librerías de ADNc; Análisis de sistemas de expresión modificados.

Productos

Arrays de tejidos: Human Hepatic Colon-Carcinoma Metastasis Tissue Array; Organ-SpecificMetastasis Melanoma Tissue Array; Multi-Organ Animal Tissue-Arrays; Arrays de tejidospersonalizados.Arrays de células: Array específico de células hepáticas (humano, rata, ratón); Array de líneascelulares de melanoma humano; Arrays de células personalizados.DPK-C1 – marcadores pronósticos en cáncer colorrectal.DPK-C2 – FISH para pronóstico en cáncer colorrectal.DPK-C3 – marcadores de recidiva en cáncer de vejiga.

http://www.brainco.es

http://www.dignabiotech.com

http://www.pharmakine.com

170 Genoma España

Ferrer in Code

ContactoAv. Diagonal, 549, 5ª planta08029 BARCELONAhttp://www.ferrerincode.com

Descripción

Compañía nacida de la alianza entre las empresas Gendiag y Grupo Ferrer Internacional con elobjetivo de trasladar a la práctica clínica servicios de orientación diagnóstica, pronóstica ypredictiva basados principalmente en tecnologías genómica, proteómica, metabolómica ybioinformática.

Productos Distribución en España de MammaPrint® y Cuppprint®.

Fina Biotech

ContactoGobelas, 21 - 1ª planta – La Florida28023 MADRIDhttp://www.finabiotech.es/

DescripciónBúsqueda de kits de diagnóstico, pronóstico y/o respuesta a tratamiento en cáncer,enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y otras.Terapia con células madre adultas.

Productos

FB 2007-BEC – marcadores pronósticos para cáncer de mama, colon y pulmón.FB 2006 – marcadores de resistencia a quimioterapia en cáncer de pulmón.FB 2003 – diagnóstico y pronóstico de cáncer de próstata.FB 3001 – marcadores predictivos en síndrome coronario agudo.FB 3002 – marcadores de restenosis.FB 2002 – diagnóstico y pronóstico de cáncer de vejiga.FB 2005 - marcadores de resistencia a quimioterapia en cáncer de mama.

Genetadi Biotech

ContactoParque Tecnológico de Bizkaia – Edificio 800, piso 248160 DERIO (Vizcaya)http://www.genetadi.com

Descripción Desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico genético en los sectores de ginecología yoncología.

Servicios Servicios de diagnóstico genético: ADN, Expresión Génica, qPCR y arrays CGH.

Productos Test de diagnóstico de infertilidad, endometriosis, cáncer de endometrio, prenatal y DGP.

http://www.ferrerincode.com

http://www.finabiotech.es/

http://www.genetadi.com


Gendiag, S.L.

ContactoJuan de Sada, 3208028 BARCELONAhttp://www.gendiag.com

Descripción Investigación y desarrollo de sistemas de diagnóstico y nuevas dianas terapéuticas.

Productos

Hemato inCode – chip de ADN para la predicción de la evolución de la leucemia linfocíticacrónica en progresiva-no progresiva y predecir la respuesta al tratamiento farmacológico.Cardio inCode - chip de ADN para la predicción del riesgo cardiovascular en personas con riesgobajo-intermedio.Sudd inCode – chip de ADN para la detección del riesgo de sufrir muerte súbita.Trombo inCode – chip de ADN para la detección de factores de riesgo trombótico.Drug inCode – chip de ADN farmacogenómica.Test para el diagnóstico de la deficiencia del enzima de la lactasa intestinal.

Genómica, S.A.U.

ContactoAlcarria, 7 – Pol. Industrial de Coslada28823 COSLADA (Madrid)http://www.genomica.es/

Descripción Compañía de Diagnóstico molecular.

Productos

CLART® Papillomavirus 2 - microarray para el genotipado y diagnóstico de HPV en cáncer decervix.CLART® PneumoVir Kit - microarray para la detección multiple y diagnóstico de virusrespiratorios.CLART®-MetaBone kit - microarray para el genotipado de polimorfismos relacionados con elmetabolismo óseo.CLART Herpes/Enterovirus – diagnóstico de herpes y enterovirus.

GENYCA INNOVA Análisis y Diagnóstico Genético, S.L.

ContactoAlegría, 1828220 MAJADAHONDA (Madrid)http://www.genyca.es/

Descripción Laboratorio especializado en genética molecular.

Productos

Diagnóstico de enfermedades hereditarias e infecciosas, pruebas de identificación genética ypaternidad, el análisis de riesgo genético en ciertas enfermedades multifactoriales.Servicios: enfermedades hereditarias, enfermedades neoplásicas, obesidad y genética,enfermedad celíaca, enfermedad periodontal, agentes infecciosos, identificación genética,consejo genético.

http://www.gendiag.com

http://www.genomica.es/

http://www.genyca.es/

172 Genoma España

Health in code

ContactoEdificio El Fortín, Hospital Marítimo de Oza. As Xubias, s/n15006 A CORUÑAhttp://www.healthincode.com

Descripción Diagnóstico genético molecular de cardiopatías e interpretación de los resultados genéticos.

Productos

Diagnóstico molecular para el pronóstico y el tratamiento terapéutico en el ámbito de lasmiocardiopatías hereditarias: miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatia dilatada, miocardiopatíano compacta, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, síndrome de brugada, síndromeQT-largo

Mygen

ContactoSantiago Grisolía, 2 - Parque Científico de Madrid 28760 TRES CANTOS (Madrid)http://www.mygen.es/

Descripción Empresa con servicios especializados de genética molecular y microbiología, para laidentificación del ADN.

Productos

Estudio de polimorfismos asociados a obesidad.DIETCHIP estudio genético nutricional.Pruebas de ADN.Microbiología.

Integromics, S.L.

Contacto

Parque Científico de Madrid, Ciudad Universitaria CantoblancoC/ Einstein, 13, Pabellón C, 1ª planta 28049 MADRIDhttp://www.integromics.com

Descripción Proporcionar soluciones tecnológicas que faciliten la adquisición, manejo, procesamiento yanálisis de grandes volúmenes de datos en la era post-genómica.

Productos

Integromics Biomarker DiscoveryTM – software para el análisis de expresión génica.ArrayHub© – gestión de datos de análisis de la expresión génica.ArrayUnlockT – herramienta para el análsis de datos.AB1700Guide – software para el análisis de datos de la expresión génica.LIMMA Guide – control de calidad y análisis estadístico de datos experimentales de micorarrays.Real-Time StatMinerTM – software para el análisis de datos para PCR en tiempo real.

http://www.healthincode.com

http://www.mygen.es/

http://www.integromics.com


Neocodex S.L.

ContactoAvda. Averroes, 8, Ed. Acrópolis, Mod. 110-111SEVILLAhttp://www.neocodex.es

Descripción Empresa dedicada a la investigación y desarrollo en biomedicina y al diagnóstico molecular deenfermedades humanas.

Servicios Trazado de marcadores de susceptibilidad genética en la población española; Genotipado deSNP; Expresión génica mediante microarrays de ADN.

Noray Bioinformatics, S.L.

ContactoParque Tecnológico, 801 A48160 DERIO (Vizcaya)http://www.noraybio.com

Descripción Empresa bioinformática que ofrece soporte al sector de las biociencias (biotecnología,biomedicina, biofarmacia), mediante el desarrollo de nuevas soluciones informáticas.

Servicios

Consultoría bioinformática.Diseño y desarrollo de software para gestión e integración de información biológica.Proyectos de outsourcing en bioinformática.Software para kits de diagnóstico y biosensores.Plataformas bioinformáticas para integración de diferentes datos biológicos.

Productos

NorayLiver - plataforma bioinformática adecuada para ayudar en la búsqueda de biomarcadoresgenómicos, proteómicos y metabolómicos para enfermedades de hígado.Histomas - analiza los resultados de experimentos de espectrometría de masas realizados sobretejidos.NorayBanks.Software a medida para la gestión de datos de bancos biológicos.

Oryzon Genomics, S. A.

ContactoJosep Samitier, 1-508028 BARCELONAhttp://www.oryzon.com

Descripción Descubrimiento de biomarcadores con un pipeline enfocado a oncología y desórdenesneurológicos.

Servicios Servicios de genómica, proteómica y bioinformática.

Productos

Desarrollo de micromatrices con oligos específicos para la detección de bases metiladas.Biomarcadores con utilidad diagnóstica y pronóstica en cáncer de endometrio, colorrectal,pulmón, melanoma, gástrico y ovario, y Parkinson.Biomarcadores con utilidad diagnóstica en cáncer de próstata y Alzheimer.

http://www.neocodex.es

http://www.noraybio.com

http://www.oryzon.com

174 Genoma España

Owl Genomics, S.L.

ContactoParque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801, planta 2ª48160 DERIO (Vizcaya)http://www.owlgenomics.com

Descripción Identificación de marcadores moleculares y agentes terapéuticos para el diagnóstico temprano y tratamiento de enfermedades hepáticas.

Servicios Metabolómica. Espectrometría de masas.

Productos Hepatochip: chip de ADN que permite conocer la presencia de esteatohepatitis no alcohólica(NASH) a partir de la coexpresión de 85 genes.

Progenika Biopharma S.A.

ContactoParque Tecnológico de Bizkaia, Edificio 801 B 48160 DERIO (Vizcaya)http://www.progenika.com

Descripción

Compañía dedicada al desarrollo y comercialización de chips de ADN empleados en eldiagnóstico y pronóstico de enfermedades humanas. A través de la búsqueda de biomarcadorespara el diagnóstico, pronóstico y respuesta a tratamiento en muestras fisiológicas no invasivassu fin es desarrollar un kit para diagnosticar, pronosticar, predecir o supervisar la respuesta afármacos en enfermedades humanas complejas.

ServiciosProveedor oficial de Servicios Affymetrix Genechip® en España.Desarrollo de DNA-chips de oligonucleótidos para analizar la expresión génica tanto deorganismos eucariotas como procariotas.

Productos

LIPOchip® – hipercolesterolemia familiar.BLOODchip® – compatibilidad donante-receptor en transplante.IBDchip® – enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.PHARMA chip® – reacciones adversas de fármacos en respuesta a un tratamiento.FIBROCHIP – diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento en fibromialgia.

Protein Alternatives S.L.

