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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROFACULDADE DE FARMCIA

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS

Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de Misturas Totais de

Nutrientes para Uso Intravenoso Neonatal

Bianca Waruar Paulo Lobo

Rio de Janeiro2005

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

FACULDADE DE FARMCIA

CURSO DE PS-GRADUAO EM CINCIAS FARMACUTICAS

Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de

Misturas Totais de Nutrientes para Uso

Intravenoso Neonatal

BIANCA WARUAR PAULO LOBO

Dissertao de Mestrado apresentada ao Programa de Ps-graduao em Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre em Cincias Farmacuticas.

Orientadoras: Prof Dr Nadia Maria Volpato

Prof Dr Valeria Pereira de Sousa

Rio de Janeiro2005

Avaliao da Estabilidade Fsico-Qumica de Misturas

Totais de Nutrientes para Uso Intravenoso Neonatal

Bianca Waruar Paulo Lobo

Dissertao de Mestrado submetida ao Programa de Ps-graduao em

Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessrios obteno do ttulo de Mestre

em Cincias Farmacuticas.

Aprovada por:

______________________________Prof. Dr. Nadia Maria Volpato

Departamento de Medicamentos FF/UFRJ

___________________________________Prof. Dr. Valeria Pereira de Sousa

Departamento de Medicamentos FF/UFRJ

_________________________________ Prof. Dr. Cristiana Pedrosa Melo Porto

Instituto de Nutrio - UFRJ

_________________________________ Prof. Dr. Miriam Ribeiro Leite Moura

Departamento de Produtos Naturais e Alimentos FF/UFRJ

_________________________________ Prof. Dr. Mauro Sola Penna

Departamento de Frmacos FF/UFRJ

Rio de Janeiro2005

Toda tarefa, por mais nobre que seja, est

destinada a enfrentar problemas e obstculos.

importante avaliar por completo a finalidade a

que nos propomos e quais so os fatores que

determinam a nossa conduta. importante que

a pessoa seja verdadeira, honesta e sensata. Suas

aes devem ser to boas para os outros quanto

para si prpria.

(DALAI - LAMA)

O presente trabalho foi realizado no Laboratrio de Controle de

Qualidade de Frmacos e Medicamentos (LabCQ) da Faculdade de

Farmcia, localizado no Centro de Cincias da Sade (CCS), da

Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), no Laboratrio de

Macromolculas e Colides na Indstria de Petrleo do Instituto de

Macromolculas (IMA, UFRJ) e no Laboratrio de Microscopia do

Instituto de Microbiologia (CCS, UFRJ).

As formulaes estudadas neste trabalho representam

mais do que simples formulaes farmacuticas;

elas representam vidas...

A meu pai, Edson Paulo Lobo (in memorian),

onde quer deste planeta que ele esteja,

por ter me ensinado que

o amor e a sabedoria

so as nicas coisas

que ningum nos tira na vida .

A minha me pelo carinho, pela compreenso

e pela fora das palavras certas nos momentos

mais difceis.

A minha irm e ao meu querido

Rodolpho, pelo carinho e por compreenderem a

minha ausncia.

Aos meus queridos avs (in memorian), em especial v Ednia.

AGRADECIMENTOS

A Deus e a Divina Me de todos;

A Prof. Dr. Nadia Maria Volpato, pelo exemplo de profissionalismo e principalmente

pela compreenso;

A Prof. Dr. Valeria Pereira de Sousa, por ter acreditado em mim e por no ter me

deixado desistir e pela incomensurvel dedicao a este trabalho;

A Venicio Fo da Veiga, do Laboratrio de Microscopia Instituto de Microbiologia

UFRJ - pelo auxlio com as medidas de microscopia e principalmente pelo o carinho

que teve com este trabalho;

Claudia Elias, Luciana e Prof Elisabete Lucas, do Laboratrio de

Macromolculas e Colides na Indstria de Petrleo (IMA, UFRJ) por me permitirem

e auxiliarem a utilizar o equipamento de DLS e pela compreenso;

A Prof. Dr. Sheila Garcia, pela amizade;

A todos do LabCQ;

A Dra. Raquel Neves e ao Dr. Hlio Rocha, diretores da empresa Nutriente, por

acreditarem em mim e por me darem apoio total e irrestrito, sem o qual este

trabalho no teria sido realizado;

Ao Laboratrio de Fsico-Qumica biolgica, do Instituto de Biofsica da UFRJ, pelo

uso do microosmmetro utilizado para a medio das osmolalidades.

amiga Daniela de Oliveira Ribeiro, farmacutica responsvel tcnica da empresa

Nutriente, pelo apoio, compreenso e por ter acreditado e confiado em mim;

A famlia Nutri: Lucyana, Daniele, Elder, Roselane, Leonardo e Flavius, pelo carinho

que me receberam e pela compreenso.

A todos da Nutriente, em especial Sandra e Edvaldo;

Aos Laboratrios Farmacuticos: BBraun, Baxter e Halex-Istar, pelo patrocnio para

congressos.

A Antonio Cosentino, Anna Ceclia, Anglica, por todo carinho e amor e por no

me deixarem desistir;

s companheiras de caminhada, Regina, Sonia, Maria Jos e Ana Cristina, pela

compreenso e pela amizade;

A Sra. ngela, pelas lies de sabedoria e humildade;

Sandra Matsumoto e a Barbara Scangarelli, pela amizade;

prima Aline e sua famlia, por me acolherem diversas vezes;

A Antnio e Dona Guida, pelo carinho e compreenso;

A lvaro e a Denise, pelo carinho e pela fora;

Aos amigos da jornada de Mestrado, em especial a Ana;

A Nelson, companheiro de muitas as horas;

LISTA DE ABREVIATURAS

ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia SanitriaASPEN American Society for Parenteral and Enteral NutritionBPPNP boas prticas de preparao de nutrio parenteralDLS espalhamento de luz dinmicodp desvio padroEHL equilbrio hidrfilo-lipfiloEL emulso lipdicaEMTN equipe multiprofissional de terapia nutricionalFDA Food and Drug AdministrationIV por via intravenosaMO microscopia pticamOsm/Kg miliosmoles por kilogramamOsm/L miliosmoles por litroNPT nutrio parenteral totalPCS photon correlation spectroscopySNS suporte nutricional especializadoTCL triglicerdeos de cadeia longaTCM triglicerdeos de cadeia mdiaTNP Terapia Nutricional Parenteral

TGI trato gastro-intestinalTSA - agar soja-tripticasenaTSB caldo de soja tripticasenaUSP United States PharmacopeiaZ mdio dimetro hidrodinmico

SUMRIO

Pgina

1. INTRODUO.......................................................................................................20

1.1. Histrico....................................................................................................20

1.2. Composio da nutrio parenteral total

(NPT)........................................24

1.2.1. Requerimentos para pacientes peditricos:................................25

1.2.2. Composio das solues de aminocidos para pediatria.........30

1.3. Indicaes de Nutrio Parenteral............................................................31

1.4. Tipos de nutrio parenteral conforme a via de administrao................33

1.4.1. Nutrio parenteral central..........................................................33

1.4.2. Nutrio parenteral perifrica (NP perifrica)..............................34

1.5. Tipos de nutrio parenteral conforme a composio..............................34

1.5.1. Misturas 2 em 1...........................................................................35

1.5.2. Misturas 3 em 1...........................................................................35

1.6. Tecnologia das emulses.........................................................................37

1.6.1. Agentes emulsificantes e equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL).........37

1.6.2. Estabilidade das emulses.........................................................38

1.6.3. Emulses lipdicas em NPT........................................................40

1.7. Estabilidade das misturas totais de nutrientes.........................................41

1.7.1. Estudos de determinao da estabilidade de emulseslipdicas em NPT...................................................................................43

1.8. Preparo de formulaes de nutrio parenteral total................................46

1.8.1. Aspectos farmacuticos relacionados ao preparo e infusode formulaes NPT.............................................................................46

1.8.1.1. Controle microbiolgico em nutrio parenteral............50

1.8.1.2. Temperatura de preparo, de acondicionamento, de transporte e de infuso de NPT............51

1.8.1.3. Prazo de validade de uma NPT manipulada................51

1.9. Metodologias utilizadas para determinao da estabilidade dasemulses lipdica............................................................................................52

1.9.1. pH..............................................................................................52

1.9.2. Inspeo visual..........................................................................53

1.9.3. Determinao do tamanho das gotculas em emulses lipdicas...............................................................................................53

1.9.4. Determinao do potencial Zeta................................................54

2. OBJETIVOS..........................................................................................................55

2.1. Objetivo central........................................................................................55

2.2.Objetivos especficos................................................................................55

3. MATERIAIS E MTODOS.....................................................................................56

3.1. Materiais...................................................................................................56

3.1.1. Formulaes...............................................................................56

3.1.2. Preparo das amostras e transporte............................................60

3.1.3. Mtodos para acompanhamento da estabilidade

das formulaes...................................................................................61

3.1.3.1. Inspeo Visual............................................................62

3.1.3.2. Determinao do pH.....................................................63

3.1.3.3. Determinao da osmolaridade/osmolalidade

das solues..............................................................................63

3.1.3.4. Determinao do ndice de perxido............................64

3.1.3.5. Avaliao da manuteno da esterilidade

das formulaes.........................................................................65

3.1.3.6. Determinao do tamanho das gotculas lipdicas........66

A) Microscopia ptica (MO)......................................................66

A.1) Materiais e

Equipamentos.............................................66

A.2) Determinao do diluente da amostra e da diluio adequada............................................................67

B) Espalhamento de luz dinmico (DLS)...................................71

B.1) Materiais e Equipamentos.............................................74

B.2) Procedimentos...............................................................75

3.1.3.7. Determinao do potencial Zeta.....................................78

4. RESULTADOS e DISCUSSO.............................................................................81

4.1. Inspeo visual das formulaes.............................................................81

4.2. Osmolaridade das formulaes................................................................86

4.3. ndice de perxido....................................................................................88

4.4. Variao do pH.........................................................................................88

4.5. Avaliao da manuteno da esterilidade das formulaes.....................90

4.6. Determinao do potencial zeta...............................................................92

4.6. Determinao do tamanho das gotculas lipdicas por DLS e

por MO............................................................................................................97

4.7. Discusso final e perspectivas

futuras....................................................119

5. CONCLUSO......................................................................................................126

6. REFERNCIAS....................................................................................................128

Lista de Figuras

PginaFigura 1. Fases de instabilidade da emulso lipdica (adaptado de KFOURI,

1988). 40

Figura 2. Diagrama de preparo das amostras de NPT para determinao do

tamanho das gotculas lipdicas por MO 70

Figura 3. Princpio da determinao da distribuio do tamanho das

gotculas pelo DLS (adaptado de RAMALHO & OLIVEIRA, 1999). 73

Figura 4. Flutuaes da luz espalhada utilizadas para medir a difuso. Em

(a) feita uma demonstrao das gotculas dispersas provocando

o espalhamento devido a sua movimentao difusional. Em (b)

so demonstradas as flutuaes ocasionadas na intensidade de

luz em funo do tempo, que podem ser medidas pelo detector e

convertidas em dimetro (linha tracejada = intensidade mdia).

