Bases farmacológicas del empleo de antídotosespecíficos en las intoxicaciones agudas

J. B¡gorraEscuela Profesional de Farmacología Cl'nica. Universidad de Barcelona. Barcelona

Un aspecto crucial en el que insisten autorestan relevantes como Prescott1 es que, a! con-trario de lo que a primera vista podría parecer,se dispone de antídotos específicos para muypocos tóxicos (tabla I). La base del tratamientode la mayoría de intoxicaciones agudas siguefundamentándose en ¡as medidas de apoyo,buenos cuidados de enfermería y un mínimo deinterferencias médicas.

Aunque el conocimiento de las bases farma-cológicas del mecanismo de acción de un tóxi-co permite en muchos casos aventurar hipóte-sis más o menos afortunadas con respecto aantídotos supuestamente específicos, el estudioriguroso de su eficacia tropieza con serios obs-táculos, algunos de ellos insalvables por razo-nes obvias: variabilidad de las dosis empleadas(tanto de tóxico como de antídoto), posible to-xicidad intrínseca del antídoto, problemas éti-cos en relación con el empleo de controles, di-ficultad en obtener un número suficiente depacientes para llevar a cabo ensayos clínicos enun mismo centro, y carácter mixto de una granproporción de intoxicaciones agudas (general-mente implicando al alcohol).

En líneas generales, podría decirse que la dis-ponibilidad de un antídoto específico eficaz serátanto más probable cuanto: a) mejor conocidosea el mecanismo de acción del agente tóxicoresponsable y de sus metabolitos, el cual pue-de ser distinto; b) más frecuente sea el cuadrode intoxicación; c) más específica sea la accióndel tóxico, y d) mayor sea la relación entre con-centraciones plasmáticas y efecto tóxico.

Mecanismos de acción de los antídotosespecíficos

La definición de antídotos específicos no in-cluye en rigor aquellas medidas encaminadasa la extracción del fármaco no absorbido o a lainterrupción de la circulación enterohepática.Tampoco engloba a los métodos ni a las subs-tancias empleadas para facilitar la eliminación

del tóxico basándose en principios físicos gene-rales como la hemodiálisis, la diálisis peritoneal,la hemoperfusión o la diuresis forzada.

Desde un punto de vista farmacológico, losantídotos específicos pueden actuar contrarres-tando las interacciones tóxico-receptor, la inhi-bición de determinados sistemas enzimáticos ola formación de metabolitos tóxicos. Puedentambién actuar por quelación, por reducción dela metahemoglobina a hemoglobina o por me-canismo inmunofarmacológico.

Antídotos que actúan contrarrestandointeracciones tóxico-receptor

Los efectos de las substancias que producentoxicidad por estimulación o bloqueo de recep-tores específicos pueden en muchos casos sertratados con el agonista o antagonista farmaco-lógico correspondiente, o bien utilizando agen-tes capaces de aumentar la concentración delagonista o antagonista fisiológico disponible anivel de receptores. Siempre y cuando la accióndel tóxico sobre el receptor sea competitiva yreversible, el resultado de la acción combinadade un agonista y un antagonista depende de susconcentraciones relativas, sus afinidades por elreceptor y sus actividades intrínsecas.

La naloxona, antídoto bien estudiado y de efi-cacia aceptada, es un antagonista prácticamen-te puro de los receptores opiáceos y revierte losefectos inducidos por agentes narcóticos, a losque desplaza de sus receptores2'3.

La neostigmina, piridostigmina yfisostigminason inhibidores reversibles de la acetilcolines-terasa. A diferencia de las otras dos, la fisostig-mina es lo suficientemente liposoluble para atra-vesar la barrera hematoencefálica y antagonizarlos efectos anticolinérgicos centrales y periféri-cos que aparecen por ejemplo en la intoxica-ción por antidepresivos tricíclicos, aumentandola disponibilidad del neurotransmisor acetilco-lina. Sin embargo, esta indicación de la fisos-tigmina en la práctica clínica es cuanto menos

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R MLNNE

TABLAALGUNOS ANTÍDOTOS ESPECÍFICOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO

DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

AcetilcisteínaAtropinaAzul de melileno/ácido ascórbicoAzul de PrusiaDesferrioxaminaDimercaprolEDTA CaEDTA CoEtanoiFab antidigoxinaFisostigminaFitomenadiona (Vit K)Fol¡nato Ca

Glucagón/isoproterenolHidroxlcobalamina (vitamina B|2)NaloxonaNeostigminaPenicilaminaPiridoxina (vitamina Be)Pralidoxima/obidoxirraProtaminaSuero antibotulínicoSuero antiofidioÁcido tióctico/penicilina G Na4-metilpirazol*Ro 15-1788*

*No disponibles en nuestro país.

controvertida. En una serie de 21 casos de in-toxicación aguda por antidepresivos tricíclicostratados con salicilato de fisostigmina por v'aintravenosa4, dos pacientes presentaron con-vulsiones y otros dos manifestaciones colinérgi-cas graves (hipersalivación en un caso y braci-cardia con hipotensión en otro). En otra serie de26 pacientes5, tres casos presentaron convul-siones que se atribuyeron a la medicación, y unopresentó bradicardia. También se ha sugeridoque la administración de fisostigmina podríaestar implicada en la evolución a asistolia enpacientes con intoxicación aguda por antldepre-sivos tricíclicos5. La mayoría de autores coinci-den en desaconsejar el tratamiento rutinario conflsostigmina en esta intoxicación aguda, reser-vándolo para aquellos casos donde existan de-terminadas indicaciones que, a criterio de Ku-lig y Rumack, serían7: alucinaciones y agitaciónque supongan un peligro para el paciente y/opara los demás; arritmias supraventriculares queresulten en inestabilidad hemodinámica; con-vulsiones que no respondan a los anticcnvulsio-nantes convencionales, y arritmias ventricularesque no respondan a los antiarrítmicos estándar,incluyendo alcal ización. En un estudio de se-guimiento de 489 casos de intoxicación agudapor antidepresivos tricíclicos en el Reino Unidopublicado en 19798, solamente 21 pacientesrecibieron inhibidores de la acetilcolinesterasa.Lamentablemente, los autores no proporcionaninformación relativa a los hallazgos que motiva-ron este tratamiento.

