1

Aula 18 A química do Enxofre (S) e do fósforo (P)

Química Orgânica Avançada (QP-021), Unicamp Igor D. Jurberg

Livros: A) (revisão) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Organic Chemistry 2nd ed. Oxford University Press, New York: 2012. B) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and Mechanisms 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York, 2000. C) Carey, F. A.; Sundberg, R. J.; Advanced Organic Chemistry. Part B: Reactions and Synthesis 4th ed. Kluwer academic/Plenum Publishers, New York: 2000. D) Li, J. J.; Name Reactions: a Collection of Detailed Reaction Mechanisms 2nd ed. Springer: 2003. E) Kürti, L.; Czakó, B.; Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Elsevier, Oxford: 2005. F) Curso do Prof. Samir Z. Zard de "Fundamentos da Quimica Molecular", École Polytechnique: 2004.

2

Apresentação, P e S

Isótopos: 31P: 100% (RMN, I = 1/2)

Isótopos: 32S: 95% 33S: 0.75% (RMN, I = 3/2) 34S: 4.25%

RSH R1S

R2

Tiol Sulfeto/ Tioéter

R1S

OR2

O O

Sulfonato

R1S

R2

O

Sulfoxido

R1S

R2

Sulfona

O O

R1OS

OR2

O O

Sulfato

P

O

R3R1

R2

P

O

OHR1

R2

P

O

OHR1

OH

OR3

POR2R1O

P

O

OR3R1O

R2O

Fosfina Oxido de fosfina

Acido fosfinico

Acido fosfônico

FosfitoFosfato

PR1

R2

R3

3

Carbocátions em a do Fósforo

EE

E = N, P

E C

nE 2p nE

2p

P

NiPr2iPr2N

Sobreposição p + planarização (kcal.mol-1 para H2ECH2 ) E = N -98 +4 E = P -97 +35

O P não tem a mesma facilidade para assumir uma configuração plana, como o N.

Burford, N.; Cameron, T. S.; Organometallics 1995, 14, 3762.

Schleyer, P. v. R.; ACIE, 1996, 35, 2236.

4

Carbânions em a do Fósforo

Ph3P CH2 Ph3P CH2

ilideo ileno

Gilheany, D. G.; Chem. Rev. 1994, 94, 1339. P C

X

P-X

sp3

Hiperconjugação

P-X

nC

Rotâmeros de (tBu)2ClP=CPh2: dPCl = 223.5pm qdo eclipsada mas 219.5pm quando distorcida de 21.4°

Grützmacher, H.; Angew. Chem. Int. Ed. 1992, 31, 99.

P C180pm

165pm

0-20°

- Ligação P-C curta - Ambiente piramidal em volta do C - Pequena barreira de rotação

5

Carbânions em a do Enxofre

S C

Cálculos para Me2S=CH2:

- Liçação C-S curta (169 pm) - Barreira de rotação Ea = 21 kcal.mol-1

- Ambiente piramidal em volta do C

S C

X

S-X

sp3

Hiperconjugação

J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1066. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1997, 2811.

HPh

SMeMeS

MeS

O

PhMe

S

O

PhMe

S

OO

PhMe

S

OO

Ph

HHHH

pKa (DMSO): 30.7 29.0 23.4

6

Preparação de fosfinas

R12PM + R1

2P R2R2 X

Reações de substituição:

Fonte do sínton P+:

Fonte do sínton P-:

Reações de adição:

R12PH +

O R12P OH

PX3 + n RM RnPX3-n

R12PH + R2 R1

2PR2

7

Preparação de reagentes contendo enxofre

R1MgX + S8 R1SMgXH2O

R1SH

1) base

2) R2XR1

SR2

Tiol Sulfeto/ Tioéter

R1 SO3H + PCl5 R1 SO2Clbase

R2OH

R1S

OR2

O O

Zn, HCl

R1 SHR2

R2R1S

Karasch

Sulfonato

R1S

R2

NaClO4 oumCPBA

R1S

R2

O

Sulfoxido

KMnO4

R1S

R2

Sulfona

O O

A) Rauk, A.; Allen, L. C.; Mislow, K.; ACIE 1970,9, 400. B) Koelmel, C.; Ochsenfeld, C.; Ahlrichs, R.; Theor. Chim. Acta 1992,82, 271. C) Lambert, J. B.; Oliver, W. L., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1969,91, 774. 8

Propriedades das fosfinas

PHH

HNH

HH

HPH = 93.5°HNH = 107°

vs Os orbistais s e p do fósforo não se hibridizam facilmente.