(Adaptado de VAN HOLDE, 1998) 74

Figura 5. Diagrama de preparo das amostras de NPT para determinao do

tamanho das gotculas lipdicas por DLS. 77

Figura 6. Esquema da clula microeletrofortica presente no equipamento

Zetasizer 3000 Hs, da Malvern. 80

Figura 7. Fotos representativas de NP1, NP2 e NP3, nos tempos zero, 48h

e 72h. 84

Figura 8. Frascos com meio de cultura TSA/TSB, contendo NPT inoculada

para verificao de crescimento microbiano; as frascos foram

mantidos a 37 3C durante 7 dias. 91

Figura 9. Variao do potencial zeta em NP1, no tempo 0. 92

Figura 10. Variao do potencial zeta em NP1a 4C em 48h. 92

Figura 11. Variao do potencial zeta em NP1 a 4C em 7 dias. 92

Figura 12. Variao do potencial zeta mdio em NP1, ao longo dos 7 dias de

estudo, nas temperaturas 4C (A), 25C (B) e 37C (C). 94

Figura 13. Variao do potencial zeta mdio em NP2, ao longo dos 7 dias de


Figura 14. Variao potencial zeta mdio em NP3, ao longo dos 7 dias de


Figura 15. Grfico representativo da medida formecida pelo equipamento da

mdia de distribuio do dimetro mdio encontrado na primeira

anlise da EL a 20% por DLS. 98

Figura 16. Representao da primeira leitura feita pelo detector de DLS da

primeira anlise da EL a 20%. 99

Figura 17. Representao da distribuio do dimetro mdio das gotculas

em NP1 a 25C no tempo 0 (A) e 7 dias (B), em NP2 a 25C no

tempo 0 (C) e 7 dias (D) e em NP3 a 25C no tempo 0 (E) e 7

dias (F); Obs: leia-se no ttulo da ordenada % in class. 100

Figura 18. Distribuio de Z mdio em NP1, em todos os tempos e

temperaturas do estudo. 103





Figura 21. Fotomicroscopias e % de dimetros mximos em NP1 a 25C,

nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo. 110


nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo.

111


nos tempos 0 (A), 48h (B) e 7 dias (C) aps o preparo. 112

Figura 24. Distribuio dos dimetros mdios, mnimos e mximos em NP1

no tempo 0 (A) e em 72h na temperatura de 4C (B), 25C (C) e

40C (D). 113



40C (D). 114



40C (D). 115

Lista de Tabelas

PginaTabela 1. Necessidades energticas estimadas em pediatria. 26Tabela 2. Recomendaes para o aporte de clcio. 26Tabela 3. Requerimentos estimados de protenas para pacientes

peditricos saudveis. 27

Tabela 4. Requerimentos dirios de elementos-traos para pacientes

peditricos. 28

Tabela 5. Requerimentos dirios de vitaminas para pacientes peditricos. 29

Tabela 6. Composio das formulaes de nutrio parenteral estudadas. 58

Tabela 7. Composio e caractersticas fsico-qumicas da EL a 20%,

utilizada nas formulaes. 59

Tabela 8. Composio da soluo de oligoelementos. 59

Tabela 9. Composio do complexo multivitamnico liofilizado. 60Tabela 10. Inspeo visual das formulaes NP1, NP2 e NP3 durante o

perodo de estudo, em todas as temperaturas (TC) de

armazenamento. 81

Tabela 11. Valores mdios de osmolalidade e de osmolaridade para NP1,

NP2 e NP3. 86

Tabela 12. Variao do pH das formulaes estudadas, em todas as

temperaturas de armazenamento, ao longo de 7 dias. 88

Tabela 13. Dimetro hidrodinmico (Z mdio) e respectiva disperso para a

EL a 20%, obtidos por DLS, em triplicata. 97

Tabela 14. Dimetro mdio das goticulas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),

pela intensidade e pelo volume, em NP1 (n = 3; mdia dp). 100

Tabela 15. Dimetro mdio das gotculas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),

pela intensidade e pelo volume na formulao NP2 (n = 3;

mdia dp). 101

Tabela 16. Dimetro mdio das gotculas pelo raio hidrodinmico (Z mdio),

pela intensidade e pelo volume na formulao NP3 (n = 3;

mdia dp). 101

Tabela 17. Valores mdios para os dimetros mnimo, mdio, e mximo

obtidos por MO para a formulao NP1, em todos os tempos e


Tabela 18. Valores mdios obtidos para os dimetros mnimo, mdio, e

mximo obtidos por MO para a formulao NP2, em todos os

tempos e temperaturas do estudo. 106

Tabela 19. Valores mdios obtidos para os dimetros mnimo, mdio, e

mximo obtidos por MO para a formulao NP3, em todos os

tempos e temperaturas do estudo. 106

Resumo

Misturas 3 em 1 de nutrio parenteral (NPT) tm sido consideradas instveis

quando as gotculas lipdicas se transformam em glbulos de gordura aumentados.

Esta alterao tem sido detectada por tcnicas especficas de medio de tamanho

de partculas. A instabilidade dessas misturas tem se mostrado evidente quando o

percentual desses glbulos de gordura maiores que 5 m excede 0,4% do total de

lipdios presente.

O presente trabalho teve como objetivo avaliar a influncia da composio relativa de oligoelementos e vitaminas, em diferentes temperaturas de

armazenamento, nas dimenses dos glbulos principalmente, atravs de mtodos

fsico-qumicos mais recentemente encontrados na literatura.

Foram selecionadas trs formulaes de NPT neonatal, sendo a principal

varivel a presena de oligoelementos e vitaminas, concomitante ou no. As

formulaes foram preparadas em bolsas de etilvinilacetato (EVA), seguindo

procedimento assptico e armazenadas em 3 temperaturas diferentes: refrigerao

(4C 3C), ambiente (25C 2C) e em estufa a 37 3C. As anlises foram

realizadas imediatamente aps o preparo e nos tempos: 24h, 48h, 72h e sete dias

aps o preparo. Os parmetros de estabilidade escolhidos para a anlise foram:

aspecto visual, pH, potencial zeta e determinao do tamanho das gotculas

lipdicas. Foram escolhidos dois mtodos para a determinao do tamanho das

gotculas: o espalhamento de luz dinmico (DLS ou PCS) e a microscopia ptica

(MO). O potencial zeta foi determinado atravs de microeletroforese.

O tamanho das gotculas, em todas as formulaes avaliadas, no sofreu

alterao considervel aps sete dias de armazenamento nas 3 temperaturas

estudadas, no apresentando nenhum % de gotculas maiores que 5m acima de

0,4%. O pH apresentou-se estvel, em torno de 5,5 e o potencial zeta se manteve

constante entre 30 e 40 mV. Quanto inspeo visual, as formulaes

armazenadas sob refrigerao no sofreram alterao na colorao, as formulaes

armazenadas a temperatura ambiente e em estufa comearam a sofrer alterao na

colorao aps 24 horas. A separao de fases iniciou-se aps 48h nas formulaes

armazenadas em estufa e temperatura ambiente, sendo caracterizada como

formao de camada de creme.

As formulaes apresentaram-se estveis fisico-quimicamente em relao ao

tamanho das gotculas lipdicas, homogeneidade da disperso, ao pH e variao

do potencial zeta, apesar da colorao alterada e da formao de camada de creme

que foram observadas em determinadas situaes. Todos os mtodos selecionados

para avaliar a estabilidade fsico-qumica das NPT foram adequados A microscopia

ptica foi particularmente eficaz na determinao de gotculas de tamanho

aumentado.

Abstract

Admixtures 3 in 1 of parenteral nutrition (TPN) have been considered unstable

when the lipid globules turn into lipid globules of higher diameter. This alteration have

been detected by specific techniques of measurement of particle size. The instability

of these admixtures is evident when the percentual of these lipid globules higher than

5 m exceeds 0.4% of the total lipid present.

The present study aimed to evaluate the influence of the relative composition

of trace elements and vitamins, at different temperatures of storage, on the

dimensions of the globules mainly, using physical chemical methods more recently

found in literature.

There were selected three formulations (TPN) for neonatal administration,

being the main variable the presence of trace elements and vitamins, together or

separated. The formulations where prepared in etilvinilacetate (EVA) bags, following

aseptic procedure and stored under three different temperatures: refrigeration (4C

3C), ambient (25C 2C) and under stove at 37 3C. The analyses where carried

out immediately after the preparation and at 24h, 48h, 72h and seven days after the

preparation. The parameters of stability chosen for the analysis were: visual aspect,

pH, zeta potential and the determination of the size of lipid globules. There were

selected two methods for the determination of globules size: dynamic light scattering

(DLS or PCS) and optical microscopy (OM). The zeta potential was determinated by

microeletrophoresis.

The globule size, in all the formulations measured did not suffer considerable

alteration after seven days of storage under the three temperatures studied. It did not

showed no percentage of globules higher than 5 m exceeding 0.4%. The pH

presented stable, around 5.5 and the zeta potential was maintained constant

between 30 and 40 mV. In the aspect of visual inspection, the formulations stored

at refrigeration did not present color alteration, the formulations stored at ambient

temperature and stove began to get altered in the color after 24h. Phase separation

began after 48h in the formulations stored at stove and at ambient temperatures,

being characterized as formation of cream layer.

The formulations presented physically stable in relation to lipid globules, to the

homogeneity of the dispersion, to the pH and to the variation of zeta potential,

although presenting altered color and formation of cream layer in some situations. All

methods chosen to evaluate the physicochemical stability of TPN were satisfactory.

Optical microscopy was particularly helpful in identifying larger globules.

1. Introduo

1.1Histrico

O assunto suporte nutricional, a partir da dcada de 1960, passou a ser um

assunto obrigatrio no polgono da cultura mdica mundial. A nutrio, por estar

ligada a todos os aspectos somticos do indivduo, aos distrbios do metabolismo de

qualquer ordem, s alteraes relacionadas a rgo e sistemas, manuteno do

perfil imunolgico do indivduo e resistncia ao trauma e infeco, ocupa um

espao importante na prtica clnica atual (WAITZBERG, 1998; ASPEN, 1998;

ASPEN, 2002).

