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TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET/CT)

Avaliação no Nódulo Pulmonar Solitário e no Câncer de Pulmão

Carlos A. Buchpiguel

Métodos

• Estruturais

–Excelente resolução–Nível estrutural e tecidual–Disponibilidade elavada–Custo/benefício

• Moleculares

–Resolução biológica–Nível subcelular–Limitada disponibilidade–Custo/benefício

Imagem Molecular

• Imagem molecular implica na visualização de funções celulares normais e anormais através da utilização de probes farmacológicos e bioquímicos.

• Idealmente, a técnica de imagem empregada não deve interferir com processos fisiológicos normais da célula.

MÉTODOS DE IMAGEM EM INVESTIGAÇÃO

Método Agente H R Uso primário Exemplos

FMT Proteínas fluorecentes

X Expressão gênica GFP, RFP, NIRF probes

BLI luciferin X Expressão gênica; monitoração terapêutica

fLuc rLuc

SPECT 99mTc, 123/5I, 111In X X Alvo-seletivo, ligação àproteínas

99mTc-annex in V, 123I-A85380

PET 11C, 18F, 124I, 64/62/60Cu

X X Alvo-seletivo, monitoração terapêutica, desenv. drogas

11C-RAC, 124I-FIAU, 64Cu-ATSM

Contrastes Micro bolhas X Transfecção gênicaDesenvolvimento de drogas

Albumina humana (Optison)

Espectros-copia

Metabólitos endógenos

X X CNS, prostata , coração , mama

NAA, Cr, Cho, Glx, mI, 31P

Contrastes Gd, Mn, FeO X Transporte transmembrana, ativação enzimática

poly-L-lysine, dendrimers, MION

Sensibilidade

pM

nM

µM

(10 µm)

• MRI

• Ultra-som

• Nuclear

• Optical

H=humanos, R=roedores

Fatores a considerar:

• Dimensões– < 7 mm

• Tipo histológico– Bronquíolo-alveolar, carcinóide

• Definição de planos de clivagem• Co-morbidades• Especificidade

Mecanismo de Captação Celular

sangue sangue ccéélula lula via glicolvia glicolííticatica

k3 k4 k2 k1

FDG FDG FDG-6P

Glut 1-5 Hexokinase

NÓDULO PULMONAR SOLITÁRIO

• PROBABILIDADES DE MALIGNIDADE:

–Muito baixa–Baixa PET (> 1,0 cm)––IntermediIntermediááriaria PETPET–Alta


• Fatores a considerar:–Idade–História pregressa de tumor maligno–Tabagismo–Tamanho e contornos do nódulo–Presença ou não de calcificação

TUMOR PULMONAR

EFICÁCIA

• Diagnostic efficacy of PET-FDG imaging in solitary pulmonary nodules. Chest 1993; 104: 997-1002

Sensibilidade: 95%Especificidade: 80%VPP: 90%VPN: 89%

EFICÁCIA

Avaliação de NPS pelo FDG-PETestudos prospectivos com mais de 35 casos

Autor Casos Preval Sens Esp

Bury* 50 66% 100% 88%Duhaylongsod** 47 65% 100% 81%Gupta*** 61 73% 93% 87%Lowe**** 89 67% 91% 89%Pitman***** 36 58% 90% 93%

*Eur Respir J 1996 **Ann Thorac Surg 1995***J Nucl Med 1996 ****J Clin Oncol 1998*****Br J Radiol 2002

Pacientes com Prob Intermediária para Ca de pulmão20-80%

Lesões ≥ 1 cm PET é o teste ideal ( FN 5-10% FP 5-10%)PET - : seguimento TC 6,12,24mPET + : investigação posterior para tu

estadiamento pelo próprio PET

Lesões < 1 cm PET + : muda a probabilidade para altaPET - : ?? ( estima-se 20-30% FN nesta situação)

Falsos Negativos

• Lesões com dimensões < 5-6 mm• Carcinoma bronquíolo-alveolar• Tumor carcinóide

Tumor Carcinóide

Falsos-Positivos

• Processos tumorais benignos (hamartomas)• Processos inflamatórios Inespecíficos (impactação mucóide)

• Processos inflamatórios específicos (tuberculose)

Adenocarcinoma

Impactação Mucóide

Falsos-Positivos

• Tuberculose ativa concentra FDG• Radiology 2000; 216: 117-21

–10 pacientes com tuberculomas ativos–09 (90%) mostraram captação de glicose marcada–SUV = 4.2 + 2.2

Micronódulos

• Detecção depende da agressividade tumoral• Imagens de alta resolução – CT• Analisar imagens sem e com correção de atenuação