ContactoSantiago Grisolía, 2. Piso 1. PTM - Parque Científico de Madrid 28760 TRES CANTOS (Madrid)http://www.proteinalternatives.com

Descripción Empresa biotecnológica cuyo objetivo es el uso de proteínas recombinantes y anticuerpos parael desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos para el cáncer y otras patologías.

Servicios

Producción de nuevos kits de diagnóstico ELISA y/o arrays de proteínas y de anticuerpos quepuedan ser utilizados con fines diagnósticos y pronósticos.Servicios especializados en tecnología de anticuerpos (Phage Display).Servicios personalizados de expresión y/o purificación de proteínas recombinantes y generaciónde anticuerpos.

ProductosProteínas recombinantes.Anticuerpos policlonales: primarios (IgY), primarios (IgG), secundarios.

http://www.owlgenomics.com

http://www.progenika.com

http://www.proteinalternatives.com


Proteomika

ContactoParque Tecnológico de Bizkaia, 504 48160 DERIO (Vizcaya)http://www.proteomika.com/

Descripción Búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico no invasivo de enfermedades complejas.

Servicios Servicio de análisis clínicos.

ProductosPNEUMOarray – Supervivencia epidemiológica de neumococos.INFLAMONITOR – Personalización del tratamiento en enfermedades inflamatorias.

Sistemas Genómicos S.L.

ContactoParque Tecnológico de Valencia, Avda. Benjamín Franklin, 1246980 PATERNA (Valencia)http://www.sistemasgenomicos.com

Descripción Investigación, desarrollo y comercialización de aplicaciones analíticas basadas en las técnicas deADN y ARN.

Servicios Diagnóstico genético molecular, diagnóstico prenatal y diagnóstico genético preimplantacional(DGP), farmacogenética y farmacogenómica.

Productos Aplicaciones en el desarrollo de chips de ADN.

A.I.E. ONCNOSIS Pharma

[email protected]://www.oncnosis.com/

Descripción Agrupación de empresas españolas enfocada al diagnóstico y pronóstico molecular y altratamiento de cáncer.

Integrantes Grupo Ferrer Internacional; Oryzon; Ingenasa; Solutex; Siemens Medical; Cima; Integromics;Laboratorios Leti; Advancell.

Colaboradoresacadémicos

Hospital 12 de Octubre de Madrid; Hospital Duran i Reynals de Barcelona; Hospital Universitariode Navarra; Hospital Valle de Hebrón de Barcelona; Hospital Valdecilla de Santander; IDIBELL-Hospital de Bellvitge de Barcelona; Universidad de Barcelona; Universidad Autónoma deBarcelona; Universidad Politécnica de Barcelona; Universidad de Navarra; Universidad deOviedo; Universidad de Zaragoza; Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC); CentroNacional de Investigaciones Oncológicas CNIO; Centro Nacional de Proteómica-FundaciónGenoma; Grup de Recerca de Nanobioenginyeria GREBEC; Institut Català d'Oncologia (ICO);Instituto de Ciencia de Materiales de Aragón ICMA-CSIC; Instituto de InvestigacionesBiomédicas "Alberto Sols" CSIC/UAM (IIB); Instituto de Investigación en Inteligencia Artificial(IIIA-CSIC); Instituto de Aplicaciones de las Tecnologías de la Información y de lasComunicaciones Avanzadas (ITACA); Fundación Rioja Salud.

Tecnologías Genómica, proteómica, nanotecnología.

Fichas de empresas españolas con líneas de negocio relacionadas con biomarcadores de uso clínico.Fuente: elaboración propia.

http://www.proteomika.com/

http://www.sistemasgenomicos.com

mailto:[email protected]

http://www.oncnosis.com/

176 Genoma España

Anexo V. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación cuya actividad científica se enmarca dentro de los biomarcadores de uso clínico

A continuación les presentamos un conjunto de fichas de varios grupos de investi-gación españoles que trabajan actualmente en temas relacionados con biomar-cadores de uso clínico.


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178 Genoma España

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•G

enóm

ica.

•Pr

oteó

mic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:En

ferm

edad

es a

utoi

nmun

es:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

ta a

fárm

acos

.

•G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado.

•Pr

oteó

mic

a: a

rray

s, z

imog

rafía

.

•H

iPer

DAR

T: D

evel

opm

ent

of H

igh

Perm

orm

ance

Dia

gnos

tic A

rray

Rep

licat

ion

Tech

nolo

gy.

FP7-

HEA

LTH

-200

7-B/

2233

78•

Iden

tifica

ción

de g

enes

can

dida

tos

med

iant

e el

est

udio

de

rede

s de

regu

lació

n gé

nica

. FIS

PI0

8163

5.•

Iden

tific

ació

n y

valid

ació

n de

mar

cado

res

prot

eico

s en

pla

sma

para

el d

iagn

óstic

o y

elpr

onós

tico

del c

ánce

r co

lorr

ecta

l. FI

S 05

/100

6.•

ON

CNO

SIS:

Ide

ntifi

caci

ón d

e bi

omar

cado

res

con

valo

r di

agnó

stic

o y

tera

péut

ico

para

enfe

rmed

ades

neo

plás

icas

. CD

TI-C

ENIT

-200

5.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s.M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: g

enot

ipad

o.•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ríade

mas

as.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Nan

otec

nolo

gía:

bio

sens

ores

.Co

rto

plaz

o (5

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays.

• Pr

oteó

mic

a: c

rom

atog

rafía

,ar

rays

.•

Nan

otec

nolo

gía:

bio

sens

ores

,go

ld n

anop

artic

les.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays.

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de m

asas

.•

Nano

tecn

olog

ía:

lab-

on-a

-ch

ip.

Larg

o pl

azo

(15

años

).

•N

ueva

s es

trat

egia

s te

rapé

utic

as e

n la

enf

erm

edad

cel

íaca

. M

odul

ació

n en

la r

espu

esta

inm

une

fren

te a

l glu

ten

en m

odel

os d

e cu

ltivo

s de

bio

psia

y c

élul

as.

Inst

ituto

de

Salu

d Ca

rlos

III

(200

8-10

).•

Estu

dios

mol

ecul

ares

y c

elul

ares

de

los

mec

anis

mos

inm

unes

en

la p

atog

enia

de

laen

ferm

edad

cel

íaca

. Pr

ogra

mac

ión

de C

oope

raci

ón I

nter

univ

ersi

taria

ent

re E

spañ

a e

Iber

oam

éric

a 20

08.

Cánc

er.

Enfe

rmed

ades

infla

mat

oria

s cr

ónica

s y

auto

inm

unes

, cán

cer,

enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

•D

esar

rollo

y v

alid

ació

n de

kits

de

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico

y re

spue

sta

tera

péut

ica.

•D

iagn

óstic

o m

olec

ular

y c

arac

teriz

ació

n de

pac

ient

es (

espe

cial

men

te e

n la

enf

erm

edad

celía

ca p

ero

tam

bién

en

otra

s pa

tolo

gías

infla

mat

oria

s cr

ónic

as d

el o

rgan

ism

o).

•Id

entif

icac

ión

de p

osib

les

dian

as t

erap

éutic

as y

dis

eño

de n

ueva

s es

trat

egia

s.•

Util

idad

de

mét

odos

ex

vivo

para

su

eval

uaci

ón.


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

5N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

Cent

ro d

e In

vest

igac

ione

s Bi

ológ

icas

Inve

stig

ador

:D

r. Ig

naci

o Ca

sal

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

6N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

Uni

vers

idad

Aut

ónom

a de

Mad

ridIn

vest

igad

or:

Dr.

Juan

J.

Gon

zále

z Ag

uile

ra

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

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línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 2

Beca

rios.

Form

ació

n:•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica

• Bi

olog

ía M

olec

ular

.

Pers

onal

:•

3 D

octo

res.

• 3

Beca

rios.

• 3

Otr

os.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.

•Pr

oteó

mic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

: cá

ncer

.Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as,

crom

atog

rafía

, ar

rays

, el

ectr

ofor

esis

bidi

men

sion

al –

DIG

E, t

écni

cas

de b

iolo

gía

mol

ecul

ar.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico.

•G

enóm

ica:

gen

otip

ado.

Nue

vos

mét

odos

dia

gnós

ticos

par

a la

det

ecci

ón t

empr

ana

del c

ánce

r y

pron

óstic

os p

ara

lacl

asifi

caci

ón y

evo

luci

ón d

e lo

s tu

mor

es y

/o r

esis

tenc

ia a

dro

gas.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

• Pr

oteó

mic

a: a

rray

s.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as.

• M

etab

olóm

ica:

esp

ectr

omet

ríade

mas

as.

• N

anot

ecno

logí

a: b

iose

nsor

es,

lab-

on-a

-chi

p.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Nan

otec

nolo

gía:

qua

ntum

dots

, go

ld n

anop

artic

les,

nano

poro

s.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: g

enot

ipad

o.M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s.La

rgo

plaz

o (1

5 añ

os).

•D

iagn

óstic

o, p

ronó

stic

o, r

espu

esta

a f

árm

acos

.

•Fi

rma

mol

ecul

ar d

e au

toan

ticue

rpos

en

cánc

er c

olor

rect

al. P

lan

Naci

onal

de

Biot

ecno

logí

a.M

inis

terio

de

Educ

ació

n y

Cien

cia.

•An

ális

is p

rote

ómic

o y

tran

crip

tóm

ico

de lo

s pr

oces

os d

e pr

olife

raci

ón, d

ifere

ncia

ción

yre

gene

raci

ón e

n ep

itelio

de

colo

n hu

man

o. P

rogr

ama

de B

ioci

enci

as 2

+2.

Com

unid

ad d

eM

adrid

.•

Iden

tific

ació

n de

pro

teín

as im

plic

adas

en

met

ásta

sis

de c

ánce

r co

lorr

ecta

l util

izan

do t

écni

cas

de p

rote

ómic

a cu

antit

iva

(SIL

AC).

Fun

daci

ón M

édic

a M

utua

Mad

rileñ

a.

•An

ális

is d

e la

s in

tera

ccio

nes

entr

e ge

nes

may

ores

de

pred

ispo

sici

ón y

gen

es d

e ba

jape

netr

anci

a en

el c

ánce

r co

lorr

ecta

l. Im

plic

acio

nes

pron

óstic

as y

dia

gnós

ticas

.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Cánc

er, e

nfer

med

ades

car

diov

ascu

lare

s, e

nfer

med

ades

infe

ccio

sas.