La sobredosis de fármacos bloqueadores delos receptores betaadrenérgicos produce bradi-

cardia y cisminución de la contractilidad mio-cárdica, que generalmente pueden revertirsemediante (a administración de dosis altas de unestimulante betaadrenérgico (preferentementeisoprenalina, combinada con atropina)9. En es-tudios de experimentación animal10 y en huma-nos10'11, se ha descrito que la administraciónde giucagón, que probablemente actúe activandola adenilciclasa por mecanismo distinto al de laisoprenalha, es eficaz en el tratamiento dela intoxicación aguda por bloqueadores beta,especialmente en casos que no responden a laisoprenalina. Probablemente, el giucagón sea enla actualidad el antídoto de elección en esta in-dicación.

Los receptores benzodiacepínicos contienenlugares de reconocimiento para tres tipos bá-siccs de ligandos exógenos de alta afinidad(fig. 1), cada uno de los cuales tiene distintasconsecuencias funcionales: los agonistas son an-siolíticos, hipnóticos, anticonvulslonantes, rela-jantes musculares, y facilitan el efecto potencia-dor del GABA sobre la conductancia de cloro(actividad intrínseca positiva: + + +); los ago-nistas inversos tienen efectos opuestos dismi-nuyen el efecto del GABA y son ansíogénicos yconvulsivantes (actividad intrínseca negativa:

); los antagonistas competitivos son prác-ticamente inactivos por sí mismos (actividad in-trínseca: 0) pero evitan o revierten los efectosfarmacológicos y terapéuticos mediados por re-ceptores de los agonistas y agonistas inversos.Los agonistas y los agonistas inversos de los re-ceptores benzodiacepínicos son por consiguien-te moduladores alostéricos positivos y nega-

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BASES DEL TRATAMIENTODE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

Agonistas Antagonistas Agonistas AgonistasAgonistas parciales competitivos inversos parciales inversos

02N

Actividad intrínseca

+ + + + OClonacepam R0 16 - 6028 Ro 15-1788 Ro 1 5 - 4513

ReceptorGABA

Fig. 1. Tipos de ligandos y sus diferentes interacciones con el receptor benzodiacepmico. (Tomada de Richardset al, 1986.)

tivos de los receptores GABAA. Ro 15-1788 esuna imidazol-benzodiacepina, antagonista de lasbenzodiacepinas, que carece de efectos centra-les en voluntarios sanos12. Los primeros resul-tados clínicos en casos de sobredosis de ben-zodiacepinas demostraron que Ro 15-1788 escapaz de revertir rápidamente el coma induci-do por benzodiacepinas13. Sin embargo, su du-ración de acción es breve y quedan todavía poraclarar algunos aspectos relativos a la posibili-dad de efectos colaterales cardiovasculares y anivel del sistema nervioso central.

Antídotos que actúan contrarrestandola inhibición de sistemas enzimáticos

Algunos tóxicos inhiben sistemas enzimáticosvitales. El cianuro altera la fosforilación oxida-tiva mitocondrial de la citocromo-oxidasa. Alcombinarse con el complejo aa3, impide la re-oxidación del citocromo a3, inhibiéndose eltransporte de electrones, la utilización de oxíge-no y la respiración celular. Afortunadamente, laafinidad del cianuro por el complejo aa3 es re-versible. Tres de los antídotos propuestos (ami-lonitrilo, nitrito sódico y aminopropiofenona) ac-

túan primariamente aumentando la cantidad demetahemoglobina circulante, la cual se fija al ioncianuro formando cianometahemoglobina, conlo que disminuye la cantidad de CN~ suscep-tible de combinarse con la citocromo-oxidasa.El tiosulfato sódico actúa combinándose con elcianuro en presencia de la enzima tiosulfatotransulferasa y O2 para producir tiocianato re-lativamente atóxico. La combinación de nitritoy tiosulfato ha gozado de amplia popularidaddesde los trabajos pioneros de Chen y Rose14,y constituye la base del Cianur Kit disponible enel mercado. El valor de esta combinación se hacuestionado debido a la toxicidad intrínsecade sus componentes y a la falta de determina-ciones objetivas de los niveles de cianuro en san-gre y aspirado gástrico en las observacionesclínicas sobre las que se apoya su recomen-dación15. La hidroxicobalamina contrarresta latoxicidad por CN-, combinándose con el cia-nuro para formar cianocobalamina, y se ha uti-lizado con éxito para prevenir la toxicidad porcianuro durante la administración de dosis al-tas de nitroprusiato16. La intoxicación acciden-tal o voluntaria por cianuro puede requerir do-sis masivas (incluso del orden de varios gramos)

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P. MUNNE

/ +H20

"YH7C3O 0C3H7

I--H-C

Enzima regenerada

O S OC 3 H 7

O ; "

N O#\—y

Enzima fosforilada

Enzima «envejecida»H

C=N-OH

Oxima-fosfonato

1CH3 H 7 C 3 O / OC3H7

iN-H-O;

v x rComplejo Enzima regenerada

f/g. ¿?. Reactivación de la acetilcolmesterasa alquiltoslonlada. Despucs de la alquiltostorilacion de la acetilcolincs-terasa por organofosforados (a la izquierda), la reactivación hidrolítica espontánea se produce muy lentamente(reacción superior). El «envejecimiento» consiste en la pérdida de uno de los radicales isopropoxi; el productoresultante es muy resistente a la hidrólisis y a la regeneración con pralídoxima. La pralidoxima (reacción inferior)se combina con el lugar anionico por atracción electrostática de su átomo N cuaternario, con lo cual se orientael grupo oxima nucleofílico para reaccionar con el átomo P electrofílico; a continuación se desprende el oxima-fosfonato, dejando a la enzima regenerada. (Tomada de Taylor, 1985.)

de hidroxicobalamina. Cuando la dosis adminis-trada es suficiente, la hidroxicobalamina es efi-caz y bien tolerada como antídoto específico eneste tipo de intoxicación. Las sales de cobalto,y concretamente el edetato de cobalto, actúanpor un mecanismo de quelación y han demos-trado también ser eficaces en el tratamiento dela intoxicación aguda por cianuro. Sin embar-go, su toxicidad intrínseca exige ciertas precau-ciones15.