Os primrdios da terapia nutricional parenteral (TNP) datam de mais de 350 anos

atrs, quando Willian Harvey, em 1628, descobriu a circulao sangnea,

constituindo a base para o uso de medicamentos por via intravenosa (IV). Passadas

algumas dcadas, em 1665, Sir Christopher Wren publicou estudos sobre infuso IV

de vinho e opiceos em ces. Em seus estudos, ele notou que o lcool recebido por

esta via exercia o mesmo efeito inebriante que o ingerido oralmente por humanos

(HARVEY, 1628; WRETLING, 1993; WAITZBERG, 1998; VINNARS & WILMORE,

2003). Um outro pioneiro, William Courten, infundiu em 1712, leo de oliva em um

co, em dose de aproximadamente 1 g/Kg de peso. O cachorro morreu com

sintomas semelhantes aos da sndrome respiratria aguda, causada na maioria das

vezes por embolia pulmonar gordurosa (COURTEN, 1712).

Ainda seguindo os anseios de nutrir por via intravenosa pacientes que

estariam impedidos de serem nutridos pelas vias fisiolgicas, em 1832, Latta, um

mdico escocs, foi o primeiro a infundir gua e sais em um paciente com clera, o

qual se recuperou e sobreviveu (LATTA, 1831).

O incio da nutrio clnica contempornea talvez melhor identificado como

a descoberta da nutrio parenteral na Universidade da Pensilvnia, em 1968, por

Stanley Dudrick que demonstrou que filhotes de ces da raa Beagle, sob nutrio

parenteral total e exclusiva cresceram de maneira igual a seus controles ingerindo

rao canina. Dudrick foi um dos maiores colaboradores para o desenvolvimento da

nutrio parenteral moderna (DUDRICK et al., 1968; BUCHANAN et al., 1995;

WAITZBERG, 1998; VINNARS & WILMORE, 2003).

A terapia nutricional inclui avaliao do estado nutricional, administrao

parcial ou total de nutrientes por via intravenosa (nutrio parenteral total NPT) e

administrao de dietas lquidas de formulaes conhecidas, por via oral ou por

sondas ou ostomias posicionadas no trato gastrointestinal (nutrio enteral)

(WAITZBERG, 1998; ASPEN, 2002; THE MERCK MANUAL, 2003). A terapia

nutricional constitui uma realidade prtica, universalmente empregada e aceita como

mtodo teraputico rotineiro, consagrado e til. Sua evoluo modificou

significativamente a evoluo e o prognstico de inmeras molstias, contribuindo

para a diminuio do ndice de morbi-mortalidade de muitas delas (ROSE et al.,

1993; WAITZBERG, 2000; VINNARS & WILMORE, 2003).

Em neonatos, especialmente prematuros de muito baixo peso, incapazes de

tolerar alimentao materna ou a nutrio enteral, a nutrio parenteral (NPT) o

nico mtodo de se prover energia e substratos a fim de dar continuidade ao

crescimento e desenvolvimento, promover processos de cura e de se administrar os

nutrientes de forma cada vez mais segura e eficaz (McINTOSH et al., 1990;

MARIAN, 1993; ROSE et al., 1993; ASPEN, 2002).

Tecnicamente, a nutrio parenteral pode ser definida como soluo ou

emulso, composta basicamente de carboidratos, aminocidos, lipdios, vitaminas e

minerais, estril e apirognica, acondicionada em recipiente apropriado e inerte,

destinada administrao intravenosa em pacientes que no podem se alimentar,

rejeitam alimentar-se ou no podem ingerir alimentos em quantidade adequada, seja

em regime hospitalar, ambulatorial ou domiciliar, visando a sntese ou manuteno

de tecidos, rgos ou sistemas. Em 2001, Sforzini definiu nutrio parenteral como

emulses lipdicas complexas leo / gua (O/A), que requerem absoluta esterilidade,

estabilidade e ausncia de precipitados. Segundo a Farmacopia Americana em sua

ltima edio, nutries parenterais so consideradas preparaes farmacuticas

estreis de mdio risco. (ASPEN, 1998; BRASIL, 1998; SFORZINI, 2001; USP 28,

2005).

No Brasil, a Portaria 272 publicada em 08 de abril de 1998 regulamenta a

prtica da terapia nutricional parenteral neste pas. Ela atribui ao profissional

farmacutico, dentre outras diversas atribuies, a avaliao da prescrio mdica

de nutrio parenteral quanto a sua adequao, concentrao e compatibilidade

fsico-qumica dos seus componentes e dosagem de administrao e a utilizao de

tcnicas preestabelecidas de preparao da nutrio parenteral que assegurem:

compatibilidade fsico-qumica, esterilidade, apirogenicidade e ausncia de

partculas, com base em critrios rgidos de controle de qualidade (BRASIL, 1998).

Segundo Waitzberg (1998), a nutrio parenteral total pode ser classificada

como:

- Nutrio parenteral central: administrada por meio de uma veia de grande

dimetro, geralmente subclvia ou jugular interna, que chega diretamente

ao corao;

- Nutrio parenteral perifrica: administrada atravs de uma veia de menor

dimetro, geralmente na mo ou no antebrao.

Os critrios de eleio para uma das vias so, basicamente, a facilidade de se

conseguir o acesso venoso desejado e a osmolaridade da formulao. Desta forma,

a osmolaridade da soluo/emulso de NPT de fundamental importncia;

solues/emulses com elevada osmolaridade podem romper as veias de pequeno

calibre, levando necrose das mesmas. As solues de osmolaridade muito

elevada, acima de 3000 mOsm/L, levam a choque hiperosmolar, seguido de morte.

As osmolaridades de todas as formulaes de NPT devem ser medidas

experimentalmente ou atravs de clculo terico e devem ser informadas no rtulo

de cada formulao.

Em pacientes peditricos, a soluo ou emulso final de NPT no deve

exceder duas vezes a osmolaridade normal do soro, ou seja, aproximadamente 718

mOsm/L de H2O (THE MERCK MANUAL, 1997; BBRAUN, 2005)

1.2Composio da nutrio parenteral total (NPT)

Visto que a nutrio parenteral deve ser administrada a um indivduo, quando

este no pode ser alimentado por outra via, ela dever conter nutrientes que

provenham, no mnimo, os requerimentos normais para cada indivduo, seja ele um

paciente adulto ou peditrico.

Em janeiro de 2002, o Journal of Parenteral and Enteral Nutrition publicou uma

recomendao tcnica elaborada pela A.S.P.E.N. American Society for Parenteral

and Enteral Nutrition delineando os requerimentos normais para pacientes adultos

e peditricos sob suporte nutricional (ASPEN, 2002):

O requerimento de nutrientes para um grupo de pacientes incapazes de ingerir substratos adequados atravs da rota normal a partir dos alimentos, e necessitando de Suporte Nutricional Especializado (SNS), no difere daquele consumido atravs de uma dieta usual. Entretanto, o SNS raramente dado a indivduos normais, e a dose dos requerimentos necessrio pode diferir de acordo com a rota de administrao e a formulao provida considerando aspectos de biodisponibilidade, mecanismos regulatrios fisiolgicos, e caractersticas fsico-qumicas dos produtos de enteral ou parenteral. Os requerimentos nutricionais para pacientes que necessitam de SNS devem ser baseados nos resultados de uma avaliao nutricional formal individualizada. O requerimento de cada nutriente pode variar de acordo como o estado nutricional, doena, funcionamento dos rgos, condio metablica, uso de medicamentos, e durao do suporte nutricional. Os requerimentos so baseados nas informaes disponveis.

As consideraes para pacientes peditricos so semelhantes s de adultos.

Os requerimentos para SNS podem ser razoavelmente baseados em Dietary

Reference Intakes (DRIs) do Food and Nutritional Board e nas recomendaes da

Academia Americana de Pediatria (AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS, 1983).

A recomendao tcnica para o uso de nutrio parenteral e enteral em

pacientes adultos e peditricos da ASPEN, publicada em 2002 determina os

seguintes requerimentos:

1.2.1 Requerimentos para pacientes peditricos:

As necessidades e reservas energticas na infncia so bastante singulares e

tm sido revisadas por diversos autores (RIGO, et al., 1987; McINTOSH, et al.,

1990; ROSE et al., 1993; MARIAN, 1993; ASPEN, 2002).

Para uma criana, a energia tanto necessria para a manuteno do seu

metabolismo, como para seu crescimento. As estimativas energticas de neonatos a

adolescentes esto mostradas na Tabela 1.

As necessidades energticas em crianas devem ser estimadas atravs de

frmulas padronizadas ou de normogramas e ajustadas de acordo com o curso

clnico de cada criana. Os requerimentos tambm iro variar com a rota de

administrao do SNS (ASPEN, 2002).

Tabela 1. Necessidades energticas estimadas em pediatria

IDADE

(anos)

KILOCALORIAS

(Kcal/Kg de peso corporal)

0-1 90-1201-7 60-75

7-12 60-7512-18 30-60> 18 25-30

ASPEN, 2002

A recomendao para fluidos de 1 mL/Kcal/24horas ou 100 mL/100Kcal.

Ajustes devem ser feitos em situaes patolgicas (febre, estresse metablico, etc.).

As recomendaes para eletrlitos so de 3 mEq/Kg/dia de sdio, 2 mEq/Kg/dia de

potssio, 5 mEq/Kg/dia de cloreto, 1-2 mmol/Kg/dia de fsforo e 0,3-0,5 mEq/Kg/dia

de magnsio; as recomendaes de clcio so bastante significativas em pediatria e

variam com a idade, conforme indicado na Tabela 2.

Tabela 2. Recomendaes para o aporte de clcioIDADE RECOMENDAO

0 a 6 meses 210mg/dia6 meses a 1 ano 270mg/dia

1 a 3 anos 500mg/dia4 a 8 anos 800mg/dia9 a 18 anos 1300mg/dia

American Academy of Pediatrics, 1981; Green et al., 1988.

Os requerimentos proticos desde neonatos a crianas maiores

(adolescentes) variam conforme a idade e esto relacionados na Tabela 3. Deve-se

lembrar que necessrio fornecer um suprimento energtico adequado para que a

protena fornecida seja corretamente utilizada pelo organismo. O aporte protico em

NPT oferecido sob a forma de solues de aminocidos.

