560 ISSN 0326-2383

PALAVRAS CHAVE: Caracterização de matéria-prima, Controle de qualidade, Piroxicam.KEY WORDS: Piroxicam, Quality control, Raw material characterization.

* Autor a quem a correspondência deverá ser enviada: E-mail: hellen.stulzer@gmail.com

Latin American Journal of Pharmacy(formerly Acta Farmacéutica Bonaerense)

Lat. Am. J. Pharm. 27 (4): 560-7 (2008)

Original Article

Received: April 1, 2008Accepted: June 7, 2008

Avaliação da Qualidade e Caracterização Físico-Químicade Piroxicam - Matéria-Prima

Fernanda C. BRANDÃO 1, Lucas F. BERTI 2, Marcos A.S. SILVA 1 & Hellen Karine STULZER * 1

1 Laboratório de Controle de Qualidade, Departamento de Ciências Farmacêuticas,Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina,

Campus Trindade, 88040-900, Florianópolis, SC, Brasil.2 Laboratório de Combustão e Engenharia de Sistemas Térmicos, Departamento de Engenharia Mecânica,

Centro Tecnológico, Universidade Federal de Santa Catarina,Campus Trindade, 88040-900, Florianópolis, SC, Brasil.

RESUMO. A qualidade de formulações manipuladas é conseqüência direta da qualidade da matéria-pri-ma empregada para sua obtenção. Dessa forma, características físico-químicas relacionados ao fármacotais como tamanho de partícula, forma cristalina e solubilidade podem influenciar significativamente navelocidade de dissolução e biodisponibilidade de determinada preparação farmacêutica. Neste estudo,quatro amostras de matéria-prima piroxicam foram avaliadas, objetivando a caracterização e a avaliaçãoda qualidade das mesmas. Ensaios como descrição, solubilidade, ponto de fusão, infravermelho, perda pordessecação e quantificação foram realizados, assim como microscopia eletrônica de varredura e análise deimagens. Os resultados obtidos nos ensaios de descrição e infravermelho confirmaram a autenticidade dasamostras, enquanto os obtidos nos ensaios de ponto de fusão, perda por dessecação e quantificação suge-rem a possível presença de impurezas nas mesmas. Diferenças morfológicas relacionadas à forma, ao ta-manho e à distribuição de tamanho de partículas foram encontradas e podem estar diretamente relaciona-das a variações encontradas na solubilidade das amostras. SUMMARY. “Quality Evaluation and Physicochemical Characterization of Piroxicam - Raw Material”. Qualityof manipulated formulations is a direct consequence of raw materials quality used for its attainment. Thus, drugrelated physicochemical characteristics such as particle size, crystalline form and solubility can have a significantinfluence on dissolution rate and bioavailability of a pharmaceutical formulation. In this report, four piroxicamraw material samples were evaluated, aiming its characterization and quality evaluation. Assays such as descrip-tion, solubility, melting point, infrared spectroscopy, loss on drying and quantification have been carried out, aswell as scanning electron microscopy and digital image analysis. The results obtained from description and in-frared assays confirmed samples identity, while the results obtained from melting point, loss on drying and quan-tification assays suggest the possible presence of impurities in the samples. Morphological differences related toshape, size and particle size distribution were found, and can be directly related to variations founded on samplessolubility.

INTRODUÇÃONos últimos anos, poucos setores da econo-

mia passaram por uma expansão tão grande erápida como as farmácias magistrais. O aumentono número de estabelecimentos, de profissio-nais empregados e de fórmulas dispensadas de-monstra o crescimento do setor 1. Contudo, ape-sar das vantagens apresentadas pelo medica-mento manipulado, tais como facilidade posoló-gica e economia, e da crescente expansão dosetor ainda é comum a falta de credibilidade

nos produtos manipulados, em função da su-posta ausência de um controle de qualidade ri-goroso de matérias-primas, produção e produtosacabados. Hoje, o grande desafio das farmáciasmagistrais é a produção de medicamentos eprodutos de qualidade, com garantia de eficáciaterapêutica e a segurança do paciente 1,2.