La enzima acetilcolinesterasa puede ser inhi-bida de forma reversible por los carbamatos oirreversible por los organofosforados. Estos últi-mos producen una alquifosforilación extrema-damente estable de la enzima que comporta su

..inactivación. El efecto resultante consiste en unahíperactividad colinérgica por fracaso de la de-gradación fisiológica de la acetilcolina. El trata-miento consiste en la administración de atropi-na que compite con la acetilcolina por losreceptores muscarínicos. Cuando se produceuna alquilfosforilación de la acetilcolinesterasapor organofosforados, la reactivación hidrolíticaespontánea de la enzima es extremadamentelenta. Wilson17 describió en 1951 que los com-puestos nucleofílicos como la hidroxilamina, losácidos hidroxámicos y las oximas reactivaban laacetilcolinesterasa más rápidamente que la hi-drólisis espontánea. La pralidoxima la reactivaa una velocidad un millón de veces superior a la

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BASES DEL TRATAMIENTODE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

hidroxllamina18, y se considera el agente deelección en la práctica clínica, especialmenteen presencia de fasciculaciones y debilidadmuscular. Este antídoto actuaría a través de untriple mecanismo: a) el efecto primario de rom-per el enlace fosforilación-acetilcolinesterasa, li-berando y reactivando de esta forma a la enzi-ma (fig. 2); b) la reacción directa con lasmoléculas del organofosforado y su consiguientedetoxifícación; y c) su efecto anticolinérgicoatropínico19.

Cuando un tóxico inhibe un solo componen-te de una cadena enzimática, puede ser posi-ble restaurar la función a través de un aumentode la concentración del sustrato o bien mediantela administración del producto resultante de lareacción inhibida. Tal es el caso del ácido folíni-co, útil para contrarrestar la acción de los inhi-bidores de la enzima dihidrofolato reductasacomo el metotrexato20.

Antídotos que actúan contrarrestandola formación de metabolitos tóxicos

Algunos compuestos carecen de toxicidad in-trínseca, pero su biotransformación en el orga-nismo resulta en metabolltos tóxicos. En deter-minados casos, la toxicidad puede ser atenuadamediante la administración de antídotos capa-ces de inhibir la biotransformación, de compe-tir por la cadena enzimática responsable de lamisma o de inactivar el metabolito tóxico.

El metanol se elimina fundamentalmente porbiotransformación hepática. La enzima alcohol-deshidrogenasa lo metaboliza a formaldehído.Posteriormente el formaldehído es metaboliza-do a ácido fórmico, responsable de la toxicidaddel metanol, por diversos sistemas enzimá-ticos: aldehído-deshidrogenasa, xantinoxidasa,gliceraldehído-3-fosfato-hidrogenasa, catalasas,peroxidasa, aldehido oxigenasa y una formal-dehído deshidrogenasa dependiente del gluta-tión21. Este proceso de oxidación del metanol,al igual que sucede con el etanol, ocurre a unavelocidad Independiente de las concentracioneshemáticas, pero aproximadamente siete vecesmás lenta que para el etanol. Puesto que la en-zima alcohol-deshidrogenasa metaboliza prefe-rentemente el etanol, la administración conco-mitante de alcohol etílico22 reduce la velocidadde oxidación del metanol y por consiguiente susefectos clínicos y bioquímicos, permitiendo sueliminación, más lenta, por vía respiratoria. El4-metilpirazol es un inhibidor competitivo de laalcohol-deshidrogenasa que, al contrario que eletanol, no produce depresión del sistema ner-

vioso central. La experiencia clínica con este úl-timo agente es todavía escasa.

El primer caso de necrosis hepática por pa-racetamol se publicó en 196623. A esta comu-nicación siguieron rápidamente otras con seriesmás extensas de pacientes24"26. Los primerosestudios experimentales para dilucidar el meca-nismo responsable de la toxicidad del paraceta-mol sugirieron la implicación de un metabolitotóxico basándose en los siguientes hallazgos:ausencia de correlación entre las concentracio-nes hísticas y la hepatotoxicidad; mayor fijacióncovalente y necrosis hepática en animales pre-tratados con inductores del complejo P-450;menor fijación covalente y menor toxicidad enanimales pretratados con inhibidores del cito-cromo P-45027. Se observó también una mar-cada depleción hepática de glutatión en anima-les tratados con dosis altas de paracetamol.Mitchell et al28 demostraron que cuando existíauna depleción de las reservas hepáticas de glu-tatión, un metabolito intermedio menor del pa-racetamol, con actividad alquilante, se fijaba irre-versiblemente a moléculas proteicas celularesocasionando la necrosis del hepatocito (fig. 3).Idéntico mecanismo se ha demostrado tambiénen la nefrotoxicidad por este fármaco29. La ad-ministración de precursores del glutatión y subs-tancias dadoras de grupos sulfidrilo capaces depenetrar en los hepatocitos ha demostrado sereficaz para evitar la toxicidad por paraceta-mol30'31. Por diversas consideraciones relativasa su mayor eficacia y fácil disponibilidad, laN-acetilcisteína es considerada por la mayoríade autores como el tratamiento de elección enesta intoxicación32. El mecanismo exacto por elcual la N-acetilcisteína actúa como antídoto enla intoxicación por paracetamol no está del todoaclarado; se metaboliza a cisterna, un precur-sor del glutatión. Por consiguiente, un posiblemecanismo es el mantenimiento de niveles pro-tectores de glutatión. También es posible quetenga un efecto antídoto directo, puesto que ex-perimentos in vitro han puesto de manifiesto quela N-acetilcisteína puede por sí misma formarconjugados con el metabolito reactivo delparacetamol33. Así mismo, hay evidencias su-gestivas de una acción estabilizante de los cons-tituyentes celulares por parte de la N-acetil-cisteína frente a los efectos lesivos de la fijacióncovalente del metabolito34, lo cual sería com-patible con la observación clínica de que laN-acetilcisteína produce cierta hepatoprotecciónincluso cuando se administra de forma relativa-mente tardía. Además, hallazgos recientes su-gieren que puede estimular la conversión meta-

