avaliação da biodegradabilidade de microssementes por...
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Giane Xavier Oliveira da Silva
Avaliação da Biodegradabilidade de Microssementes por Implantes Cerebrais em Coelhos
Belo Horizonte 2006
Engenharia Nuclear Universidade Federal de Minas Gerais
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Avaliação da Biodegradabilidade de Microssementes por Implantes Cerebrais em Coelhos
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-graduação em Ciências e Técnicas Nucleares da Escola de Engenharia da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências e Técnicas Nucleares. Orientador: Prof. Dr. Tarcísio Passos Ribeiro Campos
Belo Horizonte
Escola de Engenharia da UFMG 2006
Universidade Federal de Minas Gerais Escola de Engenharia Curso de Pós-graduação em Ciências e Técnicas Nucleares
Dissertação intitulada “Avaliação da Biodegradabilidade de Microssementes por Implantes Cerebrais em Coelhos”, de autoria da mestranda Giane Xavier Oliveira da Silva, aprovada pela banca examinadora constituída pelos seguintes professores:
_______________________________________________________________________ Prof. Dr. Tarcísio Passos Ribeiro Campos – Escola de Engenharia/UFMG – Orientador
________________________________________________________________ Profa. Dra. Patrícia Lima Falcão Valença
________________________________________________________________ Prof. Dr. Wanderley dos Santos Roberto – CEFET/MG
________________________________________________________________ Prof. Dr. Sávio Lana Siqueira- Faculdade de Ciências Médicas
Belo Horizonte, 9 de Maio de 2006.
DEDICATÓRIA
A Deus pela força me concedida. Especialmente o meu esposo Guilherme que sempre
esteve presente para ajudar a trilhar o caminho da minha vida.
AAGGRRAADDEECCIIMMEENNTTOOSS
A DEUS, pela vida, força e garra para concluir este trabalho.
Ao Guilherme , meu esposo, pelo incentivo, compreensão e apoio impar na minha jornada.
À Prof. Dr. Tarcísio Passos Ribeiro de Campos , pela dedicação e ensinamentos
transmitidos neste trabalho o qual me orientou.
À minha amiga Janine, pelo apoio, amizade e incentivo constantes.
Aos meus pais e minhas irmãs, pela colaboração e presença.
Ao Dr. Sávio Lana Siqueira, pela dedicação e paciência.
Ao Dr. Marcelo B. Maciel, pelo apoio e incentivo.
Às minhas companheiras e incentivadoras, Margareth e Larissa.
Aos professores que no decorrer do curso nos ensinaram e transmitiram todas as experiências
vividas, sempre serei grata.
Aos colegas da Engenharia Nuclear, pela convivência e ao colega João Paulo, pelo apoio e
dedicação.
A todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para a conclusão deste trabalho,
agradeço verdadeiramente.
RREESSUUMMOO
Este estudo teve como objetivo analisar o processo de biodegradabilidade de sementes
bioativas em cérebro de coelhos. Estas sementes foram desenvolvidas pelos departamentos da
Engenharia Nuclear e da Metalurgia da UFMG, onde foram preparadas via rota sol-gel
contendo Samário-153 não ativado. Como outros objetivos da pesquisa incluímos a
elaboração de um protocolo de implante, bem como o monitoramento por tomografia
computadorizada. Foi também realizada uma estimativa da atividade das sementes contendo
samário-153 em fluxo de nêutrons por ativação neutrônica. Estas sementes foram
remodeladas antes do implante, tornando-se praticamente a metade do tamanho das
inicialmente produzidas. A etapa posterior à remodelagem das sementes foi a elaboração de
um protocolo de procedimento cirúrgico no cérebro de 4 coelhos fêmeas Nova Zelândia, com
peso médio de 4kg. Os coelhos, após serem contidos e anestesiados, sofreram duas
trepanações com broca ortodôntica na região parietal direita da calota craniana, de modo a
permitir o acesso das agulhas hipodérmicas contendo as microssementes (total=6), para a
efetivação dos implantes. Continuamos a proceder com as etapas subseqüentes, consistindo de
tomografias computadorizadas realizadas aos 30º. e 90º. dias após o implante. Foi também
realizada uma necropsia em um dos coelhos, utilizando-se microscópio para visibilizar as
microssementes e analisar a degradação das mesmas. Em geral não foram observadas
alterações nos aspectos de atividades diárias dos animais, nenhuma alteração de
comportamento (agressividade, por exemplo), mudanças em hábitos alimentares, bem como
nas fezes ou na urina após o implante, tornando o procedimento cirúrgico efetivo. As
tomografias computadorizadas, tanto ao 30° dia quanto ao 90º dia após o implante das
microssementes permitiram visibilizar as microssementes em situação intra-cerebral,
permitindo também localizar as perfurações realizadas na calota craniana.
Em relação à análise da estimativa da atividade das microsementes, pôde -se verificar que o
Sm-153 poderá ser ativado com uma atividade aproximada de 2,5mCi, compatível com as
sementes de Iodo-125, que estão em torno de 1 a 4mCi. Os demais compostos presentes na
fabricação da microsemente não foram considerados contaminantes, já que possuíam
atividades desprezíveis. Por emitir radiação beta e radiação gama de alta energia, bem como
pela meia-vida curta, a eficácia do Samário-153 na braquiterapia intersticial permanente está
comprovada. Com os estudos da biodegradabilidade das microsementes contendo Samário-
153 não ativado implantadas no cérebro de coelhos foi possível estabelecer um protocolo
piloto para implantes com essas microsementes. A biodegradabilidade foi detectada não só na
tomografia computadorizada, pela diminuição da densidade verificada pelo aspecto cor (mais
escuro - menos escuro), como também pela necropsia, onde as microssementes foram
localizadas e constatou-se que seu tamanho e seu aspecto avermelhado indicavam absorção e
interligação entre material-tecido. Estudos posteriores em relação à biodegradabilidade das
microsementes bioativas devem ser realizados, já que, após o 90º dias subseqüente ao
implante, ainda não se pode definir o momento de total degradação dessas microsementes.
Palavras chave: braquiterapia, sementes biodegradáveis, tomografia computadorizada,
implante cerebral.
AABBSSTTRRAACCTT
The present research is aimed at analyzing the process of biodegradability of bioactive seeds
implanted in the brains of rabbits. These seeds were developed conjointly by the departments
of Nuclear Engineering and Metallurgy of the Federal University of Minas Gerais, where the
seeds, containing non-activated Samarium-153, were prepared via sol-gel route. Other
objectives of this study were the elaboration of an implant protocol, as well as monitoring of
the implants by tomography. An estimate of the activity of the seeds containing Samarium-
153 neutron-activated was obtained. These seeds were remodeled prior to the implant,
becoming actually half the size of the seeds initially produced. Forwarding the remodeling of
the seeds, a protocol for the surgical procedure in the brains of the 4 female rabbits was
elaborated. The rabbits were immobilized and anesthetized, allowing the trephination
necessary for the implant of the six micro seeds, realized with a hypodermic needle. After the
30th and 90th days following the procedure, computerized tomography was used to monitor
the implants. One of the rabbits died and was submitted to a necropsy, when there was the
chance to observe the seeds and analyze its decay, through microscope. In general, the rabbits
had no adverse changes in appetite or performance, thus characterizing the implant as
effective. The computerized tomographies taken on the 30th and 90th days after the implant
allowed the visibility of the seeds while inside the brain.
As for an estimate of the activity of the micro seeds, it was verified that Samarium-153 will
be activated under an activity of approximately 2,5mCi, compatible with the range of activity
used to activate seeds containing Iodine-125, which needs at about 1 to 4mCi. The rest of the
components of the seeds were considered non-contaminants due to an inexpressive rate of
activity. Samarium-153 emits high energy beta and gamma radiation, and presents short half-
life, hence its efficacy in permanent interstitial brachiterapy. From the biodegradability
studies of the micro seeds containing non-activated Samarium-153, it was possible to
establish a pilot protocol for implants employing the micro seeds. The decay was detected not
only by the density observable in the computerized tomography, but also in the necropsy of
one of the rabbits, when the micro seeds were located and their size and reddish aspect
indicated absorption and the blend between the material and the tissue. Ulterior studies
investigating the biodegrability of the seeds must be carried out, once it was still not possible,
after the 90th day after the implant, to verify the exact moment of the end of the decay of the
material.
Key words : brachiterapy, biodegradable seeds, computerized tomography, brain implant.
LLIISSTTAA DDEE IILLUUSSTTRRAAÇÇÕÕEESS
Figura 1 - Processos de desenvolvimento da carcinogênese ................................................... 21
Figura 2 - Sulcos e circunvoluções do encéfalo. ...................................................................... 36
Figura 3 - Lóbulos do Encéfalo................................................................................................ 37
Figura 4 - Substâncias cinzenta e branca distribuída no cérebro. ........................................... 38
Figura 5 - Áreas Funcionais do SNC....................................................................................... 39
Figura 6 – Sementes metálicas de Iodo-125 ........................................................................... 42
Figura 7 – Demonstração da perfuração craniana para introdução de sementes .................... 43
Figura 8 - Decaimento do Radioisótopo I-125 e seu nível de energia..................................... 51
Figura 9 - Ilustração do Decaimento do Sm-153 e seus níveis energéticos............................. 52
Figura 10 - Cobaias utilizadas na experiência......................................................................... 63
Figura 11 - Agulha hipodérmica utilizada para o implante..................................................... 64
Figura 12 - Vistas do molde de teflon fabricado para remodelagem da semente.................... 67
Figura 13 – Fotografia comparativa das sementes de braquiterapia, por microscópio .......... 68
Figura 14 – Limpeza e raspagem da área da incisão................................................................ 72
Figura 15 - Incisão na calota craniana do coelho..................................................................... 72
Figura 16 - Perfuração da calota craniana com broca.......... .................................................... 73
Figura 17 - Introdução das microssementes biodegradáveis na região cerebral...................... 73
Figura 18 - Finalização do procedimento cirúrgico................................................................. 74
Figura 19 - CT do cérebro da cobaia 1, após o 30º. dia de implantação da semente
biodegradável........................................................................................................................... 75
Figura 20 - Tomografia computadorizada do coelho 2, com visibilização de 5 sementes das 6
implantadas após o 30º. dia de implante.................................................................................. 76
Figura 21 - Tomografia Computadorizada do coelho 3, mostrando 6 microssementes no 30º.
dia de implante......................................................................................................................... 77
Figura 22 - Tomografia Computadorizada do coelho 4 com visibilização de 6 microssementes
no 30º. dia. .............................................................................................................................. 78
Figura 23: Secções dos cortes do cérebro do coelho 4 na tomografia computadorizada......... 79
Figura 24 - Tomografia Computadorizada do coelho 2, 90º. dia após o implante.................. 80
Figura 25 - Cortes do cérebro do coelho 2............................................................................... 81
Figura 26 Tomografia Computadorizada do coelho 3, no 90º. dia após o implante das
microssementes........................................................................................................................ 82
Figura 27 - Secções do cérebro na tomografia computadorizada do coelho 3............ ............. 83
Figura 28 - Tomografia Computadorizada do coelho 4, 90° dia após o implante................... 84
Figura 29 - Secções do cérebro na tomografia computadorizada do coelho 4......................... 85
Figura 30 - Necropsia do coelho 1, com visibilização do cérebro e região do implante das
microssementes........................................................................................................................ 86
Figura 31: Cérebro do coelho 1, visibilizando a perfuração da calota craniana interiormente 87
Figura 32: Análise visual das sementes antes e ao 120° dia do implante realizado na cobaia
1.......................................................................................................................................... ...... 88
Figura 33: Visibilização com microscópio eletrônico das microssementes retiradas após
necropsia.................................................................................................................................. 88
LLIISSTTAA DDEE TTAABBEELLAASS
Tabela 1-Classificação dos tumores do sistema nervoso central-tumores gliais.................... 26 Tabela 2-Classificação histológica do tumor cerebral.............................................................30
Tabela 3-Estadiamento T para tumores do sistema nervoso central da criança.......................35
Tabela 4-Subdivisão dos implantes intersticiais...................................................................... 41
Tabela 5-Quadro comparativo das características dos implantes intersticiais........................ 44
Tabela 6-Decaimento do Iodo-125.......................................................................................... 50
Tabela 7-Decaimento do Samário-153.................................................................................... 53
Tabela 8 - Dados nucleares dos principais nuclídeos presentes na semente radioativa........... 62
Tabela 9 - Atividade 24, 48, 72 e 120 hr dos elementos que sintetizam as amostras analisadas
na ativação neutrônica ................. ............................................................................................ 70
LLIISSTTAA DDEE SSIIGGLLAASS EE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS
CNPq Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
CT tomografia computadorizada
EDTMP ácido etilenodiaminotetrametilenfosfônico GM -A glioblastoma multiforme-astrocitoma HDRB braquiterapia de alta taxa de dose
ICRU Comissão Internacional para Medidas e Unidades de Radiação
IPEN Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares LDRB braquiterapia de baixa taxa de dose NRI Núcleo de Radiações Ionizantes PCTN Programa de pós-graduação em Ciências e Técnicas Nucleares
PET tomografia por emissão de prótons SNC Sistema Nervoso Central
TAF fator de angiogênese tumoral
TEOS tetraetilortosilicato
SSUU MM ÁÁ RR IIOO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 15
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA...................................................................... 18
2.1 Etiologia, classificação e estadiamento do câncer.......................................... 18
2.2 Câncer cerebral: classificações e características............................................ 24
2.3 Descrição anatômica e funcional do cérebro.................................................. 35
2.4 Tratamento braquiterápico............................................................................. 39
2.4.1 Definições e Princípios................................................................................... 39
2.4.2 Subdivisão da Braquiterapia ........................................................................... 41
2.5 Normas para Implantes Intersticiais................................................................ 46
2.6 A Braquiterapia e o Cérebro............................................................................ 46
2.7 Radioisótopos empregados em Sementes de Braquiterapia............................. 49
2.8 O Processo sol-gel............................................................................................ 55
2.9 Vidros Bioativos.............................................................................................. 57
3 OBJETIVOS.................................................................................................... 59
4 MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................ 60
4.1 Etapa I: Fabricação e Remodelagem das Sementes......................................... 60
4.2 Etapa II: Estimação da atividade de microssementes contendo samário em função do fluxo de nêutrons por ativação Neutrônica......................................