Para tanto, o controle da qualidade torna-seuma ferramenta indispensável e de extrema im-portância, sendo que este, dentro da farmáciamagistral, deve envolver tanto matérias-primas e

processos de produção, quanto produtos acaba-dos. O controle de qualidade de matérias-pri-mas é a etapa inicial de todo o processo de ve-rificação da qualidade do medicamento manipu-lado 3.

Estudo realizado pela Universidade Federalde Santa Catarina demonstrou que cápsulas depiroxicam manipuladas por distintas farmáciasda cidade de Florianópolis apresentaram perfisde dissolução distintos, não sendo, portanto, in-tercambiáveis com os medicamentos genérico ede referência Feldene(r). Dentre as possíveisrazões para tais variações entre as amostras, sãocitadas as diferenças na composição dos exci-pientes utilizados para a preparação das mes-mas 4. No entanto, a questão da procedência equalidade das matérias-primas utilizadas para afabricação das cápsulas também deve ser consi-derada como fator importante nesse processo. Apartir do estabelecimento dos parâmetros dequalidade para a matéria-prima, e considerando-se um planejamento adequado e um controledo processo de produção do medicamento, aqualidade do produto final estará, em grandeparte, assegurada 3.

O piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dioxida)(Fig. 1), protótipo da classe dos agentes antiin-flamatórios não-esteroidais (AINES), atua comoum inibidor seletivo da enzima cicloxigenase(COX), a qual catalisa a biosíntese das prosta-

Figura 1. Fórmula estrutural do piroxicam.

glandinas e tromboxanos a partir do ácido ara-quidônico 5,6.

Este fármaco é amplamente utilizado no trata-mento da artrite reumatóide e osteoartrite em pa-cientes idosos. Além disso, apresenta-se como al-ternativa terapêutica para o tratamento da artritegotosa aguda, condrocalcinose, espondilite an-quilosante e inflamação não-reumática, entre ou-tros distúrbios músculo-esqueléticos agudos 7-12.

Diante do exposto acima, o presente estudopropõe avaliar a qualidade de quatro amostrasde piroxicam matéria-prima, obtidas de distintosfornecedores, empregadas na fabricação de cáp-

sulas manipuladas, em farmácias magistrais dacidade de Florianópolis, SC, Brasil.

MATERIAIS E MÉTODOSMateriais

Amostras de matéria-prima piroxicam (quatroamostras) foram obtidas de farmácias magistraisda cidade de Florianópolis, no mês de março de2007, respeitando o critério de distinção entrefornecedores/fabricantes. Foi utilizado comosubstância química de referência (SQR) piroxi-cam com teor declarado de 99,9% (Galena - lotePRX2004026, China). Todos os reagentes utiliza-dos apresentavam grau analítico.

Determinação dos CaracteresOrganolépticos

As características organolépticas das amos-tras, tais como cor do material e cristalinidade,foram avaliadas por comparação com as especi-ficações citadas nas Farmacopéias Americana ePortuguesa 13,14. Para a realização deste ensaio,aproximadamente 0,1 g de amostra foi pesado eespalhada com o auxílio de uma espátula sobrepapel filtro.

SolubilidadeA solubilidade das amostras de piroxicam foi

avaliada em três diferentes solventes (água, clo-reto de metileno e etanol), de acordo com clas-sificação de solubilidade descrita na Farmaco-péia Americana 13.

Ponto de FusãoA determinação da temperatura e faixa de

fusão das amostras foi realizada pelo método deCalorimetria Diferencial Exploratória (DSC),através de curvas analíticas obtidas na faixa detemperatura entre 25-500 °C. Utilizou-se célulacalorimétrica sob atmosfera dinâmica de nitrogê-nio (100 mL.min–1), razão de aquecimento de 10°C. min–1 e uma cápsula de alumínio parcial-mente fechada contendo a amostra.

Identificação por Espectroscopiano Infravermelho

A espectroscopia no infravermelho por trans-formador de Fourier foi realizada em aparelhoPerkin-Elmer modelo 1600, utilizando discos deKBr na faixa de 4000-400 cm–1.

