aula curso introdutorio - professora doutora ana maria martins

Prof Dra Ana Maria MartinsUniversidade Federal de São Paulo

Diagnóstico dos Erros Inatos do Metabolismo por sinais e sintomas

Sumário

• Erros Inatos do Metabolismo – O que são?• Incidência• Conceitos Gerais• Constituição Genética: Herança recessiva• Classificação: Grupos e Casos Clínicos• Tratamento

QUADRO CLÍNICO ERROS INATOSMETABOLISMO

DOENÇAS METABÓLICASHEREDITÁRIAS

DEPÓSITO

OU FALTA

DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS OU TRANSPORTE

SUBSTRATO

A B C

D

Erros Inatos do Metabolismo

• Incidência de EIM de 1:2.500 recém nascidos vivos1

– Brasil: 1200 novos casos por ano

• Incidência das DDL de 1:5.000 recém nascidos vivos2

• Maioria dos casos não chegam ao especialista pelo desconhecimento dos médicos em geral e carência de centros de referência no Brasil

1Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10

2 Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7

Conceitos Gerais

• Idade de início do quadro clínico

• Gradação dos efeitos clínicos

• Tipo de herança

Aparência

Metabolismo

Constituição Genética

Pai

Espermatozóide

30.000 Genes

Máe

Óvulo

30.000 Genes

Ser Humano

30.000 Pares de Genes

10 genes com

defeito

Herança Autossômica Recessiva

Aa Aa

AA Aa Aa aa

Pai Mãe Normal

Afetado

Heterozigoto

AA

Aa

aa

Normais (75%) Afetado(a) (25%)

Defeito no Metabolismo Intermediário

Grupo I

Aminoacidopatias Acidemias Orgânicas

Defeitos no ciclo da uréia Intolerância aos açúcares

Intoxicação Aguda

- Sépsis: alerta para EIM sem fator de risco

- Presença de Sepsis não afasta EIM, pode ser

concomitante

- Vômitos e desidratação recorrentes quadro

associado ou não a letargia

- Icterícia, hepatomegalia, insuficiência hepática

Intoxicação Aguda

- Odor anormal – urina e/ou suor

- Manifestações neurológicas agudas

- Estado neurológico flutuante- “intoxicação exógena”??

- Manifestações tromboembólicas

Fatores desencadeantes: infecções, estresse, transgressãona dieta ou ingestão alimentar excessiva inadvertidamente

Intoxicação Crônica

- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental

- Distúrbios do comportamento

- Eplepsia de difícil controle

- Alterações neurológicas: macro ou microcealia, comprometimento do tonus

- Retardo de crescimento

- Alterações oculares: catarata, luxação do cristalino

Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de EnergiaGrupos I e II

TRIAGEM DE EIM

CROMATOGRAFIAAA OU AÇÚCARES

SANGUE

HEMOGRAMA

TGO, TGP, -GT, CK

COLESTEROLTRIGLICÉRIDES

ÁCIDO ÚRICO

URINA

GASOMETRIANa, K, Cl

“ANION GAP”(Na + K) - (HCO3

- + Cl)

Martins et al, 1995

GLICEMIA

LACTATO PRÉ /PÓS

AMÔNIA

CROMATOGRAFIAÁCIDOS ORGÂNICOS

TESTE AMPLIADO ESPECTROMETRIA DE MASSA

CASO CLÍNICO

Grupo I

R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de

Catanduva – SP

RN pré-termo permaceceu no hospital para ganho de peso. Na

segunda semana de vida começou a apresentar perda de

peso, plaquetopenia e sucção débil. Foi transferido para UTI

por suspeita de sépsis, neste momento apresentava apatia e

taquipnéia (acidose metabólica).

Concomitantemente a este quadro foi observado que exalava

odor forte. Apresentou episódios paroxísticos, prováveis crises

convulsivas.

Caso 1

R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de Catanduva – SP

Historia familiar:

Pais não consanguíneos; GIII PIV A0 - Um irmão, gemelar dizigótico da segunda gestação, foi a óbito por enterocolite necrotizante com 12 dias de vida. A criança chegou a ter alta hospitalar e em torno de 10 dias de vida apresentou-se apática, não chorava e sucção débil. Refere que a criança apresentava o mesmo odor forte (“pés suados”).