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=. MUNNÉ

HNCOCH,

Sulfato

ParacetamolHNCOCH.-, HNCOCH3

Glucurónido

Oxidasa de función mixta P-450

HO-N-COCH.V

Glutatión

Metabolitos intermediostóxicos postulados

Macromoléculas celularesnudeofílicas

HNCOCH3 HNCOCH,

Glutatión Macromoléculascelulares

iAcido

mercaptiirlco

Muerte celular

Fig. 3. Vías metabolicas del paracetamol. El paracetamol puede eliminarse por conjugación con sulfato o glucuró-nido, o bien ser metabolizado por la oxidasa de fundón mixta P-450. (Tomada de Mitchell et al25.)

bólica del paracetamol en su conjugado sulfatodisminuyendo de esta forma la formación deotros metaboütos, incluyendo el tóxico35.

Antídotos que actúan por quelación

Multiplicidad de grupos químicos forman en-laces con iones metálicos. Cuando una mismamolécula (la molécula ligando) contiene dos omás de estos grupos, existe la posibilidad de quese forme un anillo de quelación (fig. 4). Diver-sas estructuras químicas formarán anillos dequelación con múltiples, pero no con todos losmetales. Puede establecerse una ordenación dela afinidad de un ligando dado por diferentesmetales, o de diferentes ligandos por un metalconcreto. Cuando dos o más metales se encuen-tran presentes en una solución, se producirá una

competición por el ligando de tal forma que laquelación de cada uno de ellos dependerá dela afinidad inherente entre el ligando y el me-ta!, y de sus concentraciones respectivas. Simi-lar situación aparece cuando dos o más ligan-dos compiten por un ion metálico determinado.El concepto de secuestración de metal abarcacualquier mecanismo a través del cual el metalse mantenga no ionizado o insoluble, y aparta-do de los procesos bioquímicos. Esto se lograen gran medida mediante la administración deagentes quelantes.

No tcdos los ligandos forman anillos de que-Isción, sino que algunos pueden formar salesmuy poco disociadas o, en otros casos, políme-ros polimoleculares con la secuencia ligando-metal-ligando-metal. Desde el punto de vista clí-nico, el único aspecto relevante es la eficacia de

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BASES DEL TRATAMIENTODE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

la secuestración lograda y, en algunos casos, laexcretabilidad del complejo que contiene almetal36. Algunos ejemplos de antídotos quelan-tes son la desferrioxamina (hierro), el edetato cal-cico disódico (plomo), el dimercaprol y la peni-cilamina (mercurio, oro, cobre, arsénico) y eldithiocarb (talio).

Antídotos que reducen la metahemoglobinaa hemoglobina

La metahemoglobina representa en condicio-nes normales menos del 1 % de la hemoglobi-na circulante. Esta pequeña proporción estácontinuamente reduciéndose por la acción dela enzima eritrocitaria dependiente de la NADH,metahemoglobina reductasa y de otras víasmenores (fig. 5). Ciertos compuestos o meta-bolitos, especialmente los compuestos aromá-ticos o los aminonitritos, aumentan la velocidadde oxidación de la hemoglobina lo suficientepara superar la capacidad de los mecanismosreductores normales del organismo, aumen-tando de esta forma los niveles de metahemo-globina.

El antídoto de elección en la metahemoglo-binemia es el azul de metileno, que actúa comocofactor en una vía alternativa de reducción dela metahemoglobina que utiliza NADPH prove-niente de la vía pentosa fosfato, potenciandoconsiderablemente esta vía metabólica. Puestoque el primer paso de la vía de la pentosa fos-fato precisa de glucosa-6 fosfato-deshidroge-nasa, el azul de metileno será ineficaz en pa-cientes con deficiencia de esta enzima. En estasituación podría recurrise al ácido ascórbico,que reduce la metahemoglobina por mecanis-mo no enzimático, pero a una velocidad máslenta que el sistema reductor eritrocitario nor-mal (fig. 5).

Antídotos que actúan por mecanismoinmunofarmacológico

Históricamente, la neutralización de toxinaspor anticuerpos se ha dirigido fundamentalmen-te a venenos proteicos de procedencia animalo vegetal. Sin embargo, recientes avances en lastécnicas de inmunización, haptenización y pu-rificación de antisueros han hecho posible el de-sarrollo de anticuerpos frente a substancias debajo peso molecular. Las substancias de estegrupo, que incluye a la mayoría de fármacos,deben acoplarse a una proteína transportadorade mayor tamaño como la albúmina, general-mente a través de un proceso de haptenización,

H 2N-(CH 2 ) 3

\N

Q|-|_ j_Q_Q Pg3

\\\

(CH/

HN

/

N

2)5

- - —

— \

¿'• 0<

——*

(C

c7

)

. /

co

\N-(CH?)5-NH

II

(CH2)2

CO

Fig. 4. Anillo de quelacion. Ejemplo de la desterho-xamina. (Tomada de Chenoweth36.)

para evocar la respuesta inmunitaria en el ani-mal utilizado como fuente de anticuerpos. Hayque considerar, no obstante, que la IgG de pro-cedencia externa, por más purificada que sea,es inmunogénica. Además, y debido a su granpeso molecular, la IgG es eliminada por las cé-lulas del sistema inmunitario, con el riesgo po-tencial de aparición de la enfermedad del sue-ro. Los fragmentos Fab, obtenidos por hidrólisisenzimática de la IgG con papaína37, tienen untamaño muy inferior, un volumen de distribuciónmuy superior, se eliminan fácilmente por vía re-nal y son mucho menos inmunogénicos que laIgG, conservando la misma afinidad por el an-tígeno, por lo que resultan mucho más adecua-dos para neutralizar y potenciar la eliminaciónde tóxicos y fármacos.