Perda por DessecaçãoAs determinações do teor de umidade nas

amostras foram realizadas em balança de perdapor dessecação. Para cada amostra aproximada-mente 1,0 g de pó foi pesado e o teor de umi-dade calculado.

561

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

562

BRANDÃO F.C., BERTI L.F., SILVA M.A.S. & STULZER H.K.

Doseamento por Espectroscopia noUltravioleta

A determinação do teor de substância ativanas amostras de piroxicam foi realizada por es-pectrofotometria na região do ultravioleta 4. Asanálises foram realizadas em triplicata, calculan-do-se as médias e o desvio padrão das respecti-vas amostras.

Microscopia Eletrônica de VarreduraPara a avaliação morfológica, utilizou-se

equipamento de Microscopia Eletrônica de Varre-dura, modelo XL30 da marca PHILIPS. As amos-tras foram recobertas com ouro (350 Å) sob vá-cuo com o auxílio do aparelho Polaron modeloE 5000.

Distribuição e Tamanho de partícula -Análise de Imagens

A análise das imagens obtidas por MEV foirealizada através da utilização de software -IMAGO® - de acordo com metodologia descritapor Fernandes et al. 15 e Daïan et al. 16.

RESULTADOS E DISCUSSÃODeterminação dos CaracteresOrganolépticos

A avaliação dos caracteres organolépticosconsiste em uma análise importante na identifi-cação inicial da matéria-prima. As quatro amos-tras de piroxicam apresentaram-se sob a formade pó cristalino branco ou branco ligeiramenteamarelado, estando de acordo com as referên-cias farmacopéicas 13,14.

SolubilidadeDe acordo com Stegemann et al. 17 a solubili-

dade em diferentes solventes mostra-se comouma característica intrínseca de determinadamolécula a qual é determinada de acordo comsua forma no estado sólido. Assim, a avaliaçãoda solubilidade de amostras de matéria-prima,que serão utilizadas na manipulação dos produ-tos farmacêuticos, tem papel fundamental na ga-rantia de qualidade do produto final devendo,portanto, ser realizada adequadamente, duranteo processo de controle de qualidade 2,17.

As especificações relacionadas à solubilidadedo piroxicam são: praticamente insolúvel emágua, solúvel em cloreto de metileno e poucosolúvel em etanol 13,14. Os resultados obtidosencontram-se descritos na Tabela 1.

A solubilidade das quatro amostras em águae cloreto de metileno apresentou-se de acordocom as especificações farmacopéicas. Entretan-

Solvente Especificações* Amostra Resultados

Água PI A PIB PIC PID PI

Cloreto S A Sde Metileno B S

C SD S

Etanol PS A MPSB MPSC MPSD PS

Tabela 1. Solubilidade das amostras de piroxicam nosdiferente solventes expressas por termos descritivos.*Especificações para a solubilidade do piroxicam des-critas pelas Farmacopéias Americana e Portuguesa.PI: praticamente insolúvel; S: solúvel; PS: pouco solú-vel; MPS: muito pouco solúvel.

to, a solubilidade apresentada pelas amostras A,B e C em etanol não foi compatível com o espe-cificado nas farmacopéias, sendo muito poucosolúvel ao invés de pouco solúvel. Apenas aamostra D apresentou solubilidade de acordocom as especificações, apresentando maior solu-bilidade em etanol em relação às outras três.

Dentre as propriedades físico-químicas quepodem influenciar a solubilidade, cita-se o poli-morfismo, o qual é caracterizado pela a existên-cia de distintas estruturas cristalinas para umamesma substância 18. O polimorfismo do piroxi-cam tem sido investigado, e a existência de for-mas polimórficas relatada na literatura 11. A pre-sença de uma forma polimórfica diferente podeser responsável pela maior solubilidade encon-trada para a amostra D em etanol.