Tabela 3: Requerimentos estimados de protenas para pacientes peditricos saudveis

IDADE REQUERIMENTO (g/ Kg/dia)

Prematuros 3,0 a 4,0A termo 2,0 a 3,01 a 10 anos 1,0 a 1,2Adolescentes Meninos Meninas

0,9

0,8Paciente crtico criana/adolescente

1,5

ASPEN, 2002

Em relao aos carboidratos, deve-se lembrar que eles so os maiores

componentes tanto da nutrio enteral, como da nutrio parenteral. Sabe-se que

nosso organismo capaz de formar acares tanto a partir de lipdios, como a partir

dos aminocidos; no se pode estabelecer um requerimento essencial de

carboidratos dirio. A prtica sugere que o fornecimento de carboidratos deve

compreender 40% a 50% da ingesto calrica de bebs e crianas. Para neonatos,

o aporte de carboidratos na nutrio parenteral deve-se iniciar em aproximadamente

6 a 8 mg/Kg/minuto de glicose e avanar, conforme tolerncia, at um objetivo de 10

a 14 mg/Kg/minuto. A administrao de carboidratos deve ser estreitamente

monitorizada e ajustada em neonatos e crianas para evitar hiperglicemia (ASPEN,

1998).

O fornecimento de lipdios bastante controverso. Em termos gerais, pode-se

dizer que em bebs nascidos a termo e at um ano de idade, a quantidade de

gordura fornecida deve ser irrestrita. Entre um e dois anos, a quantidade de gordura

deve ser muito pouco limitada ou continuar sem restries. A partir da devem ser

iniciadas as restries lipdicas, objetivando uma meta de menos de 30% do

fornecimento energtico total sob a forma de lipdios, sendo que estes 30% devem

ser compostos de menos de 10% de gordura saturada. Em relao ao suprimento

por nutrio parenteral, a emulso lipdica intravenosa deve ser administrada aps

24 horas de vida, at uma taxa mxima de 3 g/Kg/dia.

O requerimento de micronutrientes calculado de forma semelhante aos

adultos, dividido em vitaminas e elementos-trao. Estes requerimentos esto

resumidos nas Tabelas 4 e 5.

Tabela 4. Requerimentos dirios de elementos-traos para pacientes peditricos

Elemento-trao ParenteralCromo 0,2 g/KgCobre 20 g/KgIodo 1 g/KgFerro No estabelecidoMangans 1 g/KgZinco 300 g/Kg (para

neonatos a termo)Green et al., 1998

Tabela 5. Requerimentos dirios de vitaminas para pacientes peditricos

Vitamina Enteral ParenteralTiamina 0.3-0.4 mg 1.2 mgRiboflavina 0.4-0.5 mg 1.4 mgNiacina 5-6 mg (equivalente em niacina) 17 mgcido flico 25-35 g 140 gcido pantotnico 2-3 mg 5 mgVitamina B 6 0.3-0.6 mg 1 mgVitamina B12 0.3-0.5 g 1 gBiotina 10-15 g 20 gcido ascrbico 30-35 mg 80 mg

Vitamina A 375 g

(equivalente retinol)

700 g

(equivalente retinol)Vitamina D 7.5-10 g

(como colecalciferol)

10 g

Vitamina E 3-4 mg 7 mgVitamina K 5-10 g 200 gCarnitina No h RDA 2-10 mg/Kgc

AMA Nutrition Advisory Group, 1979; Green et al., 1988

A adio rotineira de zinco recomendada para evitar deficincia (Green, et

al., 1988).

1.2.2. Composio das solues de aminocidos para pediatria

As solues de aminocidos (aas) para pediatria so compostas tanto dos

aas essenciais como dos no-essenciais e consistem a base da diferena de

composio das NPTs formuladas para pacientes adultos e peditricos. A

composio dessas solues est baseada no fornecimento de aminocidos pelo

cordo umbilical. Elas tm sido preparadas pela indstria farmacutica a partir de L-

aas cristalinos sintticos contendo maiores concentraes de tirosina, histidina e

taurina, considerados essenciais para neonatos. A cistena tem sido considerada

essencial para neonatos prematuros e adicionada s solues peditricas sob a

forma de cloridrato de cistena, que possui carter cido. Conseqentemente, as

formulaes de aminocidos peditricos so mais cidas que as de adultos (RIGO

et al., 1987; McINTOSH et al., 1990).

De todas solues adicionadas s formulaes de NPT, somente as solues

de aminocidos possuem um poder tamponante adequado e determinante para o pH

da soluo/emulso final (McINTOSH et al., 1990; MARIAN, 1993; DRISCOLL et al.,

2003).

1.3. Indicaes de Nutrio Parenteral

A principal indicao para a NPT a oferta das necessidades nutricionais e

metablicas para pacientes que no podem se alimentar adequadamente por via

oral ou enteral (ASPEN, 1993).

A NPT pode ser necessria em pacientes com digesto ou absoro

inadequados ou quando o acesso ao trato gastrointestinal (TGI) ou a tolerncia

alimentao no puderem ser alcanados. Segundo o ASPEN (1993), nas seguintes

condies o uso da NPT pode estar indicado:

TGI no funcionante;

Incapacidade de utilizao do TGI;

Obstruo intestinal completa;

Peritonite;

Vmito intratvel;

Diarria grave de origem no intestino delgado;

leo intestinal grave;

Fstula entero-cutnea de alto dbito (a menos que seja possvel a

alimentao atravs do TGI distal fstula);

Sndrome do intestino curto;

M absoro grave.

Alm das condies acima citadas, a NPT tambm apropriada para

pacientes que necessitam de longo perodo de repouso intestinal; neste ponto

podem ser considerados os pacientes neonatos.

Ainda cabe dizer, que de acordo com a ASPEN (1993), o SNS deve ter

indicao considerada nos seguintes casos:

Cncer;

SIDA;

Insuficincia heptica

Insuficincia renal;

Insuficincia respiratria;

Pseudo-obstruo intestinal;

Pacientes crticos;

Pr-operatrio (quando se espera um longo perodo de jejum no ps

operatrio);

Doenas neurolgicas;

No idoso.

Em pediatria, a nutrio parenteral est indicada em seguintes casos,

segundo Marian (1993):

Desordens do TGI: leo meconeal, Doena de Hirschprung,

Gastroschisis, anomalias intestinais e atresia, diarria intratvel,

sndrome do intestino curto, idiopatia intestinal pseudo-obstrutiva

crnica;

Hipermetabolismo;

Malignidade / transplante de medula ssea;

Doena inflamatria intestinal;

Fstulas gastrointestinais.

A NPT est contra-indicada para pacientes que podem consumir e absorver

adequadamente nutrientes por via oral ou enteral, quando uma meta clara para a

NPT no puder ser estabelecida, ou para prolongar a vida em doena terminal

(MAROULIS & KALFARENTZOS, 2000; ASPEN, 2002).

A NPT deve ser uma terapia benfica para o paciente e deve-se ter o bom

senso de perceber quando ela realmente est cumprindo seu papel teraputico tanto

no aspecto metablico, quanto em relao inocuidade farmacutica, ou quando ela

pode estar sendo, mais que benfica, uma complicadora para a condio patolgica

do paciente (DRISCOLL et al., 1986; DRISCOLL & BLACKBURN, 1990; FDA, 1994;

FDA, 2004).

1.4. Tipos de nutrio parenteral conforme a via de administrao

1.4.1 Nutrio parenteral central

A nutrio parenteral central consiste na administrao das solues nutritivas

centrais por meio de uma veia de grande calibre, geralmente a subclvia ou jugular

interna, onde o fluxo suficiente para diluir as solues hiperosmolares.

Em pacientes adultos, recomenda-se utilizar a via central atravs da veia

subclvia, sempre que for possvel sua cateterizao, pois as misturas nutritivas,

nestes casos, podem chegar a uma osmolaridade de at 3000 mOsm/L.

Em pediatria, a via de acesso venoso central ser utlizada somente quando

estiverem sido esgotadas as possibilidades da via perifrica; ainda assim

recomenda-se que a mistura nutritiva no ultrapasse a osmolaridade de 1200

mOsm/L (WAITZBERG, 2000).

1.4.2 Nutrio parenteral perifrica

A nutrio parenteral perifrica consiste na administrao das misturas

nutritivas parenterais por meio de uma veia de menor calibre, geralmente na mo ou

no antebrao. Esta via pode ser utilizada somente quando a osmolaridade da

soluo for inferior a 800 mOsm/L (WAITZBERG, 2000).

1.5. Tipos de nutrio parenteral conforme a composio

De acordo com a composio pode-se dividir a NPT em dois grupos

majoritrios (ASPEN, 1998):

- Nutrio parenteral sem lipdio ou mistura 2 em 1;

- Nutrio parenteral total ou mistura 3 em 1.

1.5.1 Misturas 2 em 1

Estas consistem de misturas de nutrientes contendo carboidratos,

aminocidos, e eletrlitos, podendo ou no conter vitaminas e oligoelementos. So

portanto solues transparentes, podendo ou no ter colorao de acordo com a

adio ou no de complexos vitamnicos (ASPEN, 1998).

1.5.2 Misturas 3 em 1

Consistem da mistura 2 em 1 acrescida de lipdio como fonte de energia no

protica, alm da glicose. Esta composio comeou a ser utilizada a partir de 1972,

mesmo sem a recomendao da indstria farmacutica, obtendo-se resultados

satisfatrios com a administrao em pacientes (SOLASSOL & JOYEUX, 1976).

Para se evitar a deficincia de cidos graxos essenciais, tradicionalmente, a

emulso lipdica era infundida de 1 a 2 vezes por semana, separada dos outros

nutrientes devido a sua instabilidade fsico-qumica (ASPEN, 1993).

A grande vantagem da administrao das misturas 3 em 1 so a preveno

da carncia de cidos graxos essenciais, a preveno da hiperglicemia, j que as

calorias no proticas esto sendo fornecidas de outra forma, que no somente

pelos carboidratos, e a preveno de contaminao, visto que h uma menor

manipulao na linha de infuso, j que todos os nutrientes esto sendo

administrados juntos. Alm disso, visto que 1 g de lipdio para NPT fornece em torno

de 10 Kcal e 1 g de glicose injetvel fornece aproximadamente 3,4 Kcal, o lipdio

diminuir consideravelmente a quantidade de glicose necessria a ser adicionada.

Conseqentemente, a osmolaridade da emulso final ficar reduzida. No entanto,

segundo recomendao da ASPEN (1998), as misturas 3 em 1 somente devem ser

utilizadas quando sua estabilidade estiver estabelecida (CARPENTIER, 1989;

DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1998; DRISCOLL, 2003).