2p

2s

Esp

3p

3s

Esp

Quando n aumenta, ambos a diferença energética e o overlap diminuem.

<rs> ≈ <rp> <rs> << <rp>

O overlap entre os orbitais 3s e 3p do P não é bom, o que explica a tendência do P de não se planarizar

PPhMe

tBuNMe

MeMe

Ea = 33kcal.mol-1Ea = 6 kcal.mol-1

Fosfinas quirais

E

sp3

E

sp3

E

sp2

E

(Aminas: 5-10 kcal.mol-1)

(Fosfinas: ~ 30 kcal.mol-1)

S

ClAr O

+ R*OH S

R*OAr O

S

OR*ArO

+

RMgX RMgX

S

RAr O

S

RArO

9

Sulfóxidos quirais

S

R2R1

OS

R2R1

O

Ea ~ 40 kcal.mol-1

Estabilidade configuracional: sulfoxidos são quirais

Sulfóxidos podem ser resolvidos, por exemplo:

R* = Me

Me

Me

HO

2 diasteroisômeros: podem ser separados por cristalização, cromatografia, etc.

Andersen, K. K.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 5637.

10

Sulfóxidos quirais Exemplos de síntese:

(R,R)-DET = "(R,R)-diethyltartrate"

EtO2C

OH

CO2Et

OH

Brunel, J.-M.; Diter, P.; Duetsch, M.; Kagan, H.; J. Org. Chem. 1995, 60, 8086.

ArS

Me

OOH

Me

Ph

Me

Ti(OiPr)4, (R,R)-DET

DCM, -20 °CAr SMe O

9 exemplos63-81% rend

77-99%ee

ArS

R Ar SR O

14 exemplos89-99% rend

85-98%ee

O

OP

OH

NP

OO

OEt

EtEt Et

Et

Et

Et Et

Et EtEtEt

(2 mol%)

H2O2 (1.05 equiv., 35%aq), MgSO4 (3.7 equiv.)

ciclohexano, taLiao, S.; Coric, I.; Wang, Q.; List, B.; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 10765.

via:O

H

X*H

OH

Nu

O

O

O

O

S

Me

Ti

O

O

H

OEt

O

OEt

Ti

R

via:

11

Reação de Appel

Reação de Appel, outros nucleófilos (via "umpolung"):

Ph3P, CCl4

R1 R2

OH

R1 R2

Cl

Ph3P Cl CCl3 Ph3P Cl

CCl3

R1 R2

OH

H

R1 R2

O+

R1 R2

O

R1

R2

OPPh3

+ Cl

R1 R2

Cl+

O

PPh3

SN2

Mecanismo:

R OHPh3P, EX

R EPhS SPh

SeNC

NO2 X X N

O

O

X

EX

O fósforo é nucleofílico. Uma substituição nucleofílica empregando uma fosfina ocorre cerca de 500 vezes mais rápido do que uma amina.

A) Corey, E. J.; Fuchs, P.L.; Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3769. B) Ramirez, F.; Desai, N. B.; McKelvie, N.; J. Am. Chem. Soc. 1962, 1745. 12

Reação de Corey-Fuchs

Ph3P + Br CBr3 Ph3P Br + CBr3Ph3P CBr2

Br BrPh3P

Br

BrReação de Ramirez:

O

R H

1) PPh3 (4 equiv), CBr4 (2 equiv.)2) nBuLi (2 equiv.)

R

Pode ser isolado por cromatografia

Mecanismo:

(Wittig)

R

Br Li

R

rearranjo de Fritsch-Buttenberg-Wiechell

Normant et al., OL 2000, 2, 419.

NÃO! (Geralmente)

Michel, P.; Gennet, A.; Rassat, A.; TL, 1999, 40, 8575. De Meijere et al. Chem. Eur. J. 1995, 1, 125. Gradjean, D.; Pale, P.; Chuche, J.; TL, 1994, 35, 3529.

