AVALIAO DA TOXICIDADE Profa. Dra. Patrcia da Fonseca Leite.

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Slide 1 AVALIAO DA TOXICIDADE Profa. Dra. Patrcia da Fonseca Leite Slide 2 CONTEDO Definies importantes, Parmetros que interferem na ao txica, Quando avaliar a toxicidade, Quais os ensaios para medir a toxicidade Slide 3 O QUE TOXICIDADE? Capacidade inerente a um agente txico de produzir um efeito adverso ao organismo. Ou seja, a medida relativa do potencial txico da substncia. Slide 4 EFEITO ADVERSO OU TXICO Alterao anormal, indesejvel ou nociva aps exposio a substncia potencialmente txica. A morte o efeito adverso mais drstico. Slide 5 FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA Composto qumico/ condio de exposio Ambiente Indivduo Slide 6 FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA Caractersticas fsico-qumcas, Dose e/ou concentrao, Via de exposio, Durao e frequncia da exposio. Slide 7 Idade, Sexo, Estado nutricional, Patologias, Fatores genticos. FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA Slide 8 Temperatura, Umidade, Hora do dia, Administrao simultnea de outros agentes. FATORES QUE INTERFEREM NA RESPOSTA TXICA Slide 9 RELAO DOSE/EFEITO E DOSE/RESPOSTA EFEITOS GRADUAIS x EFEITOS QUANTAIS Alterao biolgica individual Proporo da populao que expressa um efeito Relao dose/efeito Relao dose/resposta Slide 10 CURVA DOSE-RESPOSTA Relao dose/resposta para uma substncia hipottica em uma populao homognea (efeito medido: letalidade). Slide 11 CURVA DOSE-RESPOSTA Eficaz 50 % resposta log dose (mg/kg) Txico 100 DL50DE50 Relao dose-resposta para o efeito eficaz e para o efeito txico Relao dose/resposta de trs substncias diferentes A B 50 log dose (mg/kg) c % resposta Slide 12 CONSIDERAES IMPORTANTES O efeito decorrente da substncia? O efeito est associado a dose? Existe mtodo confivel de se medir o efeito? Slide 13 Classificao da toxicidade DL 50 (mg/kg) oral em ratos Muito txica< 25 Txica25 - 200 Nociva> 200 CLASSIFICAO Slide 14 AGENTE DL 50 (mg/kg) Etanol10.000 Cloreto de sdio4.000 Sulfato ferroso1.500 Morfina900 Estricnina2 Nicotina1 Dioxina (TCDD)0,001 Toxina botulnica0,00001 CLASSIFICAO Slide 15 RISCO Risco = Toxicidade x Exposio Termo que traduz a probabilidade estatstica de uma substncia qumica provocar efeitos nocivos em condies definidas de exposio Substncia com alta toxicidade mas baixa exposio baixa probabilidade de causar intoxicaes. Slide 16 QUAL A FINALIDADE DOS TESTES DE TOXICIDADE? Fornecer dados que possam ser utilizados para avaliao do risco do uso de substncias qumicas para o homem e estabelecer limites de segurana na exposio aos agentes qumicos Slide 17 OUAIS SUBSTNCIAS DEVEM SER AVALIADAS NOS TESTES DE TOXICIDADE? Substncias que pretendem ser comercializadas Provvel de produo e emprego, Potencial de acumulao no meio ambiente, Tipo e magnitude das populaes que estaro expostas. Slide 18 AVALIAO DA TOXICIDADE Toxicidade aguda Estudos de toxicidade in vitro Toxicidade sub-crnica Toxicocintica Reproduo/ teratogenicidade Toxicidade crnica Mutagenicidade/Oncoge nicidade Identificao do compostoCaracterizao qumica Reviso da literatura Correlao estrutura - atividade Slide 19 AVALIAO DA TOXICIDADE Slide 20 INFORMAES PRELIMINARES Substncia qumica caracterizada, Grau de impureza, Caractersticas fsico-qumicas, Estimar nveis provveis de exposio pela populao, Estabelecimento de correlao estrutura - atividade Slide 21 PARMETROS AVALIADOS Sinais Consumo rao, Peso, Cor e textura pelagem, Alteraes circulatrias e respiratrias, Anormalidades motoras e de comportamento, Aumento de massas de tecidos. Antomo-patolgico, Avaliao hematolgica e bioqumica, Exame de urina. Exames Slide 22 TOXICIDADE AGUDA Dose/ perodo Via de administrao Espcies Sexo Observao nica ou mltiplas em 24 horas Uma ou mais, oral ou a via pretendida Ao menos uma Ambos 14 dias Slide 23 INTERPRETAO DO TESTE Estimativa da toxicidade intrnseca, Identificar possveis rgos ou sistemas sensveis, Severidade dos efeitos, Avaliar a suscetibilidade das espcies Delineamento dos estudos posteriores. Slide 24 Dose fixa 10 animais na dose de 500mg/kg 10 animais na dose de 50mg/kg s/ toxicidadec/ morte No classificado c/ toxicidade Nociva c/ toxicidade Txica c/ morte 10 animais na dose de 5mg/kg c/ toxicidade ou morte Muito txica Slide 25 TOXICIDADE SUBCRNICA Dose/ perodo Via de administrao Espcies Sexo Observao 3 doses /21-90 dias Pretendida Duas, 1 roedora e 1 no roedora Ambos Ao menos um vez ao dia Slide 26 TOXICIDADE SUBCRNICA Estabelecer os nveis onde no se observam efeitos txicos (NOAEL), Avaliar se o efeito devido ao acmulo da substncia, Identificar e caracterizar os rgos afetados e a severidade aps exposio repetida, Fornecer dados para a escolha das doses do estudo de toxicidade crnica. Slide 27 TOXICIDADE CRNICA Dose/ perodo Nmero de animais 3 doses maior dose tolerada / 6 meses anos em roedores e 1 ano em no roedores 50 PODE APRESENTAR CONSIDERAES SOBRE O POTENCIAL CARCINOGNICO Slide 28 ESTUDO DE MUTAGENICIDADE Clulas germinativas - Problemas de fertilidade - Mutaes nas geraes futuras Clulas somticas - Neuplasias - Envelhecimento Slide 29 ESTUDO DE MUTAGENICIDADE Ensaios in vivo, Danos cromossmicos em clulas de medula ssea em metfase, Aparecimento de microncloes em linfcitos, Teste do dominante letal. Ensaio in vitro AMES (1975) cepas de Salmonella typhimurim Slide 30 TESTE DE AMES Positivo quando ndice de mutagenicidade > 2,0, p

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