Considerando-se a influência que a solubili-dade de um fármaco, pode ter na sua disso-lução e, conseqüentemente, na sua biodisponi-bilidade, é possível que variações em proprieda-des biofarmacêuticas de cápsulas manipuladascom essas quatro amostras de piroxicam ocor-ram.

Ponto de FusãoO ponto de fusão de determinada substância

apresenta-se como uma propriedade física queauxilia na sua identificação, análise de pureza eestabilidade. A determinação deste é um dosmétodos de identificação mais antigos utilizadospara substâncias orgânicas 19. Dentre as técnicasutilizadas na determinação da faixa e do pontode fusão está a Calorimetria Exploratória Dife-

563

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

rencial (DSC), técnica na qual se mede a dife-rença de energia fornecida à substância e a ummaterial de referência, termicamente inerte, emfunção da temperatura, enquanto a substância ea referência são submetidas a uma programaçãocontrolada de temperatura. Este método quanti-fica a perda ou ganho de calor resultante dasmudanças físicas e químicas ocorridas na amos-tra em função da temperatura programada 20.

As amostras de piroxicam apresentaram cur-vas DSC (Fig. 2), demonstrando evento endotér-mico em torno de 199 °C, característico do pro-cesso de fusão do fármaco. Na Tabela 2 sãoapresentados os valores referentes ao ponto defusão e à entalpia (ΔH), para as quatro amos-tras.

O ponto de fusão do piroxicam descrito pelaliteratura varia de 198-200 °C 14. Assim, as amos-tras A, C e D encontram-se dentro da faixa defusão aceita para o fármaco, comprovando a au-tenticidade das mesmas. A amostra B, por suavez, apresentou ponto de fusão levemente aci-ma da faixa descrita, fato este que pode estarrelacionado à presença de impurezas na amos-tra.

Figura 2. Curvas DSC das quatro amostras de piroxi-cam.

TemperaturaAmostra de fusão ΔΔH (J/g)

Tpico (°C)

A 198,8 97,34

B 203,7 105,6

C 199,1 97,2

D 198,6 87,9

Tabela 2. Temperatura de fusão e entalpia das amos-tras de piroxicam.

Identificação por Espectroscopiano Infravermelho

A espectroscopia na região do IV fornece in-formações sobre a estrutura e a conformaçãomolecular da substância no estado sólido porinvestigar as vibrações dos átomos. No setor far-macêutico, é usada em inúmeras aplicações, co-mo em identificação de fármacos, avaliação dapureza, cristalinidade e estudos de compatibili-dade 21. No presente trabalho, o objetivo da rea-lização deste ensaio foi avaliar a autenticidadedas amostras de piroxicam.

A Figura 3 apresenta os espectros no IV, dasquatro amostras de piroxicam, assim como seuespectro de referência, disponível no banco dedados SDBS - Spectral Database for OrganicCompounds. Através da comparação dos mes-mos confirma-se a identidade das amostras. Asamostras A, B e C apresentaram semelhança en-tre si, no entanto, a amostra D diferencia-se des-tas, apresentando uma banda em 3320 cm–1 eoutra próximo a 855 cm–1, enquanto as outrasamostras apresentam bandas entre 3380 e3390cm–1 aproximadamente, sendo que a bandana região de 855cm–1 não está presente. Assim,sugere-se a possível existência de uma formapolimórfica do piroxicam, conforme observadopor Vrecer et al. 11.

Figura 3. Espectros de absorção na região do IV(cm–1) das amostras (de baixo para cima - A, B, C eD) e do padrão de piroxicam.

Perda por DessecaçãoO ensaio de determinação de perda por des-

secação tem como objetivo determinar a quanti-dade de substância volátil de qualquer naturezaeliminada nas condições especificadas na mono-grafia 19. Na Tabela 3 seguem os resultados obti-dos para este ensaio.

564

BRANDÃO F.C., BERTI L.F., SILVA M.A.S. & STULZER H.K.