61
4.3 Etapa III: Procedimento Cirúrgico................................................................... 62
4.4 Etapa IV: Acompanhamento por imagem de tomografia computadorizada (CT)..................................................................................................................
65
4.5 Etapa V: Acompanhamento e Estudo da Degradação...................................... 66
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES.................................................................... 67
5.1 Fabricação e Remodelagem das Sementes....................................................... 67
5.2 Estimativa da atividade de microssementes contendo Samário-153 em função do fluxo por Ativação Neutrônica.........................................................
69
5.3 Procedimento cirúrgico.................................................................................... 71
5.4 Acompanhamento por imagem de tomografia computadorizada (CT)........... 75
5.5 Necropsia e estudo da degradação das microssementes do coelho 1................ 85
6 CONCLUSÕES................................................................................................ 89
7 ANEXO............................................................................................................ 90
8 REFERÊNCIAS................................................................................................ 91
1 INTRODUÇÃO
O câncer é definido, segundo Murad e Katz (1996), como um tumor que se infiltra
através das barreiras do tecido normal até as estruturas adjacentes, e se dissemina aos órgãos e
tecidos distantes (metástases), levando o paciente invariavelmente ao óbito.
As neoplasias malignas podem acometer qualquer órgão ou tecido, entretanto
alguns são mais freqüentes. Segundo o Instituto Nacional do Câncer - INCA, no Brasil o
câncer se constitui na terceira causa de morte, após as doenças cardiovasculares e os
acidentes. A principal causa da mortalidade por câncer são as metástases, ou disseminação da
doença para outros órgãos.
Segundo Murad e Katz, com base em casos de câncer diagnosticados
histologicamente no Brasil, a Campanha Nacional de Combate ao Câncer publicou, em 1982,
dados mostrando que os tumores do sistema nervoso central (SNC) correspondem a 1,1% de
todas as neoplasias, para o sexo masculino, e a 0,7% de todas as neoplasias para o sexo
feminino, para todas as faixas etárias. Os tumores do SNC afetam mais pessoas do sexo
masculino que feminino, sendo a proporção de diagnósticos 1,44: 1. Para a população abaixo
de 15 anos, esta proporção de diagnóstico passa a ser 21,9% e 27,5%, para meninos e para
meninas, respectivamente.
Esses tumores do SNC têm incidência e freqüência diferentes quanto à faixa
etária, predominando, em adultos, os tumores supratentoriais, principalmente os de origem
metastática, as neoplasias de origem a partir de astrócitos, os meningiomas e os adenomas de
hipófise. Tumores do SNC são os tumores sólidos de maior prevalência na infância, a maioria
com localização infratentorial, e são a segunda causa de morte em crianças abaixo de 15 anos,
sendo os astrocitomas e meduloblastomas os tipos histológicos mais comuns. (FERREIRA,
1999).
16
De acordo com Umphred (1994), a maioria dos tumores cerebrais ocorre em duas
faixas etárias: infância (3 a 12 anos) e tardiamente na vida (50 a 70 anos).
As técnicas utilizadas para tratamento de câncer cerebral compreendem desde as
cirúrgicas e quimioterápicas, até as radioterápicas externas (teleterapia) e internas
(braquiterapia).
Os problemas quanto ao tratamento à base de radiação para tumores estão
principalmente relacionados aos efeitos deletérios que a mesma causa ao indivíduo. Com o
avanço das técnicas de radiação, a braquiterapia tem se tornado bastante beneficiada, já que
concentra doses de radiação em um determinado volume-alvo, visando a proteger os tecidos
normais e, ao mesmo tempo, a lesar os tecidos tumorais com maior intensidade.
A dosimetria dos casos clínicos, o aperfeiçoamento da produção das sementes
implantadas e os efeitos destas sementes radiativas no organismo humano ainda são temas de
muitas pesquisas.
Pesquisas têm sido desenvolvidas com o intuito de fabricar sementes radioativas,
biodegradáveis e biocompatíveis no núcleo de pesquisas Núcleo de Radiações Ionizantes –
NRI, do CNPq, PCTN/UFMG. Foram desenvolvidos e utilizados vidros bioativos via rota sol-
gel, incorporando Sm-153 para tratamento de câncer, ou através da elaboração de géis
radioativos a base de hidroxihepatit a, incorporando Re-188 e Ho-166. Ambos visaram ao
aprimoramento das técnicas atuais existentes. Melo e Campos (2004) produziram um modelo
antropométrico da cabeça, mostrando a viabilidade dosimétrica de atingir doses-controles nos
tumores cerebrais com géis radioativos, incorporando hidroxihepatita marcada com Re-188 e
Ho-166. Roberto et al (2004) mostraram a viabilidade de fabricação de sementes via rota sol-
gel. Também realizaram o estudo da biodegradabilidade de sementes bioativas in vitro, mas,
no entanto, uma avaliação sistemática in vivo ainda não tinha sido realizada.
17
O presente estudo visa a avaliar, in vivo, a biocompatibilidade e a
biodegradabilidade destas microssementes, fazendo um monitoramento radiológico dos
implantes no cérebro de coelhos, além de remodelar as sementes e desenvolver uma
estimativa da atividade destas microssementes contendo Sm-153 em função do fluxo de
nêutrons por ativação neutrônica.
Assim, a técnica de implantes de microssementes biodegradáveis expande as
alternativas para o tratamento de câncer cerebral, promovendo a minimização dos efeitos
deletérios nos tecidos sadios.
O estudo também se desenvolveu com o objetivo de acrescentar às pesquisas
científicas inovações dos processos de produção de sementes bioativas e biodegradáveis para
braquiterapia. O desenvolvimento de protocolos de aplicação e monitoração em implantes de
microssementes biodegradáveis será documentado através de ensaios em modelo animal,
ainda não elaborados, viabilizando, sem dúvida, a atuação multidisciplinar efetiva,
minimizando as seqüelas debilitadoras.
18
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 Etiologia, classificação e estadiamento do câncer
Segundo Franks et al (1990), os tumores são reconhecidos geralmente por
apresentarem um crescimento anormal das células; desta forma se cabe uma definição: a
célula tumoral difere da normal já que não responde mais aos mecanismos de controle de
crescimento normais.
Segundo Murad e Katz (1996), uma única célula geneticamente alterada origina o
câncer. À medida que o tumor cresce e produz metástases, vários subclones celulares surgem,
dando heterogeneidade à população celular maligna. Instabilidade genética e progressão
tumoral são as características básicas do câncer. Tanto as células normais quanto as malignas,
passam pelas fases do ciclo celular. O aumento de uma população de células depende do
tempo gasto para a realização do ciclo celular (tempo decorrido entre duas mitoses
sucessivas), da fração de crescimento (porcentagem de células que ativamente passam pelo
ciclo celula r) e da taxa de perda celular.
Nos tumores, o número de novas células produzidas é sempre maior do que o de
células perdidas. Estabelecido o crescimento tumoral, o tumor dissemina-se por invasão local
e por metástases, pela ruptura da membrana basal epitelial. As células tumorais passam
através da matriz extracelular, utilizando-se de processos mecânicos e bioquímicos. Os
receptores de membrana agem como sítios de ligação das células neoplásicas. As células
tumorais, no entanto, alteram e degradam a matriz, pela secreção de uma variedade grande de
proteinases. Essas células têm, finalmente, acesso aos canais linfáticos e venosos, permitindo
assim, a metastatização à distância. (MURAD; KATZ, 1996)
19
Apesar do grande número de células neoplásicas circulantes, o número de
metástases é relativamente pequeno. Para que uma metástase aconteça, é preciso que as
células sobrevivam em ambiente hostil da circulação, que ultrapassem o leito capilar para sua
implantação e que se implantem satisfatoriamente no sítio apropriado, multiplicando-se em
ambiente adequado. (MURAD; KATZ, 1996).
Os tumores podem ser classificados em três grupos principais, segundo Franks et
al (1990):
1- Tumores benignos: podem se originar em qualquer tecido, crescer em um
determinado local e podem causar dano por pressão local ou obstrução. A característica
comum entre eles é não se espalhar para sítios distantes.
2- Tumores in situ: normalmente se desenvolvem no epitélio e são
freqüentemente pequenos. As células se assemelham morfologicamente às células tumorais,
mas se restringem à camada epitelial. Eles não invadem a membrana basal e o mesênquima
subjacente.
3- Cânceres: são tumores completamente desenvolvidos (designados como
tumores malignos) que têm a capacidade específica de invadir e destruir o mesênquima
subjacente - invasão local. As células tumorais necessitam de nutrientes que são fornecidos
nos tecidos normais, através da corrente sanguínea. Já se demonstrou que algumas células
tumorais produzem uma substância, o fator de angiogênese tumoral (TAF), que estimula o
crescimento de vasos sanguíneos através do tumor, garantindo assim o seu crescimento
contínuo. Os novos vasos não são muito bem formados e são facilmente lesados, o que
permite à célula tumoral penetrá-los, assim como a vasos linfáticos. Fragmentos de tecido
tumoral podem ser transportados nestes vasos para os linfonodos loco-regionais ou órgãos
distantes, onde podem produzir tumores secundários (metástases).
Murad e Katz (1996) conceituam e definem da seguinte forma o câncer:
20
1- Neoplasia é uma massa anormal de tecido onde o crescimento é desordenado e
ultrapassa a do tecido normal, mesmo após os estímulos que desencadearam a alteração.
Apesar desta autonomia parcial, o crescimento desta massa de tecido anormal depende de
fatores inerentes ao hospedeiro, como seu estado nutricional e imunitário, bem como da
influência de hormônios, entre outros.
2- Câncer designa os tumores malignos
3- Tumor tem sido usado para se referir às neoplasias malignas, em diversos
hospitais. Tumor na realidade, significa intumescimento, e pode estar presente em
inflamações, edema, hemorragias, má-formações e também em neoplasias.
Existem três fases para o desenvolvimento do câncer: a iniciação, a promoção e a
progressão. Na primeira fase existe a transformação da célula normal numa célula oculta,
decorrente da ação cancerígena. Na segunda fase, a Promoção ocorre após a lesão inicial. As
células iniciadoras, se expostas a certos fatores, tais como os genéticos e os ambientais, dentre
outros, viriam a apresentar os efeitos carcinogênicos. Por não serem agentes mutáveis, seus
efeitos podem ser reversíveis numa fase inicial mas, se a lesão for intensa e prolongada, levará
ao desenvolvimento das displasias. Podem evoluir de um grau leve a intenso. Na terceira fase,
a Progressão acontece independentemente ou não da ação cancerígena, as células ocultas se
transformam definitivamente em células neoplásicas sob a ação de um agente irritativo.
(FRANKS et al., 1990).
21
FIGURA 1 - Processos de desenvolvimento da carcinogênese (INCA-2006)
Neoplasias malignas sólidas, em sua evolução natural, têm como característica
principal a infiltração dos tecidos vizinhos (extensão local) e a metastatização (disseminação a
distância). O estadiamento consiste em avaliar a extensão da doença no órgão de origem, aos
órgãos e/ou estruturas adjacentes, aos linfonodos regionais e a distância. (MURAD; KATZ,
1996)
Sob o ponto de vista histológico, os tumores podem ser classificados em benignos
e malignos. A classificação de um tumor em uma dessas categorias depende de seu
comportamento biológico e dos achados da microscopia ótica. (FERREIRA, 1999).
Geralmente os tumores benignos têm um crescimento lento ao passo que os
malignos apresentam proliferação rápida, infiltrando em tecidos adjacentes. O que os
distingue dos benignos é a sua capacidade de se metastatizar, ou seja, as células malignas
podem se implantar em outros locais do organismo, sendo transportadas por via
hematogênica, linfática ou liquórica. (FERREIRA, 1999).
22
Nos tumores benignos, a microscopia óptica apresenta células maturas, enquanto
que os malignos freqüentemente têm células aberrantes, com grande atividade mitótica,
cromatina nuclear anormal, diversas formas celulares e áreas de necrose. De acordo com o
predomínio desses achados, eles são classificados em alto e baixo grau de malignidade, e isto
nem sempre está associado a maior risco, já que um tumor muito maligno pode ter bons
resultados com terapia e evoluir bem. (FERREIRA, 1999).
As regras para denominação do estadiamento são padronizadas pela União
Internacional contra o Câncer. Os tumores são caracterizados pela extensão do local (T), pelo
acompanhamento metastático linfonodal regional nas áreas de drenagem (N) e pela presença
ou ausência de metástase à distância (M).
Os mesmos autores citam a seguinte classificação para as neoplasias de cabeça e
pescoço:
TNM - Classificação Clínica:
T - Tumor Primário
Tx – Tumor primário não pode ser avaliado
T0 - Não há evidência de um tumor primário
Tis - Carcinoma In Situ
T1 - Lesão medindo no máximo 2 cm na sua maior dimensão
T2 - Lesão medindo entre 2 cm e 4 cm na sua maior dimensão
T3 - Lesão medindo no máximo 4 cm na sua maior dimensão
T4 - Lesão invade estruturas profundas: músculos, pterigóideo,
base de língua, ossos, etc.
N - Linfonodos Regionais
Nx - Linfonodos regionais não podem ser avaliados
23
N0 - Ausência de metástase em linfonodos regionais
N1 - Metástase em um único linfonodo homolateral, com 3 cm ou menos
na sua maior dimensão.
N2a - Metástase em um único linfonodo homolateral, com mais de 3 cm
na sua maior dimensão.
N2b - Metástase em linfonodos homolaterais múltiplos, com no máximo 6 cm
na sua maior dimensão.
N2c - Metástase em linfonodos bilaterais ou centrolaterais, com no máximo 6 cm
na sua maior dimensão.
N3 - Metástase em linfonodos com mais de 6 cm na sua maior dimensão.