Cánc

er, e

nfer

med

ades

car

diov

ascu

lare

s.

180 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

7N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

Cent

ro N

acio

nal d

e In

vest

igac

ione

s O

ncol

ógic

asIn

vest

igad

or:

Dr.

Man

uel M

. M

oren

te

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

8N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

CIM

A –

Uni

vers

idad

de

Nav

arra

Inve

stig

ador

:D

r. Ru

bén

Pío

Osé

s

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 1

FP I

I.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.•

Doc

umen

taci

ón S

anita

ria.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Biob

anco

s.Pe

rson

al:

• 6

Doc

tore

s.•

5 Té

cnic

os.

• 6

Beca

rios.

• 1

Enfe

rmer

a.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.

•Pr

oteó

mic

a.•

Gen

ómic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:Cá

ncer

: di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o.

•G

enóm

ica:

arr

ays.

•Pr

oteó

mic

a: in

mun

ohis

toqu

ímic

a.•

Prot

eóm

ica.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico

yre

spue

sta

a fá

rmac

os.

•G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado,

inm

unoh

isto

quím

ica,

ELI

SA,

qPCR

.

•M

ejor

dia

gnós

tico.

•Pe

rson

aliz

ació

n de

ter

apia

s.•

Pers

onal

izac

ión

de p

roce

sos.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Nan

otec

nolo

gía:

la

b-on

-a-c

hip.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays,

geno

tipad

o.•

Prot

eóm

ica:

arr

ays.

• N

anot

ecno

logí

a: b

iose

nsor

es.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ría

de m

asas

, cr

omat

ogra

fía.

• M

elab

olóm

ica:

esp

ectr

omet

ríade

mas

as.

• N

anot

ecno

logí

a: g

old

nano

part

icle

s.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• N

anot

ecno

logí

a: la

b-on

-a-c

hip,

bios

enso

res.

Larg

o pl

azo

(15

años

).•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ríade

mas

as,

crom

atog

rafía

.•

Met

abol

ómic

a:es

pect

rom

etría

de

mas

as.

Estu

dios

a n

ivel

mol

ecul

ar d

e la

car

cino

géne

sis

pulm

onar

con

el o

bjet

ivo

de id

entif

icar

nuev

os p

oten

cial

es b

iom

arca

dore

s en

cán

cer

de p

ulm

ón.

•Re

d de

bio

banc

os.

•M

arca

dore

s pr

onós

ticos

en

carc

inom

a de

mam

a.•

Mar

cado

res

pron

óstic

os y

pre

dict

ivos

en

linfo

ma

de H

odgk

in.

•M

arca

dore

s pr

onós

ticos

en

carc

inom

a de

col

on, e

stad

io B

.•

Mar

cado

res

pred

ictiv

os d

e re

spue

sta

radi

oter

ápic

a en

car

cino

ma

pros

tátic

o.

•Va

lidac

ión

de m

arca

dore

s di

agnó

stic

os, p

ronó

stic

os y

pre

dict

ivos

en

cánc

er d

e pu

lmón

•Id

entif

icac

ión

de n

uevo

s bi

omar

cado

res

en fl

uido

s bi

ológ

icos

(pl

asm

a, e

sput

o y

lava

dobr

onqu

ioal

veol

ar).

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Cánc

er, p

atol

ogía

car

diov

ascu

lar,

enfe

rmed

ades

rar

as y

hué

rfan

as.

Cánc

er, e

nfer

med

ades

neu

rode

gene

rativ

as.


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

9N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

Uni

vers

idad

Aut

ónom

a de

Mad

rid –

IIB

Alb

erto

Sol

sIn

vest

igad

ora:

Dra

. Am

paro

Can

o

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

10

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Fu

ndac

ión

Públ

ica

de M

edic

ina

Gen

ómic

aFa

culta

d de

Med

icin

a Sa

ntia

go d

e Co

mpo

stel

aIn

vest

igad

or:

Fern

ando

Dom

íngu

ez P

uent

e

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sD

atos

ref

eren

tes

a la

s pa

tent

es

de s

u gr

upo

entr

e 20

00-2

007

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

5 D

octo

res.

• 3

Beca

rios.

• 3

Técn

icos

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• G

enóm

ica.

• Pr

oteó

mic

a.•

Bioi

nfor

mát

ica.

Técn

icas

dis

poni

bles

por

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o,

qRT-

PCR.

• Pr

oteó

mic

a: a

rray

s•

Nan

otec

nolo

gía:

LO

AC.

Pers

onal

:•

3 D

octo

res.

• 1

Beca

rios.

• 3

FP I

I.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.•

Farm

acia

.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.•

Cito

gené

tica.

•Pr

oteó

mic

a.•

Gen

ómic

a.•

Nan

otec

nolo

gía.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

asde

bio

mar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pron

óstic

o, r

espu

esta

a fá

rmac

os.

•Sn

ail,

nuev

o m

arca

dor

de p

rogr

esió

n tu

mor

al y

pro

teín

a di

ana

denu

evos

com

pues

tos

antit

umor

ales

- 0

0990

1466

/1.

•Pr

oced

imie

nto

para

det

erm

inar

la c

apac

idad

inva

siva

y m

etas

tási

cade

un

tum

or e

pite

lial m

edia

nte

el u

so d

e Sn

ail -

200

0020

74/7

.•

Snai

l, ne

w t

umor

al p

rogr

esió

n m

arke

r an

d ta

rget

pro

tein

of

new

antit

umor

al c

ompo

unds

- 0

9/80

6,44

5.•

Mat

eria

ls a

nd M

etho

ds f

or t

he d

eres

pres

sion

of

the

E-ca

dher

inpr

omot

er –

11/

071,

025.

•M

étod

o de

dia

gnós

tico

y/o

pron

óstic

o de

cán

cer

de m

ama

-P2

0070

2342

(PC

T/ES

2008

/000

563)

.

•G

enóm

ica.

•N

anot

ecno

logí

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:Cá

ncer

: di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o y

resp

uest

a a

fárm

acos

.

•G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado.

•N

anoe

stru

ctur

as p

olim

éric

as c

omo

vect

ores

sin

tétic

os e

n te

rapi

a gé

nica

: Ap

licac

ión

a la

liber

ació

n in

trac

elul

ar d

e si

RNA.

Eva

luac

ión

de la

inte

rfer

enci

a de

Sna

il"

NAN

2004

-092

30-C

04-0

2 (S

ubpr

oyec

to 0

2 de

pro

yect

o co

ordi

nado

).•

Cara

cter

izac

ión

func

iona

l de

los

fact

ores

Sna

il y

bHLH

y s

u im

plic

ació

n en

la p

rogr

esió

ntu

mor

al.

SAF2

007-

6305

1.•

Biol

ogía

del

cán

cer.

ON

COBI

O.

CSD

00C-

2007

-261

02.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

• Pr

oteó

mic

a: a

rray

s.•

Nano

tecn

olog

ía:

lab-

on-a

-chi

p,go

ld n

anop

artic

les.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

,cr

omat

ogra

fía.

• M

etab

olóm

ica:

esp

ectr

omet

ría.

• N

anot

ecno

logí

a: b

iose

nsor

es,

quan

tum

dot

s, n

anop

oros

.

Larg

o pl

azo

(15

años

):Co

rto

plaz

o (5

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado.

• N

anot

ecno

logí

a: b

iose

nsor

es,

lab-

on-a

-chi

p, g

old

nano

part

icle

s.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

Larg

o pl

azo

(15

años

).

Fund

ació

n Ba

rrie

de

la M

aza.

Cánc

er, e

nfer

med

ades

car

diov

ascu

lare

s, e

nfer

med

ades

de

orig

en g

enét

ico.

Cánc

er.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

•Id

entif

icac

ión

de m

arca

dore

s m

olec

ular

es c

on c

apac

idad

pro

nóst

ico-

pred

ictiv

a.•

Dia

gnós

tico

dife

renc

ial d

e pr

oces

os t

iroid

eos.

•Re

sist

enci

a a

fárm

acos

ant

itum

oral

es.

182 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

11

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:In

stitu

to d

e Pa

rasi

tolo

gía

y Bi

omed

icin

a “L

ópez

-Ney

ra”

Inve

stig

ador

:D

r. Ja

ime

Sanc

ho L

ópez

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

12

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:CI

MA

– U

nive

rsid

ad d

e N

avar

raIn

vest

igad

or:

Dr.

Luís

Mon

tuen

ga B

adía

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sD

atos

ref

eren

tes

a la

s pa

tent

es

de s

u gr

upo

entr

e 20

00-2

007

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

4 D

octo

res.

• 1

Técn

ico.

• 2

Beca

rios.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Farm

acia

.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• Pr

oteó

mic

a.

Técn

icas

dis

poni

bles

por

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n:•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ría d

em

asas

, ar

rays

, de

term

inac

ión

depr

oteí

nas

y co

dific

acio

nes

post

radu

ccio

nale

s po

r si

stem

asm

ultip

lex

basa

do e

n la

cito

met

ríade

flu

jo (

lum

inex

, bi

ople

x, e

tc.)

.

Pers

onal

:•

6 D

octo

res.

• 5

Técn

icos

.•

6 Be

cario

s.•

1 En

ferm

era.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

• G

estió

n.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• G

enóm

ica.

Técn

icas

dis

poni

bles

por

el

grup

o de

inve

stig

ació

n:•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado,

inm

unoh

isto

quím

ica,

EL

ISA,

qPC

R.

•Pr

oteó

mic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:En

ferm

deda

des

auto

inm

unes

: di

agnó

stic

o,pr

onós

tico,

res

pues

ta a

fár

mac

os.

En p

roce

so d

e so

licitu

d de

una

pat

ente

.•

Gen

ómic

a•

Prot

eóm

ica.

En p

roce

so d

e so

licitu

d de

una

pat

ente

.

•D

escu

brim

ient

o de

bio

mar

cado

res

de e

nfer

med

ades

aut

oinm

unes

(Re

f:SA

F200

5-06

056-

02-0

1).