As amostras B e D apresentaram valores deperda por dessecação dentro do limite permiti-do. Para as amostras A e C os valores apresenta-dos foram acima do preconizado, sendo que osmesmos podem estar relacionados aos proces-sos de transporte e/ou de armazenagem e/oude manipulação incorretos dessas matérias-pri-mas. Considerando a influência que a presençade água pode exercer na decomposição de de-terminado fármaco, como reações de hidrólise,por exemplo, é de extrema relevância o monito-ramento deste parâmetro de qualidade.

Doseamento por Espectroscopiano Ultravioleta

Segundo metodologia descrita por Schescho-witsch et al. 4 para o doseamento do piroxicam,determinaram-se os teores das quatro amostrasde matéria-prima. Na Tabela 4 seguem os teoresde piroxicam calculados sobre as amostras pre-viamente dessecadas.

Segundo a Farmacopéia Americana 13 o teorde piroxicam deve encontrar-se na faixa de97,0-103,0%. De acordo com tal especificação,as amostras A, C e D encontram-se aprovadas,enquanto a amostras B reprovada, apresentandoteor de fármaco inferior ao preconizado. Apesardo teor da amostra A estar abaixo do limite infe-rior estabelecido, considerando-se cálculos esta-tísticos a mesma encontra-se aprovada. A dimi-

Amostra Análise Abs (nm) Teor (%) Teor Médio (%) DP

A A1 0,4180 96,50 96,56 0,19A2 0,4117 96,41A3 0,4192 96,78

B B1 0,4010 92,58 92,48 0,58B2 0,4026 93,00B3 0,3979 91,86

C C1 0,4277 98,74 98,55 0,23C2 0,4295 98,30C3 0,4272 98,62

D D1 0,4330 99,96 99,81 0,24D2 0,4329 99,94D3 0,4312 99,54

Tabela 4. Teores médios calculados para as amostras de piroxicam determinados por doseamento no UV.

Amostra A B C D

Resultados 0,55 0,20 0,61 0,10

Especificação USP* < 0,5%

Tabela 3. Perda por dessecação das amostras de piro-xicam. * Especificações para determinação de água.

nuição do teor de piroxicam apresentado pelaamostra B pode estar relacionada à possível pre-sença de impurezas na mesma, indicada pelavariação ocorrida na temperatura de fusão.

Microscopia Eletrônica de VarreduraAs fotomicrografias do padrão e das amos-

tras de piroxicam submetidas ao MEV são apre-sentadas na Figura 4. Em relação ao aspectomorfológico, as amostras A, B e C apresentarammaior semelhança em relação ao padrão de pi-roxicam. A amostra D, por sua vez, apresentouaspecto distinto, sendo suas partículas mais arre-dondadas em relação às outras amostras. Quan-to ao tamanho de partícula, algumas diferençasforam também visualmente observadas e sãodiscutidas na próxima secção.

Análise de ImagensA determinação do tamanho de partícula foi

realizada através da utilização do software IMA-GO®, a partir das imagens obtidas por MEV,sendo os resultados apresentados como raioequivalente de partícula, através de duas curvas:curva de distribuição e curva acumulada.

A curva de distribuição determina a freqüên-cia de aparecimento dos respectivos tamanhosde raio equivalente de partícula, indicando operfil de distribuição de tamanho de partículana amostra. Por sua vez, a curva acumulada de-termina a percentagem cumulativa de partículas,com raio equivalente inferior ao valor referidono eixo x. Além disso, através da extrapolaçãoda curva acumulada no eixo x, para y = 90%,pode-se determinar um valor conhecido comodiâmetro 90 (D90), o qual refere-se ao diâmetromáximo que 90% das partículas apresentam.

As informações obtidas a partir da análise de

565

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

imagens apresentam importância do ponto devista farmacêutico, no sentido de estimar o per-fil de distribuição e cumulativo de tamanho departículas em determinada amostra, possibilitan-do a comparação entre os valores obtidos paradiferentes amostras. É importante ressaltar quenão existem especificações farmacopéicas nessesentido, tanto para o piroxicam, assim como pa-ra a maioria dos fármacos.

Os resultados obtidos para o padrão e paraas amostras A, B, C e D são apresentados a se-guir (Fig. 5), sob a forma de curva de distri-buição e curva acumulada de raio equivalentede partícula.