Ph3P

Br

Br

Ph3PR H

O

Ph3P O

BrBr

RH R

Br BrPPh3OBr

Br [2+2] retro-[2+2]

R

Br Br nBuLi

H

nBuLi

troca metal-halogênio

R Li

H

R EE

R H

R

Li Br

H

R

Br Br

H

nBuLi

13

Reação de Corey-Fuchs

Exemplos:

Donkervoort, J. G.; Gordon, A. R.; Johnstone, C.; Kerr, W. J.; Lange, U.; Tetrahedron 1996, 52, 7391.

Oppolzer, W.; Robyr, C.; Tetrahedron 1994, 50, 415.

Me Me

CHO Me

CO2Et

Zn, PPh3CBr4

quant.

Me Me

Me

CO2Et

Br2C

1) DiBAl-H, 97% 2) n-BuLi(4 equiv.),

depois H2O, 85% 3) ClCO2Me, piridina, 90%

Me Me

Me

MeO2C

Me

Me

HH

Me H

(+)- Hirsuteno

Me

H

HMeMe

Me Me

OHC

Me

O

O

H H

1) PPh3 (3.6 equiv.) CBr4 (1.7 equiv), DCM, 0°C a ta, 84%

2) n-BuLi (2 equiv.) THF, 78°C, quant.

Me Me

Me

O

O

H H

Me Me

Me

H H

O

(+)-Tailoriona

14

Reação de Mitsunobu

Mecanismo:

R1

OH

R2

PPh3, DEAD, NuH

R1

Nu

R2

Nucleófilos empregados: RCO2H, (PhO)2P(O)N3, HN3, Ftalimida, TBSONHTs, (CF3CH2CO)2CR, PhOH, ZnX2, Zn(OTs)2, RCOSH, etc..

pKa < ≈11 (para protonar DEAD

durante reação, se não, ocorrem reações secundárias)

N N

EtO2C

CO2Et

+Ph3P N N

EtO2C

CO2EtPh3P

R1

OH

R2

R1

O

R2

N NH

EtO2C

CO2EtPh3P

R1

O R2R1

O

R2

Ph3PNu

R1

Nu

R2 SN2

NuH

Nu

HN NH

E E(E = CO2Et)

O PPh3( + ) Promotores empregados: DEAD, DIAD, ADDP, DCAD, etc..

N N

iPrO2C

CO2iPr

DIAD = "DiIsopropyl AzoDicarboxylate"

N N

EtO2C

CO2Et

DEAD = "DiEthyl AzoDicarboxylate"

DCAD = " Di-p-Chlorobenzyl AzoDicarboxylate"

N N

O

O

O

O

4Cl-C6H44Cl-C6H4N N

O

N

O

N

ADDP = "1,1-(AzoDicarbonyl) DiPiperidine"

A) Mitsunobu, O.; Yamada, M.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380. B) Mitsunobu, O.; Synthesis 1981, 128.

15

Reação de Mitsunobu

Exemplos:

Boger, D. L.; McKie, J. A.; Nishi, T.; Ogiku, T.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2301.

Abe, H.; Aoyagi, S.; Kibayashi, C.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4583.

NCbz

HO O

C6H13

1) O2NC6H4CO2H (4 equiv.) PPh3(3.8 equiv.), DEAD (4.5 equiv.), THF ta, depois 40°C, quant.2) NaOH, THF, ta, quant.

NCbz

O

C6H13

OH

N

NCS

C6H13

(+)-Fascicularina

N

O

NH

OMe

OMe

OMeOH

NH

O

MeO2C

Me

OH

ADDP (1.5 equiv)Bu3P (1.5 equiv.)benzeno, 50 °C

O

NH

OMe

OMe

OMe

NH

O

MeO2C

Me

O

Nquant.

(+)-Duocarmicina A

16

Reação de Michaelis-Arbuzov

A) Michaelis, A.; Becker, T.; Chem. Ber. 1897, 30, 1003. B) Michaelis, A.; Kaehne, R.; Chem. Ber. 1898, 31, 1048. C) Arbuzov, A. E.; J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687. C) Arbuzov, A. E.; Chem. Zentr. 1906, II, 1639.