La eficacia de los fragmentos Fab antidigoxi-na se estableció inicialmente en estudios ani-males donde la perfusión intravenosa de dichosfragmentos demostró revertir la taquicardia ven-tricular en perros38. La primera comunicaciónde eficacia clínica de los fragmentos Fab antidi-goxina se publicó en 197639, en el tratamientode una sobredosis aguda de aproximadamente22,5 mg de digoxina. Los datos farmacocinéti-cos obtenidos en aquel paciente demostraronuna rápida caída de las concentraciones séri-cas de digoxina libre, junto con una marcadaelevación de la concentración sérica total (es de-cir, ligada a Fab) de digoxina (fig. 6). Tambiénse comprobó una mayor excreción urinaria dedigoxina y fragmentos Fab. Otras investigaciones

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F. MUNNÉ

(B) Glutatiónreducido .

+NADP

tíGlutatiónoxidado .

+NADPH,

Glutatiónreductasa

(A) Oxidante

Oxidante

Glutatiónreducido

Glutatión_»^ oxidado

Oxidanteinactivado

HbFe<2

NADH2 (de laoxidaciónde la glucosa)

Metahemoglobinareductasa

I dependiente de NAD metileno(cofactor)

NAD

NADPH2 (del shuntde lapentosafosfato)

Azul Metahemo-de globina

reductasadependientede NADP

Hb Fe*2

NADP+Hb Fe+2

Fig. 5. Vías metabolicas del paso de hemoglobina a metahemoglobina y a la inversa. (Tomada de Schimelmanet al, 1978.) A: conversión de la hemoglobina a metahemoglobina. B: vía del glutatión. C: vía dependiente delNAD (principal vía fisiológica para la reducción de la metahemoglobina). D: vía dependiente del NADP (principalvía farmacológica para la reducción de la metahemoglobina).

Inicio del tratamientocon anticuerpos

CSD total (¡iJ\)

ab (mg/l)

Adminis-ración de KCL

K+ (mmol/l)

-10 0 10 20 30 40 50 60

Tiempo (horas)

Fig. 6. Evolución en el tiempo de las concentracio-nes séricas de digoxina (CSD) total (0--0) y libre;concentración sérica de fragmentos de anticuerposde carnero específicos para la digoxina (Fab;Á-Á); y concentración sérica de potasio (K+; • - • )después de la administración intravenosa de anticuer-pos a un paciente de 39 años con intoxicación gravepor digoxina. (Tomada de Smith et al39.)

clínicas han corroborado la eficacia de los frag-mentos Fab antidigoxina en la sobredosis agu-da de digoxina y digitoxina40.

Los fragmentos Fab tienen un volumen de dis-tribución relativamente grande, pero no llegana los lugares de los receptores de fármacos conun gran volumen de distribución como la digo-xina. Los mecanismos farmacocinéticos pro-puestos para explicar el efecto desintoxicadorde los fragmentos Fab incluyen41.42: a) fijacióndel fármaco en el medio extracelular; b) crea-ción de un gradiente de concentración hacia elcompartimiento central, y c) fijación del fárma-co inmediatamente después de su disociación.

A pesar de las evidentes ventajas de los an-ticuerpos, y mayormente los fragmentos deanticuerpos, en el tratamiento de las intoxica-ciones agudas, existen todavía importantes pro-blemas por superar. Esta es la razón por la queen la práctica clínica solamente se dispone desuero antiofidio y de fragmentos Fab antidigoxi-na, a pesar de que la relación de moléculas con-tra las cuales se han desarrollado anticuerposes extensa (tabla II).

El uso de fragmentos de anticuerpos ha con-tribuido a reducir el problema de la inmunoge-nicidad, pero incluso los fragmentos Fab de pro-cedencia heteróloga son inmunógenos. Si unpaciente requiere tratamiento con un agente in-munoterapéutico más de una vez, puede desa-

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BASES DEL TRATAMIENTODE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

TABLA IIALGUNAS MOLÉCULAS DE PEQUEÑO PESO MOLECULAR CONTRA LAS CUALES SE HAN

DESARROLLADO ANTICUERPOS

AmanitinaAnfetaminaAspirinaAtropinaGlucósidos cardíacosCarbamacepinaClordiacepóxidoCloramfenícolCimdamicinaCocaínaColchicinaDesipramina2,5-dimetoxi-4-metilanfetam¡naGentamicinaHaloperidolHidromorfonaInsecticidasDietilamida del ácido lisérgico ¡LSD)MetadonaMorfinaNortriptilinaParaquatPenicilinaFenobarbitalFenitoínaPrimidonaPropranololEstricninaTetrahidrocannabinol (THC)Tobrarnicina

AmikacinaAmitriptilinaArsenicalesBarbitúricosCafeínaCarcinógenosClorpromacinaClomipraminaClonidinaCodeínaCorticoidesDiacepamEtosuximidaGlutetimidaHidralacinaIndometacinaisoniacidaMescalinaMetacualonaNaloxonaPentazocinaPetidina (meperidina)FenilbutazonaProcainamidaQuinidinaTartracinaTeofilinaWarfarinaVeneno paralizante de moluscos

(Tomada de Sullivan44)

rrollar una reacción de hipersensibilidad agudamediada por IgE. Por otra parte, la reacciónentre los fragmentos Fab y el tóxico se producecon una relación equlmolar, por lo que en casode sobredosis con varios gramos de un tóxico debajo peso molecular se precisarían cantidadesenormes de fragmentos Fab. No obstante, cabela posibilidad de que la cinética del «comparti-miento tóxico» pueda modificarse favorablemen-te con dosis relativamente bajas de fragmentoFab. En la actualidad, se están llevando a caboinvestigaciones con antidepresivos tricíclicos eneste sentido43.