•Co

mpa

rtim

enta

ción

sub

celu

lar

y en

ferm

edad

. N

ueva

s es

trat

egia

s di

agnó

stic

as y

ter

apéu

ticas

(Ref

:P05

-CVI

-009

08).

•Es

tudi

o de

las

alte

raci

ones

en

la s

eñal

izac

ión

intr

acel

ular

y b

úsqu

eda

de b

iom

arca

dore

s en

enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

(Re

f:SA

F200

8-03

685)

.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s.•

Prot

eóm

ica:

arr

ays.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

gen

otip

ado.

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de m

asas

, ar

rays

.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Prot

eóm

ica:

espe

ctro

met

ría d

e m

asas

.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o.•

Nan

otec

nolo

gía:

bio

sens

ores

.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• N

anot

ecno

logí

a:

lab-

on-a

-chi

p.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Prot

eóm

ica:

espe

ctro

met

ría d

e m

asas

,cr

omat

ogra

fía, a

rray

s.•

Met

abol

ómic

a:es

pect

rom

etría

de

mas

as.

•Va

lidac

ión

de m

arca

dore

s di

agnó

stic

os,

pron

óstic

os y

pre

dict

ivos

en

cánc

er

de p

ulm

ón.

•Id

entif

icac

ión

de n

uevo

s bi

omar

cado

res

en f

luid

os b

ioló

gico

s (p

lasm

a, e

sput

o y

lava

dobr

onqu

ioal

veol

ar).

•M

odel

os a

nim

ales

sob

re in

flam

ació

n y

cánc

er d

e pu

lmón

.

Toda

s la

s pa

tolo

gías

, aun

que

el e

sfue

rzo

inve

stig

ador

es

muc

ho m

ás in

tens

o en

cán

cer,

enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s y

proc

esos

infla

mat

orio

s, a

utoi

nmun

es o

deg

ener

ativ

os.

Cánc

er, e

nfer

med

ades

car

diov

ascu

lare

s.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

•Se

ñaliz

ació

n ce

lula

r en

enf

erm

edad

es d

e or

igen

aut

oinm

une

o in

flam

ator

io m

edia

nte

prot

eóm

ica

func

iona

l, in

mun

oens

ayos

mul

tiple

x y

mic

rosc

opía

con

foca

l.•

Dia

gnós

tico

más

tem

pran

o o

un p

ronó

stic

o m

ás c

erte

ro a

sí c

omo

iden

tific

ar n

ueva

s di

anas

tera

péut

icas

.

Estu

dios

a n

ivel

mol

ecul

ar d

e la

car

cino

géne

sis

pulm

onar

con

el o

bjet

ivo

de id

entif

icar

nuev

os p

oten

cial

es b

iom

arca

dore

s y

dian

as t

erap

éutic

as e

n cá

ncer

de

pulm

ón.


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

13

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:U

nive

rsid

ad d

e O

vied

oIn

vest

igad

ora:

Dra

. Ad

onin

a Ta

rdón

Gar

cía

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

14

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Ce

ntro

Nac

iona

l de

Inve

stig

acio

nes

Onc

ológ

icas

Inve

stig

ador

:D

r. Lu

ís L

omba

rdía

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 5

Beca

rios.

• 6

Técn

icos

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.•

Bioq

uím

ica.

• Q

uím

ica.

• M

atem

átic

as.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a•

Bioi

nfor

mát

ica

• Ep

idem

iolo

gía

mol

ecul

ar

y ge

nétic

a.

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

2 Té

cnic

os.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

• G

enóm

ica.

•G

enóm

ica.

•O

tras

: m

edio

am

bien

te y

des

arro

lloco

gniti

vo e

n ni

ños.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico.

Otr

as p

atol

ogía

s: d

iagn

óstic

o.

•G

enóm

ica:

otr

os.

•O

tras

: m

etod

olog

ía d

iseñ

o y

anál

isis

epid

emio

lógi

co.

•G

enóm

ica

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

taa

fárm

acos

.En

ferm

edad

res

idua

l.

•G

enóm

ica:

arr

ays,

qRT

-PCR

y n

extg

ense

quen

cing

.

•In

fanc

ia y

med

io a

mbi

ente

(IN

MA)

.•

Estu

dio

CAPU

A (c

ánce

r de

pul

món

en

Astu

rias)

.•

Met

alop

rote

asa

de la

Mat

riz 9

(M

MP

9) e

n el

dia

gnós

tico

y se

guim

ient

o de

l car

cinom

a pr

ostá

tico.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:La

rgo

plaz

o (1

5 añ

os):

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: g

enot

ipad

o•

Nan

otec

nolo

gía:

lab-

on-

a-ch

ip.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays,

nex

tge

nera

tion

sequ

enci

ng.

• Pr

oteó

mic

a: c

rom

atog

rafía

,ar

rays

.

Larg

o pl

azo

(15

años

).•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ríade

mas

as.

• M

etab

olóm

ica:

espe

ctro

met

ría d

e m

asas

.

•Su

scep

tibili

dad

gené

tica

indi

vidu

al y

fact

ores

am

bien

tale

s, o

cupa

cion

ales

y d

e es

tilos

de

vida

en la

etio

logí

a y

pron

óstic

o de

l cán

cer

de p

ulm

ón e

n As

turia

s.•

Iden

tific

ació

n de

mar

cado

res

mol

ecul

ares

en

el c

ánce

r de

pul

món

.•

Infa

ncia

y m

edio

am

bien

te I

NMA.

Exp

osic

ione

s pr

e y

post

nata

les

a co

ntam

inan

tes

ambi

enta

les,

die

ta, c

reci

mie

nto

feta

l y d

esar

rollo

neu

roin

mun

oend

ocrin

o.•

Varia

cion

es p

olim

órfic

as e

n el

pro

mot

or d

e la

s m

etal

opro

teas

as d

e m

atriz

ext

race

lula

r y

pred

ispo

sici

ón a

l cán

cer

de p

ulm

ón.

•M

etal

opro

tein

asa

de m

atriz

9 (

MM

P9)

en e

l dia

gnós

tico

y se

guim

ient

o de

l car

cinom

a pr

ostá

tico.

•D

esar

rollo

de

plat

afor

ma

pron

óstic

o en

cán

cer

de m

ama.

•Id

entif

icac

ión

de d

iana

s te

rapé

utic

as m

edia

nte

anál

isis

de

expr

esió

n gé

nica

de

tum

ores

.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Det

ecci

ón p

reco

z de

cán

cer,

trat

amie

nto

del c

ánce

r en

gru

pos

susc

eptib

les.

Cual

quie

r pa

tolo

gía

con

base

gen

ética

(e.

g. c

ánce

r, en

ferm

edad

es c

ardi

ovas

cula

res

y ne

urol

ógica

s).

184 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

15

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Fu

ndac

ión

Jim

énez

Día

z y

Uni

vers

idad

Aut

ónom

a de

Mad

ridIn

vest

igad

or:

Dr.

José

Tuñ

ón F

erná

ndez

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

16

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:In

stitu

to M

unic

ipal

de

Inve

stig

ació

n M

édic

a (I

MIM

) de

Bar

celo

na –

Hos

pita

l del

Mar

Inve

stig

ador

:D

r. M

ique

l Por

ta S

erra

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

1 Be

cario

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Med

icin

a.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica.

Pers

onal

:•

4 D

octo

res.

• 4

Técn

icos

.•

9 Be

cario

s.•

1 FP

II.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Cien

cias

am

bien

tale

s.•

Bioe

stad

ístic

a, in

form

átic

a.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.•

Prot

eóm

ica.

• Ep

idem

iolo

gía

mol

ecul

ar, e

pide

mio

logí

age

nétic

a, b

iom

arca

dore

s de

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osic

ión

ambi

enta

l.

•Pr

oteó

mic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:En

ferm

edad

es c

ardi

ovas

cula

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diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

ta a

fárm

acos

.

•Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as,

crom

atog

rafía

, ar

rays

.O

tros

: le

ctor

de

ELIS

AS,

cube

tas

de e

lect

rofo

resi

s bi

dim

ensi

onal

.•

Met

abol

ómic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

a.O

tros

: G

C-M

S.

•G

enóm

ica.

•M

etab

olóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cá

ncer

: di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o, e

tiolo

gía.

Pron

óstic

o de

la p

osib

ilida

d de

des

arro

llar

un e

vent

o va

scul

ar a

gudo

o m

uert

eca

rdio

vasc

ular

en

paci

ente

s qu

e ha

n te

nido

un

sínd

rom

e co

rona

rio a

gudo

pre

vio.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Prot

eóm

ica:

arr

ays.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as,

crom

atog

rafía

.•

Met

abol

ómic

a: e

spec

trom

etría

de m

asas

.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:La

rgo

plaz

o (1

5 añ

os).

Prev

enci

ón p

rimar

ia d

el c

ánce

r.

Estu

dio

BACS

-BAM

I (B

iom

arke

rs in

Acu

te C

oron

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Synd

rom

e &

Biom

arke

rs in

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te M

yoca

rdia

lIn

farc

tion)

.•

Epid

emio

logí

a cl

ínic

a y

mol

ecul

ar d

el c

ánce

r de

pán

crea

s ex

ocrin

o, la

pan

crea

titis

cró

nica

y

el c

ánce

r de

l sis

tem

a bi

liar

extr

ahep

átic

o.•

Anál

isis

de

las

fase

s in

tra-

y e

xtra

- ho

spita

laria

s de

l “in

terv

alo

sínt

oma-

trat

amie

nto”

(IS

T)

y de

su

impa

cto

sobr

e la

sup

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venc

ia. D

etec

ción

pre

coz

del c

ánce

r de

mam

a.•

Pape

l de

los

gene

s K-

RAS

y P5

3 en

el d

iagn

óstic

o, e

l pro

nóst

ico

y la

etio

logí

a de

l cán

cer

de p

áncr

eas

exoc

rino

y el

cán

cer

de v

ías

bilia

res.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

La a

tero

trom

bosi

s, q

ue e

nglo

ba t

anto

a la

enf

erm

edad

cor

onar

ia, c

omo

cere

bro-

vasc

ular

yar

teria

l per

iféric

a, la

afe

ctac

ión

mio

cárd

ica

por

hipe

rten

sión

art

eria

l, di

abet

es.