M - Metástase à distância
Mx - Impossível avaliar a ausência ou presença de metástase à distância
MI - Presença de metástase à distância
M0 - Ausência de metástase à distância
Existe ainda uma classificação baseada nas características histopatológicas do
carcinoma, em que é preciso que se veja a extensão e expansão do tumor.
Os graus histológicos estão abaixo representados:
Gx - grau de diferenciação não pode ser avaliado
G1 - carcinoma bem diferenciado
G2 - carcinoma moderado diferenciado
G3 - carcinoma pouco diferenciado
G4 - carcinoma indiferenciado
24
2.2 Câncer cerebral: classificações e características
Os tumores do sistema nervoso central formam um conjunto de doenças que são
estudadas pelo fato de terem em comum sua localização que os levam a terem determinados
comportamentos. Esses tumores comprimem ou infiltram os mesmos órgãos e são envolvidos
por tecido normal, que deve ser preservado no momento do tratamento. No entanto, não
podem ser considerados uma entidade única por serem compostos por vários tipos
histopatológicos. Nas crianças há o predomínio dos tumores ditos embrionários e
infratentoriais, padrão que persiste até o inicio da adolescência, quando ocorre um súbito
aumento de incidência dos tipos mais comuns do adulto , ou seja, tumores gliais
supratentoriais. (FERREIRA, 1999).
A causa dos tumores cerebrais é desconhecida. Certos tumores parecem ser
congênitos; outros podem estar relacionados com fatores hereditários. (UMPHRED, 1994).
No Brasil foi constatado, com base na última publicação dos registros de base
populacional, que os tumores do sistema nervoso central estão entre os cinco tumores mais
comuns, e em quatro dos cinco registros que dispunham de publicações, essas neoplasias
figuram entre as cinco primeiras causas de mortalidade por câncer em crianças e adolescentes.
(FERREIRA, 1999).
Segundo Merritt (1997), os dados do Instituto Nacional do Câncer para o período
de 1980-1990 mostram um aumento anual na mortalidade por tumores cerebrais na população
geral.
As classificações dos tumores cerebrais são diversas e recentes. Durante as
décadas de 20 e 30 várias classificações foram propostas, mas foi a de Baylei e Cushing a
mais aceita. Essa classificação se baseia na idéia de que os tumores eram originários de
células que paravam em certo estágio do desenvolvimento. Assim eles reconheciam que os
25
tumores eram compostos de populações heterogêneas de células, e a classificação advinha da
morfologia e da suposta histogênese do tipo de célula predominante. As classificações mais
atuais, como as de Russel e Rubinstein, e a classificação proposta pela Organização Mundial
da Saúde (OMS), são baseadas em vários graus, na morfologia e conceitos histogenéticos de
Baylei e Cushing. Outras como de Kernohan e colaboradores, são baseadas no conceito de
que as células gliais se tornam cada vez mais anaplásicas, ao contrário da idéia de que elas
parariam em diferentes estágios de desenvolvimento. Esse conceito foi simplificado em graus
I a IV, que reflete a anaplasia. No momento esta classificação só é utilizada para astrocitomas.
(FERREIRA, 1999).
A classificação dos tumores cerebrais é baseada nas células presentes no cérebro
adulto em combinação com uma graduação de malignidade de I a IV (IV sendo o mais
maligno). (UMPHRED, 1994).
A Organização Mundial da Saúde engloba todas essas classificações (TAB. 1) e
reconhece tanto a classificação morfológica, os graus de anaplasia, como também a
localização do tumor no sistema nervoso central. (FERREIRA, 1999).
26
TABELA 1 Classificação dos tumores do sistema nervoso Central:
Tumores gliais.
Russel e Rubinstein Kernohan Bailey e Cushing
Astrocitoma Astrocítico
Astrocitomas graus I-IV Astrocitoma
Astroblastoma Astroblastoma Espongioblastoma
Polar
Tumores Oligodendrogliais
Oligodendrogliomas graus I-IV
Oligodendrogliomas
Tumores do Epêndima e seus
homólogos
Ependimomas graus I-IV
Ependimoma
Ependimoma Ependimoblastoma Cisto Colóide
Papiloma do Plexo Coróide
Papiloma do Plexo Coróide
Glioblastoma Multiforme
Astrocitoma IV Glioblastoma Multiforme
FONTE: Ferreira, 1999
Os tumores primários do sistema nervoso central em crianças apresentam
marcantes diferenças daqueles do adulto. No adulto há predominância dos tumores
supratentoriais e usualmente são astrocitomas. Já os da criança são, em sua maioria, tumores
infratentoriais. (FERREIRA, 1999). Segundo Umphred (1994), os tumores pediátricos são
bastante diferentes em histologia e comportamento dos tumores dos adultos. Quase dois
terços das lesões pediátricas no SNC tem localização infratentorial, enquanto que uma
proporção equivalente de tumores em adultos são supratentoriais. A maioria dos tumores
pediátricos inicia-se no cerebelo, tronco cerebral, ou região do mesencéfalo/tálamo. As lesões
corticais ou hemisféricas são vistas com freqüência muito maior na população adulta.
Alguns tumores são citados, pelos autores, da maneira como são mais conhecidos.
Assim, certos astrocitomas de baixo grau de malignidade são às vezes chamados de
astrocitomas fibrilares ou astrocitomas pilocíticos. Estas designações são comumente
27
utilizadas para descrever a aparência, à microscopia, das células astrocitárias que os
compõem. (FERREIRA, 1999).
Os gliomas são muito comuns, constituindo aproximadamente 60% dos tumores
primários intracranianos, seguidos pelos meningiomas (20%). Os meningiomas são mais
comuns em mulheres que em homens (3:2). Os gliomas são um pouco mais freqüentes em
homens. A freqüência de tumores cerebrais é alta em crianças (1 a 5 por 100.00 por ano) por
causa dos astrocitomas cerebelares e meduloblastomas, cai discretamente na adolescência e
depois sobe de maneira constante. (MERRITT, 1997).
Ainda segundo Merritt (1997), como em outros tumores, a gênese dos gliomas é
um processo de várias etapas que envolvem suscetibilidade genética, translocações
cromossomiais e outros eventos de mutação.
Os tumores gliais incluem astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas e
tumores neuroectodérmicos primitivos, incluindo os meduloblastomas. (MERRITT, 1997).
Os tumores podem ser classificados como primários ou secundários
(metastáticos). Os tumores primários mais comuns incluem a série glial, os meningiomas,
tumores da hipófise e neurilemomas. A série glial constitui a maioria dos tumores primários
(40 a 50%). Esses tumores vêm das células neurogliais, que formam a substância de suporte e
sustentação do SNC. Os gliomas variam em suas características biológicas e de crescimento;
alguns são benignos e de crescimento lento enquanto que outros são altamente malignos. Os
gliomas produzem sintomas que são de natureza focal, como resultado da infiltração,
destruição ou pressão local sobre o cérebro; sendo que eles raramente produzem metástases.
(UMPHRED, 1994).
O astrocitoma é um glioma que pode desenvolver-se nos hemisférios cerebrais, no
tronco cerebral ou no cerebelo. Ele varia desde o tipo benigno, de crescimento lento, até o
glioblastoma multiforme altamente maligno. A incidência pico do astrocitoma cerebral ocorre
28
durante a 3° e 4° década da vida, sendo o lobo frontal a localização de origem mais comum.
(UMPHRED, 1994).
O glioblastoma multiforme-astrocitoma (GM-A) grau III e IV, o neoplasma mais
comum do adulto, ocorre mais frequentemente na 5° e 6° décadas. Pode ser encontrado em
qualquer área do cérebro, mas ocorre mais frequentemente em um lobo frontal e pode alastrar-
se pelo corpo caloso para o lado oposto. É um pouco mais prevalente em homens. A
expectativa de vida após o diagnóstico de GM-A grau III e IV é geralmente cerca de 6 a 12
meses. (UMPHRED, 1994).
O meduloblastoma é o segundo tumor da fossa posterior mais comum encontrado
em crianças. Esse tumor altamente maligno geralmente se desenvolve no vermis do cerebelo,
avançando para cima, dentro do sistema ventricular e para baixo, na medula espinhal. A
presença de um tumor próximo ao quarto ventrículo resulta logo no desenvolvimento de
hidrocefalia. (UMPHRED, 1994).
Os oligodendrogliomas constituem cerca de 5% de todos os gliomas. Eles são
encontrados nas proximidades dos neurônios e são compostos por células que estão
envolvidas no processo de mielinização. Esses tumores ocorrem em adultos, mais
frequentemente durante a 3° e 4° década, e se localizam predominantemente nos lobos
frontais dos hemisférios cerebrais. São geralmente benignos e têm uma tendência para
calcificação. Os pacientes geralmente sobrevivem com esse tumor por 15 a 20 anos.
(UMPHRED, 1994).
O ependimoma, um tipo de glioma que ocorre mais comumente em crianças, é
derivado do revestimento das partes do sistema ventricular e canal espinhal. Os que são
encontrados na região parietal occipital mostram uma tendência para malignidade, enquanto
que aqueles da medula espinhal são relativamente benignos. (UMPHRED, 1994).
29
O meningioma é o tumor mais importante do grupo das meninges. A maioria
desses tumores é benigna, encapsulada e de crescimento lento. Eles são comuns em idades
avançadas, e ocorrem com mais freqüência em mulheres. Os meningiomas são tumores de
crescimento lento, que comprimem as estruturas subjacentes, em vez de infiltrar no tecido
adjacente normal, produzindo sinais e sintomas anormais obscuros, dificultando o
diagnóstico. (UMPHRED, 1994).
Os adenomas hipofisários são tumores derivados de células da porção anterior da
hipófise. São mais comuns em indivíduos idosos. Os sinais e sintomas clínicos são causados
por secreção de hormônios através da compressão da hipófise normalmente funcionante.
(UMPHRED, 1994).
Os neurilemomas são tumores benignos de crescimento lento que se originam das
células de Schwann; sendo o mais comum um neuroma do acústico que se inicia nas células
da bainha da porção vestibular do VIII nervo craniano. O tratamento consiste em remoção
cirúrgica, que pode causar paralisia facial e surdez. (UMPHRED, 1994).
Os tumores metastáticos são mais freqüentes entre a 4° e 7° década de vida. As
lesões que mais frequentemente dão origem a metástase no cérebro são os carcinomas de
pulmão e mama. A incidência de metástases do pulmão varia de 28% a 60%, paralelamente ao
aumento na freqüência do tumor primário. (UMPHRED, 1994).
A lesão metastática pode ser única ou múltipla, mas a primeira é rara. A
ocorrência pode ser em um estágio tardio do processo metastático ou pode ser um primeiro
sinal de um tumor primário não identificado. A grande maioria das metástases atinge o SNC
através do sistema arterial. O lobo frontal do cérebro é o local mais comum para doença
mestastática, com outros locais freqüentes, como lobos temporal, parietal e occipital.
(UMPHRED, 1994).
30
TABELA 2 Classificação histológica do tumor cerebral.
TUMOR PORCENTAGEM DE OCORRÊNCIA Gliomas 40-50
Astrocitoma grau I 5-10 Astrocitoma grau II 2-5
Astrocitoma grau III e IV (glioblastoma multiforme 20-30 Meduloblastoma 3-5
Oligodendroglioma 1-4 Ependimoma graus I-IV 1-3
Meningioma 12-20 Tumores Hipofisários 5-15
Neurilemomas (principalmente do nervo craniano VIII )
3-10
Tumores Metastáticos 5-10 Tumores em Vasos Sanguíneos 0,5-1
Má formação Arteriovenosa Hemangiomas / Endoteliomas
0,5-1
Tumores de Falhas no Desenvolvimento 2-3 Dermóides, epidermóides, teratomas, cordomas,
cistos parafiseários, craniofaringiomas
3-8 Pinealomas 0,5-0,8
Outros Sarcomas, papilomas do plexo coróide, lipomas,
não classificados, etc.
1-3
FONTE: Cambier, 1999.
Segundo Cambier (1999), a sintomatologia dos tumores depende de vários fatores,
dentre eles o local e a natureza do tumor. Desta forma podemos obter sintomas tais como
crises epilépticas, sinais deficitários, alterações psíquicas e sintomas de hipertensão
intracraniana e suas complicações. As crises epilépticas, sejam elas focais ou generalizadas,
constituem num bom número de casos, o primeiro sinal de tumor, antecedendo em vários anos
o aparecimento de sintomas permanentes.
De acordo com local do cérebro afetado, os tumores terão diferentes repercussões
sintomáticas. Os tumores desenvolvidos na parte posterior do lobo frontal, ao nível da região
pré-rolândrica, apresentam sintomas motores; uma hemiplegia de início facial ou braquial.
Quanto aos tumores da região frontal anterior, os sintomas neurológicos deficitários aparecem
tardiamente. No início, as alterações psíquicas são as mais freqüentes, associadas a uma
redução crescente e progressiva da atividade, alterações da atenção e da memória para fatos
31
recentes, de desinteresse e de indiferença afetiva, apresentando-se ao mesmo tempo um estado
de euforia e de excitação pouco expressiva. Pode-se observar também um relaxamento das
condutas sociais sob a forma de micções ou defecações em lugares não apropriados. As crises
de epilepsia são freqüentes, facilmente desencadeadas. (CAMBIER, 1999).
Os tumores temporais têm sintomas diferentes dependendo do hemisfério afetado
(dominante ou não-dominante). Os tumores temporais esquerdos apresentam uma vasta
expressão clínica. As alterações de linguagem são muito comuns. Já os tumores temporais
direitos podem permanecer latentes por muito tempo, só se revelando tardiamente por sinais
de hipertensão intracraniana. Uma lesão desenvolvida no interior do lobo temporal pode
desenvolver no campo visual contralateral uma hemianopsia no quadrante superior.
(CAMBIER, 1999).
Os tumores parietais apresentam uma semiologia sensitiva predominante; o deficit
sensitivo se reflete nos aspectos discriminativos da sensibilidade, levando a uma
asteriognosia. A apraxia e alterações no esquema corporal são constantes. (CAMBIER, 1999).