Comparando-se os perfis de distribuição deraio equivalente de partícula das quatro amos-tras de piroxicam, nota-se semelhança entre asamostras B e D entre si, apresentando elevada

Figura 4.Imagens das amostras de piroxicamobtidas por MEV (magnificação de1000X)(P - amostra padrão; A, B, C e D -amostras de matéria-prima).

porcentagem de partículas com raios equivalen-tes inferiores a 2-3 µm. As amostras A e C, porsua vez, têm perfil de distribuição distinto, sen-do que a amostra C apresenta maior concen-tração de partículas com dimensões maiores.

Em relação às curvas acumuladas, comparan-do-se os valores de D90 das amostras e daamostra padrão (Tabela 5), obtidos a partir dasrespectivas curvas acumuladas, nota-se seme-lhança entre as amostras A, B e D. Para a amos-tra C o valor de D90 apresentou-se superior,conforme sugerido previamente pela fotomicro-grafia.

As diferenças encontradas entre as amostra eo padrão, tanto em relação ao perfil de distri-buição de raio equivalente de partícula, quantoao valor de D90, demonstram as discrepânciasque podem ser apresentadas por matérias-pri-

566

BRANDÃO F.C., BERTI L.F., SILVA M.A.S. & STULZER H.K.

mas provenientes de fornecedores distintos, oque não é interessante, considerando a im-portância e a influência do tamanho de partículana dissolução. O tamanho de partícula tem in-fluência direta sobre o perfil de dissolução, con-forme descreve a equação de Noyes-Whitney,podendo a superfície efetiva apresentada pelofármaco ser diretamente proporcional ao tama-nho das partículas do mesmo. Sendo assim, oaumento ou a diminuição na área superficial to-tal de determinado fármaco, pode influenciar di-retamente no seu perfil de dissolução, assim co-mo pode ocasionar variações na sua biodisponi-bilidade 18.

Figura 5.Curvas de Distribuição e Curvas Acu-muladas do padrão e das amostrasde piroxicam A, B, C e D.

CONCLUSÃOConforme discutido anteriormente, as pro-

priedades físico-químicas de cada amostra defármaco em particular, mostram-se como fatoresque influenciam significativamente o perfil dedissolução e de biodisponibilidade de produtosfarmacêuticos. Neste estudo, foram avaliadasquatro amostras de matéria-prima piroxicam,dentre as quais as amostras A, B e C mostraram-se insatisfatórias para utilização na manipulaçãode preparações farmacêuticas, enquanto aamostra D foi aprovada nos ensaios do controlede qualidade. Entretanto, esta apresentou carac-terísticas que sugerem que a mesma seja uma

567

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

forma polimórfica distinta. Assim, ressalta-seque essas diferenças podem ocasionar diferen-tes propriedades biofarmacêuticas entre as for-mulações manipuladas com as diversas maté-rias-primas. Neste contexto, considerando a faltade adequação e variações encontradas em maté-rias-primas provenientes de diferentes fornece-dores faz-se necessária a realização de um con-trole de qualidade refinado e rigoroso a fim deque a qualidade do produto farmacêutico pro-duzido esteja assegurada, garantindo assim suasegurança e eficácia.

Agradecimentos. Os autores agradecem ao Conse-lho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecno-lógico (CNPq) pelo apoio financeiro. Agradecimentosao Laboratório de Meios Porosos e Propriedades Ter-mofísicas da Universidade Federal de Santa Catarina(LMPT/UFSC) e a ESSS Company pela licença do soft-ware IMAGO®.

REFERÊNCIAS

1. ANVISA, Brasil (2005) “Regras para farmáciasmagistrais acendem a discussão sobre segu-rança de medicamentos”, Boletim InformativoAnvisa. n. 58, 2005. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/divulga/public/bole-tim/56_05.pdf>. [Acesso em 25 mar 2008].

2. Ferreira, A.O. (2002) “Definições e característi-cas da atividade magistral”, em “Guia práticoda farmácia magistral”, (A.O. Ferreira, ed.) Oe-sp Gráfica S.A., Juiz de Fora, págs. 16-86.