El empleo de fragmentos de anticuerpos di-rigidos contra fármacos o tóxicos es un nuevoe interesante enfoque cuyas posibilidades teó-ricas son probablemente tan enormes como susdificultades prácticas. Sin embargo, los prime-ros pasos dados en este campo permiten ser

optimistas acerca del papel de la inmunotoxi-cología en un futuro no muy lejano44.

BIBLIOGRAFÍA

1. PRESCOTTLF. Sobredosificación e intoxicación porfármacos. En: AveryGS, ed. Farmacología clínicay terapéutica. Barcelona, Salvat Editores, 1983;241-252.

2. EVANS LE, ROSCOE P, SWAINSON CP, PRESCOTT LF.

Treatment of drug overdosage with naloxone, a spe-cific narcotic antagonist. Lancet 1973; 1-. 452.

3. ZOLA EM, MCLEAD DC. Comparatlve effects and

analgesic efficacy of íhe agonist-antagonist opioids.Drug Intell Clin Pharm 1983; 17: 411-417.

4. NEWTON RW. Physostlgmine salicylate ¡n the treat-ment of tricyclic antidepressant overdosage. JAMA1975; 231: 941-943.

49

P. MUNNE

5. WALKER WE, LEVY RC, HENENSON IB. Physostig-

mine- its use and abuse. J Am Coll Emerg Phys1976; 5: 335.

6. PENTEL P, PETERSON CD. Asystole complicatingphysostigmine treatment oí tricyclic antidepressantoverdose. Ann Emerg Med 1980; 9: 588.

7 KULIG K, RUMACK BH. Anticholinsrgic Poisoning.En-, Haddad LM, Winchester JF, eds. Clinical ma-nagement of poisoning and drug overdose. Fila-delfia. WB Saunders 1983; 482-487.

8. CROME P, NEWMAN B. The problem o ; tricyclic an-tidepressant poisoning. Post Med J 1979; 55: 528.

9. EDITORIAL. Beta-olocker poisoning. Lancet 1980; 1:803.

10. KOSINSKI EJ. MALINDZAK GS. Glucsgon and isopro-terenol ¡n reversing propranolol toxicity. A'ch InternMed 1973; 132: 840.

11. ILUNGWORTH RN. Glucagort for beta-blocker poiso-ning. Practiíioner 1979; 223: 863.

12. DARRAGH A, LAMBE R, O'BOYLE C, KENNY M, BRICH

I. Absence of central effects in man of the benzo-diazepine antagonist Ro 15-1788. Psychopharma-cology 1983; 80: 192-195.

13. RONCARI G, ZIEGLER WH, GUENTERT TW. Pharmacoki-

netics of the new benzodiazepine antagonist Ro15-1788 in man following intravenous and oral ad-ministration. Br J Clin Pharmac 1986; 22:421-428.

14. ChEN KK, ROSE CL. Nitrite and thiosulphate the-rapy in cyanide poisoning. JAMA 1352; 149:113-119.

15. GRAHAM DL, LAMAN D, THEODORE J, ROBÍN ED. Acute

cyanide poisoning complicated by lactic acidosisand pulmonary edena. Arch Irterrt Med 1977;137: 1.051-1.055.

16. Corran, JE, CASTHELY P, BP.ODIE JD, PAJEL K, KLE¡N

A, TURNDCRF H. Prevention of nitrcprusside-induced cyanide toxicity with hydroxocobalamin.N Engl J Med 1978; 298: 809-811.

17. WILSON IB. Acetylcholinesterase. XI. Reversibilityof tetraethyl pyrophosphate inhibition. J Biol Chem1951; 190: 11-117.

18. WLSON IB, GINSBURG S. A powerful reactivator ofalkyi phosphate-inhibited acetylcholinesterase.Biocliem Biophys Acta 1955; 18: 168-170.

19. HAYES WJ. Toxicology of pesticides. Balt.more, Wi-lliams and Wilkins, 1975.

20. HILLMAN RS. Vitamin B1?, folie acid and the treat-ment of megaloblastic anemias. En: Goodman A,Goodman LS, Rail TW, Murad F, eds. The phar-macological basis of therapeutics. Nueva York,McMillan, 1985; 1.323-1.337.

21. COCPER JR, KINI MM. Editorial. Biochemical as-peets of methanol poisoning. Biochem Pharma-col 1962; 11: 405.

22. EDITORIAL. Methanol poisoning. Lancet 1978 2:510.

23. DAVIDSON DGD. Acute liver necrosis following over-dose of paracetamol. Br Med J 1966; 2: 497.

24. PROUDFOOT AT, WRIGFT N. Acute paracetamol poi-soning. Br Med J 1970; 3: 557.

25. CLARK R, BORIRAKCHANYAVAT V, DAVIDSON AR et al.

Hepatic damage and death from overdose of pa-racetamol. Lancet 1973; 1: 66.

26. JAMES O, RCBERTSSM, DOUGLAS SPet al. Liver da-

mage after paracetamol overdose. Comparison ofliver function tests, fasting serum bile adds andliver histology. Lancet 1975; 2: 579.

2 7 . MlTCHELL JR, JOLLOW DJ, GlLLE^E JR, BRODIEBB. Drug metabolism as a cause of drug toxi-city. Drug metabolism and disposition 1973; 1:418.

28. MITCHELL JR, THORGEIRSSOK SS, POTTER WZ, JOLLOW

DJ, KEISER H. Acetaminophen-induced hepatic in-jury: protective role of glutathione inman and ra-tíonalfortherapy. Clin PnarmacolTher 1974; 16:676-684.

29. MITCHELL JR, MCMURTRY RJ, STATHAW CN, NELSON

SD. Molecular basis for several drug-inducednephropaties. Am J Med 1977; 62: 518.