Biomarcadores para Uso Clínico 185G

RU

PO

DE

INV

ESTI

GA

CIÓ

N 1

7N

ombr

e de

la I

nsti

tuci

ón:

Cent

ro N

acio

nal d

e In

vest

igac

ione

s O

ncol

ógic

aIn

vest

igad

ora:

Dra

. N

uria

Mal

ats

Rier

a

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

18

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Ce

ntro

de

Inve

stig

ació

n Bi

ológ

ica

en R

ed e

n Ep

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iolo

gía

y Sa

lud

Públ

ica

(CIB

ERES

P)In

vest

igad

ora:

Dra

. Su

sana

Pas

tor

Beni

to

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sÁ

reas

de

inte

rés

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

3 D

octo

res.

• 3

Técn

icos

.•

3 Be

cario

s.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.•

Prot

eóm

ica.

• Bi

oinf

orm

átic

a.

Técn

icas

dis

poni

bles

po

r el

gru

po d

e in

vest

igac

ión:

• An

ális

is e

stad

ístic

o.

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 3

Técn

icos

.•

9 Be

cario

s.•

1 FP

II.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.

Área

s de

expe

rienc

ia:

• G

enóm

ica.

Técn

icas

dis

poni

bles

po

r el

gru

po d

e in

vest

igac

ión:

• G

enóm

ica.

• O

tros

: m

arca

dore

s de

efe

cto

(SCG

E,M

N).

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

ta a

fárm

acos

.

Gen

ómic

a•

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

ta a

fárm

acos

.•

Otr

as p

atol

ogía

s: p

ronó

stic

o.•

Efec

to d

e la

exp

osic

ión

a ar

séni

co e

n po

blac

ione

s hu

man

as.

•Ef

ecto

de

la d

ieta

y d

año

geno

tóxi

co e

inm

unot

óxic

o en

gru

pos

mad

re-h

ijo.

•Bi

omar

cado

res

de e

fect

o y

sens

ibili

dad

en c

ánce

r de

tiro

ides

.•

Biom

arca

dore

s de

efe

cto

y se

nsib

ilida

d en

pat

olog

ías

rena

les.

•Cá

ncer

de

vejig

a ur

inar

ias:

dia

gnós

tico

de r

ecid

ivas

tum

oral

es, p

ronó

stic

o, p

redi

cció

n de

res

pues

tate

rapé

utic

a, s

usce

ptib

ilida

d ge

nétic

a.•

Cánc

er d

e pá

ncre

as:

pron

óstic

o, p

redi

cció

n de

resp

uest

a te

rapé

utica

, sus

cept

ibilid

ad g

enét

ica.

•Cá

ncer

de

mam

a: d

iagn

óstic

o de

rec

idiv

as t

umor

ales

, pro

nóst

ico,

pre

dicc

ión

de r

espu

esta

ter

apéu

tica,

susc

eptib

ilida

d ge

nétic

a.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o; B

iom

arca

dore

s de

efe

cto

geno

tóxi

co.

•Re

laci

onar

mar

cado

res

gené

ticos

con

el g

rado

/ t

ipo

de c

ánce

r de

tiro

ides

, con

el g

rado

de

desa

rrol

lode

la p

atol

ogía

ren

al, y

con

la s

usce

ptib

ilida

d m

ayor

o m

enor

al e

fect

o de

la e

xpos

ició

n al

ars

énic

o.•

En la

coh

orte

mad

re-h

ijo e

stab

lece

r si

exi

ste

algú

n fa

ctor

ext

erno

(di

eta,

exp

osic

ión,

etc)

que

influ

yaso

bre

los

efec

tos

a ni

vel g

enot

óxic

o e

inm

unot

óxic

o.

•NI

H(US

A)-R

O1 B

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er C

ance

r Risk

and

Gen

omic

Alte

ratio

n.•

EU-7

FP U

ROM

OL:P

redi

ctio

n of

bla

dder

can

cer d

iseas

e co

urse

usin

g sc

ores

that

com

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mol

ecul

ar a

ndcli

nica

l risk

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ors.

•EU

-7FP

DEC

anBi

o: N

ovel

MS-

base

d st

rate

gies

to d

iscov

er a

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valu

ate

canc

er b

iom

arke

rs in

urin

e:Ap

licat

ion

to d

iagn

osis

of b

ladd

er c

ance

r.•

EU-6

FP In

tegr

atio

n of

DNA

, RNA

and

pro

tein

mar

kers

in a

tool

for t

he p

rogn

osis

and

diag

nosis

of h

uman

dise

ase

(DRO

P-TO

P).

•EU

-6FP

Inte

grat

ed P

roje

ct:

nove

l mol

ecul

ar d

iagn

ostic

tool

s fo

r the

pre

vent

ion

and

diag

nosis

of p

ancr

eatic

canc

er.

•FI

S gr

ant P

I061

614

The

role

of p

olym

orph

isms

in g

enes

invo

lved

in s

igna

lling

and

tum

oral

pro

gres

sion

path

way

s in

bla

dder

can

cer s

usce

ptib

ility

and

pron

ostic

.•

Mar

ató

TV3

Gene

tic a

nd e

nviro

nmen

tal f

acto

rs in

bla

dder

can

cer e

tiolo

gy a

nd p

rogn

osis.

•EU

SAN

CO 2

005

Euro

pean

Net

wok

of E

xcel

lenc

e in

Gen

etics

and

Pub

lic H

ealth

(PH

GEN)

.•

EU S

ANCO

200

8 Eu

rope

an b

est p

ract

ice q

uide

lines

for q

ualit

y as

sess

men

t, pr

ovisi

on a

nd u

se o

f gen

ome

base

d in

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n an

d te

chno

logi

es.

•De

velo

pmen

t and

app

licat

ion

of b

iom

arke

rs o

f die

tary

exp

osur

e to

gen

otox

ic an

d in

mun

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ic ch

emica

ls an

dof

bio

mar

kers

of e

arly

effe

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sing

mot

her-

child

birt

h co

ntro

ls an

d bi

omar

ks E

U Pr

ojec

t Foo

f-CT-

2005

-01

6320

New

Gene

rics.

•Su

scep

tibilid

ad g

enét

ica a

las

pato

logí

as d

el ti

roid

es. I

dent

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ción

de n

uevo

s fa

ctor

es d

e su

scep

tibilid

ad y

anál

isis

de fa

ctor

es d

e re

spue

sta

al d

año

gené

tico.

MEC

,SAF

2007

-633

8.•

Optim

izació

n de

l ens

ayo

del c

omet

a co

mo

mét

odo

alte

rnat

ivo

para

la e

valu

ació

n de

los

efec

tos

geno

tóxi

cos

de lo

s co

mpu

esto

s qu

ímico

s. M

MA,

Proj

ect A

036/

2007

/3-1

4.4.

•M

icron

úcle

os e

n cé

lula

s ur

otel

iale

s co

mo

biom

arca

dore

s de

pro

gres

ión

en c

ánce

r de

vejig

a ur

inar

ia. M

.S.C

.(I

SCII

I) P

I051

127.

•Es

tudi

sob

re e

l rics

gen

ètic

en p

obla

cions

hum

anes

exp

osad

es a

l'ar

sèni

c (A

cció

n In

tegr

ada)

.CIR

IT P

roye

cto

nº A

CI 2

001-

36.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

•Aq

uella

s en

las

que

su d

iagn

óstic

o pr

ecoz

sea

impo

rtan

te.

•La

s qu

e el

dia

gnós

tico

dife

renc

ial c

on o

tras

pat

olog

ías

sea

com

plej

o.•

Las

que

los

fact

ores

pro

nóst

icos

act

uale

s no

per

mita

n cl

asifi

car

adec

uada

men

te a

los

paci

ente

s se

gún

su e

volu

ción

.•

Las

que

el t

rata

mie

nto

sea

farm

acol

ógic

o y

pres

ente

n un

ran

go d

e re

spue

sta

impo

rtan

te n

ode

pend

ient

e de

la d

osis

.•

Las

que

teng

an u

na e

tiolo

gía

com

plej

a co

n pa

rtic

ipac

ión

de v

aria

ntes

gen

étic

as.

Cánc

er d

e tir

oide

s, I

nsuf

icie

ncia

ren

al c

róni

ca.

Pato

logí

as p

or e

xpos

ició

n am

bien

tal y

/o la

bora

l que

gra

cias

a lo

s re

sulta

dos

a tr

avés

de

la in

vest

igac

ión

de b

iom

arca

dore

s se

reg

ulen

a n

ivel

legi

slat

ivo

(niv

eles

máx

imos

).

186 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

19

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Ce

ntro

Nac

iona

l de

Inve

stig

acio

nes

Onc

ológ

icas

In

vest

igad

ora:

Dra

. M

erce

des

Robl

edo

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

20

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Ce

ntro

de

Inve

stig

ació

n de

l Cán

cer

Inve

stig

ador

:D

r. Ro

gelio

Gon

zále

z Sa

rmie

nto

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

s

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 1

Técn

ico.

• 6

Beca

rios.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Quí

mic

a.•

Mat

emát

icas

y E

stad

ístic

a.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.•

Mat

emát

icas

.

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

2 Té

cnic

os.

• 3

Beca

rios.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

• Q

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.

•G

enóm

ica.

•O

tros

: id

entif

icac

ión

de g

enes

rel

acio

nado

s co

ncá

ncer

fam

iliar

.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:Cá

ncer

: di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o, r

espu

esta

a

fárm

acos

.

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o.•

Prot

eóm

ica.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico.

Enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s: d

iagn

óstic

o.Pa

tolo

gías

rel

acio

nada

s co

n el

sis

tem

a ne

rvio

so.

Técn

icas

dis

poni

bles

por

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o.

•Id

entif

icac

ión

de r

utas

de

seña

lizac

ión

y m

RNAs

esp

ecífi

cam

ente

alte

rado

s en

for

mas

fam

iliar

es y

esp

orád

icas

de

tum

ores

end

ocrin

os.