O sintoma principal dos tumores occipitais é a hemianopsia lateral homônima. As
crises do tipo alucinação visual elementar são comuns. O fenômeno de agnosia visual
pertence também aos sintomas occipitais, porém trata-se de lesões occipitais bilaterais.
(CAMBIER, 1999).
Os tumores dos hemisférios profundos apresentam diversos sintomas, já que
interrompem de forma predominante as vias motoras, as sensitivas ou as radiações ópticas.
(CAMBIER, 1999).
De acordo com Cambier (1999) as variedades etiológicas dos tumores cerebrais se
resumem em três: os tumores extracerebrais, os tumores intracerebrais e os tumores
intraventriculares.
32
Tumores intracerebrais. São os mais freqüentes dos tumores intracranianos,
comportando uma grande proporção de tumores malignos, sendo as metástases e os gliomas
os mais freqüentes. (CAMBIER, 1999).
As metástases cerebrais representam uma proporção importante dos tumores
cerebrais. Elas advêm de diversas partes do corpo: 51,7% de brônquios; 9% de mama; 5,3%
de rim; 3% do aparelho genital feminino; 2,3% de reto; 2% de estômago; 1,7% de tireóide;
1,7% de próstata; 4,3% de outras localizações. (CAMBIER, 1999).
As metástases desenvolvem-se, frequentemente, no interior do parênquima
cerebral, geralmente nos hemisférios cerebrais ou do cerebelo, raramente no tronco cerebral.
Estas metástases cerebrais, da mesma forma que os tumores primitivos que lhes dão origem,
surgem freqüentemente após os 40 anos. (CAMBIER, 1999).
Os gliomas são os tumores cerebrais mais freqüentes. É um conjunto de tumores
cuja definição varia segundo os autores, no qual se incluem geralmente o glioblastoma, o
astrocitoma e o oligodendroglioma. (CAMBIER, 1999).
O glioblastoma (15% do conjunto de tumores cerebrais) é uma tumor maligno,
caracterizado histologicamente por suas várias formas celulares, onde há células gliais
imaturas, sofrendo mitose. O aumento rápido do volume da massa tumoral ocorre juntamente
com o desenvolvimento de uma neovascularização abundante e patológica que determina
necroses, hemorragias e fístulas arteriovenosas. O glioblastoma é um tumor essencialmente
hemisférico, raro no tronco cerebral e no cerebelo. O tecido tumoral invade de maneira mais
ou menos difusa a substância branca subcortical de um ou vários lobos com um caráter bem
infiltrante, podendo propagar-se ao outro hemisfério através do corpo caloso. (CAMBIER,
1999).
O glioblastoma é mais freqüente no homem, e é raro na criança e no adulto jovem,
ocorrendo geralmente a partir dos 50 anos. Quanto ao aspecto clínico, a característica mais
33
comum é a rapidez de evolução: em poucas semanas, e até em alguns dias, os doentes
apresentam uma síndrome que associa sinais de localização com sinais de hipertensão
intracraniana. Algumas vezes até o início é súbito, fazendo pensar num acidente vascular
cerebral. (CAMBIER, 1999).
O tratamento do glioblastoma ainda é precário. A cirurgia pode trazer uma
melhora algumas vezes de boa qualidade, porém a recidiva é constante. A sobrevida é em
média de alguns meses, não passando de dois anos. (CAMBIER, 1999).
O astrocitoma (10% dos tumores cerebrais) é caracterizado por uma proliferação
de uma única célula em sua forma, tendo as características do astrócito adulto sem ocorrência
de mitose. A vascularização do tumor tem um aspecto normal. Não há ocorrência de
hemorragia ou necrose. Por outro lado, uma degeneração cística não é rara, havendo algumas
vezes um contraste entre um cisto volumoso e um pequeno tumor. Apesar da sua benignidade
histológica, os astrocitomas são tumores graves devido à sua característica infiltrante.
Entretanto, existe toda uma série de intermediários entre os aspectos de gliomatose difusa,
observados particularmente no tronco cerebral e caracterizados por uma proliferação
astrocitária que infiltra o tecido nervoso sem um tumor nitidamente individualizado, e os
tumores astrocitários compactos, relativamente bem limitados, que se localizam
habitualmente ao nível dos hemisférios cerebrais ou do cerebelo, algumas vezes ao nível da
ponte. (CAMBIER, 1999).
Os astrocitomas hemisféricos são tumores de adulto, ocorrendo numa faixa etária
mediana, mais cedo que os glioblastomas. Com evolução lenta e manifestações epiléticas
constantes, que precedem vários anos o aparecimento de sinais permanentes. (CAMBIER,
1999).
Devido a sua característica infiltrante, os astrocitomas raramente podem sofrer
uma exérese completa. A cura cirúrgica completa só é possível para alguns tumores pequenos,
34
localizados em regiões que permitem acesso: lobo frontal e lobo temporal direito. A recidiva é
muito comum. (CAMBIER, 1999).
O oligodendroglioma é uma variedade rara de glioma (4% do conjunto dos
gliomas), localizada apenas em um hemisfério cerebral. A sua característica histológica é de
uma proliferação celular de uma só forma, do tipo oligodendroglial. Ele se assemelha, por
outro lado, ao astrocitoma hemisférico que surge na meia idade com uma evolução muito
lenta. (CAMBIER, 1999).
Segundo Siqueira e Novaes (1982), a radioterapia paralela à cirurgia é mais
efetiva no tratamento do glioblastoma multiforme. Estudos diversos demonstram que a
radioterapia pode aumentar até em 150% a sobrevida média dos portadores de glioblastoma.
O emprego da radioterapia tem sido limitado devido à tolerância do sistema
nervoso central à radiação ionizante, pois a sensibilidade das neoplasias cerebrais é
semelhante à do tecido normal. (SIQUEIRA; NOVAES 1982).
Os efeitos contralaterais da radioterapia incluem edema, síndrome pós-radiação,
após 2-4 semanas de tratamento e com exacerbação do quadro clínico inicial, e a necrose
tardia, raramente fatal. (SIQUEIRA; NOVAES 1982).
Ainda de acordo com Siqueira e Novaes (1982) não há limite estabelecido para a
dose ionizante a ser usada para o cérebro em processo de maturação. Sabe-se que quanto
maior a dose ionizante, maior será a população celular ativa removida da fase proliferativa.
De acordo com Ferreira (1999), o estadiamento da maioria dos tumores do
sistema nervoso central da criança, com exceção dos meduloblastomas, que têm estadiamento
próprio, é baseado no tamanho do tumor (estadiamento T) e na presença de metástases
(estadiamento M). A classificação TNM não é aplicável a esses tumores uma vez que os
mesmos não costumam se disseminar para linfonodos. O estadiamento T foi proposto pelo
"American Joint Committe on Cancer".
35
TABELA 3: Estadiamento T para tumores do sistema nervoso central da criança.
FONTE: Ferreira, 1999.
2.3 Descrição anatômica e funcional do cérebro
O Encéfalo pode ser dividido em rombencéfalo, mesencéfalo e prosencéfalo.
Somente o prosencéfalo, será abordado e dentro da sua subdivisão (telencéfalo e diencéfalo)
veremos apenas o telencéfalo. (ZEMLIN, 1998).
O telencéfalo (do grego telos, longe, distante) é a maior parte do encéfalo
humano. É formado pelo cérebro, com dois hemisférios cerebrais plenos de circunvoluções e
separados por uma fissura longitudinal altamente penetrante. As circunvoluções das faces dos
hemisférios são conhecidas como giros (do latim, círculo), que são separados por depressões
chamadas sulcos (do latim, sulco, fenda). Alguns dos mais proeminentes giros e sulcos
receberam nomes. Os sulcos lateral e central são usados como referências para dividir cada
hemisfério cerebral em partes distintas ou lobos, mas os nomes dados aos lobos baseiam-se
nos ossos do crânio. (ZEMLIN, 1998).
Tumores supratentoriais T1 até 5 cm Limitado a um lado T2 > 5 cm Limitado a um lado
T3 Tumor invade ou comprime o sistema ventricular T4 Tumor cruza a linha média, invade o hemisfério
oposto ou invade a região infratentorial Tumores infratentoriais.
O estadiamento é definido de maneira idêntica aos tumores supratentoriais, com exceção de que o tamanho de 3 centímetros é usado como critério para os estadios T1 e T2.
36
FIGURA 2 - Sulcos e circunvoluções do encéfalo. (FONTE: www.afh.bio.br; 2005)
O Sistema Nervoso Central (SNC) possui hemisférios cerebrais- direito e
esquerdo- com presença de núcleos ou membros dos dois lados, que podem ser iguais ou
equivalentes a estruturas contralaterais, segundo a modalidade fisiológica. Os hemisférios se
comunicam entre si por meio de fibras intercomissurais. (DOUGLAS, 2002)
Ao longo do SNC podem visibilizar-se o cérebro ou córtex cerebral, como a
estrutura mais elevada do sistema nervoso, seguindo de um amplo conjunto heterogêneo de
morfologias nervosas que constituem em geral, as estruturas basais cerebrais e o diencéfalo,
como expoentes maiores, além do cerebelo, localizado mais dorsalmente e que cumpre
funções controladoras e moduladoras. A comunicação do encéfalo com a medula espinhal,
mas também situada dentro do crânio, está representada pelo tronco cerebral, cuja parte
central inclui tanto os núcleos como as vias de associações múltiplas do sistema nervoso. Esta
porção nuclear do tronco cerebral é a formação reticular, de associação, de função nitidamente
integrativa, na qual se reconhecem as porções anatômicas mesencéfálica, pontina e bulbar.
(DOUGLAS, 2002)
37
Segundo Zemlin (1998), o SNC consiste de uma medula espinhal oca, que se
expande na região da cabeça e recebe o nome de Encéfalo. Este é altamente especializado,
responsável pelas funções de nível superior, que nos tornam humanos (capacidade de
raciocinar e de usar um sistema complexo de linguagem). A medula espinhal possui funções
motoras, de recepção e de coordenação.
Como pode ser observado na FIG. 3, o lobo frontal situa-se na frente do sulco
central, ao passo que o lobo parietal localiza-se atrás do sulco central e acima do sulco lateral.
O lobo temporal, por sua vez, é de difícil limite, porque não há um sulco bem definido
separando-o dos lobos temporal e parietal. (ZEMLIN, 1998).
FIGURA 3 - Lóbulos do Encéfalo. (FONTE: www.afh.bio.br; 2005).
Os cortes frontais através dos hemisférios cerebrais revelam uma camada cortical
de substância cinzenta e um agregado interno de múltiplas camadas de substância branca e
cinzenta (FIG. 4), que são conhecidas coletivamente como núcleos da base (ou gânglios
basais). (ZEMLIN, 1998).
38
FIGURA 4 - Substâncias cinzenta e branca distribuída no cérebro.
(FONTE: www.corpohumano.hpg.ig.com.br; 2006)
O cérebro e a medula espinhal são completamente circundados por três camadas
de tecido conjuntivo protetor, conhecidas como meninges (do grego menix, membrana). A
mais externa chama-se dura-máter (do latim, dura + mater, mãe). A aracnóide, como o nome
sugere, é uma membrana semelhante a uma rede, que reveste frouxamente o cérebro. A
camada mais interna, a pia-mater (mãe gentil), membrana altamente vascular que reveste o
cérebro de forma compacta. O espaço entre a aracnóide e a pia-mater é preenchido com
líquido cerebroespinhal, que penetra no espaço e circula em todo o cérebro e da medula
espinhal. (ZEMLIN, 1998).
Existem algumas diferenças entre os hemisférios direito e esquerdo, não só na
distribuição neuronal, mas também na função. No lobo frontal, especificamente no giro
frontal inferior esquerdo, existem mais convoluções do que o direito e é chamado de área da
fala de Broca. (ZEMLIN, 1998).
Quanto ao lobo parietal, onde se encontra o giro pós-central, é a principal área
somatossensorial. O lobo parietal inferior é subdividido em giros angular e inferior. O giro
angular é especialmente importante para a compreensão da linguagem escrita. Se o giro
angular esquerdo sofrer lesão, perde-se a capacidade de ler e de escrever. (ZEMLIN, 1998).
39
No lobo occipital está relacionado à visão. No lobo temporal é onde se encontra o
grande centro cortical para a audição. (ZEMLIN, 1998).
FIGURA 5 - Áreas Funcionais do SNC (FONTE: www.afh.bio.br; 2005)
2.4 Tratamento braquiterápico
2.4.1 Definições e Princípios
De acordo com Casciato e Lowitz (1991), a braquiterapia pode liberar uma dose
de radiação elevada para um pequeno volume de tecido, contendo o tumor, com uma dose
relativamente menor para os tecidos normais, devido a uma redução proporcional da
intensidade de radiação com o aumento da distância em relação à fonte.
O princípio da braquiterapia, segundo Murad e Katz (1996) é colocar a fonte de
radiação em contato direto com o tumor a ser tratado, estabelecendo-se um gradiente de dose
que varia com o inverso do quadrado da distância, permitindo que o tumor receba uma dose
muito superior do que a aplicada ao tecido normal adjacente.
40
De acordo com Perez e Brady (1998), a braquiterapia consiste em implantar
pequena fonte radioativa diretamente no tecido alvo, através de um procedimento cirúrgico.
Segundo Murad e Katz (1996), o sucesso da radioterapia ocorre quando
conseguimos lesar seletivamente as células tumorais com um dano mínimo aos tecidos sadios.
Ainda de acordo com Murad e Katz (1996), a braquiterapia surgiu dos
experimentos iniciais do casal Curie com as fontes de rádio e evoluiu com o desenvolvimento
do sistema de carga postergada (afterloading) na década de 60 e, mais recentemente, com o
advento dos sistemas robotizados de braquiterapia de baixa taxa de dose (LDRB- low dose
rate brachytherapy) e alta taxa de dose (HDRB – high dose rate brachytherapy). Quando a
taxa de dose está no intervalo entre 40 e 60 cGy por hora, convenciona-se chamar o
tratamento de LDRB, e quando está entre 60 e 120 cGy por minuto, de HDRB, e permite
tratamento em minutos, ao invés de horas ou dias.