3. Brandão, M.F. (2000) “Controle de qualidadena farmácia magistral”, em “Guia prático dafarmácia magistral”, (A.O. Ferreira, ed.) OespGráfica S.A., Juiz de Fora, págs. 324.

4. Scheschowitsch, K., A. Pereira, A. Cruz, M.A.S.Silva & H.K. Stulzer (2007) Lat. Am. J. Pharm.26: 645-51.

5. Borne, R.F. (2002) “Nonsteroidal anti-inflam-matory agents”, in “Foye´s principles of medic-inal chemistry”, (D.A. Williams, T.L. Lemke,eds.) Lippincott Williams & Wilkins, Philadel-phia, págs. 751-93.

6. Burke, A., E. Smyth & G.A Fitzgerald (2006)“Analgesic-antipyretic agents; pharmacothera-py of Gout”, in “Goodman & Gilman’s: thepharmacological basis of therapeutics”, (L.L.Brunton, J.S. Lazo, K.L. Parker, eds.) Mc Graw-Hill: Medical Publishing Division, New York,págs. 671-715.

7. Korolkovas, A. (1994) “Piroxicam”, em “Dicio-nário terapêutico guanabara”, (A. Korokolvas,ed.) Guanabara-Koogan, Rio de Janeiro, pág.21.

8. Moffat, A.C., M.D. Osselton & B. Widdop(2004) “Pharmaceutics, body fluids and post-mortem material”, in “Clarke’s Analysis ofDrugs and Poisons”, (A.C, Moffat, M.D. Ossel-ton, B. Widdop, eds.) Pharmaceutical Analyti-cal and Toxicological data, London, págs.1463-4.

9. Parisotto, G., de S.J. Souza, F.M. Ferrão, C.J.Furtado & F.R. Molz (2005) Ver. Bras. Cienc.Farm. 41: 499-505.

10. Raffa, R.B. (2006) “Analgesic, antipyretic andanti-inflamatory drugs”, in “Remington: thescience and practice of pharmacy”, (P. Berin-ger, A. Dermarderosian, L. Felton, S. Gelone,A.R. Gennaro, P.K. Gupta, J.E. Hoover, N.G.Popovick, W.J. Jr Reilly, R.H. Chair, eds.) Lip-pincott Williams & Wilkins, Philadelphia, págs1524-42.

11. Vrecer, F., M. Vrbinc & A. Meden (2003) Int. J.Pharm. 256: 3-15.

12. Rang, H.P., M.M. Dale, J.M. Ritter & P.K.Moore (2004) “Farmacologia”, Elsevier, Rio deJaneiro.

13. The United States Pharmacopoeia (2007) (30.ed.) United States Pharmacopeial Convention,Rockville, Cd-rom.

14. Farmacopéia portuguesa 7. ed. (2003) In-farmed, Lisboa.

15. Fernandes, C. P., F.S. Magnani, P.C. Philippi &J.F. Daïan (1996) Phys. Rev. 54: 1734-41.

16. Daïan, J. F., C.P. Fernandes, P.C. Philippi &J.A. Bellini da Cunha Neto (2003) J. Petrol. Sci.Eng. 42: 15-28.

17. Stegemann, S., F. Leveiller, D. Franchi, H. deJong & H. Lidén (2007) Eur. J. Pharm. Sci. 31:249-61.

18. Florence, A.T. & D. Attwood (2003) “Pro-priedades do estado solido”, em “PrincípiosFísico-químicos em Farmácia”, (A.T. Florence,D. Attwood, eds.) Editora da USP, São Paulo,págs. 29-66.

19. Farmacopéia Brasileira 4ª. ed. (1988) Atheneu,São Paulo.

20. Lachman, L., H.A. Lieberman & J.L. Kaning(1986) “The theory and practice of industrialpharmacy”, Lea and Febiger, Philadelphia.

21. Kalinkova, G.N. (1999) Vib. Spectrosc. 19: 307-20.