1.6. Tecnologia das emulses

A palavra emulso deriva do verbo latino emulgeo, que significa mungir,

aplicando-se de um modo geral, a todas as preparaes de aspecto leitoso com as

caractersticas de um sistema disperso de duas fases lquidas (PRISTA et al., 1995).

Uma emulso um sistema heterogneo, constitudo por pelo menos um

lquido imiscvel, intimamente disperso num outro lquido sob a forma de

pequenssimas gotculas ou glbulos, cujo dimetro, em geral, excede 0,1 m. Estes

sistemas so instveis, podendo ter sua estabilidade aumentada por certas

substncias, como agentes emulsificantes ou tensoativos, por exemplo (PRISTA et

al., 1995).

Nas ltimas dcadas, tem-se proposto a administrao por via parenteral de

leos alimentares sob forma de emulso do tipo O/A (CARPENTIER, 1989; PRISTA

et al., 1995; DRISCOLL, 1995; CHAN et al., 1998; FRST & KUHN, 2000; VINNARS

& WILMORE, 2003).

1.6.1. Agentes emulsificantes e equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL)

O conceito de EHL, preconizado por Griffin, baseia-se no conhecimento de

que todas as substncias tensoativas so constitudas por uma parte hidrossolvel e

outra lipossolvel. O sistema de Griffin traduz as propriedades hidrfilas e lipfilas

dos tensoativos em termos de uma escala numrica, segundo a qual so atribudos

a estas substncias, valores de EHL que vo de 1 a 50; quanto maior na escala

mais hidroflica a substncia (PRISTA et al., 1995).

A lecitina do ovo o agente emulsificante das emulses lipdicas utilizadas

em NPT. Seu EHL 8,0 e o leo de soja exige um EHL de 6,0 para ser

emulsionado. A disperso resulta numa emulso de aspecto leitoso e estvel, com

prazo de validade fornecido pela indstria de 48 meses. A lecitina o nico

tensoativo fisiolgico, j que os tensoativos so hemolticos por natureza, pois

baixam a tenso superficial, da seu nome (KIRK & OTHMER, 1981; DRISCOLL,

1995).

1.6.2. Estabilidade das emulses

A estabilidade de uma emulso est relacionada, sobretudo, viscosidade

da fase externa, enquanto esta ltima atua sobre as partculas da fase dispersa,

dificultando o movimento de origem trmica e retardando o afloramento superfcie

ou sedimentao. Este fenmeno explicado pela lei de Stokes, que diz respeito ao

movimento de partculas esfricas em suspenso, obedecendo a Equao 1,

descrita abaixo (EISENBERG & CROTHERS, 1979; PRISTA et al., 1995):

V= g d2 (d - c) / 18 (Equao 1)

Onde: V = velocidade de separao, cm/s;g = constante de acelerao gravitacional, 981 cm/s2;d = dimetro das partculas esfricas, cm; = viscosidade da fase contnua, p;d = densidade da fase dispersa;c = densidade da fase contnua.

Com exceo das alteraes provocadas por microorganismos, as alteraes

na estabilidade das emulses esto compreendidas em trs fases:

- Floculao ou agregao e formao de creme;

- Coalescncia e separao de fases (breaking);

- Alteraes qumicas diversas.

Na agregao de gotculas, as partculas aparecem quase inalteradas. Esta

fase reversvel aps lenta agitao. A grande problemtica que a agregao

geralmente acompanhada por relativamente rpida coalescncia, seguida da

separao das fases da emulso (Figura 1). No caso das emulses lipdicas usadas

em NPT, os fosfolipdios de ovo conferem um carter estvel de aproximadamente

dois anos, o que estabelece seu prazo de validade. Os resduos de cidos graxos

presentes na lecitina formam a poro hidrofbica, enquanto os steres fosfatados

constituem a poro hidroflica. A poro hidrofbica se orienta para a fase oleosa e

a hidroflica para a fase aquosa. Isto resulta num filme molecular compacto que

adsorve a interface leo/gua, produzindo uma barreira mecnica coalescncia ou

separao de fases. Alm disso, as ionizaes dos grupamentos fosfato em gua

conferem uma estabilidade qumica emulso, constituindo uma segunda barreira.

No entanto, quando cargas positivas povoam a fase aquosa, esta barreira pode ser

rompida (PRISTA et al., 1995; DRISCOL, 1995; MENDONA, 1998; USP 28, 2005).

A estabilidade das emulses lipdicas pode estar comprometida por fatores,

como substncias qumicas presentes em soluo, principalmente ctions,

temperatura de acondicionamento e pH (GRZEGORZEWSKA & CZARNECKI, 1992;

DEITEL, 1995; ALLWOOD & KEARNEY, 1998; ALLWOOD, 2002; DRISCOLL,

2005).

Figura 1. Fases de instabilidade da emulso lipdica (adaptado de KFOURI, 1988)

1.6.3. Emulses lipdicas em NPT

Os mesmos mecanismos gerais de instabilidade de emulses podem ser

aplicados s emulses lipdicas (EL) para uso parenteral. A mistura da EL com os

demais componentes da mistura de NPT pode acelerar o processo de instabilidade

da emulso inicial de anos para dias, dependendo da composio do produto final

(DRISCOLL, 1995).

Vrios so os fatores que podem afetar a estabilidade das formulaes para

NPT, dentre eles podem-se citar as concentraes relativas dos macronutrientes e

as concentraes de micronutrientes, uma vez que o emulsificante apresenta carter

final aninico, qualquer substncia catinica poder, teoricamente, neutralizar a

carga negativa do tensoativo e desestabilizar a emulso final (DRISCOLL, 1995;

ALLWOOD & KEARNEY, 1998).

As emulses lipdicas usadas em NPT so emulses estreis leo/gua, onde

a fase oleosa consiste basicamente em leo de soja (triglicerideos de cadeia longa

-TCL). So utilizadas para se prover cidos graxos essenciais, linoleico e linolnico,

dispersos com o auxlio de um emulsificante lecitina de ovo - em gua para

injetveis. Estas emulses so encontradas nas concentraes de 10% (0,10 g/mL),

20% (0,20 g/mL) ou 30% (0,3 g/mL) p/v de leo no veculo. O veculo contm 2,25%

a 2,5% p/v de glicerina e 0,6% a 1,8% p/v de fosfolipdios de ovo em gua para

injetveis. Como j foi mencionado, o principal leo utilizado o leo de soja,

podendo este estar alternativamente misturado com outros leos, como o de oliva e

o de peixe que contm mega-3 e ainda com triglicerdeos de cadeia mdia (TCM).

Estas emulses no contm agentes antimicrobianos, sendo esterilizadas

terminalmente (USP PHARM FORUM, 2004). O dimetro das gotculas destas

emulses deve estar entre 0,4 e 1 m, mimetizando o tamanho dos quilomcrons

(SFORZINI et al., 2001). Deve-se lembrar que glbulos de dimetro entre 4 e 9 m

na circulao podem causar hipotenso, acidose e embolia pulmonar, culminando

em morte (GUYTON, 1991; DEITEL, 1995). Emulses lipdicas intravenosas

mostram-se farmaceuticamente instveis quando o percentual de glbulos de

gordura maiores que 5 m, excede 0,4% do total de lipdios presentes (DRISCOLL

et al., 1995, 1996, 2000, 2005; USP PHARM FORUM, 2004).

1.7. Estabilidade das misturas totais de nutrientes

A estabilidade das formulaes de NPT est principalmente relacionada

degradao dos componentes nutritivos ao longo do tempo. Uma degradao bem

conhecida a reao de Maillard, que envolve a reao de acares redutores por

certos aas, na presena de gua, ocorrendo principalmente com aas que

apresentam carter bsico, como a lisina, L-arginina e L-histidina. Os aas bsicos

so mais susceptveis a esta reao, pois apresentam um tomo de nitrognio de

carter relativamente bsico em sua cadeia lateral. Esta reao facilitada por

temperaturas elevadas e se caracteriza pelo escurecimento da NPT (FENNEMA,

1993; ASPEN, 1998). Sabe-se que a composio da nutrio parenteral acelera o

processo de degradao fsico-qumica dos seus constituintes; a diversidade na

composio das misturas aumenta o risco de incompatibilidades fsico-qumicas

(DRISCOLL et al., 1995). Os complexos multivitamnicos e os lipdios so os

nutrientes que mais esto sujeitos a instabilidades (ALLWOOD & KEARNEY, 1997;

ASPEN, 1998; KEARNEY, 1998).

Um dos grandes desafios na prtica de preparo da nutrio parenteral tem

sido a determinao de sua estabilidade e compatibilidade, almejando-se um maior

prazo de validade, bem como formulaes seguras (FDA, 1994; ASPEN, 1998 e

2002).

Na dcada de 80, quando se iniciou a prtica de se adicionar emulses

lipdicas, como uma alternativa de fonte calrica no-protica, em sistemas

complexos para NPT, iniciou-se o questionamento quanto estabilidade desta

emulso dentro de um sistema contendo aminocidos, glicose, eletrlitos e outros

nutrientes, tais como vitaminas e oligoelementos. Com base nestes

questionamentos, em 1985, Buchanan e colaboradores propuseram um estudo de

segurana clnica com vinte e cinco pacientes que receberam mistura nutritiva

intravenosa complexa com composio definida, demonstrando que no houve

alteraes clnicas adversas ou parmetros laboratoriais anormais nos pacientes

que receberam tais formulaes. Quanto estabilidade fsica, o mesmo estudo

demonstrou que a mistura era estvel e segura e, embora a avaliao da

estabilidade tenha consistido apenas em exame visual simples, no foram

observados sinais de precipitao, floculao e nem separao de fases da emulso

(BUCHANAN et al., 1995).

No Brasil, em 1992, Tannuri e colaboradores, realizaram um estudo de

estabilidade de longa durao de emulses lipdicas em formulaes para nutrio

parenteral. Tal estudo demonstrou que estas misturas podiam ser armazenadas em

frascos de vidro por pelo menos quatro semanas antes do uso clnico. Contudo, o

estudo foi realizado somente em garrafas de vidro e no em bolsas plsticas,

atualmente recomendadas para acondicionamento das formulaes de NPT

(TANNURI et al., 1992; ASPEN, 1998; BRASIL, 1998).

1.7.1. Estudos de determinao da estabilidade de emulses lipdicas em NPT

Em 1995, Pather e colaboradores. realizaram um estudo com o objetivo de

comparar a estabilidade de emulses, usando um mtodo de anlise de distribuio

dos glbulos lipdicos na fase interna da emulso, atravs de microscopia ptica.