A radiação intersticial aplicada para tumores malignos iniciou-se em 1901, como
também o uso de braquiterapia, com aplicação em carcinomas uterinos, carcinomas linguais,
dentre outros cânceres. Para os tumores cerebrais malignos, a braquiterapia tem se
demonstrado efetiva, levando-se em consideração os avanços em tecnologia de neuroimagens,
a neurocirurgia estereostática e devido à melhoria das fontes de radiação. Mesmo assim,
muitos danos ao tecido sadio do cérebro têm sido observados (MISHIMA et al, 2003).
Para braquiterapia, o implante de fontes radioativas pode ser um meio de dar uma
dose alta no tumor com baixa toxicidade. Alguns radioisótopos são utilizados para
braquiterapia. O Iodo-125 em forma de sementes é o radioisótopo mais usado para implante
permanente. O isótopo removível mais usado é o Irídio-192 em forma de fios. A dose para os
implantes removíveis é de 40cGy a 100cGy por hora. (MURAD; KATZ, 1996).
A braquiterapia está indicada no tratamento eletivo de locais de risco de recidiva
tumoral ou de tumores residuais após operação, utilizando-se diversos tipos de moldes ou
41
implantes intersticiais. Estes podem ser realizados no intra-operatório ou no pós-operatório
imediato ou tardio. A biologia do tumor, sua localização e condições gerais do paciente
definem a época e a técnica ideais para a realização do implante (SALVAJOLI, 1999).
A radioterapia externa associada à braquiterapia tem se tornado rotina em vários
serviços. Inicia-se o tratamento com irradiação externa com dose variável, de acordo com
cada caso, geralmente atingindo-se 4.000 cGy a 5.000 cGy, abrangendo o tumor com amplas
margens. Essa fase permite verificar a radiossensibilidade do tumor, além de provocar a
diminuição do mesmo, com melhora das condições locais, facilitando a realização da
braquiterapia. Eventualmente, a cirurgia pode ser indicada após o tratamento com teleterapia e
braquiterapia (SALVAJOLI,1999).
2.4.2 Subdivisão da Braquiterapia
Basicamente, a braquiterapia, pode ser subdividida em: moldes de superfície,
implantes intersticiais (permanentes e temporárias), braquiterapia intracavitária e
endoluminal. (SALVAJOLI, 1999).
Implantes intersticiais. Podem ser temporários ou permanentes. As principais
indicações de implantes temporárias e /ou permanentes podem ser vistas na TAB. 4
TABELA 4 Subdivisão dos implantes intersticiais
Implante Temporário Implante Permanente Tratamento curativo de tumores acessíveis (pele, mama, pescoço, língua, amígdala, assoalho de boca, lábios e extremidades).
Tumores intratorácicos e intra-abdominais (pulmão, pâncreas, bexiga, próstata) e de SNC. Tratamento paliativo de tumores acessíveis.
FONTE: Salvajoli, 1999.
42
Com a prática, instrumentos e técnicas de inserção adequada, implantes
permanentes podem superar os implantes temporários em acurácia e distribuição de dose. No
entanto, uma característica dos implantes temporários é a possibilidade de se introduzir em
simuladores para posterior carregamento com material radioativo. (SALVAJOLI,1999).
FIGURA 6 - Sementes Metálicas de Iodo -125.
(FONTE: www.cliria.pt/custom, 2006).
De acordo com Salvajoli (1999), os implantes temporários se caracterizam pela
retirada de todo o material radioativo depois de alcançada a dose desejada. As fontes
utilizadas na braquiterapia, em sua grande maioria, emitem fótons, apesar de fontes de
nêutrons serem usadas experimentalmente e fontes de radiação beta terem sua utilização em
certas aplicações. Essas fontes utilizadas geralmente têm meia-vida que varia de alguns dias a
alguns anos. Porém este fator deve ser adequado de acordo com o implante: temporário ou
permanente.
Na década de 50, Henschke desenvolveu a técnica de pós-carga e substituiu o
Rádio-226 por fios de Irídio-192 acondicionadas em tubos de nylon. O método consiste na
introdução de tubos sem material radioativo na região do tumor e, após o retorno do paciente
ao quarto, os fios de Irídio-192 são introduzidos. Este procedimento evita a exposição à
irradiação do pessoal do centro cirúrgico, sala de recuperação, departamento de radiologia e
43
áreas do hospital onde o paciente é transportado. Além disso, essa técnica melhora a acurácia
do implante, pois permite que ele seja realizado sem pressa, e as agulhas e tubos possam ser
manipulados cuidadosamente, facilitando correções do seu posicionamento, se necessárias.
Após o implante, a dose e a distribuição podem ser controladas minuciosamente, variando-se
as atividades e o tempo de inserção das fontes (SALVAJOLI,1999).
Dependendo da região a ser implantada, existem variações desta técnica. Para os
tumores de cavidade oral e orofaringe, Pierquin e Chassagne desenvolveram a técnica de
Hairpin, na qual agulhas-guias, em forma de grampos, são introduzidas no tumor e, após as
radiografias e cálculos, substituídas pelos fios de Irídio-192 (SALVAJOLI, 1999).
Diversos autores utilizam sementes de Iodo-125 de alta atividade em tumores
cerebrais. As fontes são inseridas sob anestesia local e com sistema de estereotaxia e
tomografia computadorizada. A dose preconizada no tumor é de 6.000 cGy em seis dias
(SALVAJOLI,1999).
FIGURA 7 - Demonstração da perfuração craniana para introdução de sementes.
44
TABELA 5 Quadro comparativo das características dos implantes intersticiais
Temporário Permanente Método clássico Agulhas de rádio-226 Sementes de radônio Método atual Fios de Irídio-192 Sementes de Iodo-125 Principais vantagens Melhor controle de
distribuição de dose Hospitalização não freqüente, método simples e rápido, menor exposição à radiação.
Principais desvantagens Quase sempre requer hospitalização, método mais complicado e demorado.
Distribuição e dosimetria menos acuradas
FONTE: Salvajoli, 1999.
Perez e Brady (1998) afirmaram que a braquiterapia HDR estava inicialmente
sendo usada para tratamento de câncer de cabeça e pescoço. Descreveram um protocolo de
fase I / II usando braquiterapia intersticial HDR para carcinoma nódulo-negativo de estágio
inicial de parte móvel da língua; 27 pacientes foram tratados (10 T1, 15 T2, e 2 T3). Sete
frações de 6,5 Gy de braquiterapia de HDR foram dadas duas vezes ao dia, com o intervalo
mínimo de 6 horas entre os tratamentos por 3,5 dias. A probabilidade do controle do tumor
atual com braquiterapia HDR foi de 53 % por 5 anos. A taxa de controle local para T1 e T2
foi menor do que comparado com o histórico de tratamento controle por uma instituição com
baixa taxa de dose (LDR) de implantes de Radio, Césio e Irídio.
Ainda segundo Perez e Brady (1998), e de acordo com o relatório número 38 da
International Comission on Radiation Units and Measurements (ICRU), implantes de baixa
taxa de dose (LDR) fornecem doses em uma faixa de 40 a 200 cGy/h (0,4 a 2 Gy/h),
requerendo tratamento de 24 a 144 horas. No outro extremo, a braquiterapia de alta taxa de
dose usa doses acima de 0,2 Gy/min (12 Gy/h). A moderna técnica de carregamento por
controle remoto contém fontes que podem fornecer taxas de dose altas como 0,12 Gy/seg (430
Gy/h) para uma distância de 1 cm, resultando em um tempo de tratamento de poucos minutos.
Embora não reconhecido pelo relatório número 38 da ICRU, a ultrabaixa taxa de dose (0,01 a
45
0,3 Gy/h) é de grande importância; ela é significativamente utilizada em taxas de dose em
implantes permanentes com I-125 e Pd-103.
Uma pesquisa foi desenvolvida por Donath e colaboradores (1995) usando HDR
com controle remoto em 29 pacientes com câncer de cabeça e pescoço (como tratamento
único em 13 pacientes com tumores malignos T1-2N0 e pós-operatório em 16 pacientes). Um
total de 10 tratamentos de 4,5 a 5,0 Gy foi fornecido duas vezes ao dia com o mínimo de 5 a 6
horas entre os tratamentos. Com uma média de acompanhamento de 9 meses, apenas 1 dos 13
pacientes tratados inicialmente fracassaram. Devido à irradiação prévia em alguns pacientes,
apenas 8 tratamentos de 3 Gy cada um foi fornecido (24 Gy por 4 dias). Com o
acompanhamento de 2 a 16 meses, apenas 3 pacientes tiveram outra doença. (SALVAJOLI,
1999).
Segundo, Salvajoli (1999), a dose efetiva biológica do Iodo-125 é de 120 a 275
dias e do Paládio-103 é de 50 a 102 dias, que são muito utilizados na braquiterapia.
O implante permanente tem sido usado em clinicas médicas, mas os implantes
temporários são mais populares. A vantagem de implantes temporários inclui grande controle
da dose de radiação devido à localização da fonte. Esta pode ser organizada de modo a
permitir melhor distribuição de dose e a estipulação da taxa de dose acima de 0,3 Gy/h, que é
necessária para tratar tumores cerebrais malignos de rápido crescimento.. O tempo do
implante pode ser controlado por um operador, o que diminui a possibilidade de migração de
fonte radioativa, consequentemente reduzindo a incidência de fibroses ou necroses. Outro
benefício é a minimização da exposição da família dos pacientes e de toda a equipe do
hospital à radiação. (PEREZ; BRADY, 1998).
46
2.5 Normas para Implantes Intersticiais:
Agulhas. Atualmente, as agulhas em braquiterapia não são radioativas, sendo
utilizadas como guia, tanto para o carregamento com material radioativo quanto para o
posicionamento adequado de cateteres em volumes implantados. São normalmente
confeccionadas em aço inoxidável, disponíveis em diversos comprimentos, e sua ponta varia
de acordo com a finalidade da sua utilização. Assim, temos agulhas ocas, destinadas a
servirem de guia para o posicionamento de cateteres, que possuem uma ponta biselada, não-
fechada, permitindo a passagem de fios guias para a inserção dos cateteres plásticos,
transfixando a lesão. Esse tipo de implante é mais utilizado para tumores de mama e cabeça e
pescoço. Quando a transfixação da lesão não é possível com a técnica descrita, utilizam-se
agulhas com pontas cônicas fechadas, que ficaram posicionadas e serão carregadas com o
material radioativo (SALVAJOLI ,1999).
Grampos (Hairpins). O fio metálico tem a forma de duas linhas paralelas
separadas de 0,9 a 1,5 cm e unidas em uma das extremidades por um segmento em forma de
“U”. É mais freqüentemente utilizada para pequenos tumores da cavidade oral.
2.6 A Braquiterapia e o Cérebro
Pacientes com glioblastomas recidivados tiveram uma sobrevida média de 52
semanas após a braquiterapia, superior a sobrevida média de 28 semanas obtida em pacientes
tratados com quimioterapia. (MURAD; KATZ, 1996).
Ainda de acordo com Perez e Brady (1998), a braquiterapia pode ser utilizada em
tumores cerebrais após radiação convencional externa ou pode ser aplicada em tumores
47
cerebrais recorrentes. Pacientes com tumores cerebrais malignos primários, quando recebem
doses iniciais de mais de 50 Gy de radiação para o cérebro inteiro, sobrevivem 20,5 semanas
mais do que pacientes tratados apenas por cirurgia.
Diversas técnicas têm sido usadas para irradiação intersticial do cérebro, algumas
usando múltiplos implantes planares e fios ou sementes de Ir-192 e outros com pouca
intensidade de fonte de I-125. (PEREZ; BRADY, 1998).
Gliomas malignos, de acordo com Perez e Brady (1998), e astrocitomas, em
particular, ocorrem em aproximadamente 50% de tumores primários do SNC em adultos.
Gliomas ocorrem em torno de 30 %, astrocitomas anaplásicos em 10 % e astrocitomas de
menor grau em 10 %.
Perez e Brady (1998) reforçam ainda que 102 pacientes receberam a braquiterapia
de reforço e a radioterapia externa (60 Gy de dose total) em protocolos diversos, combinado
com vários agentes quimioterapêuticos. Em 87 pacientes, a taxa de sobrevida foi 32 % para
dois anos e 17 % para três anos. De 59 pacientes que passaram por PET (tomografia por
emissão de pósitrons) e/ou reoperação, 53 (90%) possuíam necroses, sendo a metade deles
sem ou metade com tumor recorrente. Dois pacientes morreram e um necessitou de cuidados
hospitalares devido à necrose cerebral.
Cinqüenta e oito pacientes com gliomas malignos (48 astrocitomas anaplásicos,
18 glioblastomas multiformes) foram tratados com baixa-atividade de implantes de I-125; 10
pacientes receberam apenas implantes e 48 receberam radioterapia externa adicional. A média
de sobrevida não foi bem estabelecida, mas foi alta em 31 meses para os astrocitomas
anaplásicos e mais que 23 meses para pacientes com glioblastomas. A taxa da segunda
operação foi 45 % (26 pacientes). Necroses cerebrais resultaram em ressecção ocorrida em 11
pacientes (19 %). (PEREZ; BRADY, 1998).
48
Vinte e dois pacientes com astrocitoma recorrente de alto grau (18 glioblastomas
multiformes e 4 astrocitomas anaplásicos) foram tratados com ajuste máximo do tumor e
implantes de sementes de I-125 permanentes de baixa atividade. A sobrevida média para o
grupo inteiro foi de 65 semanas do tempo do implante; um ano de sobrevida foi de 57 %.
(PEREZ; BRADY, 1998).
Quanto às seqüelas de tratamento, a irradiação de alta taxa de dose para câncer de
base de língua causa efeitos agudos, tais como mucosite, dificuldade em deglutir, perda do
paladar, xerostomia, e perda de peso. A intubação nasogástrica pode ser necessária para
adequação da hidratação e a ingestão calórica. Necrose de osso e cartilagem, com dor
associada, é a principal característica e pode levar à necessidade de remoção da mandíbula.