Caso 1

Exame Físico na UTI

REG/MEG, taquipnéico, descorado, hidratado, afebril, apatia, hipotonia global, odor forte e ruim (“pés suados”).ACV: RCR em 2T, BNF S/soprosAR: MV + AHT S/RAABD: Semi globoso, flácido, sem VMG

Serviço fez contato com CREIM por suspeita de

doença metabólica, sendo recomendado coleta de

exames (sangue em papel filtro, plasma congelado

e amostra de urina congelada) e dieta hipoprotéica

e hipercalórica.

Paciente permaneceu 10 dias em UTI, evoluindo

bem, com bom ganho ponderal. Permaneceu

então em enfermaria e teve alta para domicílio com

encaminhamento para consulta no CREIM para

resultados de exames, conclusão diagnóstica e

tratamento específico.

EVOLUÇÃO

Espectrometria de massa em Tandem:

Pesquisa de distúrbio de ciclo de uréia: negativa

Pesquisa de aminoacidopatias: negativa

Pesquisa de distúrbios de beta oxidação dos ácidos graxos: negativa

Pesquisa de distúrbio de ácidos orgânicos: Aumento significativo

de C5. Redução da relação carnitina livre/carnitina total.

Foi observado o aumento expressivo das acilcarnitinas de 5 carbonos,

que pode corresponder a Isovalerilcarnitina, associada a acidemia

isovalérica. A expressiva concentração de C5 encontrada e o quadro

clínico de crise metabólica praticamente são exclusivos da acidemia

isovalérica.Há evidências de insuficiência de carnitina, indicando a

suplementação adequada de L-carnitina.

EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO

Foi observado um teor expressivamente elevado de

isovalerilglicina e ácido-3-Hidroxi-isovalérico.

Este perfil confirma o diagnóstico de Acidemia

Isovalérica

Conduta: dieta restritiva e suplementação com

fórmula metabólica

EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO

Dosagem de ácidos orgânicos na urina

Defeito no Metabolismo de Energia

Grupo II

Mitocondrial

- Defeitos de Cadeia Respiratória- Hiperlacticemias Congênitas- Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos

Citoplasmático

- Doenças de Depósito do Glicogênio

- Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica

- Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, alterações

renais e oculares

- Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão,

malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico”, alterações

evolutivas cerebrais

- Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia, surdez,

diabetes e abortos de repetição

Manifestações Clínicas (Agudas)

Grupo II

Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de EnergiaGrupos I e II

TRIAGEM DE EIM

CROMATOGRAFIAAA OU AÇÚCARES

SANGUE

HEMOGRAMA

TGO, TGP, -GT, CK

COLESTEROLTRIGLICÉRIDES

ÁCIDO ÚRICO

URINA

GASOMETRIANa, K, Cl

“ANION GAP”(Na + K) - (HCO3

- + Cl)

Martins et al, 1995

GLICEMIA

LACTATO PRÉ /PÓS

AMÔNIA

CROMATOGRAFIAÁCIDOS ORGÂNICOS

TESTE AMPLIADO ESPECTROMETRIA DE MASSA

CASOS CLÍNICOS

Grupo II

JK, masculino,18 anos, 3º filho de casal não consangüíneo.

Aos 4 anos de vida iniciou com ptose palpebral e déficit

de crescimento, e aos 16 anos evoluiu com alterações

cardiológicas de sobrecarga de ventrículo E,e bloqueio de

ramo.

Perda auditiva neurosensorial

Há 1 ano e 6 m , evoluiu com crises epiléticas focais

com generalização.

IMC: 14,88 > P5

Caso I

RM de crânio (8/2007):atrofia cerebelar e cortical.

Hipersinal na substância branca em flair e t2 em

tronco e pedúnculo cerebral.

Ao exame ataxia global/ hipotrofia de membros/

oftalmoplegia.

HD:Doença mitocondrial: Kearns - Sayre

Caso I

A.A.N., 7 meses de idade, 3 irmãos por parte de mãe e um

irmão por parte de pai normais.

Gestação sem intercorrências, parto normal, com peso de

3Kg e estatura de 45 cm, alta do berçário com 2 dias.

Passava bem até 5 meses de idade, quando teve um

quadro de cansaço, taquipnéia e hipotonia, sem convulsão.