• Lesões com dimensões < 5 mm – contra indicado

Câncer de Pulmão

PET-CT no Estadiamento e Impacto Clínico

Câncer de Pulmão

• Carcinoma não pequenas células

• Carcinoma pequenas células

Câncer de Pulmão

• Carcinoma não pequenas células• Carcinoma pequenas células

TNM

IA - T1N0M0 IB - T2N0M0 IIA - T1N1M0

IIB - T2N1M0 or T3N0M0 IIIA - T1-3N2M0 or T4N1M0

IIIB - Any T4 N1-3 or any N3M0 IV - Any M1

Câncer de Pulmão

ESTADIAMENTO T

Estágio T1

AdenocarcinomaEstágio T1

Estágio T2

Estágio T3

Estadiamento T

• 80 pacientes NSCLC– 26 T1– 37 T2– 11 T3– 06 T4

• CT 40/80 (50%)• PET 40/80 (50%)• PET/CT 51/80 (64%)

Nuklearmedizin. 2007;46(1):9-14; quiz N1-2

Câncer de Pulmão

ESTADIAMENTO NODAL

Estadiamento Nodal (N)

• Ann Intern Med. 2003 Dec 2;139(11):879-92. Links Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, Maclean CC, Demas AN, Shigemitsu H, Chan JK, Owens DK.

• 39 trabalhos (Medline)Sensibilidade

Especificidade CT 6179 PET 8590 *

• * aumento linfonodal no CT = S: 100% E: 78%• * linfonodos normais no CT = S: 82% E: 93%


• Chest. 2007 Sep;132(3 Suppl):178S-201S. Links• Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, Tanoue LT, McCrory D, Toloza E, Detterbeck F; American College of Chest Physicians.

– CT = 51% (95% confidence interval [CI], 47 to 54%) and 85% (95% CI, 84 to 88%)– PET = 74% (95% CI, 69 to 79%) and 85% (95% CI, 82 to 88%)


• Radiology. 2006 Nov;241(2):501-9. Epub 2006 Sep 11. Stage T1 non-small cell lung cancer: preoperative mediastinal nodal staging with integrated FDG PET/CT--a prospective study. Kim BT, Lee KS, Shim SS, Choi JY, Kwon OJ, Kim H, Shim YM, Kim J, Kim S.

• 150 pacientes e 568 estações nodais– 34/150 (23%) pacientes (+)– 55/568 (10%) estações nodais (+)

S EVPP VPN 42%

100% 100% 95%

Estadiamento Inicial

Estratégia

• Chest. 2006 Dec;130(6):1791-5. Routine mediastinoscopy and esophageal ultrasound fine-needle aspiration in patients with non-small cell lung cancer who are clinically N2 negative: a prospective study. Cerfolio RJ, Bryant AS, Eloubeidi MA

• Não recomendado = N0 PET/CT• Recomendado = N1 PET/CT


• Thorax. 2009 May 18. Endobronchial ultrasound and transbronchial needle aspiration biopsy for mediastinal staging in patients with lung cancer: systematic review and meta-analysis. Adams K, Shah P, Edmonds L, Lim E.

• 365 trabalhos: 25 apenas utilizaram EUS; 10 preenchem critérios para meta-análise sistemática:

SensibilidadeEspecificidade

88% 100%

Estadiamento Nodal

• Falsos-positivos–Processos inflamatórios Inespecíficos–Processos inflamatórios específicos (Tuberculose, Sarcoidose)

• Falsos-negativos–Envolvimento milimétrico ou microscópico–Quimioterapia neoadjuvante–Biologia tumoral

Câncer de Pulmão

ESTADIAMENTO M

Estadiamento Sistêmico (M)

• Alta sensibilidade para detecção de envolvimento:–Ósseo–Hepático–Adrenais

• Baixa sensibilidade para detectar metástases:–Cerebrais –Pulmonares (dimensões inferiores à 7-8 mm)

Massa Adrenal

• Ann Nucl Med. 2009 Apr 2. Adrenal masses: the value of additional fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) in differentiating between benign and malignant lesions. Okada M, Shimono T, Komeya Y, Ando R, Kagawa Y, Katsube T, Kuwabara M, Yagyu Y, Kumano S, Imaoka I, Tsuchiya N, Ashikaga R, Hosono M, Murakami T.

Sensibilidade Especificidade CT57 94 PET

89 94

Falso-Positivo

PET/CT

CT PET PET/CTSensibilidade 70% 89% 89%

Especificidade 59% 89% 94%

VPP 50% 80% 89%

VPN 77% 94% 94%

Radiology 2003; 229:526-533

Efeito da Quimioterapia/Radioterapia Neoadjuvante

Restadiamento pós Tratamento de Indução

Tratamento Efetivo

• Taxa de morte celular aumentada• Redução do sinal metabólico da célula tumoral• Tecido normal reage ao tratamento

–Influxo de fagócitos metabolicamente ativos–Citocinas que induzem alterações inflamatórias

• Diferenciação complexa:–Célula em processo de apoptose programada porém ainda metabolicamente ativa–Célula em depressão metabólica temporária porám ainda considerada biologicamente viável.