(PEREZ; BRADY, 1998)
As complicações relacionadas à radioterapia intersticial no cérebro são
representadas por déficits neurológicos, crises convulsivas, dor facial, tromboses arteriais,
embolia pulmonar e infecções. (CORRÊA, 2004).
Implantes temporários têm algumas desvantagens comparadas aos implantes
permanentes. O alto custo e a necessidade de mais precauções rigorosas de radioproteção
durante o período de implantação, são algumas dessas necessidades. (PATEL, 2000).
Implantes de sementes permanentes são mais frequentemente utilizados em
comparação aos implantes temporários quando se refere ao tratamento de gliomas malignos
recorrentes. Comparada aos implantes temporários, a sobrevida é similar, mas a radioproteção
é significativamente reduzida para implantes permanentes, devido à baixa atividade das
sementes usadas. Os efeitos adversos, incluindo necrose por radiação e longa hospitalização,
são definitivamente reduzidos. (PATEL, 2000).
Segundo Cumberlin (2002), fontes de Césio-137 e o Irídio-192 possuem energias
de fótons na faixa de 400 a 600 keV. Para as energias maiores que 150 keV, essencialmente
49
todos os radionuclídeos têm penetração similar no tecido. A radioproteção terá que ser maior
com o aumento da energia. No entanto, o custo desta radioproteção aumenta com o aumento
da energia. A necessidade de radioproteção é reduzida para energias menores que 120 keV.
Um dos maiores motivos das novas investigações de fontes braquiterápicas de baixa energia,
tais como Am-241, Yb- 169 e Sm-145, é a facilidade com que os tecidos sensíveis podem ser
protegidos com fótons de baixa energia. Isto oferece a possibilidade de melhorar o resultado
terapêutico para personalizar a proteção do tecido normal de cada paciente alcançando uma
ideal distribuição de dose.
Ainda segundo Cumberlin (2002), uma fonte removível ideal deve ter energias de
fótons na faixa de 20-100 keV, para reduzir a exposição de radiação e permitir uma longa
meia-vida, de forma a que esta fonte possa ser reutilizável. Para muitos tumores, os
radioisótopos para braquiterapia permanente têm uma meia-vida curta. Se a meia-vida é mais
do que uns poucos dias, a energia será baixa (< 60 keV) para evitar riscos de radiação.
2.7 Radioisótopos empregados em Sementes de Braquiterapia
O Rn-222, posteriormente o Au-198, I-125 e Pd-103 têm sido isótopos utilizados
nos implantes permanentes para o tratamento de tumores de diversas localizações clínicas.
Segundo Roberto (2004), o Iodo-125 tem sido utilizado para tratamentos em
vários locais, desde o cérebro até a próstata. A vantagem é que o paciente fica no hospital
apenas um dia, podendo voltar à rotina habitual em dois dias, somente com algumas
restrições.
Atualmente, para tratamento braquiterápico as sementes de Iodo-125 têm sido
bem aceitas e aplicadas. As suas dimensões são de 5 mm de comprimento por 1 mm de
diâmetro, em que o Iodo-125 é encapsulado por titânio. (ROBERTO, 2004).
50
O Iodo-125 decai por captura eletrônica, como pode ser observado na FIG. 8 e
TAB. 6. Seu núcleo captura um dos elétrons orbitais da camada mais interna, dando origem
ao Te-125.
TABELA 6 Decaimento do Iodo-125 Meia-vida = 59.400 Dias
Modo de Decaimento: EC Radiações
y(i)
(Bq-s)-1
E(i) (MeV)
y(i)×E(i)
γ 1 6.68×10-02 3.549×10-02 2.37×10-03 ce-K, γ 1 8.02×10-01 3.678×10-03 2.95×10-03 ce-L, γ 1 1.08×10-01 3.055×10-02 a 3.29×10-03 ce-M, γ 1 2.15×10-02 3.449×10-02 a 7.42×10-04 Kα1 X-raio 7.44×10-01 2.747×10-02 2.04×10-02 Kα2 X-raio 4.00×10-01 2.720×10-02 1.09×10-02 Kβ X-raio 2.59×10-01 3.100×10-02 * 8.04×10-03 L X-raio 1.49×10-01 3.770×10-03 * 5.63×10-04 Auger-K 2.00×10-01 2.270×10-02 * 4.53×10-03 Auger-L 1.58 3.190×10-03 * 5.05×10-03
Radiações Listadas X, γ, e γ± 4.23×10-02 Radiações Listadas β, ce, e Auger 1.66×10-02 Radiações Listadas 5.88×10-02 * Energia Média (MeV). a Energia Máxima (MeV) Telúrio-125 Filho é estável
FONTE: nds.iaea, 2005
51
FIGURA 8 - Decaimento do Radioisótopo I-125 e seu nível de energia (nds.iaea, 2005).
Segundo o IPEN (Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares), o Sm-153 pode
também ser utilizado como terapia. Ele pode ser transformado em Samário-153 - EDTMP
(ácido etilenodiaminotetrametilenfosfônico) que é utilizado em terapia como paliativo da dor
causada por metástases ósseas.
Coursey, em 1987, relatou ser o Sm-153, um radioisótopo adequado para ser
utilizado como radiofármaco terapêutico. Isso se deve ao fato de sua meia vida curta com
altas energias de partículas beta. De acordo com Moura (2001), o Sm-153 tem sido testado e
usado como paliativo para dores de metástases ósseas em humanos.
52
De acordo com a TAB 7 e a FIG. 9, podemos observar os níveis de energia e as
partículas emitidas versus a probabilidade de energia liberada. O Sm-153 possui múltiplas
emissões de raios beta e algumas emissões gamas. A probabilidade varia para as betas entre
200 a 265 keV e para as gamas de 103 keV e 69 keV. A meia-vida curta do Samário-153 é
também de grande relevância para a braquiterapia permanente (aproximadamente de 46,27
horas).
Segundo Schotzig (1999), o radionuclídeo Sm-153 é usado em medicina nuclear
para terapias tumorais e paliativos de dores ósseas, devido à alta energia de beta local por
desintegração, e também pela sua relativa meia-vida e o seu seletivo metabolismo em ossos.
53
TABELA 7 Decaimento do Samário-153
Meia vida = 46.50 horas Modo de decaimento: β-
Radiação
Produção(i) (Bq-s)-1
Energia(i) (MeV)
p(i)×E(i)
β- 14 3.22×10-01 2.003×10-01 * 6.45×10-02 β- 16 4.96×10-01 2.261×10-01 * 1.12×10-01 β- 17 4.10×10-03 2.282×10-01 * 9.36×10-04 β- 18 1.75×10-01 2.652×10-01 * 4.64×10-02 γ 5 4.85×10-02 6.967×10-02 3.38×10-03 ce-K, γ 5 2.17×10-01 2.115×10-02 4.59×10-03 ce-L, γ 5 3.54×10-02 6.162×10-02 a 2.18×10-03 ce-M, γ 5 7.70×10-03 6.787×10-02 a 5.23×10-04 γ 6 3.49×10-03 7.542×10-02 2.63×10-04 γ 7 1.85×10-03 8.337×10-02 1.54×10-04 γ 8 1.67×10-03 8.949×10-02 1.49×10-04 γ 10 8.46×10-03 9.743×10-02 8.25×10-04 γ 11 2.98×10-01 1.032×10-01 3.07×10-02 ce-K, γ 11 4.32×10-01 5.466×10-02 2.36×10-02 ce-L, γ 11 6.44×10-02 9.513×10-02 a 6.12×10-03 ce-M, γ 11 1.39×10-02 1.014×10-01 a 1.41×10-03 ce-N+, γ 11 4.02×10-03 1.028×10-01 a 4.14×10-04 γ 17 8.05×10-04 1.729×10-01 1.39×10-04 γ 24 1.46×10-04 4.636×10-01 6.77×10-05 γ 30 6.26×10-04 5.314×10-01 3.33×10-04 γ 31 3.19×10-04 5.332×10-01 1.70×10-04 γ 32 2.18×10-04 5.391×10-01 1.17×10-04 γ 41 1.16×10-04 5.967×10-01 6.93×10-05 Kα1 X-raio 3.15×10-01 4.154×10-02 1.31×10-02 Kα2 X-raio 1.75×10-01 4.090×10-02 7.15×10-03 Kβ X-raio 1.25×10-01 4.700×10-02 * 5.88×10-03 L X-raio 1.13×10-01 5.850×10-03 * 6.60×10-04 Auger-K 4.67×10-02 3.370×10-02 * 1.58×10-03 Auger-L 5.56×10-01 4.690×10-03 * 2.61×10-03
Radiação Listada X, γ, e γ± 6.32×10-02 Radiação Omitida X, γ, e γ± ** 3.82×10-04 Radiações Auger Listadas β, ce, e 2.67×10-01 Radiações Auger Omitidas β, ce, e ** 1.19×10-03 Radiações Listadas 3.30×10-01 Radiações Omitidas** 1.58×10-03 * Energia Média (MeV). a Energia Máxima (MeV) ** Cada transição omitida contribui <0.100% to Σy(i)×E(i). Európio-153 Filho é estável
FONTE: nds.iaea, 2005
54
FIGURA 9 - Ilustração do Decaimento do Sm-153 e seus níveis energéticos. (FONTE: nds.iaea, 2005)
55
2.8 O Processo sol-gel
O interesse por cerâmicas inorgânicas processadas via rota e também por
materiais de vidro iniciou-se em meados de 1800, com Ebelman e Graham, que estudaram gel
de sílica. (HENCH; WEST, 1990).
Araújo, em 1994, denominou o processo sol-gel como sendo um método físico-
químico de síntese de óxidos cerâmicos, em que um sol (dispersão líquida de partículas
coloidais, que são partículas sólidas de diâmetro inferior a 100 nm) evolui para um material
poroso, onde partículas maiores interconectam-se formando uma rede sólida chamada gel.
De acordo com Hench (1998), no século XX, alguns tipos de vidros e cerâmicas
têm sido utilizados em aplicações médicas e odontológicas.
O processo sol-gel é enfatizado e bem aceito na preparação de biomateriais devido
à alta pureza e homogeneidade permitidas, juntamente com a possibilidade de composições e
morfologias distintas das usualmente empregadas pelos processos convencionais. A baixa
temperatura para a preparação do produto final também se torna um fator de grande interesse.
(ROBERTO et al, 2003).
Segundo Hench e West (1990), vários estudos foram realizados para o
aprimoramento desta técnica e atualmente o processamento sol-gel apresenta três etapas, que
são: (a) gelação da solução coloidal; (b) hidrólise e policondensação do alcóxido e precursores
do nitrato, seguidos por secagem hipercrítica de gel; (c) hidrólise e policondensação de
precursores alcóxidos, seguidos de (d) envelhecimento e secagem sob temperatura ambiente.
Cao e Hench (1996) definiram seis etapas para o processamento sol-gel, que são:
i) conformação; ii) gelação; iii) envelhecimento; iv) secagem; v) estabilização e vi)
densificação.
56
A conformação é a etapa em que o composto pode adquirir várias formas,
dependendo do material desejado. A gelação se caracteriza pela formação de um sólido frágil
denominado gel. Essa etapa se inicia com reações de hidrólise e condensação, ocasionando o
crescimento de partículas coloidais, para chegar a um ponto em que passam a ocorrer colisões
entre elas. Assim a condensação começa a uni-las até um ponto em que a rede se estende por
todo o volume do líquido e um aumento repentino da viscosidade é observado. (ROBERTO,
2004)
Após o período de gelação, as mudanças nas propriedades e estrutura do gel ainda
acontecem e é o que chamamos de envelhecimento. Dentro desta etapa ocorrem
policondensação, sinerese (contração do gel com conseqüente expulsão de líquido contido nos
poros) e coalescimento (diminuição da área superficial do gel via processo de dissolução e
reprecipitação). O processo dura em torno de 24 horas, a uma temperatura que oscila entre 25
e 80°C. (ROBERTO, 2004).
A remoção de líquidos dos poros do gel se denomina secagem. Géis coloidais são
secos facilmente, desde que possuam poros de dimensão superior a 100 nm. No entanto, os
géis processados pela rota do alcóxido possuem poros pequenos (de 1 a 10 nm), o que leva ao
desenvolvimento de tensões capilares muito altas durante o processo de secagem. A formação
de trincas e a quebra do gel são comuns quando as tensões de secagem são maiores que a
resistência do gel. Para controlar essas tensões pode-se fazer: i) evaporação muito lenta; ii)
evaporação hipercrítica (alta temperatura e pressão); iii) diminuição da energia superficial
sólido-líquido por adição de surfactantes; iv) eliminação dos poros muito pequenos; v)
obtenção de tamanhos de poros monodispersos, o que elimina tensões capilares diferenciais.
(ROBERTO, 2004).
Chamamos de estabilização quando o gel seco poroso é convertido em um sólido
denso e homogêneo (aumento da densidade, resistência e dureza), por reações de
57
policondensação, pirólise de compostos orgânicos ou grupos presentes no gel, oxidação do
carbono e estabilização térmica.
A densificação é programada para se adquirir materiais com poros mais fechados.
Assim eleva-se a temperatura, em torno de 900 a 1150°C, dependendo da composição do gel.
2.9 Vidros Bioativos
A ciência dos biomateriais envolve tanto o material biológico quanto a
engenharia. Segundo Cao e Hench (1996), nenhum material implantado em tecido vivo está
inerte, todos os materiais eliciam uma resposta do tecido local. A formação da camada
fibrosada depende de diversos fatores, dentre eles as condições do implante e do tecido local,
bem como a reação do tecido à introdução do implante.
Cao e Hench (1996) enfatizam que os poros de biomateriais provêm fixação de
tecidos (local e de associação), devido à penetração de tecido local nos poros ou por todo o
implante. Para eles, o implante reabsorvível é assim designado por degradar com o tempo e
por substituir o tecido natural, e vice-versa.