Neste estudo, foram comparadas duas emulses, uma oral e outra para NPT. O

padro de distribuio do volume, caracterizando os vrios tamanhos de glbulos

pde predizer melhor a instabilidade do que a simples medida do nmero de

glbulos. O percentual de glbulos lipdicos aumentados na fase oleosa foi estimado

pelos autores do trabalho, atravs de um software desenvolvido por eles. O estudo

concluiu que a tcnica de estimar a distribuio dos diferentes tamanhos de glbulos

da fase interna muito mais sensvel que a simples determinao do tamanho e

contagem das gotculas (PATHER, et al., 1995).

Tambm em 1995, Driscoll descreveu de forma clara e objetiva a teoria e a

prtica de preparo e o uso clnico de misturas totais de nutrientes para uso

parenteral. Em suas observaes, foram delineadas as variveis fsico-qumicas

importantes, que influenciavam a estabilidade das emulses para nutries

parenterais correlacionadas prtica clnica. Esta publicao denota a importncia e

o cuidado extremo numa interveno nutricional. O autor afirma que para se

implementar terapia de nutrio parenteral (TNP) na prtica clnica, com segurana

e sucesso teraputico, faz-se necessrio um ntimo conhecimento das

conseqncias das transformaes fsicas sofridas por estas misturas. Ele lembra

que, como toda forma farmacutica em emulso, as misturas totais de nutrientes so

termodinamicamente instveis; apesar da presena de um agente emulsificante

eficaz, as foras opostas entre gua e leo so constantes. Nesse caso, o estvel

seria a completa separao de fases entre dois lquidos imiscveis. Como resultado

desses estresses, a maioria das emulses farmacuticas possui tempo de prateleira

curto, quando comparadas a outras formas farmacuticas. Driscoll relembra e

enumera os vrios fatores que podem estar influenciando a estabilidade de tais

misturas, dentre os quais cita a concentrao dos macronutrientes (aminocidos,

glicose e emulso lipdica), o pH e a presena dos micronutrientes (elementos-traos

e vitaminas). Pontua, portanto, que a estabilidade e a compatibilidade das misturas

de NPT devem ser trabalhadas em dois pontos crticos. O primeiro, durante seu

preparo, garantindo que a seqncia de preparo est otimizada; o segundo,

mantendo a integridade fsica do produto final (DRISCOLL, 1995).

Ainda em 1995, em outro artigo, Driscoll e colaboradores estudaram o efeito

de alguns fatores independentes na estabilidade de emulses nutricionais

intravenosas. A avaliao da estabilidade incluiu a anlise do tamanho de gotculas,

a determinao do pH e a inspeo visual. A anlise do tamanho das gotculas foi

realizada por extino de luz e por um mtodo de espalhamento de luz dinmico. As

anlises de tamanho de gotculas e a inspeo visual foram realizadas em 0, 6, 12,

24 e 30 horas. A anlise de regresso mltipla revelou que somente as

concentraes de ctions trivalentes (presentes nas solues de oligoelementos),

afetaram a estabilidade das emulses, levando aproximadamente 60% de

aumento no tamanho das gotculas lipdicas. As outras variaes e o pH no

revelaram instabilidade nas emulses estudadas. Essa constante preocupao levou

o mesmo Driscoll, em 1997, a desenvolver um estudo propondo a quantificao do

risco envolvendo estabilidade e segurana de misturas totais de nutrientes. As

emulses lipdicas intravenosas foram desenvolvidas para que as gotculas lipdicas

dispersas tenham um dimetro mdio de 0,25 a 0,5 m; este tamanho se aproxima

ao dos quilomcrons endgenos. O autor prope uma equao para estimar a

quantidade de gotculas dispersas em 1 mL de emulso lipdica, levando em

considerao a mdia de tamanho das gotculas, a concentrao da emulso, a

densidade do leo de soja e o volume da esfera (DRISCOLL et al., 1995;

DRISCOLL, 1997).

1.8. Preparo de formulaes de nutrio parenteral total

O preparo da nutrio parenteral faz parte da prtica farmacutica de

injetveis. Entretanto, assim como a profisso farmacutica, os procedimentos de

preparo variam de acordo com a nao e com a experincia de fabricantes, rgos

reguladores e dos profissionais envolvidos na rea. provvel que esta falta de

uniformidade tenha, no passado, ocasionado srios erros, os quais levaram os

profissionais envolvidos com esta terapia a entrarem num consenso e estabelecer

regras bsicas de preparo. Desta forma, para se garantir a qualidade final das

formulaes para nutrio parenteral, deve-se seguir protocolos de garantia de

qualidade validados (ASPEN, 1998; USP 28, 2005). Hoje, no Brasil, o preparo de

formulaes para nutrio parenteral segue as legislaes vigentes no pas, bem

como as recomendaes da Farmacopia Americana (USP) e da Sociedade

Americana de Nutrio Parenteral e Enteral ASPEN).

1.8.1 Aspectos farmacuticos relacionados ao preparo e administrao de

formulaes de NPT

Sendo a nutrio parenteral uma formulao injetvel, como tal, deve

obedecer s exigncias para medicamentos injetveis (USP 28, 2005).

A falta de uniformidade no preparo de injetveis entre as naes, combinada

a mudanas na tecnologia de preparo, levou, no passado, a srios erros de

medicao e, portanto, a recomendaes para o desenvolvimento de guias prticos

de preparo de NPT. Em 1990 e 1991, foram publicados, nos Estados Unidos, alguns

erros graves de medicao, desafiando a profisso farmacutica a rever as polticas

e procedimentos para o preparo de estreis (FDA, 1994; BUCHANAN et al., 1995).

Quatro casos publicados envolviam a mistura de ingredientes de forma errada. Em

um desses casos, trs bebs prematuros morreram porque um tcnico de farmcia

cujo trabalho havia sido conferido por um farmacutico acidentalmente substituiu

uma preparao injetvel de cloreto de potssio por uma soluo de heparina,

glicose e gua. Em 1994, tambm nos Estados Unidos, dois pacientes morreram e

dois outros sofreram de angstia respiratria aps receberem uma mistura total de

nutrientes para NPT incorretamente preparada. A mistura continha aminocidos,

carboidratos e lipdios, assim como clcio, fosfato e outros nutrientes.

Aparentemente, houve precipitao de fosfato de clcio, aps a mistura ter sido

preparada por um misturador automtico. As autpsias dos pacientes revelaram

embolia pulmonar microvascular difusa, com presena de fosfato de clcio nos

alvolos pulmonares dos pacientes. Em resposta a estas mortes, em 1994 o FDA

(Food and Drug Administration), enviou uma carta denominada FDA Safety Alert,

alertando os farmacuticos de hospitais norte-americanos, equipes de suporte

nutricional, mdicos e outros profissionais de sade. Esta carta recomendava sete

formas de se prevenir e detectar precipitados de fosfato de clcio em NPT.

Paralelamente s publicaes do FDA, trs organizaes farmacuticas tm, desde

ento, determinando procedimentos mnimos para o preparo de estreis. So elas:

National Association of Boards of Pharmacy (NABP); American Society of Health-

System Pharmacists (ASHP); United States Pharmacopeia (USP) (FDA, 1994;

BUCHANAN et al., 1995; McKINNON, 1996; ASPEN, 1997). Em relao ao clcio e

ao fsforo, hoje em dia, dispomos de solues de clcio e fsforo orgnicos, o

gluconato de clcio e o glicerofosfato de sdio, respectivamente, permitindo que

estes dois eletrlitos sejam adicionados concomitantemente s preparaes de NPT,

em grandes quantidades, sem que haja problemas de precipitao (ALWOOD &

KEARNEY, 1998). Alm disso, o FDA (1994) e a ASPEN (1997) recomendam que a

infuso de formulaes de NPT sejam feitas atravs de equipos apropriados

acoplados a filtros de linha de 0,22 m para formulaes 2 em 1 e de 1,22 m para

formulaes contendo emulses lipdicas (2 em 1). No entanto, o uso de filtros no

consiste de obrigatoriedade no Brasil para a prtica de NPT, alm onerar por demais

o custo desta terapia (BRASIL, 1998).

Entretanto, uma segunda problemtica teve que ser enfrentada: a adio de

oligoelementos e vitaminas na mesma bolsa. Hoje, estes nutrientes so adicionados

separadamente, sendo, portanto, fornecidos aos pacientes em dias alternados.

Sabe-se que esta no a condio ideal, j que os oligoelementos so co-fatores

das vitaminas, e logo, deveriam ser fornecidos num mesmo momento. Porm, ainda

no se sabe quais as conseqncias que mistura destes dois nutrientes numa

mesma preparao pode ter na estabilidade final da preparao. Sabe-se, por

exemplo, que o cobre, presente nas solues de oligoelementos, funciona como um

catalisador para a oxidao do ascorbato, levando a produtos de degradao, como

os cidos trenico e oxlico. A tiamina, por sua vez decomposta por agentes

oxidantes ou redutores, caso dos oligoelementos, formando o cido 4-amino-2-

metilpiramidina-5-metilsulfnico, substncia de carter fortemente cido. A maior

causa de instabilidade qumica em NPT a oxidao de vitaminas (ALLWOOD,

2002). Os produtos desta degradao so geralmente cidos, podendo ento estar

influenciando na estabilidade fsica final da emulso, com comprometimento final da

estrutura do agente emulsificante, que, como j foi dito, assume carter aninico. Na

prtica, prefere-se ainda no misturar vitaminas e oligoelementos numa mesma

preparao. Entretanto, talvez devido a uma carncia de informaes certificadoras,

no h nenhuma recomendao formal para que estes dois nutrientes no estejam

presentes na mesma preparao (KFOURI, 1988; ASPEN, 1998; ALLWOOD &

KEARNEY, 1998; ALLWOOD, 2002).