•Ca

ract

eriz

ació

n m

olec

ular

de

paci

ente

s co

n fe

ocro

moc

itom

a y/

o pa

raga

nglio

ma:

iden

tific

ació

n de

mar

cado

res

pron

óstic

o de

evo

luci

ón c

línic

a.•

Farm

acog

enét

ica

de t

axan

os:

neur

otox

icid

ad y

efic

acia

ter

apéu

tica.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: g

enot

ipad

o.M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s.Co

rto

plaz

o (5

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays,

geno

tipad

o.•

Prot

eóm

ica:

arr

ays,

crom

atog

rafía

.•

Nan

otec

nolo

gía:

gol

dna

nopa

rtic

les.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mic

a:es

pect

rom

etría

de

mas

as.

• N

anot

ecno

logí

a:bi

osen

sore

s.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Met

abol

ómic

a: a

rray

s,es

pect

rom

etría

de

mas

as.

Dia

gnós

tico

de c

ánce

r he

redi

tario

.

Las

enfe

rmed

ades

com

plej

as:

cánc

er,

etc.

Cánc

er,

enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s, e

nfer

med

ades

neu

rode

gene

rativ

as.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

•D

iagn

óstic

o pr

ecoz

del

cán

cer,

iden

tific

ació

n de

mar

cado

res

pron

óstic

os,

iden

tific

ació

n de

mar

cado

res

pred

icto

res

de r

espu

esta

a f

árm

acos

o r

elac

iona

dos

con

toxi

cida

d de

trat

amie

ntos

.

Cara

cter

izac

ión

de m

utac

ione

s de

sig

nific

ado

desc

onoc

ido

con

fines

dia

gnós

ticos

.


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

21

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:H

ospi

tal C

linic

, U

nive

rsid

ad d

e Ba

rcel

ona

Inve

stig

ador

:D

r. El

ias

Cam

po

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

22

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Va

ll d'

Heb

rón

Inst

itute

of

Onc

olog

y (V

HIO

)In

vest

igad

or:

Dr.

Joaq

uín

Arrib

as L

ópez

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sP

aten

tes

de s

u gr

upo

en b

iom

arca

dore

s añ

os 2

000-

2007

Áre

as d

e in

teré

s

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Pers

onal

:•

5 D

octo

res.

• 2

Técn

icos

.•

2 FP

II.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogia

.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.Té

cnic

as d

ispo

nibl

es

por

el g

rupo

: •

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

Pers

onal

:•

5 D

octo

res.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica.

• G

enóm

ica.

Técn

icas

dis

poni

bles

po

r el

gru

po:

• G

enóm

ica:

arr

ays.

• Pr

oteó

mic

a:es

pect

rom

etría

de

mas

as,

crom

atog

rafía

.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e lo

sbi

omar

cado

res:

Cánc

er e

n di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

oy

resp

uest

a a

fárm

acos

.

•W

O20

0801

3910

-A2:

”Pre

dict

ing

surv

ival

in a

diff

use

larg

e B

cell

lym

phom

a (D

LBCL

) su

bjec

t by

obta

inig

abi

opsy

sam

ple

from

a D

LBCL

sub

ject

, and

ass

ayin

gth

e sa

mpl

e fo

r a

gain

or

ampl

ifica

tion

in th

e 3p

11-

p12

regi

on o

f chr

omos

ome

3”.

•ES

2007

0371

:”M

etho

d an

d ki

t to

pre

dict

sur

viva

l in

Man

tel C

ell L

ymph

oma”

.

•Pr

oteó

mic

a.•

Gen

ómic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:Cá

ncer

: di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o, r

espu

esta

afá

rmac

os.

Pat

ente

s de

su

grup

o en

biom

arca

dore

s añ

os 2

000-

2007

P200

8016

52:

Mét

odo

de d

iagn

óstic

o de

cán

cere

squ

e ex

pres

an e

l rec

epto

r H

ER-2

o s

usva

riant

es t

runc

adas

.

•Al

tera

cion

es g

enóm

icas

en

el d

esar

rollo

y p

rogr

esió

n de

neo

plas

ias

linfo

ides

. Id

entif

icac

ión

de p

osib

les

gene

s im

plic

ados

y e

valu

ació

n de

su

rele

vanc

ia c

línic

a. M

inis

terio

de

Educ

ació

ny

Cien

cia

(200

5-20

08).

•M

olec

ular

mec

hani

sms

asso

ciat

ed w

ith c

linic

al p

rogr

essi

on a

nd d

rug

resi

stan

ce in

man

tlece

ll ly

mph

oma.

Lym

phom

a Re

sear

ch F

ound

atio

n,U

SA (

2005

-200

7).

•M

olec

ular

sig

natu

res

to im

prov

e di

agno

sis

and

outc

ome

pred

ictio

n in

lym

phom

as.

Nat

iona

lCa

ncer

Ins

titut

e, N

IH,U

SA (

2005

-201

0).

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, o

tros

.•

Prot

eóm

ica:

inm

unof

enot

ipad

o, d

iana

ste

rapé

utic

as,

fact

ores

pred

ictiv

os.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

gen

otip

ado.

Larg

o pl

azo

(15

años

):M

edio

pla

zo (

10 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s,ge

notip

ado.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Gen

ómic

a: e

spec

trom

etría

de m

asas

.

•Fr

agm

ento

s ca

rbox

yter

min

ales

del

pro

to-o

ncog

én H

ER2

en c

ánce

r de

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a.•

Sust

rato

s de

met

alop

rote

ases

en

cánc

er d

e m

ama.

Cánc

er,

card

iova

scul

ar,

enfe

rmed

ades

met

aból

icas

.Cá

ncer

de

mam

a.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

• Bú

sque

da d

e m

arca

dore

s di

agnó

stic

os,

pron

óstic

os y

pre

dict

ores

en

neop

lasi

as li

nfoi

des.

Des

arro

llar

herr

amie

ntas

dia

gnós

ticas

/ p

ronó

stic

as /

ter

apéu

ticas

en

cánc

eres

de

mam

apo

sitiv

os p

ara

HER

2.

188 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

23

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:ID

IBAP

SIn

vest

igad

or:

Dr.

Pedr

o Ja

res

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

24

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Fu

ndac

ió I

nstit

ut d

e Re

cerc

a Va

ll d’

Heb

ron,

Lab

orat

orio

de

Inve

stig

ació

n N

euro

vasc

ular

Inve

stig

ador

:D

r. Jo

an M

onta

ner

Villa

long

a

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

s

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

2 Té

cnic

os.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.Ár

eas

de e

xper

ienc

ia:

• G

enóm

ica.

Pers

onal

:•

6 D

octo

res.

• 4

Beca

rios.

• 3

Técn

icos

.•

9 O

tros

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• M

edic

ina.

Área

s de

exp

erie

ncia

:•

Gen

ómic

a.•

Prot

eóm

ica.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico,

pro

nóst

ico,

res

pues

ta

a fá

rmac

os.

•G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado,

Re

al-T

ime

PCR.

•Na

note

cnol

ogía

: la

b-on

-a-c

hip.

•G

enóm

ica.

•Pr

oteó

mic

a.•

Prin

cipa

l pat

olog

ía d

e in

teré

s: e

l ICT

US•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:En

ferm

edad

es c

ardi

ovas

cula

res:

dia

gnós

tico,

pron

óstic

o, r

espu

esta

a fá

rmac

os.

Pato

logí

as d

el s

iste

ma

nerv

ioso

: di

agnó

stic

o,pr

onós

tico,

res

pues

ta a

fárm

acos

.

Técn

icas

dis

poni

bles

por

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Dos

sol

icitu

des

de p

aten

tes

euro

peas

.

•Al

tera

cion

es g

enóm

icas

en

el d

esar

rollo

y p

rogr

esió

n de

neo

plas

ias

linfo

ides

. Ide

ntifi

caci

ón d

epo

sibl

es g

enes

impl

icad

os y

eva

luac

ión

de s

u re

leva

ncia

clín

ica.

(20

05-2

008)

.•

Iden

tific

atio

n of

tum

or s

uppr

esso

r ge

nes,

epi

gene

tic p

ortr

ait,

and

geno

typi

ng o

f man

tle c

ell

lym

phom

a (2

007-

2010

).•

Mol

ecul

ar s

igna

ture

s to

impr

ove

diag

nosi

s an

d ou

tcom

e in

lym

phom

as (

2005

-201

0).

Corto

pla

zo (

5 añ

os):

• Ge

nóm

ica:

arra

ys, g

enot

ipad

o.•

Met

abol

ómica

: es

pect

rom

etría

de

mas

as.

•Na

note

cnol

ogía

: la

b-on

-a-c

hip.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mica

: es

pect

rom

etría

de

mas

as, c

rom

atog

rafía

, arr

ays.

• Na

note

cnol

ogía

: bi

osen

sore

s,go

ld n

anop

artic

les,

nan

opor

os.

Larg

o pl

azo

(15

años

)Co

rto p

lazo

(5

años

):•

Genó

mica

: ar

rays

,ge

notip

ado.

• Pr

oteó

mica

: ar

rays

.•

Nano

tecn

olog

ía:

bios

enso

res,

lab-

on-a

-chi

p.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Pr

oteó

mica

: es

pect

rom

etría

de

mas

as,

crom

atog

rafía

.•

Met

abol

ómica

: esp

ectro

met

ría d

e m

asas

.•

Nano

tecn

olog

ía:

quan

tum

dot

s, g

old

nano

parti

cles.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Nano

tecn

olog

ía:

nano

poro

s.

•Id

entif

icac

ión

de b

iom

arca

dore

s de

isqu

emia

cer

ebra

l med

iant

e an

ális

is d

e ex

pres

ión

géni

ca y

prot

eica

de

dife

rent

es p

obla

cion

es c

ultu

rale

s ob

teni

das

por

mic

rosc

opía

-cat

apul

taje

-láse

r en

core

y p

enum

bra

tras

el i

ctus

en

hum

anos

.•

Gen

o-tP

A: b

úsqu

eda

de p

atro

nes

gené

ticos

pre

dict

ivos

de

la e

volu

ción

del

pac

ient

e co

n ic

tus

isqu

émic

o de

spué

s de

l tra

tam

ient

o co

n t-

PA.

•G

RECO

S: g

enot

ipaj

e de

l rie

sgo

de r

ecur

renc

ia d

el ic

tus.

•Id

entif

icac

ión

y us

o de

bio

mar

cado

res

pron

óstic

os e

n el

ictu

s is

quém

ico.