Assim um material bioativo é aquele que elicia uma resposta biológica específica
na interface do material, formando “junções” entre o tecido e o material. Isto é intermediário
entre reabsorvível e bioinerte. (CAO; HENCH, 1996).
O biovidros, as cerâmicas-vidros e a hidroxiapatita (HA) são usadas em tecidos
mais solidificados e de consistência endurecida como restauração óssea, reparos nos ossos da
orelha, como também na coluna vertebral. (CAO; HENCH, 1996).
Segundo Vogel et al (2001), os implantes mostram, dependendo da composição e
do tempo de implantação, diferentes formas de degradação.
58
Hench (1998) e Ratner (1999) descrevem a importância dos biomateriais, bem
como sua evolução na medicina. Desta forma, os autores enfatizam que os biomateriais estão
sendo utilizados de forma vasta. Estes estão presentes em próteses, na ortopedia e em
implantes dentários, na odontologia, melhorando a qualidade de vida de muitos pacientes. O
objetivo dos biomateriais será sempre aproximar o tecido implantado ao tecido que recebeu o
implante.
Ooms et al (2003), em seus experimentos com cimento de fosfato de cálcio,
mostram a funcionalidade e a biodegradabilidade deste composto implantado no osso de
cobaias. Concluíram que o composto estava sendo reabsorvido e que não provocou evolução
de respostas inflamatórias, nem mesmo reação ao corpo estranho implantado, nem tampouco
necrose dos tecidos circunjacentes.
59
3 OBJETIVOS
Este trabalho tem como objetivos: i) estimar a atividade de microssementes
contendo samário, em função do fluxo de nêutrons por ativação neutrônica; ii) analisar o
processo de degradação e solubilidade das sementes bioativas em cérebro de coelhos; iii)
elaborar um protocolo de implante de sementes bioativas e biodegradáveis, envolvendo
técnica de aplicação e iv) monitorização por tomografia computadorizada.
60
4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 Etapa I: Fabricação e Remodelagem das Sementes
As amostras foram preparadas misturando água deionizada, nitrato de samário
(Sm(NO3)2), solução de ácido nítrico 2N (HNO3), esta como catalizador, e tetraetilortosilicato
(C8H20O4Si) ou TEOS. Após esta mistura acrescentava-se à amostra nitrato de cálcio
[Ca(NO3)2. 4H2O].
Posteriormente a amostra foi vazada em recipientes de teflon, e mantida a
temperatura ambiente por 24 horas, para gelação. Logo em seguida foram colocadas para
envelhecimento a 60°C por 20 horas, para logo serem secadas a 90°C por 16 horas e a 110°C
por 24 horas. Após estes procedimentos a amostra foi levada à mufla , para o tratamento
térmico a 700°C, por 4 horas. Após o resfriamento as amostras foram retiradas dos recipientes
de teflon e colocadas em potes plásticos. (ROBERTO, 2004)
A quantidade de nitrato de samário nas amostras foi de 20%, em porcentagem em
peso de amostra final. Foi preparada tabela descritiva do cálculo dos pesos dos constituintes
das amostras, em função do percentual em peso de Samário.
61
4.2 Etapa II: Estimação da atividade de microssementes contendo samário em função do fluxo de nêutrons por ativação Neutrônica
A estimativa da atividade das sementes será estudada teoricamente através da
equação abaixo, onde Am é a atividade em unidades de MBq/ mg. Ø; ù é a concentração do
elemento na amostra (%); m é a massa do material a ser ativado (g); a é a abundancia
isotópica (%); A é a massa atômica (g) do elemento; Øep e Øth representam os fluxos térmicos
e epitérmicos (n/ cm2.s), respectivamente; öep e öth representam as seções de choque para
nêutrons térmicos e epitérmicos (barns), respectivamente, ë é a constante de desintegração
expressa em s-1 ; t é o tempo de exposição do material ao fluxo de neutrons (s) e è é o tempo
de decaimento após a ativação (s).
Am= 0,6025. ù.m.a . (Øep ö ep+ Ø th öth)(1-e-ët)e-ë� . A
Equação 1
Através da equação1 poderá ser estimado o percentual em peso adequado de
Samário, capaz de gerar sementes radioativas com atividades estimadas específicas.
A TAB. 8 mostra características nucleares de alguns nuclídeos presentes na
semente, com suas respectivas meias-vidas e dos filhos gerados após ativação neutrônica.
62
TABELA 8 Dados nucleares dos principais nuclídeos presentes na semente radioativa.
4.3 Etapa III: Procedimento Cirúrgico
Equipamentos Cirúrgicos . Utilizou-se uma mesa operatória, foco móvel de
lâmpada fluorescente, autoclave para esterilização do instrumental cirúrgico, mesa de
instrumentação, sistema de oxigenoterapia e vácuo.
Material Cirúrgico. O material cirúrgico constou de campos operatórios,
compressas e gazes. Em cada operação foram utilizadas: um cabo de bisturi número 4; uma
lâmina de bisturi número 15; um porta-agulhas de 14 cm; uma pinça anatômica de 12 cm;
uma pinça de dente de 12 cm; uma tesoura curva de ponta romba de 17 cm; uma tesoura reta
de ponta fina.
Material para depilação e anti-sepsia. O material de depilação utilizado foi um
aparelho permanente tipo de barbear com lâminas descartáveis. Na anti-sepsia, solução de
álcool 70% , e pinça hemostática reta com dente para prender a gaze molhada pelo anti-
séptico.
Z
a
%
óth barns
óep barns
Filho Meia vida
Si-30 3,1 0,10758 0,708 Si-31 157,3 M
Sm-144 2 1,64 1,902 Sm-145 340 d
Sm-152 96 206,2 2764 Sm-153 46,27 h Sm-154 2 8,393 36,31 Sm-155 22,3 M
Ca-40 96,941 4,08E-01 2,12E-01 Ca-41 103000 a
Ca-44 2,086 8,88E-01 4,24E-01 Ca-45 162,61 d Ca-46 0,004 7,40E-01 3,39E-01 Ca-47 4,536 d
Ca-48 0,187 1,093 4,84E-01 Ca-49 8,718 M
63
Fármacos Anestésicos . Como anestésicos centrais e dissociativos, foram
utilizados xilasina solução injetável e cloridrato de S(+) cetamina 50mg/cm³ solução injetável
de 10cm³.
Fio de Sutura: Usaram-se fios agulhados de nylon 4-0.
Animais de Experimentação. O modelo experimental desta pesquisa foi
desenvolvido em 4 coelhos Nova Zelândia. Os animais foram tratados conforme a Lei nº
6.638, de 08 de Maio de 1979, Decreto nº 24.645 de 10 de Julho de 1934, e as normas
internacionais de bons tratos aos animais, conforme literatura pesquisada e de acordo com os
princípios éticos do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA).
O protocolo de liberação para experimentação do CETEA (Comitê de Ética em
Experimentação Animal) foi de número 105/05 com data expedida em 20/06/2005.
FIGURA 8 - Cobaias utilizadas na experiência.
Pré-operatório e Anestesia. Após a contenção do coelho, o mesmo foi
posicionado em decúbito ventral na mesa operatória. Infusão de dose de Xilazina 2%
(5mg/kg) via intra-muscular, com efeitos sedativo, analgésico e relaxante muscular,
64
intramuscular em região glútea direita. Infusão de dose de cloridrato de S(+) cetamina,
50mg/kg de peso, intramuscular em região glútea esquerda. Realizada depilação parcial do
couro da calvária, após palpação craniana. Anti-sepsia, com solução alcoólica a 70%.
Montagem das sementes dentro da agulha hipodérmica. O processo de
montagem foi dentro de câmara Ultra Violeta, em que 3 sementes foram postas seqüenciadas
dentro da agulha e entre elas foram colocados fios de náilon com 0,45mm de comprimento,
sendo que a montagem iniciava com uma semente. Assim totalizaram 3 sementes e 2 fios de
náilon.
FIGURA 9 - Agulha hipodérmica utilizada para o implante.
Ato Operatório. Após a colocação de campo cirúrgico fenestrado, fez-se a
incisão operatória do couro da calvária do animal, longitudinal mediana, de aproximadamente
2,0cm de comprimento. Abertura por planos, com incisão da pele e subcutâneo, incisão da gálea
aponeurótica e tecido subaponeurótico frouxo, longitudinalmente.
Trepanação parietal esquerda, a 3mm, lateralmente, do nível médio da sutura
sagital, com broca número 1,5. Introdução de 7mm de agulha de punção, do tipo hipodérmica,
65
número G6, carregada com as três sementes biodegradáveis. Injeção das sementes, deixando-
as em situação intra-cerebral. Repetido o procedimento, com outra trepanação, a 3mm lateral
e 1cm anterior a primeira.
Sutura em bloco das camadas da incisão com três pontos simples com fio de
náilon 4-0.
Seguiu-se a liberação do animal para recuperação operatória em gaiola individual,
estando a dieta de água e ração já disponível.
Estes procedimentos cirúrgicos foram seguidos posteriormente com outros 3
coelhos, sendo que o primeiro, a título de avaliação preliminar, foi realizado com uma média
de 6 meses antes dos 3 últimos.
4.4 Etapa IV: Acompanhamento por imagem de tomografia computadorizada (CT)
As imagens tomográficas foram obtidas no centro MEDIMAGEM/Sete Lagoas,
prefixando a janela para o cérebro, em tomógrafo computadorizado helic oidal GE modelo
CT/e, com espaçamento de 2 mm em campo posicionado sob o cérebro do coelho. As
imagens foram ampliadas e impressas em filme próprio.
Após 30 dias do implante, o coelho 1, foi contido e anestesiado com Rompun
(xilazina-sedativo, analgésico e relaxante muscular- dose 0,25 ml/kg) e Dopalen ( Ketamina-
anestésico geral- dose 0,25 ml/kg), e encaminhado para uma tomografia computadorizada
(CT). A anestesia foi aplicada na região superior do membro inferior. A duração média da CT
foi de 15 minutos.
Os coelhos 2,3 e 4 seguiram os mesmos critérios de anestesia e contenção e foram
acompanhados por CT com 30 dias e 90 dias após o implante.
66
4.5 Etapa V: Acompanhamento e Estudo da Degradação
O coelho 1 teve morte natural e passou pela necropsia. Os coelhos 2, 3 e 4
permaneceram em observação para dar seguimento ao processo de biodegradabilidade. Outras
tomografias computadorizadas são realizadas após o 90º. dia, para serem comparadas às
últimas.
O coelho 1 foi necropsiado 5 meses após o implante para se verificar a causa da
morte. Este foi colocado em um freezer a - 8 °C por 3 dias.
Na necropsia, após o descongelamento da cobaia, fez-se incisão do couro da
cabeça em todo a sua extensão, incluindo incisão de pele e subcutâneo, gálea aponeurótica e
tecido subaponeurótico frouxo.
Para abertura da calota craniana utilizou-se segueta e posteriormente o cérebro foi
retirado e dissecado.
67
5 RESULTADOS E DISCUSSÕES
5.1 Fabricação e Remodelagem das Sementes.
Para a fabricação e remodelagem das sementes, vários recipientes de teflon, como
mostrado na FIG. 11, foram montados. Para cada recipiente uma fina placa de teflon redonda,
com diversas perfurações (média de 100) realizadas com broca odontológica, foi elaborada,
conforme procedimento descrito por Roberto (2004).
Todos os elementos constituintes do processo de síntese das amostras foram
considerados, para se estimar a possível atividade teórica em função do fluxo de nêutrons por
ativação neutrônica. Assim, as amostras continham 30% de Silício-31, 20 % de Samário-152
e 30% de Cálcio-40 (os 20% restantes são do elemento O2).
FIGURA 10 - Vistas do molde de teflon fabricado para remodelagem da semente
68
Várias amostras de microssementes foram produzidas. As primeiramente obtidas
foram vazadas nos recipientes de teflon e, passado todo o processo sol-gel, o resultado final
foi de microssementes com defeitos na sua forma, as mesmas eram frágeis e várias bolhas em
sua superfície foram constatadas por microscópio. Este obstáculo foi solucionado com a
introdução de fabricação a vácuo. O material era vazado, então, nos recipientes de teflon em
câmara a vácuo e posteriormente sofria algumas agitações manuais ou com vibradores, para
se certificar da não existência destas bolhas. Assim, as amostras seguintes mantiveram a
forma cilíndrica sem defeitos visíveis.
FIGURA 11 - Fotografia comparativa das sementes de braquiterapia, por microscópio.
A FIG. 12 faz uma comparação de três sementes. A disposta em posição mediana
é a semente de Iodo-125, atualmente comercializada para braquiterapia. A semente na porção
inferior da foto se refere à produzida via rota sol-gel, sendo bioativa, com tamanho
aproximado a semente metalizada de I-125. A terceira, na porção superior, é a microsemente
produzida no presente estudo, remodelada e redimensionada, bioativa contendo Samário-153
não ativado.
1 mm
69
5.2 Estimativa da atividade de microssementes contendo Samário-153 em função do fluxo por Ativação Neutrônica
A TAB. 9 apresenta as variáveis desejadas para uma semente unitária estimando
sua atividade final em função do fluxo de nêutrons por ativação neutrônica. O fluxo térmico
(ØT) utilizado foi de 6,6 x 10 11 n/cm2 seg e o fluxo epitérmico (Øep) de 2,5 x 1010 n/cm2 seg,
compatível com um reator de pesquisa ou uma unidade subcrítica.