No Brasil, a prtica da TNP est regulamentada pela Portaria 272, publicada

em 8 de abril de 1998. Esta regulamentao estipula condies mnimas para

indicao, prescrio, preparo e administrao de uma nutrio parenteral,

obrigando, para o desenvolvimento de tais aes, a participao de uma equipe

multiprofissional de terapia nutricional (EMTN), constituda por enfermeiro,

farmacutico, mdico e nutricionista. Ao farmacutico, de acordo com as atribuies

do Anexo I desta portaria, compete: realizar todas as operaes inerentes ao

desenvolvimento, preparao avaliao farmacutica, manipulao, controle de

qualidade, conservao e transporte da nutrio parenteral, atendendo s Boas

Prticas de Preparao de Nutrio Parenteral (BPPNP), encontradas no Anexo II

do mesmo regulamento tcnico. Ainda cabe ressaltar que, dentre as diversas

atribuies dos profissionais farmacuticos, esto a utilizao de tcnicas pr-

estabelecidas de preparao de nutrio parenteral que assegurem: compatibilidade

fsico-qumica, esterilidade, apirogenicidade e ausncia de partculas e a

determinao de um prazo de validade para cada nutrio parenteral padronizada,

com base em critrios rgidos de controle de qualidade. Em nossa realidade atual,

para cumprir com as exigncias vigentes, no somente atendendo s

regulamentaes, como tambm Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

(ANVISA), os profissionais responsveis pela prtica de TNP devem seguir a risca

as determinaes sobre preparo farmacutico de estreis, descrito no captulo 797

da Farmacopia Americana (BRASIL, 1998; USP 28, 2005).

1.8.1.1. Controle microbiolgico em nutrio parenteral

O controle microbiolgico em NPT est baseado na garantia de qualidade do

processo de preparo. Segundo a USP 28, o preparo da nutrio parenteral deve ser

feito em ambiente classificado, sob fluxo laminar, ou seja, rea limpa, sujeita a

controles peridicos validados da contagem microbiolgica do ambiente de preparo

e do pessoal envolvido com o preparo e contagem de partculas do ambiente. Para

que se garanta que o produto final manipulado est estril, a USP 28 prope um

teste de enchimento de bolsas com meio de cultura, simulando as piores condies

de manipulao, ainda em ambiente de trabalho, sob fluxo laminar e obedecendo a

tcnica assptica de manipulao. As bolsas que receberam meio de cultura devem

ser submetidas anlise microbiolgica, devendo estar isentas de microoganismos

viveis e pirognio.

A Portaria 272 (BRASIL, 1998), exige que de cada seo de manipulao

sejam coletados 1+n + 1 , onde n = nmero de bolsas preparadas em uma seo de

manipulao, de amostras para colocao imediata em meio de cultura, seguida de

anlise imediata. Alm disso, esta portaria exige que seja coletada uma amostra

para contra-prova de cada bolsa preparada; a contra-prova deve ficar armazenada

sob refrigerao, entre 2C e 8C, durante sete dias aps seu prazo de validade.

A empresa Nutriente, onde foram preparadas as formulaes deste estudo,

entende cada preparao como uma preparao individual, fazendo a coleta de

amostra em meio de cultura padronizado, de cada formulao preparada

(NUTRIENTE MANUAL TCNICO).

1.8.1.2. Temperatura de preparo, de acondicionamento, de transporte e de

infuso de NPT

As formulaes de NPT devem ser preparadas sob temperatura controlada,

de no mximo 25C, e serem acondicionadas e transportadas entre 2C e 8C. Para

serem infundidas, as preparaes devem ser deixadas em repouso durante o tempo

necessrio para atingirem a temperatura ambiente. Embora a infuso seja feita

temperatura ambiente, no se deve esquecer que a temperatura corprea de um

indivduo normal 37C. Alm disso, um paciente que recebe NPT um paciente

grave e pode estar com a temperatura corprea elevada. Os neonatos, muitas

vezes, esto em fototerapia e isto pode elevar a temperatura ambiente (BRASIL,

1998; SFORZINI et al., 2001).

1.8.1.3. Prazo de validade de uma NPT manipulada

O prazo de validade sugerido para uma NPT manipulada, considerando que

esta consiste de uma preparao extempornea, so 48 horas (ASPEN, 1998,

BRASIL, 1998, USP 28, 2005).

Este um ponto que vem sendo amplamente discutido pelos profissionais da

rea, j que, devido complexidade do procedimento e a todos os controles e

validaes inerentes ao mesmo, as formulaes de NPT possuem um custo final

elevado. Logo, se este prazo puder ser prorrogado, baseado em estudos cientficos

controlados, tanto pacientes, como as unidades hospitalares consumidoras sero

beneficiadas.

1.9. Metodologias utilizadas para determinao da estabilidade das emulses

lipdicas

As seguintes metodologias tm sido amplamente utilizadas para se

determinar a estabilidade de emulses lipdicas para uso parenteral e de misturas

nutritivas para nutrio parenteral: determinao do pH, determinao do aspecto

sensorial inspeo visual e a determinao do tamanho e da distribuio das

gotculas lipdicas (TANNURI et al., 1992; FDA, 1994; McKINNON, 1996; PATHER

et al., 1995; BUCHANAN, 1995; DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1997; DRISCOLL et al.,

1986, 1995, 1997, 2000, 2001a, 2001b , 2003, 2005; SFORZINI, 2001; USP PHARM

FORUM, 2004).

1.9.1. pH

O pH a medida da atividade de um on hidrognio em meio aquoso,

podendo tambm ser utilizada numa emulso leo/gua para a sua medida. Seu

valor representa a acidez ou alcalinidade da soluo. definido como o logaritmo do

inverso da concentrao do on hidrognio na soluo (PRISTA et al., 1995; USP 28,

2005).

A medida do pH pode ser realizada atravs de mtodos colorimtricos, com

indicadores universais, ou de determinaes potenciomtricas; nesta ltima, o

equipamento, potencimetro, deve ser aferido com solues tampo padronizadas

com valores de pH especficos.

1.9.2. Inspeo visual

A desestabilizao macroscpica das emulses lipdicas pode ser avaliada

pela alterao da colorao e pelas etapas visveis de separao de fases, a

formao de creme, a coalescncia e a separao efetiva de fases (PRISTA et al.,

1995; DRISCOLL, 1995; ASPEN, 1998).

1.9.3. Determinao do tamanho das gotculas em emulses lipdicas

Em misturas nutritivas contendo emulses lipdicas - misturas 3 em 1 - uma

das formas de se avaliar a estabilidade da mistura atravs da determinao do

tamanho e da distribuio dos glbulos lipdicos (DRISCOLL, 1995, 1997, 2000,

2003, 2005; USP PHARM FORUM, 2004). O tamanho dos glbulos crtico devido

ao mecanismo de filtrao sangnea, pois glbulos de gordura aumentados (> 5

m) podem obstruir os alvolos pulmonares. As caractersticas essenciais de

tamanho para emulses lipdicas para uso intravenoso incluem o dimetro mdio

das gotculas lipdicas e as faixas de variao de dimetros distribudos em torno do

dimetro mdio, expressas como desvio-padro. Em particular, a quantidade de

glbulos de gordura compreendendo os maiores dimetros de especial

importncia para a segurana clnica da infuso. Logo, a distribuio mdia dos

glbulos lipdicos com dimetros aumentados deve ser controlada dentro de limites

especficos. Estes limites esto sendo propostos em um novo captulo da

Farmacopia Americana, denominado Globule size distribution in lipid injectable

emulsions (USP PHARM FORUM, 2004, DRISCOLL, 2005). O USP Forum est

propondo dois mtodos para as determinaes do dimetro mdio das gotculas

lipdicas e da distribuio das gotculas de tamanho aumentado, em emulses

lipdicas injetveis. Estes mtodos so, respectivamente, o mtodo de espalhamento

de luz, podendo ser usados o espalhamento de luz dinmico (DLS dynamic light

scattering), tambm conhecido como espectroscopia de correlao de fton (PCS

photon correlation spectroscopy) e o espalhamento de luz clssico, baseado na

teoria de espalhamento de Mie (LINDNER e ZEMB, 1991; USP PHARM FORUM,

2004). O DLS uma tcnica baseada na anlise rpida de flutuaes temporais da

intensidade de um feixe de luz espalhado pelo movimento browniano de qualquer

partcula, incluindo gotculas lipdicas, suspensas em um lquido. A intensidade

medida num dado ngulo (geralmente 90) atravs de um detector adequado

(fotomultiplicador), que mede as flutuaes rpidas de luz espalhada. Em contraste,

o espalhamento de luz clssico, baseado na teoria de Mie, analisa a variao da

intensidade de luz espacial, ao invs da temporal, atravs da medio do ngulo de

espalhamento.

1.9.4. Determinao do potencial Zeta

Como mencionado anteriormente, a estabilidade fsico-qumica das emulses

lipdicas intravenosas atingida com o uso de uma mistura de fosfolipdios

originrios da lecitina do ovo como emulsificante, que se posicionam na interface

leo/gua. Esta maior estabilizao resultante de uma carga negativa conferida

superfcie da gotcula de leo. Esta carga eletrosttica de superfcie d origem ao

chamado potencial zeta, que deve estar compreendido entre 30 e 50 mV,

assegurando assim estabilidade s gotculas (WASHINGTON, 1992; DRISCOLL,

2001; NETZ, 2002).

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo central

Avaliar a influncia de fatores que podem afetar a estabilidade de formulaes

para nutrio parenteral neonatal, tais como o tipo de formulao e diferentes

temperaturas de armazenamento e a composio relativa dos micronutrientes

(oligoelementos e vitaminas).

2.1.Objetivos especficos

2.2.1. Empregar e avaliar a praticidade de metodologias encontradas na literatura

usadas para acompanhar a estabilidade de preparaes de Nutrio Parenteral, no

que se refere especificamente ao tamanho das gotculas lipdicas nestas emulses.

2.2.2. Avaliar diferentes metodologias preconizadas na literatura para medio do

tamanho das gotculas lipdicas em emulses de NPT.

2.2.3. Realizar medidas fsico-qumicas complementares, indicadoras da

estabilidade das emulses de NPT, como pH, osmolaridade e potencial zeta.

2.2.4. Avaliar especificamente se oligoelementos e vitaminas, quando presentes

concomitantemente, alteram as caractersticas fsico-qumicas das emulses de NPT

2.2.5. Avaliar a ocorrncia de alteraes fsico-qumicas nas emulses de NPT,

simulando as temperaturas que estas formulaes podem estar submetidas:

temperatura de armazenamento (2C a 8C), temperatura ambiente (25C) e

temperatura corprea (37C).

3. MATERIAIS E MTODOS

3.1. Materiais

3.1.1. Formulaes

Todas as matrias-primas utilizadas na preparao das formulaes de

nutrio parenteral foram obtidas de laboratrios registrados no Ministrio da Sade.

As matrias-primas foram adquiridas pela empresa Nutriente, seguindo manual de

procedimento operacional padro para aquisio de materiais desta empresa, de

acordo com a Portaria 272 (BRASIL, 1998). Todas as matrias-primas possuiam

laudo de anlise emitido pelo fornecedor.