Las

pato

logí

as o

ncol

ógic

as s

erán

las

que

prim

ero

se b

enef

icia

rán

del a

nális

is m

asiv

o de

biom

arca

dore

s.Pa

tolo

gías

en

que

se d

eba

real

izar

un

diag

nóst

ico

urge

nte

(i.e.

Eve

ntos

vas

cula

res

agud

os)

Pato

logí

as n

o ag

udas

en

que

se p

ueda

pre

decir

la a

paric

ión

futu

ra d

e la

enf

erm

edad

(i.e

. dem

encia

s).

Pers

onal

izar

tra

tam

ient

os (

farm

acog

enét

ica)

en

dive

rsas

pat

olog

ías.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

•Id

entif

icac

ión

de m

arca

dore

s co

n va

lor

diag

nóst

ico

y pr

onós

tico

en li

nfom

as.

•Id

entif

icac

ión

de u

n te

st d

iagn

óstic

o de

ictu

s.•

Iden

tific

ació

n de

bio

mar

cado

res

pron

óstic

os e

n el

ictu

s.•

Iden

tific

ació

n de

un

pane

l de

gene

s qu

e pr

edis

pong

an a

pad

ecer

un

ictu

s.•

Iden

tific

ació

n de

bio

mar

cado

res

que

pred

icen

la r

espu

esta

al t

rata

mie

nto

agud

o (t

rom

bólis

is)

yde

pre

venc

ión

secu

ndar

ia (

antia

greg

ante

s de

l ict

us).


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

25

Nom

bre

de la

Em

pres

a:Ap

plie

d Re

sear

ch u

sing

Om

ic S

cien

ces,

S.L

.In

vest

igad

ora:

Dra

. Ca

rmen

Pla

senc

ia

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

26

Nom

bre

de la

Em

pres

a:An

axom

ics

Biot

ech,

S.L

.In

vest

igad

or:

Dr.

José

Man

uel M

as B

enav

ent

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

5 D

octo

res.

• 2

Técn

icos

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• M

edic

ina.

• Q

uím

ica

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica.

• G

enóm

ica.

Pers

onal

:•

2 D

octo

res.

• 2

Técn

icos

.•

9 Be

cario

s.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

• Bi

otec

nolo

gía.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica.

• Bi

oinf

orm

átic

a.

•Pr

oteó

mica

.•

Met

abol

ómica

.•

Nano

tecn

olog

ía.

•Ap

licac

ione

s clí

nica

s de

bio

mar

cado

res:

Cánc

er:

diag

nóst

ico, p

ronó

stico

, res

pues

ta a

fárm

acos

.Pa

tolo

gías

del

Sist

ema

Nerv

ioso

: di

agnó

stico

, pro

nóst

ico,

resp

uest

a a

fárm

acos

.En

ferm

edad

es in

fecc

iosa

s: d

iagn

óstic

o, p

ronó

stico

,re

spue

sta

a fá

rmac

os.

Otra

s pa

tolo

gías

: pr

onós

tico.

• Ge

nóm

ica:

arra

ys, b

iose

nsor

es, P

CR re

altim

e.•

Prot

eóm

ica:

espe

ctro

met

ría d

e m

asas

, arr

ays

prot

eína

s, b

ioqu

ímica

clá

sica.

•Cu

ltivo

cel

ular

, est

udio

s in

viv

o, m

icros

copí

ade

fluo

resc

encia

, bio

sens

ores

.•

Nano

tecn

olog

ía:

part

ícula

s m

agné

ticas

,qu

antu

m d

ots.

•Pr

oteó

mica

.•

Met

abol

ómica

.•

Nano

tecn

olog

ía.

•Ap

licac

ione

s clí

nica

s de

bio

mar

cado

res:

Enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s: d

iagn

óstic

o, p

ronó

stico

,re

spue

sta

a fá

rmac

os.

Pato

logí

as d

el S

istem

a Ne

rvio

so:

diag

nóst

ico, p

ronó

stico

,re

spue

sta

a fá

rmac

os.

Enfe

rmed

ades

infe

ccio

sas:

resp

uest

a a

fárm

acos

.En

ferm

edad

es re

spira

toria

s: d

iagn

óstic

o, p

ronó

stico

,re

spue

sta

a fá

rmac

os.

•Pr

oteó

mica

: té

cnica

s co

mpu

tacio

nale

sdi

vers

as.

Des

arro

llo d

e he

rram

ient

as p

ara:

•Pr

onós

tico

de e

nfer

med

ades

infe

ccio

sas.

•Re

spue

sta

a te

rapi

a.•

Med

icin

a pe

rson

aliz

ada.

Dis

eño

de n

uevo

s fá

rmac

os.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s.•

Prot

eóm

ica:

arr

ays

de p

rote

ínas

.•

Met

abol

ómica

: es

pect

rom

etría

de

mas

as.

• Na

note

cnol

ogía

: bi

osen

sore

s,qu

antu

m d

ots,

gol

d na

nopa

rtic

les.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• G

enóm

ica:

esp

ectr

omet

ría d

em

asas

, arr

ays.

• Pr

oteó

mic

a: a

rray

s.•

Nano

tecn

olog

ía:

lab-

on-a

-chi

p.

Larg

o pl

azo

(15

años

):•

Met

abol

ómic

a:es

pect

rom

etría

de

mas

as.

• Na

note

cnol

ogía

: na

nopo

ros.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o.•

Prot

eóm

ica:

esp

ectr

omet

ría m

asas

,cr

omat

ogra

fía, a

rray

s.•

Met

abol

ómic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as.

• Na

note

cnol

ogía

: bi

osen

sore

s,la

b-on

-a-

chip

,go

ld n

anop

artic

les.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• Na

note

cnol

ogía

: qu

antu

mdo

ts, n

anop

oros

.

Larg

o pl

azo

(15

años

):

•D

etec

ción

pre

coz

de e

fect

os a

dver

sos

prov

ocad

os p

or n

uevo

s fá

rmac

os.

•Bú

sque

da d

e nu

evas

indi

caci

ones

par

a fá

rmac

os y

a co

mer

cial

izad

os.

•Bú

sque

da d

e m

oléc

ulas

que

pue

dan

actu

ar c

omo

nuev

as d

iana

s te

rapé

utic

as.

•Id

entif

icac

ión

de b

iom

arca

dore

s pa

ra e

l dia

gnós

tico

de e

nfer

med

ades

.

•Bi

osen

sore

s pa

ra la

det

ecció

n de

pat

ógen

os (

S. A

ureu

s, L

egio

nella

, Sal

mon

ella

, E. C

oli).

•Bi

osen

sor p

ara

dete

cció

n de

pol

imor

fism

os g

enét

icos.

•Nu

evas

tera

pias

par

a en

ferm

edad

es n

euro

dege

nera

tivas

.•

Nuev

as te

rapi

as y

mét

odos

de

diag

nóst

ico p

ara

Escle

rosis

Múl

tiple

.•

Desa

rrol

lo d

e an

tibió

ticos

en

infe

ccio

nes

noco

som

iale

s.

•Id

entif

icació

n de

dia

nas

secu

ndar

ias

y di

seño

de

fárm

acos

par

a en

ferm

edad

es re

lacio

nada

s co

n el

enve

jecim

ient

o m

edia

nte

anál

isis

estr

uctu

ral y

func

iona

l de

ruta

s bi

ológ

icas.

Pro

yect

o co

finan

ciado

por

el

Min

ister

io d

e Ed

ucac

ión

y Ci

encia

.•

Iden

tifica

tion

and

valid

atio

n of

nov

el d

rug

targ

ets

in G

ram

-neg

ativ

e ba

cter

ia b

y gl

obal

sea

rch:

a tr

ans-

syst

em a

ppro

ach.

Proy

ecto

cof

inan

ciado

a tr

avés

del

7º

Prog

ram

a M

arco

.•

Deve

lopm

ent o

f an

in v

itro

tool

for d

ifere

ncia

l dia

gnos

is of

Chr

onic

Obst

ruct

ive

Pulm

onar

y Di

seas

e ba

sed

onpr

otei

n pa

ttern

s in

spu

tum

sam

ples

. Pro

pues

ta e

n pr

epar

ació

n pa

ra la

con

voca

toria

del

7º

prog

ram

a M

arco

.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Onc

olog

ía, n

euro

dege

nera

tivas

, aut

oinm

unes

.To

das

aque

llas

cuyo

dia

gnós

tico

dife

renc

ial n

o es

tá b

ien

defin

ido

y se

dan

cas

os d

e di

agnó

stic

o er

róne

oco

mo

la e

nfer

med

ad o

bstr

uctiv

a cr

ónic

a o

la e

nfer

med

ad d

e Al

zhei

mer

.Aq

uella

s cu

ya d

etec

ción

pre

coz

es m

uy im

port

ante

com

o el

cán

cer.

190 Genoma España

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

27

Nom

bre

de la

Em

pres

a:Pr

ogen

ika

Biop

harm

a, S

.A.

Inve

stig

ador

:D

r. An

toni

o M

artín

ez

GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

28

Nom

bre

de la

Em

pres

a:G

ENYC

A IN

NO

VA,

Anál

isis

y D

iagn

óstic

o G

enét

ico,

S.L

.In

vest

igad

or:

Dra

. Te

resa

Per

ucho

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sP

aten

tes

de s

u gr

upo

en b

iom

arca

dore

s añ

os20

00-2

007

Áre

as d

e in

teré

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Apl

icac

ione

s fu

tura

s de

la a

ctiv

idad

inve

stig

ador

a de

l gru

po

Pers

onal

:•

40 D

octo

res.

• 3

Beca

rios.

• 26

Téc

nico

s.

Form

ació

n:•

Med

icin

a.•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

• Fa

rmac

ia.

• Q

uím

ica

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Gen

ómic

a.•

Prot

eóm

ica.

• Bi

oinf

orm

átic

a.

Técn

icas

dis

poni

bles

po

r el

gru

po d

e in

vest

igac

ión:

• G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado.

• Pr

oteó

mic

a: e

spec

trom

etría

de

mas

as, a

rray

s.•

Nano

tecn

olog

ía:

lab-

on-a

-chi

p.

Pers

onal

:•

1 D

octo

r.•

2 Té

cnic

os.

• 2

FP I

I.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Farm

acia

.

Técn

icas

dis

poni

bles

po

r el

gru

po d

e in

vest

igac

ión:

• G

enóm

ica:

gen

otip

ado.