Podemos ainda concluir sobre a possível atividade obtida das microssementes da
tabela 8: i) a atividade para o implante será 91,9 MBq (aproximadamente 2,5 mCi) por
semente, compatível com sementes comerciais de Iodo-125, que possuem atividades de 1 a 4
mCi. ii) Os possíveis contaminantes (Sm-144, Ca-44, Ca-46, Ca-48 e O-16) gerados pela
ativação dos isótopos, possuem atividades desprezíveis, por apresentarem abundância
isotópica, seções de choque e/ou meias-vidas insignificantes em relação ao isótopo de Sm-
152. Como exemplos, o Ca-45 produz uma atividade 10-4 vezes menor comparada à do Sm-
153; o Ca-45 tem atividade de 970 Bq e o Sm-145 de 536 Bq, sendo após implante e
biodegradação da semente, eliminados e incorporados no corpo humano (no corpo humano a
radioatividade está presente de forma natural como K-40 e C-14, ambos com respectivamente
atividade de 4.400 Bq e 15.000 Bq). Quanto aos elementos Si-31, Ca-49 e Sm-155, as meias-
vidas são muito pequenas comparadas ao do Sm-153, decaindo rapidamente. Por sua vez os
elementos Sm-145, Ca-45 e Ca-46, apresentam abundâncias isotópicas muito baixas em
relação ao Sm-153. iii) o cálculo da tabela foi feita com uma microsemente fabricada com
Sm-152 enriquecido a 97%, que é um produto comercial.
TABELA 9 Atividade 24, 48, 72 e 120 hr dos elementos que sintetizam as amostras analisadas na ativação neutrônica.
Atividade da amostra com
atividade Sm -153
Massa da Semente
Massa do Isótopo
Fator de Resfriamento
para 2hrs
Afinal Afinal Afinal Afinal Afinal
(MBq/semente) (g) 2hrs resfriamento
24hr 48 hr 72hr 120hr
Z Filho
MBq/semen MBq/sem MBq/sem MBq/sem MBq/sem
Si-30 Si-31 0,0099492 0,0006 5,58E-06 5,89E-01 5,86E-03 1,746E-05 3,064E-08 5,376E-11 1,655E-16 Sm-144 Sm-145 0,0005421 0,0006 0,0000024 1,00E+00 5,42E-04 0,000541 0,0005399 0,0005388 0,0005366 Sm-152 Sm-153 94,706237 0,0006 0,0001164 9,70E-01 9,19E+01 6,61E+01 4,61E+01 3,22E+01 1,57E+01 Sm-154 Sm-155 0,0605666 0,0006 0,0000024 2,40E-02 1,45E-03 2,206E-21 8,032E-41 2,925E-60 3,88E-99 Ca-40 Ca-41 1,067E-08 0,0006 5,816E-05 1,00E+00 1,07E-08 1,067E-08 1,067E-08 1,067E-08 1,067E-08 Ca-44 Ca-45 0,0009959 0,0006 1,252E-06 1,00E+00 9,96E-04 0,0009916 0,0009874 0,0009832 0,0009749 Ca-46 Ca-47 1,524E-05 0,0006 2,4E-09 9,98E-01 1,52E-05 1,308E-05 1,122E-05 9,633E-06 7,096E-06 Ca-48 Ca-49 0,001034 0,0006 1,122E-07 9,98E-01 1,03E-03 1,958E-53 3,71E-103 7,02E-153 2,52E-252
70
71
As microssementes produzidas e remodeladas possuem o formato cilíndrico com
massa aproximada de 0,6 mg, sendo uma massa média devido a medida do peso com um
número maior de sementes (média de 10). O volume aproximado é de 2,01 x 10 -4 cm3. Sua
densidade é de 2,98 g/cm3, aproximando-se da densidade dos vidros.
5.3 Procedimento Cirúrgico
Antecedendo o procedimento cirúrgico, foi realizada a montagem das agulhas. As
agulhas hipodérmicas n° 8 foram esterilizadas em estufa a seco quente, numa temperatura de
200°C, por 2 horas. As microssementes seguiram o mesmo procedimento de esterilização.
Posteriormente, microfios de náilon (dimensões próximas às das sementes) foram
esterilizados com álcool absoluto e utilizados como espaçadores das sementes na agulha
hipodérmica.
Finalizada a esterilização, as agulhas foram montadas de forma ordenada quanto à
colocação de sementes e fios de náilon em seu interior. Seguiu-se então: semente- fio de
náilon- semente- fio de náilon- semente. Esta etapa foi realizada dentro da cabine de fluxo
laminar esterilizada por raios ultravioleta (UV). Uma pinça de ponta fina foi utilizada para a
colocação do material dentro da agulha.
O animal (coelho) foi então contido e anestesiado, utilizando-se Rompun e
Ketamina, por via intramuscular na região glútea, conforme já descrito anteriormente.
Após o processo de limpeza e raspagem da região que recebeu os implantes (FIG.
14), a calota craniana foi então perfurada com broca odontológica KG Sorensen (pontas
diamantadas, de aço inoxidável, números 1090 e 1091), conectada a um mandril e este ao
motor elétrico, como mostra a FIG. 15. Como pode ser observado na FIG. 16, nas
72
trepanações, que totalizaram 2, as microssementes foram introduzidas pela agulha já montada
e a sutura realizada, sem sangramento excessivo devido à baixa vascularização local, como
também ao tamanho da agulha e das microssementes implantadas (FIG. 17).
FIGURA 12 – Limpeza e raspagem da área da incisão
FIGURA 13 - Incisão na calota craniana do coelho.
73
FIGURA 14 - Perfuração da calota craniana com broca.
FIGURA 15 - Introdução das microssementes biodegradáveis na região cerebral .
74
FIGURA 16 - Finalização do procedimento cirúrgico.
Estes animais permaneceram em observação e nenhum medicamento pós-
operatório foi oferecido, em virtude de não se constatar quaisquer sintomas.
Apenas nos primeiros dias após a cirurgia, constatou-se uma leve agitação no
coelho 1 (n=4), mas não se observou mudanças no comportamento diário, em relação às
fezes, urina, alimentação e respostas a contato direto dos examinadores.
75
5.4 Acompanhamento por imagem de tomografia computadorizada (CT)
A tomografia computadorizada da FIG. 19 mostra a localização da perfuração da
calota craniana, bem como a localização das microssementes implantadas no coelho 1. O
número de sementes implantadas totalizou 6, mas o plano de implante e o plano tomográfico
não se coincidiram, tornando a visão das sementes individualizadas. O coelho 1, que recebeu
os implantes das microssementes não radioativas e biodegradáveis no cérebro, não apresentou
sinais de modificação comportamental, motora ou funcional.
FIGURA 17 - CT da região cerebral da cobaia 1, após o 30º. dia de implantação da semente biodegradável.
O coelho 2 recebeu o implante das microssementes na região cerebral 7 meses
após o coelho 1. Os procedimentos cirúrgicos foram os mesmos, assim como os
procedimentos para a tomografia computadorizada. A FIG. 20 mostra as microssementes no
76
cérebro do coelho 2, após 30 dias de implante. Foi possível visualizar 5 das 6 microssementes
implantadas.
Após os 30 dias do implante, o coelho foi continuamente observado, e alterações
de atividades de vida diária, como alimentação, fezes e urina, não foram constatadas.
Aspectos como funcionalidade de membros ou de atitudes agressivas do animal não foram
notados.
FIGURA 18 - Tomografias computadorizadas do coelho 2, com visualização de 5 sementes das 6
implantadas após o 30º. dia de implante.
77
O coelho 3 passou pelos mesmos procedimentos cirúrgicos, de tomografia
computadorizada e observação. As 6 microssementes implantadas após 30 dias, foram
visibilizadas na tomografia computadorizada, como mostra a FIG. 21.
Nas observações do examinador após 30 dias de implante, nenhuma modificação
dos hábitos diários, como fezes, urina e alimentação foram notadas. Alterações nos aspectos
comportamentais, como agressividade, ou dificuldade de movimentação, também foram
descartadas.
FIGURA 19 - Tomografia Computadorizada do coelho 3, mostrando 6 microssementes no 30º. dia de implante.
78
Como comentado anteriormente em relação às outras cobaias (2 e 3), o coelho 4
continuou não apresentando alterações visíveis a respeito de rejeição do material implantado
no cérebro (FIG 22). A maioria das sementes continua bem densificadas, mas algumas já
demonstram diminuição da densidade e clareamento nas tomografias computadorizadas.
FIGURA 20 - Tomografia Computadorizada do coelho 4 com visualização de 6 microssementes no 30º. dia.
79
A FIG. 23 mostra as secções de corte da tomografia computadorizada do coelho 4.
Os segmentos 6, 7, 8 e 9 correspondem à região da operação ( área parietal do cérebro), onde
as microssementes foram implantadas.
FIGURA 21 - Secções dos cortes da região cerebral dos coelhos 4 na tomografia computadorizada
Após 90 dias da realização do implante das microssementes, os coelhos 2, 3 e 4
foram novamente anestesiados e levados ao serviço de tomografia computadorizada. Os
cortes tomográficos foram aproximadamente iguais às secções realizadas na tomografia de 30
dias após o implante, a titulo de comparação.
Na FIG. 24 observamos a tomografia computadorizada do coelho 2 que, após 90
dias, permanece com 2 sementes visíveis e nenhum processo inflamatório ou edemas pode ser
notado. Algumas sementes tornam-se menos visíveis, com densidades mais inferiores às
80
inicialmente registradas (aquelas com 30 dias do implante), podendo ser um indicio da
degradação.
FIGURA 22 - Tomografia Computadorizada do coelho 2, 90º. dia após o implante.
81
A FIG. 25 mostra as secções do cérebro na tomografia computadorizada do
coelho 2. Desta forma, as secções 5 e 7 são correspondentes à região parietal posterior.
FIGURA 23 - Cortes da região cerebral do coelho 2.
O coelho 3 também realizou nova tomografia computadorizada após 90 dias de
implante, como mostra a FIG. 26. Os resultados obtidos foram de pouca diferenciação visual
da degradação das microssementes, mas diferentes densidades foram notadas, constatando
sementes com tamanhos diferenciados.
82
FIGURA 24 - Tomografia Computadorizada do coelho 3, no 90º. dia após o implante das microssementes.
Na FIG. 27 podemos observar o local das secções da tomografia computadorizada
no coelho 3. Estes secções são de números 4, 5, 7 e 8.
83
FIGURA 25 - Secções do cérebro na tomografia computadorizada do coelho 3.
Para o coelho 4, a FIG. 28 mostra nitidamente por tomografia computadorizada a
presença de 4 microssementes, inclusive uma delas, localizada próximo à superfície da calota
craniana. Estas imagens também foram obtidas após 90 dias do implante.
84
FIGURA 26 - Tomografia Computadorizada do coelho 4, 90 dias após o implante.
A FIG. 29 demonstra também as secções do cérebro do coelho 4 na tomografia
computadorizada. As secções são representadas pelos números 4, 5, 7 e 8.
85
FIGURA 27 - Secções da região cerebral na tomografia computadorizada do coelho 4.
5.5 Necropsia e estudo da degradação das microssementes do coelho 1.
Após a morte natural do coelho 1, a necropsia realizada (FIG. 30) possibilitou a
localização de duas sementes na mesma região onde o implante foi realizado (região do lobo
parietal direito). As sementes apresentavam formas menores e coloração diferente, indicando
degradação.
86
FIGURA 28 - Necropsia do coelho 1, com visibilização do cérebro e região do implante das microssementes
Com a necropsia do coelho 1, foi possível visualizar na porção interior da calota
craniana, a perfuração realizada com a broca para o implante. Na região externa da calota
craniana nenhum abaulamento ficou notável, como mostra a FIG. 31.
87
FIGURA 29 -Cérebro do coelho 1, visibilizando internamente, a perfuração da calota craniana.
A comparação das sementes antes e após 4 meses de implante (FIG. 32) foi
realizada na cobaia 1 após autópsia. A remoção da semente possibilitou a comparação por
microscópio. A semente branca representa a que está intacta, a que não foi implantada,
posicionada a título de comparação visual e as mais escuras são as removidas cirurgicamente.
88
FIGURA 30 - Análise visual das sementes antes e após 120 dias do implante realizado na cobaia 1.
Na FIG. 33, através de microscópio, podemos observar que o aspecto das
microssementes removidas cirurgicamente se encontra mais avermelhado, devido a sua
porosidade que, entrando em contato com a substancia cerebral, formou a junção de tecido-
material, constatando, desta forma a sua denominação de bioativo, bem como de
biodegradável.
FIGURA 31 - Visualização com microscópio eletrônico das microssementes retiradas após autópsia.
89
6 CONCLUSÕES
Este estudo visou avaliar a biodegradabilidade de microssementes contendo
Samário-152 por implantes cerebrais em cobaias. Assim, um protocolo de implantação e uma
técnica de monitoração radiológica foram necessários. A remodelação e o redimensionamento
das sementes também se tornaram importantes para a aplicação no volume alvo, bem como
uma estimativa da atividade destas microssementes contendo Samário-153, em um fluxo de
nêutrons por ativação neutrônica.
Através deste trabalho foi possível viabilizar um protocolo de implante de
microssementes bioativas. Procedimentos de perfuração da calota craniana e introdução da
agulha hipodérmica na massa cerebral ficaram bem estabelecidos e o monitoramento por
tomografia computadorizada foi eficaz. Através destas tomografias e da necropsia realizada
em um dos coelhos, a biodegradabilidade foi notável, mas ainda não concluída com 90 dias
após implante. O elemento Samário, incorporado nestas microssementes, apresentou várias
vantagens sobre o Iodo-125. Sua meia vida curta e suas emissões de radiações beta e gama
são algumas delas.
Pode-se afirmar, então, que este estudo abre uma nova perspectiva para a
braquiterapia, não só cerebral, como da próstata, do olho, dentre outras. Os materiais
biodegradáveis tornam-se cada vez mais instrumentos de atuação biomédica, ampliando suas
formas e aplicações.
As microssementes biodegradáveis implantadas serão uma forma alternativa de
braquiterapia, visando a eliminação total do tumor, sem afetar os tecidos sadios. Também
após a radiação e erradicação do tumor, o material que encapsula o radioisótopo, por ser
compatível e absorvido pelo organismo, favorecendo minimização das seqüelas debilitadoras.
90
7 ANEXO
Publicação em Revistas, Anais e Congressos:
Silva G. X. O.; Campos T. P. R.; Siqueira S. L.; Maciel M. B. The Surgical Viability and
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SILVA, G. X. O. ; Campos, T. P. R. ; MACIEL, M. B. ; SIQUEIRA, S. L. .
Acompanhamento da Biodegradação de Microsementes de Sm em Cerebro de Coelho
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