(R1O)3P + R2 Br

O

PR1O

R1OR2

Mecanismo:

(R1O)3P + R2 Br

O

PR1O

R1OR2

P

O

R1O

R1O

R2

+ Br

R1

R1Br

Exemplo:

N

HO

Br

P(OTMS)3, tolueno95°C, quant.

N

HO

P

OTMSO

TMSO N

HO

P

O

OO

P

O

OO

ON

NH

O

O

HO OH

Nova classe de inibidoresde glicotransferase

Bhattacharya, A. K.; Stolz, F.; Schmidt, R. R.; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5393.

17

Reação de Michaelis-Arbuzov Observações gerais:

- Geralmente, reage bem com haletos de alquila primários (principalmente iodetos e brometos).

- Alguns haletos de alquila secundários, tais como iPrI ou a-bromopropionato de etila reagem, mas a mioria das reações envolvendo haletos de alquila secundarios e terciarios não ocorre, ou produtos de eliminação (olefinas) são formados preferencialmente.

- Haletos de arila ou alcenila não reagem em SN2, logo não podem ser usados.

- Haletos de arila ativados (e.g. haletos de heteroarila, isoxazole, acridina, coumarina) reagem.

- Os haletos de alquila não podem conter cetonas ou grupos nitro, uma vez que esses grupos funcionais levam a reações parasitas.

- A maior parte das reações não necessita um catalisador, mas para alguns substratos, a presença de um catalisador é necessária (e.g. Cu pó, Ni-haletos, PdCl2, CoCl2, ácidos próticos, ou luz)

18

Reação de Vilsmeier-Haack

Mecanismo:

N

O

H

R2

R1

O

PCl

ClCl

N

O

H

R2

R1

P

Cl

Cl

ClO

N

O

H

R2

R1

P

Cl

Cl

O

+ ClN

O

ClR2

R1

P

Cl

Cl

O

HR1

N

R2

H

Cl

reagente de Vilsmeier

OP(O)Cl2

A) Fischer, O.; Muller, A.; Vilsmeier, A.; J. Prakt. Chem. 1925, 109, 69. B) Vilsmeier, A.; Haack, A.; Chem. Ber. 1927, 60B, 119. Revisão: C) Kantlehner, W.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 2530. D) Lellouche, J.-P.; Kotlyar, V.; Synlett 2004, 564.

EDG 1) POCl3, DMF2) hidrolise

EDG

(e/ ou regioisômeros eventuais)

CHO

EDG+ R1

N

R2

H

Cl NR1R1

HCl

NR1R1

H

Hhidrolise

O

HSEAr

EDG EDG EDG

19

Reação de Vilsmeier-Haack Observações gerais:

- O reagente de Vilsmeier é preparado a partir de qualquer fonte de formamida N,N-disubstituida, reagindo com um cloreto ácido (POCl3, SOCl2, (COCl)2, etc). - A combinação mais frequente é POCl3/ DMF; e o reagente de Vilsmeier produzido é geralmente isolado antes do uso. - Diversos aromáticos ou heteroaromático ou olefinas ou 1,3-dienos ricos em elétrons são substratos adequados para essa transformação, uma vez que o reagente de Vilsmeier é um eletrófilo fraco. - Os solventes empregados são geralmente hidrocarbonetos halogenados, DMF ou POCl3, e a natureza do solvente tem uma importante influência na eletrofilicidade do reagente. - O sal de imínio produzido ao fim da reação pode ser submetido a diversas condições para reações subsequentes, e.g. H2S para fornecer tioacetais, NH2OH para fornecer nitrilas ou ser reduzido em aminas. - A reação de Vilsmeier-Haack é geralmente regioseletiva, fornecendo a posição menos congestionada estericamente (normalmente a posição para- de um aromático) - Sais de clorometilimínio vinílogos reagem da mesma forma, produzindo os compostos carbonilados a,b-insaturados correspondentes.

20

Reação de Vilsmeier-Haack

Exemplos:

Ziegler, F. E.; Belema, M.; J. Org. Chem. 1997, 62, 1083.

Aungst Jr., R. A.; Chan, C.; Funk, R. L.; Org. Lett. 2001, 3, 2611.