30. PRESCOTT LF, PARK J, SUTHERLAND GR, SMITH U,

PROUDFOOT AT Cysteamine, methionineand peni-cillamine in the treatment of paracetamol poiso-ning. Lancet 1976; 2: 109-113.

31. CROME P. VOLANS G R, VA.E JA et al. 0ral methioni-ne ¡n the treatment of severe paracetamol over-dose, Lancet 1976; 2: 829.

32. PRESCOTT LF, ILLINGWORTH RN, CRITCHLEY JAJH, STE-

WART MJ, ACAM RD, PROJDFQOT AT. Intravenous

N-acetylcysteine: the treatment of choice forparacetamol poisening. Br Med J 1979; 2:1.097-1.100,

33. ROLLINS DE, BUCKPITT AR. Liver cytosol-catalyzedconjugation of reduced glutathione with a reacti-ve metabolite of acetaminophen. Toxicol ApplPharmacol 1979; 47: 331.

34. WILLIAMS R, DAVIS M. Clinical and experimental as-peets of paracetamol hepatotoxicity. Acta Phar-maccl Toxicol 1977; 41 (supl 2): 282.

35. GALINSKY RE, LEVY G. Effect of N-acetylcysteme on:he pharmacokinetics of acetaminophen in rats.Lifs Scí 1979; 25: 693.

36. CHENOWETH MB. Clinical use of metal-bindingdrugs. Clin Pharmacol Ther 1968; 9: 365.

37. NISONOFF A, Enzymafic digestión of rabbit gam-ma globulin and antibody and chromatographyof digestión producís. Methods Med Research1964; 10: 134-141.

38 CJRD J, SMITH TW, JATON J. The isolation cf

digoxin-specific antibody and its use in rever-sing the effects ofdigoxin. Proceedingsof the Na-tional Academy of Sciences USA 1971; 68:2.401-2.406.

39. SMITH TW, HABER E, YEATMEN L, BUTLER V. Rever-

sal of advanced digoxín intoxicatíon with Fab frag-ments ofdigoxin specific antibodies. N Engl J Med1976; 294: 797-800.

40. BISMJTH C, BAND F, PONTAL PG, SCHERMAN Jlvi,

BOLO A. Reversal of advanced digitoxin intoxica-tion with Fab fragments of digoxin specific anti-bodies. Veter Human Toxicology 1982; 24 (supl1): 65-8.

41. BUTLER JR VP. Antibodies as specific artagonistsof toxins, drugs and hormones. PharmacologicalReviews 1982; 34 (1): 109-114.

42. SKUBITZ EM, SMITH TW. Determination of antibody-hapten assoclation kinetics-, a simplified experimen-

50

BÍSES DEL TRATAMIENTODE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

talapproach. J Immunol 1975; 114(4): 1.369-1.374.43. PENTEL PR, SCHOOF DD, POUND SM. Redistri-

bution into plasma of tracer doses of 3H-desipramine (3H-DMI) by anti-DMI antiserum(DMI-As) ¡n rats. AACT/AAPCC/ABMT/CAPCC An-

nual Scientiflc Meeting. Agosto 4-9, Kansas City,1985.

44. SULLIVAN JB. Immunotherapy ¡n the polsoned pa-tient: overview of present applications and futu-re trends. Med Toxicol 1986; 1: 47-60.

DISCUSIÓN

M. REPETTO: Quisiera hacer un anuncio y unapregunta. El anuncio es que coincidiendo conlas próximas Jornadas Toxicológicas se cele-brará una reunión paralela del programa In-ternacional de seguridad química de la Orga-nización Mundial de la Salud, juntamente conla Federación Mundial de Centros Antitóxicosy promovida por la Sección de Toxicología dela Comunidad Económica Europea, dedicadaa la clasificación de los antídotos. Se preten-de clasificar a los algo más de un centenar deantídotos conocidos en tres grupos, un primergrupo de antídotos de eficacia reconocida, elcual lamentablemente será el más reducido,un segundo grupo de substancias de eficaciadiscutible, y un tercer grupo de antídotos deineficacia probada.

La pregunta se refiere al tratamiento de la in-toxicación por cianuro y concretamente al em-pleo de la hidroxicobalamlna como antídoto deprimera elección preconizado de la Dra. Bis-muth, en contra de la opinión de otros auto-res que manifiestan ciertos temores por laposibilidad de aparición de trastornos cardio-vasculares.

J. BIGORRA: De acuerdo con los datos recogidosen la bibliografía, el principal problema queplantea la hidroxicobalamina es que es difícildisponer de las cantidades que se precisan,pero administrada en dosis altas es un antí-doto eficaz, y el riesgo de complicaciones car-diovasculares es menor que cuando se utili-zan antídotos alternativos, como por ejemplonitritos en dosis elevadas,

P. MUNNÉ: Estoy de acuerdo en que la disponi-bilidad de altas dosis de vitamina B12, aun-que es fácil conseguirla en una farmacia dehospital, constituye quizá el principal incon-veniente.hay que tener en cuenta que el llamado «Kitanticianuro» a base de nitrito y tiosulfato sódi-cos, debe considerarse obsoleto. Por otra par-te, el mecanismo de acción de la B12 en la in-toxicación por cianuro es similar a la acciónquelante del EDTA cobáltico. Pero al presen-tar este último una toxicidad propia, intrínseca,creo que la cianocobalamina puede ser con-

siderada aquí como el antídoto de elección.Un hecho adicional es que en esta intoxica-ción el intervalo asistencial, entre contacto tó-xico y posibilidad de administrar el antídoto,es tan corto, que en la mayoría de ocasionesno puede aplicarse.Muy recientemente, en Barcelona, ha suce-dido un desafortunado accidente mortal porcianuro que quizás podría haberse evitado sila ambulancia medica [izada que trasladó alpaciente hubiera dispuesto del antídoto espe-cífico.Desconozco los inconvenientes cardiovascu-lares de la vitamina B12 aunque a nivel fisio-patológico me resultan difíciles de explicar. Ennuestro hospital tuvimos oportunidad de tra-tar con hidroxicobalamina a un paciente queingirió cianuro envuelto en papel de celofán.Para ello tuvimos que recurrir a todas las re-servas de vitamina B12 existentes en aquelmomento en el hospital. El paciente sobrevi-vió, aunque lógicamente esto lo comento amodo de experiencia anecdótica.