Foi internada e teve o diagnóstico de hipoglicemia e

infecção urinária. Mãe refere que nessa época notou que a

criança tinha uma barriga muito grande. Teve mais 2

quadros semelhantes, sem infecção associada, mas refere

jejum prolongado nessas ocasiões.

Caso II

Foi então encaminhada para a Gastropediatria da

UNIFESP para investigação diagnóstica, sendo internada

na enfermaria para realizar exames.

A criança sustentou a cabeça com 3 meses, sorriso social

com 3 meses, rolou na cama com 5 meses e sentou com

apoio com 6 meses.

A paciente recebeu leite materno até os 5 meses, sendo

então iniciado leite de vaca, o suco de frutas foi

introduzido com 3 meses.

Caso II

Encaminhada ao CREIM e apresentava-se ao exame com

peso de 6140 grs. , estatura de 59 cm, perímetro cefálico

de 42 cm, em BEG, irritada chorando muito. Fácies de

boneca ("doll facies"); ausculta cardíaca e pulmonar

normais; abdômen globoso com fígado de consistência

firme, superfície lisa e bordo fino palpável à 8 cm do RCD

e 9 cm do apêndice xifóide, ponta de baço palpável de

consistência normal; genital e extremidades sem

alterações.

Caso II

Exames realizados na enfermaria do HSP

(coleta no jejum)

Glicemia: 30 Lactato: 96,7

Gasometria: pH 7,19; pCO2 13, pO2 133;

HCO3 5; BE - 23

TGO 85; TGP 54 Triglicérides 1073;

Colesterol 214, Ácido úrico 5,1

Glicogenose Ia

Caso II

Grupo III

Defeitos na Síntese ou

Catabolismo de Moléculas Complexas

Doenças Lisossômicas

Doenças dos Peroxissomos

Outros Defeitos no Metabolismo (?)

Defeitos na síntese do colesterol

Defeitos congênitos de glicosilação

Manifestações Clínicas

- Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos, hepato e/ou

esplenomegalia, discrasias sangüíneas

- Alterações neurológicas, psiquiátricas, cardiológicas,

gastrointestinais, esqueléticas, oculares, audiológicas, fácies e

tecido celular sub-cutâneo infiltrados,

- Alterações articulares, dores articulares, mãos, pés, coluna -

- Evolução: Atraso do DNPM, retardo mental, disfagia,

- Involução do DNPM

Investigação do Diagnóstico – Grupo III

- Determinação de substâncias específicas na urina

- Exames complementares

- Medida da atividade enzimática

- Estudo de biologia molecular

- Triagem neonatal (Futuro)

CASOS CLÍNICOS

Grupo III

Profa. Dra. Ana Maria Martins

Identificação: N. C.P., sexo feminino, 14 anos de idade

Encaminhada da Pediatria por anemia e esplenomegalia

HPMA: Paciente aos 5 anos de idade iniciou quadro de dor em MMII. Feito diagnóstico de Legh- Calvé – Peters. Em avaliação médica notado esplenomegalia e laboratório mostrava anemia e plaquetopenia. Iniciou investigação com suspeita de leucemia, mielograma afastou a hipótese.Repetiram as crises de dores em MMII em média a cada 2 anos sem diagnóstico.

Caso I


Antecedentes Pessoais: Peso de Nascimento: 3,4 Kg . Estatura 50cmDNPM normal.

Antecedentes gestacionais: mãe IVG IV P

Antecedentes Familiares:

1 irmão V.C.P., 21 anos. História semelhante á irmã, mas desde os 17 anos não tem queixa de dores em MMII.2 outros irmãos saudáveis.

Caso I


Exame FísicoBEG, AAA, eupnéica, hidratada , corada

Segto cefálico: ndn

Torax: BRNF S/SSMV+ S/ RA

Abdomen: globoso, flácido, indolor à palpaçãoFígado: 6 cm do RCD e 12 cm AXBaço: 17 cm RCE

Caso I


Exames complementares:HemogramaHb 9,79Htc 29,3GB 3600 ( 56,5 seg/ 0,8 E/ 0,9Bas/ 33L/ 7,5M)Plaquetas 104.000

US AbdmomenAumento de fígado com bordos rombos. Aumento de baço bordos rombos, ecotextura homogênea. Conclusão: Hepatoesplenomegalia sem sinais de hipertensão porta.