As formulaes estudadas encontram-se na Tabela 6.

Para preparo e acondicionamento das formulaes foram utilizados os

seguintes insumos:

Soluo de aminocidos peditricos a 10% com taurina (Primene)

Baxter Laboratrios, Brasil, lotes 0400105 e 0401009;

Soluo de glicose a 50%, Baxter Laboratrios, lotes PR41LO e

PR42W9;

Emulso lipdica a 20% TCL/TCM, Lipofundin, Laboratrios BBraun,

lote 4222A182 (Tabela 7);

Cloreto de sdio a 20%, Darrow Laboratrios, lotes 0418957, 0419152,

e 0419853;

Gluconato de Clcio, Halex-Istar, lotes 733/02, 736/01, 727/01 e

730/01;

Sulfato de magnsio, Darrow Laboratrios, 0418736, 0418735 e

0520199;

Fosfato orgnico (Phocytan), Aguettant, lote 449360-B;

Soluo de oligoelementos para uso peditrico, Ped-element, Darrow

Laboratrios, lotes 0418267 e 0419440 (tabela 8);

Acetato de zinco, Laboratrios BBraun, lote 2513001-2;

Complexo vitamnico liofilizado (MVI 12 opoplex), ICN Farmacutica,

lotes 002/04 (tabela 9);

gua para injetveis, Laboratrios Baxter, lotes PB00X3, PB00X4,

PB01A1.

Tabela 6. Composio das formulaes de nutrio parenteral estudadas

Matrias primas/ formulaes NP1 NP2 NP3

Soluo de aminocidos peditricos com taurina a 10% (g/Kg/dia)

3 3 3

Glicose 50% (mg/Kg/min) 6 6 6

Emulso lipidica a 20% TCL/TCM (g/Kg/dia) 3 3 3

NaCl 20% (mEq/Kg/dia) 4 4 4

Gluconato de clcio (mg/Kg/dia) 300 300 300

Glicerofosfato de sdio (mEq/Kg/dia) 1,1 1,1 1,1

Sulfato de magnsio (mEq/Kg/dia) 0,25 0,25 0,25

Oligoelementos peditricos (Cu, Cr, Zn, Mn)

0 (20 g em Cu/Kg/dia)

(20 g em Cu/Kg/dia

Sulfato de zinco (g/Kg/dia) 0 350 350

Vitaminas A, D, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, E e C

1mL/Kg/dia 0 1mL/Kg/dia

Volume total (mL/Kg/dia) 100 100 100

Foram preparadas trs formulaes, denominadas NP1, NP2 e NP3. A

composio das formulaes foi baseada nas recomendaes mundiais de

fornecimento de nutrientes por via parenteral, para pediatria e na prtica clnica,

descritas no captulo de introduo desta dissertao, tratando-se de formulaes

rotineiramente prescritas. A composio das formulaes variou quanto presena

de vitaminas e oligelementos, concomitante ou no. A formulao NP3, contendo

ambos nutrientes, no rotineiramente preparada na prtica farmacutica de NPT.

Ela foi planejada para o presente estudo, objetivando avaliar a influncia da

presena concomitante destes nutrientes na estabilidade final da mistura. A emulso

escolhida, contendo TCL/TCM a 20%, foi selecionada para compor as formulaes

j que esta mais prescrita na prtica clnica de NPT para neonatos e porque

apresenta maior estabilidade em formulaes de NPT (DRISCOLL et al., 2003).

Tabela 7. Composio e caractersticas fsico-qumicas da EL a 20%, utilizada nas formulaes

Composio (g/L) Concentrao

Glicerol 25,0Triglicerdeos de cadeia mdia (TCM)

100

Fosfatdeos de ovo 12,0leo de soja 100Oleato de sdio 3,00 - Tocoferol 0,20

Caractersticas fsico-qumicasContedo calrico (Kcal/L) 1908Osmolaridade (mOsm/L) 380pH 6,5 8,5

Fonte: monografia do produto, laboratrios BBraun, 2005.

Tabela 8. Composio da soluo de oligoelementos

Oligoelemento Concentrao (mg/mL)

Cobre 0,100Zinco 0,500Mangans 0,010Cromo 0,001

Fonte: bula do produto, Darrow Laboratrios.

Tabela 9. Composio do complexo multivitamnico liofilizado.

Vitamina

Concentrao em 5 mL,

aps reconstituio

A 3300 UID 200 UIB2 3,6 mgB6 4 mgE 10 UIB1 3 mgB3 40 mgB5 15 mgB6 4 mgC 100 mgB7 60 gB9 400 gB12 5 g

Fonte: bula do produto, ICN Farmacutica.

3.1.2. Preparo das amostras e transporte

O preparo das formulaes seguiu procedimento assptico, sob fluxo laminar

em salas limpas, de acordo com os procedimentos de operao padro, validado da

empresa Nutriente e normas internacionais para o preparo (FDA, 1994; DRISCOLL

1995; ASPEN, 1998; USP 27, 2004) bem como da Portaria 272 (BRASIL, 1998). As

formulaes foram preparadas em bolsas de etilvinilacetato (bolsas EVA, Baxter

Laboratrios, lotes: PE0803, PE08H4 e PE09H8) preconizadas para o

acondicionamento de NPT. Todas os nutrientes foram adicionados s bolsas

manualmente pelo injetor lateral das mesmas, atravs de seringas e agulhas. Para

atenuar possveis incompatibilidades foi obedecida uma ordem de adio das

solues de acordo com as recomendaes da Sociedade Americana para Nutrio

Enteral e Parenteral (ASPEN) e do FDA (FDA, 1994; ASPEN, 1998).

De cada bolsa preparada, foi retirada amostragem de 5 mL, sendo esta

imediatamente adicionada a frasco contendo meio de cultura TSA/TSB (ver item

3.1.3.5), para acompanhamento da manuteno da esterilidade das preparaes.

Foram preparados 100 mL de cada formulao e para cada bolsa preparada

foi calculado um peso terico, considerando-se as densidades de cada soluo

utilizada. Aps o preparo, cada bolsa foi pesada em balana analtica, admitindo-se

uma variao de 5% para aceitabilidade, como preconizado pela USP 28 (2005).

Aps a pesagem, as bolsas foram embaladas em sacos plsticos,

acondicionadas em bolsas trmicas, contendo gelo e transportadas para o LabCQ.

3.1.3. Mtodos para acompanhamento da estabilidade das formulaes

Cada formulao foi analisada quanto aos seguintes aspectos:

Inspeo visual;

Determinao do pH;

Determinao da osmolaridade;

Determinao do ndice de perxido;

Avaliao da manuteno da esterilidade das preparaes;

Determinao do tamanho das gotculas lipdicas

A. por Microscopia ptica (MO);

B. por Espalhamento de Luz Dinmico (DLS Dynamic Light

Scattering ou PCS Photon Correlation Spectroscopy);

Determinao do Potencial Zeta.

Todas as anlises foram realizadas em tempo 0h, 24h, 48h, 72h e sete dias

aps o preparo. Assim que as bolsas chegavam ao LabCQ, as amostras para o

tempo zero eram retiradas - cabe aqui mencionar que, para este estudo, no foi

considerado o tempo que as amostras de NPT levavam para chegar ao LabCQ,

imediatamente aps serem produzidas na empresa Nutriente e tranportadas; este

tempo era de aproximadamente 45 minutos (assim, t0 ~ 45min.). Em seguida, as

bolsas eram armazenadas em trs temperaturas diferentes para as anlises nos

tempos posteriores. Para cada formulao, foram preparadas trs bolsas diferentes.

Desta forma, cada formulao foi armazenada a 4C 2C, 25C 2C (temperatura

ambiente bancada) e 37C 3C (temperatura corprea, simulando temperatura

de infuso) e umidade relativa de 90 5%. As anlises foram feitas em triplicata.

3.1.3.1. Inspeo Visual

No presente estudo, as formulaes estudadas foram inspecionadas

visualmente quanto a:

Separao de fases (caracterizada como formao de camada de

creme);

Alterao na colorao.

As anlises foram realizadas para cada formulao, em todos os tempos e

temperaturas utilizados neste estudo. As alteraes foram registradas atravs de

fotografia digital das bolsas (formulaes no seu acondicionamento original). A

camada de creme formada foi medida com rgua comum de 15 cm.

3.1.3.2. Determinao do pH

O pH das trs formulaes estudadas foi determinado em triplicata em todos

os tempos (zero, 24h, 48h, 72h e sete dias) e em todas as temperaturas de

armazenamento (4C, 25C e 37C). Foi utilizado potencimetro Metler Toledo MPC

227, calibrado com solues tampo pH 4,0 e 7,0 (Merck). Para cada medida foi

retirada uma alquota de 10 mL, a qual era colocada em pequeno frasco de vidro. A

determinao do pH foi feita com insero de eletrodo de dupla ponte, imerso

diretamente na emulso. Aps as medidas, o eletrodo era lavado com detergente e

gua destilada.

3.1.3.3. Determinao da osmolaridade/osmolalidade das solues

As osmolaridades tericas (mOsm/L de H2Ot) das misturas de NPTs

analisadas neste estudo foram calculadas com base nas concentraes dos

nutrientes adicionados s formulaes e nas osmolaridades tericas fornecidas pela

bula das solues utilizados no preparo das NPTs. As osmolalidades (mOsm/Kg de

H2O) foram medidas experimentalmente atravs de um microosmmetro da marca

Osmette, da Wescor, o qual determina a osmolalidade das solues atravs de seu

ponto de congelamento. Posteriormente, as osmolalidades foram convertidas em

osmolaridades, utilizando a densidade das NPTs, que foi estimada atravs de um

picnmetro. A mdia de densidade das NPTs foi 1,04 a 24C. Portanto, a

osmolaridade experimental (mOsm/L H2O exp) das formulaes de NPT foi estimada

multiplicando-se o valor de osmolalidade obtido pela densidade das NPTs e

subtrada da concentrao calculada, em g/mL dos solutos presentes na emulso,

segundo a converso demonstrada por Murty e colaboradores, demonstrada pela

equao 2 abaixo (MARTIN et al., 1993). A concentrao de solutos (macro e

micronutrientes) calculada para as NPTs foi de 0,2 g/mL.

Osmolaridade (mOsm/L H2O exp) = osmolalidade x (1,04 0,2) (Equao 2)

Antes de cada seo de medidas o equipamen

avaliação da estabilidade físico- química de misturas ...objdig.ufrj.br/59/teses/668484.pdf ·...

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