Detecção de Tumor Residual

• 56 pacientes estadio IIIa-N2 tratados com–Quimioterapia (40 pacientes)–Quimio + Radioterapia (11 pacientes)–Radioterapia (5 pacientes)

• VPP para doença residual na lesão primária: 98%• Doença linfonodal

–Sensibilidade= 77%–Especificidade= 57%–VPP= 63%–VPN= 27%

Ann Thorac Surg 2002; 73: 259-266

Detecção de Tumor Residual

• Estadiamento nodal inicial–Sensibilidade= 75%–Especificidade= 90,5%

• Re-estadiamento após quimioterapia neoadjuvante–Sensibilidade= 58%–Especificidade= 93%

Lung Cancer 2002; 35: 179-187

Introdução de novos métodos diagnósticos

• Avaliação do próprio método– Segurança (morbidade)– Sensibilidade– Valor de predição

• Avaliação de parâmetros econômicos e sociais– Valor incremental em custo/benefício (incremento de custo em proporção a unidade de eficácia agregada)– Ganho em sobrevida com qualidade– Redução de custos sem perda de eficácia

1- Análise dos benefícios para o paciente • modificação do estadiamento e de condutas • morbidade dos procedimentos evitados ou decorrentes• modificações da resposta terapêutica / sobrevida• Melhora na qualidade de vida

2- Análise econômica• custos do PET-FDG (ex: EUA U$2.000)• custo de procedimentos evitados ou decorrentes• avaliação comparativa com outros métodos

Fatores a Considerar

Impacto Terapêutico no Estadiamento Inicial

• Herder GJ, Thorax 2003, 58(1): 47-51

• 164 pacientes com carcinoma não pequenas células– PET promoveu modificação positiva do planejamento terapêutico em 50%.

– Cirurgia foi suspensa em 35% dos pacientes (M1)

Impacto Terapêutico Inicial e Tardio pós Quimioterapia e Radioterapia

• Kamel EM, J Nucl Med 2003; 44(12): 1911-7• 42 pacientes (24 inicial e 20 após Rt/Qt)

–12/42 (29%) FDG-PET mudou condução clínica do paciente.–08/42 (19%) modificou planejamento radioterápico pois foram detectados outros focos tumorais desconhecidos.–03/42 (7,1%) radioterapia adjuvante foi cancelada.–01/42 (2,4%) cirurgia foi indicada.–05/42 (12%) FDG-PET excluiu tumor em lesões indeterminadas detectadas pela tomografia (“downstage”).

Impacto Terapêutico em Candidatos àRadioterapia Radical (Curativa)

• Mac Manus MP, Cancer 2001; 92(4): 886-95• 153 pacientes com câncer de pulmão (III-b) candidatos à radioterapia radical.

–Após PET: 107 pacientes receberam radioterapia com ou sem quimioterapia complementar (70%).–Após PET: 46 pacientes (30%) receberam tratamento paliativo devido identificação de metástases (18%) ou detecção de maior extensão de doença loco-regional (12%).–Após PET: 5 pacientes foram encaminhados para cirurgia após estadiar para nível inferior comparado àtomografia

Impacto Prognóstico

• Estadiamento pós-PET mostrou forte associação com sobrevida (p=0,004)

• Estadiamento pré-PET não mostrou associação com sobrevida (p=0,19)

• Pobre concordância entre PET e CT na avaliação da resposta terapêutica (Kappa = 0,35)

Cancer 2001; 92(4): 886-95

Elegibilidade

• 57 pacientes com estágio IIIa-N2• Estudo prospectivo com seguimento 16 meses

–32/57 pacientes (56%) tiveram estagio elevado pelo PET–17/57 pacientes (30%) foi possível confirmação –Imagem convencional subestima o real estadiamento.

Lung Cancer 2003; 39:151-157

Impacto no Planejamento Radioterápico

• Vanuytsel LJ, Radiother Oncol 2000; 55(3): 317-24

• 73 pacientes (988 estações linfonodais)

–Área de cobertura tumoral aumentou de 75% para 89% com PET-CT (p = 0.005)–Em 45 pacientes (62%) os dados obtidos pela PET teriam promovido uma alteração nos volumes de tecido tratados. –O uso do PET-CT para definir a área de cobertura tumoral resultou em uma redução volume alvo a ser tratado em 29 + 18% (p = 0.002)

Impacto Clínico

• Lung Cancer. 2009 Jun;64(3):301-7. Epub 2008 Nov 11. The clinical impact of integrated FDG PET-CT on management decisions in patients with lung cancer. Subedi N, Scarsbrook A, Darby M, Korde K, Mc Shane P, Muers MF.

• PET/CT foi melhor preditor de estágio TNM– T (65% vs 58%)– N (78% vs 65%)

• Planejamento terapêutico modificado 66/161 (41%)• Detecção de metástases ocultas em 16%

Clinical Impact

• J Thorac Oncol. 2009 Mar;4(3):355-63. Multi-modality mediastinal staging for lung cancer among medicare beneficiaries. Farjah F, Flum DR, Ramsey SD, Heagerty PJ, Symons RG, Wood DE

• Survival:– CT only I– CT + PET II– CT + PET + Invasive III

• Increased survival in strategy II & III

Perspectivas FuturasFDG-PET

Cu ATSM-PET

CT Pré-tratamento

CT Pós-tratamento

Perspectivas Futuras

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