TESO

Me

Me

1) DMF (1.2 equiv.), POBr3 (1 equiv) DCM, ta2) H2O, 0°C

Br

Me

Me

OHCMe

Me

O

Me OH

(+)-lludina C

2 etapas, 62%

NH

OBn

MeO2C

1) POCl3 (1.25 equiv.) DMF (solvente), 0°C, depois ta2) 1% NaHCO3 (aq)

2 etapas, 92%NH

OBn

MeO2C

CHO OBn

MeO2C NO

O

OMe

Me

NBoc

Estrutura central do FR-900482

R2 R4R1 R3

XX

S

R3

R4

R2

R1

P(OR)3

R2 R4R1 R3

XX

SP(OR)3

R2 R4R1 R3

XX

P(OMe)3S

P(OR)3

R2 R4R1 R3

XX

P(OR)3

R2 R4R1 R3

XXS P(OR)3

S P(OR)3

P(OR)3

+

X(RO)3P

X

CX2

P(OR)3

21

Olefinação de Corey-Winter

Mecanismo:

R2 R4R1 R3

HX XHN

N N

S

N

R2 R4R1 R3

XX

S

P(OR)3, R3

R4

R2

R1+ + S P(OR)3CX2

X = O, S

A) Corey, E. J.; Winter, A. E.; J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677. B) Corey, E. J.; Carey, F. A.; Winter, R. A.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 934. C) Corey, E. J.; Winter, A. E.; Chem. Commun. 1965, 208.

22

Olefinação de Corey-Winter

Exemplos:

OBz

HO

OH

OTBS

OAc (Imid)2C=S

OBz

OTBS

OAc

OO

S

P(OMe)3

68%, 2 etapas

OBz

OTBS

OAc

OBz

OBz

OAcO

O

(+)-Boesenoxido

Shing, T. K. M.; Tam, E. K. W.; J. Org. Chem. 1998, 63, 1547.

Davis, B.; Bell, A. A.; Nash, R. J. Watson, A. A.; Griffiths, R. C.; Jones, M. G.; Smith, C.; Fleet, G. W. J.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8565.

N

OHH

OH

OH

O

O

MeMe

1) (Imid)2C=S, tolueno,depois TBSOTf, piridina,

DCM, 72%2) P(OEt)3, , 76%

N

OHHO

O

MeMe

1) H2, Pd/CEtOAc, 89%2) CF3CO2H, H2O, 74%

N

OHHHO

HO

L-(-)-Swainsonina

23

Olefinação de Wittig

Mecanismo (na ausência de sais de Li):

O

H

R1

Ph3P

R2H

interação 1,2-forte

O PPh3

R1 R2

oxafosfetano termodinâmico

vs

O

R1 R2+

Ph3P R4

Br baseR3

R1R3

R2

R4

A) Vedejs, E.; Fleck, T.J.; JACS 1989, 111, 5861. B) Vedejs, E.; Marth, C.F.; JACS 1990, 112, 3905. C) Ortiz, F. L. et al.; JACS, 2012, 134, 19504. D) Byrne, P. A.; Guilheany, D. G.; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6670.

Muitos livros textos apresentam o mecanismo por etapas, via formação de betainas!

OH

R1

Ph3P

HR2

+

+

-

-

[2p + 2p*]

supra-antara

O

H

R1

Ph3P

HR2

O PPh3

R1 R2 R1 R2

interações 1,2-fracasoxafosfetano

cinético

retro-[2+2]

Z

Bases: NaH, KOtBu, KHMDS, etc..

- Ilídeos não-estabilizados: R = H, alquila. Reação rápida, controle cinético, que leva à olefina Z. - Ilídeos semi-estabilizados: R = arila, alcenila, benzila, alila. Em princípio, mistura de produtos cinético e termodinâmico, depende das condições experimentais especificamente. - Ilídeos estabilizados: R = EWG, e.g. CO2R, SO2R, CN, COR. Reação lenta, controle termodinâmico, que leva à olefina E.

24

Aspectos gerais:

- A reação ocorre mais facilmente com aldeídos do que com cetonas. Ela é impossível com ésteres (nesse caso, reagentes especiais são necessários, cf. Tebbe) e amidas.