•G

enóm

ica.

•Pr

oteó

mic

a.•

Nano

tecn

olog

ía.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res.

Cánc

er:

pron

óstic

o, r

espu

esta

afá

rmac

os.

Enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s:di

agnó

stic

o.Pa

tolo

gías

rel

acio

nada

s co

n el

SN:

pron

óstic

o, r

espu

esta

a fá

rmac

os.

Enfe

rmed

ades

aut

oinm

unes

:di

agnó

stic

o, p

ronó

stic

o, r

espu

esta

afá

rmac

os.

Mét

odo

y ki

t pa

ra d

iagn

ostic

ar e

l rie

sgo

de d

esar

rolla

r un

aen

ferm

edad

tro

mbó

tica

veno

sa;

In v

itro

met

hods

for

dete

ctin

g re

nal c

ance

r; M

etho

ds fo

r th

e in

vitr

odi

agno

sis

and

in v

itro

prog

nosi

s of

can

cer

of t

he p

ancr

eas

and

for

the

deve

lopm

ent

of d

rugs

aga

ints

can

cer

of t

he p

ancr

eas

and/

orpa

ncre

atiti

s; X

AG p

rote

in in

the

in v

itro

diag

nosi

s of

panc

reat

ic d

ucta

l ade

noca

rcin

oma;

Met

hods

and

pro

duct

s fo

rin

vitr

oge

noty

ping

; m

etho

d an

d ki

t fo

r di

agno

sis

the

risk

ofde

velo

ping

a v

enou

s th

rom

botic

illn

ess;

pro

nost

ic m

etho

d;di

agno

stic

met

hod;

In

vitr

om

etho

d to

det

ect

blad

der

tran

sitio

nal c

ell c

arci

nom

a; M

etho

ds fo

r th

e in

vitr

odi

agno

sis

and

in v

itro

prog

nosi

s of

dem

yelin

atin

g di

seas

es, a

nd fo

r th

ede

velo

pmen

t of

dru

gs a

gain

st d

emye

linat

ing

dise

ases

.

•G

enóm

ica.

•Ap

licac

ione

s cl

ínic

as d

e bi

omar

cado

res:

Enfe

rmed

ades

car

diov

ascu

lare

s: d

iagn

óstic

o, p

ronó

stic

o, r

espu

esta

a fá

rmac

os.

Enfe

rmed

ades

infe

ccio

sas:

dia

gnós

tico.

Otr

as p

atol

ogía

s: o

besi

dad,

dia

gnós

tico.

Tras

laci

ón d

e lo

s bi

omar

cado

res

iden

tific

ados

a la

prá

ctic

a cl

ínic

a pa

ra e

l dia

gnós

tico,

pro

nóst

ico

yre

spue

sta

al t

rata

mie

nto,

a p

artir

de

mue

stra

s fis

ioló

gica

s no

inva

siva

s, e

n en

ferm

edad

es c

ompl

ejas

.

Cort

o pl

azo

(5 a

ños)

:•

Gen

ómic

a: a

rray

s, g

enot

ipad

o.•

Prot

eóm

ica:

arr

ays.

• Na

note

cnol

ogía

: LO

AC.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

Larg

o pl

azo

(15

años

):Co

rto

plaz

o (5

año

s):

• G

enóm

ica:

arr

ays,

gen

otip

ado.

Med

io p

lazo

(10

año

s):

• D

esar

rollo

de

herr

amie

ntas

par

a: p

ronó

stic

o de

enf

erm

edad

es in

fecc

iosa

s, r

espu

esta

a t

erap

ia.

Med

icin

a pe

rson

aliz

ada.

• D

iseñ

o de

nue

vos

fárm

acos

.

•Di

seño

, des

arro

llo, p

rodu

cció

n y

com

ercia

lizac

ión

de s

istem

as d

e di

agnó

stico

, pro

nóst

ico y

resp

uest

a a

trata

mie

nto

de e

nfer

med

ades

com

plej

as h

uman

as.

•Ca

ract

eriza

r bio

mar

cado

res

gené

ticos

(po

limor

fism

os o

SNP

) en

mue

stra

s de

DNA

de

saliv

a o

sang

re e

nen

ferm

edad

es ta

les

com

o la

esc

leró

sis m

últip

le, l

a en

ferm

edad

infla

mat

oria

inte

stin

al o

la e

spon

dilit

isan

quilo

sant

e.•

Iden

tifica

ción

de b

iom

arca

dore

s no

vele

s m

edia

nte

dive

rsos

pro

gram

as d

e di

scov

ery

utiliz

ando

her

ram

ient

asde

pro

teóm

ica c

omo

micr

oarr

ays

de a

nticu

erpo

s té

cnica

s de

ele

ctro

fore

sis b

idim

ensio

nal;

dise

ño d

ean

ticue

rpos

exc

lusiv

os p

ara

la v

alid

ació

n cu

antit

ativ

a de

mar

cado

res

en m

uest

ras

biol

ógica

s no

inva

sivas

.•

Desa

rrol

lo e

spec

ializ

ado

orie

ntad

o al

dia

gnós

tico

prim

ario

y d

e re

curr

encia

del

cán

cer d

e ve

jiga.

Búsq

ueda

de

polim

orfis

mos

rela

ciona

dos

con

la o

besid

ad e

n hu

man

os.

•Ca

ract

eriza

ción

y ge

notip

ado

de p

apilo

mav

irus

hum

ano.

Per

spec

tiva

s de

la in

trod

ucci

ón d

e la

s te

cnol

ogía

s “ó

mic

as”

en la

prá

ctic

a cl

ínic

a

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Aque

llas

que

en la

act

ualid

ad c

arec

en d

e bi

omar

cado

res

útile

s en

la p

ráct

ica

clín

ica

diar

ia c

on v

alor

y/o

valo

r pr

onós

tico,

com

o, p

or e

jem

plo,

la o

ncol

ogía

y la

s en

ferm

edad

es in

flam

ator

ias.

• Pa

tolo

gías

car

diov

ascu

lare

s; c

ánce

r.


GR

UP

O D

E IN

VES

TIG

ACI

ÓN

29

Nom

bre

de la

Ins

titu

ción

:Pr

otei

n Al

tern

ativ

es,

S.L.

In

vest

igad

or:

Dr.

Juan

Ign

acio

Im

baud

Mar

tínez

Per

fil d

el g

rupo

de

inve

stig

ació

n

Áre

as d

e in

teré

sTé

cnic

as d

ispo

nibl

es p

or e

l gru

po

de in

vest

igac

ión

Tres

pat

olog

ías

que

más

se

bene

fici

arán

de

la in

vest

igac

ión

en b

iom

arca

dore

s

Pro

yect

os e

n cu

rso

rela

cion

ados

con

bio

mar

cado

res

de u

so c

línic

o

Pers

onal

:•

6 D

octo

res.

• 2

Técn

icos

.•

1 O

tros

.

Form

ació

n:•

Biol

ogía

.•

Bioq

uím

ica.

Área

s de

exp

erie

ncia

: •

Prot

eóm

ica.

•Pr

oteó

mic

a.•

Aplic

acio

nes

clín

icas

de

biom

arca

dore

s:Cá

ncer

: pr

onós

tico,

res

pues

ta a

fár

mac

os.

•Pr

oteó

mic

a: c

rom

atog

rafía

, ar

rays

,pl

ataf

orm

as d

e ex

pres

ión

de p

rote

ínas

en

sist

emas

de

bact

eria

s, c

élul

as d

em

amífe

ro y

bas

ados

en

bacu

lovi

rus.

•N

uevo

s bi

omar

cado

res

para

el d

iagn

óstic

o te

mpr

ano

del c

ánce

r co

lorr

ecta

l (20

07-2

008)

.•

Des

arro

llo d

e an

ticue

rpos

rec

ombi

nant

es d

e in

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Glosario

• Biomarcador: Un marcador biológico o biomarcador es una característica bioló-gica que puede medirse de manera objetiva y que puede ser utilizada como indi-cador de un proceso biológico normal, de un proceso patológico, así como de larespuesta farmacológica a una intervención terapéutica.

• Especificidad: aplicado a un test de diagnóstico, nos habla de la capacidad deltest para proporcionar un resultado negativo cuando el test se realiza a un indi-viduo sano.

• Farmacogenética: Disciplina encargada del estudio de la relación que existe en-tre las variaciones en la secuencia de ADN y la respuesta frente a un determinadofármaco.

• Farmacogenómica: Disciplina encargada del estudio de la relación que existeentre las variaciones tanto a nivel del ADN como del ARN y la respuesta a un de-terminado fármaco.

• Gen: Segmento corto de ADN heredable que lleva consigo las instrucciones paraconstituir moléculas de proteína.

• Genoma: conjunto total de genes de una célula o un organismo.

• Genómica: disciplina científica que se encarga del estudio del conjunto total degenes o genoma de un organismo.

• Metabolito: compuesto que se forma en el organismo como resultado de lasreacciones químicas que en él se producen.

• Metaboloma: conjunto total de los metabolitos que aparecen en una célula enun momento determinado y bajo unas condiciones concretas.

• Metabolómica: disciplina encargada del estudio de los metabolitos que aparecenen células, tejidos o fluidos biológicos.

• Proteína: molécula de gran tamaño compuesta por unidades estructurales deaminoácidos unidas en una cadena y plegada de forma concreta.

• Proteoma: Conjunto total de proteínas que contiene una célula en un momentoconcreto bajo unas condiciones determinadas.

• Proteómica: disciplina que estudia el conjunto de proteínas o proteoma de unorganismo.

• Reproducibilidad: capacidad de un test de diagnóstico de proporcionar los mis-mos resultados cuando se repite la prueba en condiciones similares.

• Sensibilidad: aplicado a un test de diagnóstico se trata de la probabilidad de queel resultado del test sea positivo cuando se encuentra presente el biomarcador enla muestra analizada. La sensibilidad del test también se define por la concen-tración más pequeña de analito que puede ser detectada y marca el límite de de-tección del ensayo.

• Validez analítica: La validez analítica de un test es la capacidad que posee eltest de identificar la variante que intenta medir.

• Validez clínica: aplicada a un test de diagnóstico, es la capacidad para predecirla aparición de una patología concreta.

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