Cintilografia ósseaNota-se heterogeneidade com área hipocaptante ocupando o 1/3 distal de fêmur direito com margem discretamente hiperconcentrante em segmento cranial com área focal hipercaptante em projeção cortical posteriorConclusãoLesão única em 1/3 distal de fêmur D.

Caso I


Exames solicitados:

Dosagem de Beta-glicosidase em leucócitosResultado 0,54 nmol/h/mg/protValor de referência: 10 – 45

Quitotriosidase: 21267 nmol/h/mlValor da referência: 8,8 – 132

Doença de Gaucher

Tratamento: Terapia de reposição enzimática com imiglucerase a cada 2 semanas

Caso I


Identificação: CAT, sexo masculino, 48 anos de idade, em Hemodiálise na Nefrologia - UNIFESP

HPMA: Dor em mãos e pés desde 9-10 anos de idade, com piora no verão e exercício físico. Por volta de 40 anos quadro de cansaço, fadiga e diminuição da diurese, sendo diagnosticado insuficiência renal aguda, e iniciado hemodiálise. Aos 48 anos, transplante renal com boa resposta, melhora da dor em estremidades e da disposição. Diagnóstico de doença de Fabry em Estudo de Triagem para Fabry na UNIFESP, porém se recusa fazer o tratamento com TRE Aos 52 anos é diagnosticado hipertrofia do ventrículo esquerdo e coronariopatia. Inicia aqui a TRE com fabrazyme e e após 6 meses volta a trabalhar.

Caso II


Identificação: MS, sexo masculino, 26 anos de idade, em acompanhamento na Unidade de Neuromuscular- UNIFESP

HPMA: Desde os 15 anos tem menor diaposição para exercícios físicos, dificuldade para subir escadas. Há cerca de 5 anos vem tendo muito cansaço aos esforços e até para falar, queixa de cefaléia matinal. Após polissonografia foi indicado CEPAP. Biópsia muscular com vacúolos e depósitos de glicogênio.Doença de Pompe confirmada por dosagem enzimática em papel de filtro.Iniciou TRE com Myozyme e em 3 meses melhora importante da dispnéia aos esforços. Após 6 meses vai morar em outra cidade por motivo de trabalho.

Caso III


Identificação: MS, sexo masculino, 1 ano e 10 meses de idade, internado na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital dos Servidores do Estado com pneumonia e miocardiopatia congênita.

HPMA: Aos 4 meses cansaço às mamadas sendo diagnosticado miocardiopatia e iniciado tratamento sem melhora expressiva. Apresentava ainda respiração ruidosa e infecções recorrentes de VAS. Na internação atual detectado ao ECO 40% da função cardíaca. Realizado contato no 0800 do CREIM/IGEIM por suspeita de Mucopolissacaridose.

Confirmado MPS I por dosagem enzimatica em papel de filtro , iniciado TRE com Laronidase (aldurazyme). Após 4 meses de TRE, ECO evidenciou 90% da função cardíaca.

Caso IV


• Mais de 50% dos EIM têm tratamento especifico

• Em todos os EIM está indicado a abordagem multidisciplinar, realizando tratamento de suporte efetivo para melhorar a qualidade de vida do paciente e seus familiares

• A terapia de reposição enzimática está disponível para doenças de Gaucher, Fabry, Pompe e as MPSs I, II e VI

• Em estudos clínicos temos a TRE para MPS IVA e Niemann-Pick B

Considerações Finais

Princípios para o diagnóstico clínico de EIM

• Considerar EIM em paralelo com doenças comuns

• Atenção com sintomas persistentes e sem causa

• Suspeitar de EIM em qualquer morte neonatal

• Revisar com cuidado achados de necropsia

• Não confundir sintoma ou síndrome com etiologia

Jean–Marie Saudubray, 2006

Princípios para o diagnóstico clínico de EIM

• Lembrar que EIM pode aparecer em qualquer idade

• Considerar EIM em casos de “intoxicação”

• Nas situações de emergência colher exames para

diagnóstico de EIM

• Solicitar ajuda de centros especializados


Não deixe de fazer diagnóstico

de doenças tratáveis


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Profissionais de Saúde

Muito Obrigada pela Atenção !

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