J. BIGORRA: Es posible que dosis muy elevadasde hidroxicobalamina puedan producir altera-ciones cardiovasculares en pacientes con unafunción renal anormal.

L. MARRUECOS: Un pequeño matiz. Me ha pa-recido entender cuando hablaba de la N-ace-tilcisteína que subrayaba la indicación por víaoral como si se lograra menor actividad al ad-ministrarla por vía parenteral. Quisiera que locomentara con más detalle.

J. BIGORRA: Hay dos razonas teóricas para re-comendar la vía oral. Por una parte que per-mite alcanzar mayores niveles hísticos en hí-gado debido a su llegada directa por lacirculación portal. Además, la administraciónintravenosa se ha asociado con casos espo-rádicos de anafilaxis que en principio no es-tán descritos por vía oral.

P. MUNNÉ: Quisiera matizar estas dos razones.A pesar de que la absorción por vía portal al-canza con mayor prontitud al hígado, la expe-riencia clínica demuestra que la intoxicaciónpor paracetamol provoca emesis con gran fa-cilidad. Además la N-acetilcisteína induce por

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P. MUNNÉ

sí misma emesis, y por lo tanto en muchasocasiones no podremos, ni asociando meto-clopramida, evitar el vómito repetido. Ello im-pedirá garantizar la adecuada absorción delantídoto lo que conlleva un grave riesgo. Enlo que concierne a los casos de anafílaxia, enuna revisión hecha por el grupo de Edimbur-go que preconiza la vía intravenosa, se des-cribió un solo caso de anaiilaxia severa mor-tal en una serie de 2.500 casos; el resto decasos de hipersensibilidad descritos se refie-ren a exantema cutáneo que cede simplemen-te con la aplicación de un antihístamínico con-vencional.

L. MARRUECOS: Otro factor a tener en cuenta esque en la mayoría de los intoxicados por pa-racetamol también se utiliza el carbón activa-do, lo cual también podría interferir con la in-dicación de la vía oral.

P. MUNINÉ: Una razón más para recomendar lavía intravenosa.

J. BIGORRA: Estoy completamente de acuerdoen que lo fundamental es que el antídoto lle-gue al torrente circulatorio. Quizá habría quediscriminar cuándo es factible la vía oral ycuándo no, dejar la vía intravenosa como al-ternativa. En EE.UU. se han publicado seriesmuy numerosas de casos tratados por vía oral.

R MUNNÉ: Hay que tener en cuenta que enEE.UU. no se utiliza la vía intravenosa porqueno se dispone de N-acetilcisteína por vía pa-renteral. Actualmente se está llevando a caboun estudio multicéntrico para valorar la posi-bilidad de solicitar el registro de una formula-ción parenteral de N-acetilcisteína a la Foodand Drug Administration.

J. BIGORRA: Efectivamente, la N-acetilcisteína in-travenosa es por el momento un fármaco enfase de investigación en los EE.UU.

F. FELICES-. Me gustaría que se comentara la in-dicación de los fragmentos Fab antidigoxina,así como el altísimo coste económico del tra-tamiento, superior al medio millón de pesetas,y la posible caducidad de este preparado.

S. NOGUÉ: En nuestro hospital logramos dispo-ner de fragmentos Fab antidigoxina no sin cier-ta dificultad, puesto que en España no existeningún preparado comercializado por labo-ratorios nacionales y hubo que importarlo deAlemania. El coste de un tratamiento es de800.000 pesetas y el preparado tiene una ca-

ducidad de unos dos años aproximadamente.P. MUNNÉ: La Dra. Bismuth de París sugería en

una reunión internacional que justo con la mi-tad de dosis recomendada por el grupo deSmith, pionero en el uso clínico de los frag-mentos Fab antidigoxina, podía lograrse unaeficacia idéntica con la mitad de coste.

J. BIGORRA: Hay que tener en cuenta que losfragmentos Fab y los moléculas de tóxicosreaccionan con una relación equimolar; enton-ces, cuando se ingieren cientos o miles de mi-ligramos de un agente de bajo peso molecu-lar, la cantidad de Fab teóricamente necesariaes enorme. Una posibilidad, que probable-mente explica los resultados descritos por laDra. Bismuth, es modificar favorablemente lafarmacocinética del tóxico, producir un des-plazamiento hacia el compartimiento centraly poder eliminar una parte del mismo, con locual la toxicidad baja a niveles menores. 0 sea,que dosis fracciónales, por así decirlo, podríanser útiles.

M.S. DORADO-. En nuestro hospital hemos con-seguido disponer de anticuerpos antidigoxinay pudimos utilizarlos en un caso de intoxica-ción severa por digoxina con arritmias impor-tantes. La respuesta de este único caso fue bri-llantísima en cuanto a la clínica.En cuanto a la dosis me parece recordar, aun-que no puedo confirmarlo con exactitud, quefue una sexta parte de la teóricamente reco-mendada.

A. CARTÓN: Se ha dicho que el fragmento Fabes el menos inmunógeno de la molécula deinmunoglobulina. Quisiera insistir en que se-gún la teoría idiotipos/antiidiotiposde la inmu-nología reciente, el fragmento Fab es en prin-cipio el más inmunógeno. También cabríaesperar, al menos teóricamente, que en ad-ministraciones repetidas se produjera una pér-dida de actividad.

J. BIGORRA: Efectivamente, el fragmento Fab esmenos inmunógeno que la inmunoglobulina,pero conserva plenamente la capacidad de re-conocimiento del antígeno y sigue siendo porlo tanto inmunógeno.Con respecto a las administraciones repetidas,éste es uno de los problemas, ya que puedenpresentarse reacciones inmunológicas graves.Ésta es una de las limitaciones de los fragmen-tos Fab.

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