- Ilídeos de fósforo são sensíveis a água e oxigênio. Ph3P

RGeometria final da olefina depende do ilídeo:

Olefinação de Wittig

25

Exemplos:

Olefinação de Wittig

Murphy, J. A.; Commeureuc, A. G. J.; Snaddon, T. N.; McGuire, T. M.; Khan, T. A.; Hisler, K.; Dewis, M. L.; Carling, R.; Org. Lett., 2005, 7, 1427.

Smith III, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, D. R.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654.

Me

Me

Me

Me

O

O

Me OPMP

Me

Me

Me

I

PPh3 (4 equiv.)iPr2NEt (0.5 equiv.)

benzeno:tolueno 7:3

12.7Kbar, 6.5 diasMe

Me

Me

Me

O

O

Me OPMP

Me

Me

Me

Ph3P

I 1) NaHMDS, THF2)

O

Me

TBSO Me

SEt

TBSO

OHC

Me

Me

Me

Me

O

O

Me OPMP

Me

Me

Me

O

Me

TBSO Me

SEt

OTBS

Intermediario avançado na sintese da (+)-Discodermolida

70% 76%, Z:E 49:1

-78°C a ta

R1

O

N

Me

OMe

Ph3PR2

THF, -78°C a taR1 N

Me

OMe

R2

2M HCl

R1

O

R2

21 exemplos42-91% rend.

26

Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser

A reação normal de Wittig com ilídeos não estabilizados leva à olefinas Z. O protocolo de Schlosser conduz esses mesmos ilídeos à olefinas E.

O

R1 H

Ph3P R4

Br R3

1) PhLi2)

3) PhLi, LiX

4) HCl

5) KOtBu

R3R2

E

Mecanismo:

A) Anderson, Hemick; JACS 1975, 97, 4327. B) Synthesis 1971, 380.

Mecanismo não é completamente estabelecido

R2

H PPh3

O

R1 H

Ph3P R2

Br H

1) PhLi, LiBr2)

3) PhLi, LiBr

H

OR1 Li

Br

betaina litiada cis

R2

H PPh3R1

OH Li

Br

betaina litiada trans

PPh3LiO

R1 R2

PPh3LiO

R1 R2

PPh3LiO

R1 R2

4) HCl PPh3LiO

R1 R2

5) tBuOK

O PPh3

R1 R2R2R1

E

PPh3LiO

R1 R2

27

Olefinação de Wittig, modificação de Schlosser

Exemplos:

Ph3P C12H25

I

1) sec-BuLi, ta2) -78°C,

TIPSO CHO

3) -40°C, sec-BuLi4) MeOH (excesso), ta

84%

OTIPS

C12H25

O

HO

C12H25

O

(-)-Muricatacina

Sano, S.; Kobayashi, Y.; Kondo, T.; Takebayashi, M.; Maruyama, S.; Fujita, T.; Nagao, Y.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2097.

Ph3P Me

O O

Br 1) PhLi, THF:Et2O 5:3, 0°C2) -78°C

BnO CHO

MOMO Me

3) PhLi

82%, E:Z 96:4

Me

O O

BnO

MOMO Me Me

HO Me

O

HO

HO2C

HO

H2N

ISP-I

Couladores, E. A.; Milhou, A. P.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4861.

28

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)

Bases: NaH, KOtBu, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, etc..

R1 = alquila, arila G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R

Mecanismo:

P

O

R1O

R1OG

M

O

R2H

ET anti

O

G

M

P(OR1)2

R2

O P(OR1)2

R2 G

O

OM

R2

EDV

Z (minoritario)

G

vs

EDV = Etapa Determinante da Velocidade (a etapa mais lenta)

O

PR1O

R1OG

baseO

HR2+ G

R2

E

P

O

R1O

R1OG

BM

H

P

O

R1O

R1OG

O

HR2 P

O

R1O

R1OG

M

O

HR2

M

ET sin

O

G

M

P(OR1)2

R2

O P(OR1)2

R2 G

O

OM

R2

G

EDV

E (majoritario)

29

Aspectos gerais:

- A preparação de fosfonatos de alquila é mais facil e barata (via Michaelis Arbuzov) do que sais de fosfônio, empregados em reações de Wittig. - Os carbânions de fosfonatos são mais nucleofílicos do que os ilídeos de fósforo. Assim, eles reagem mais facilmente com aldeídos e cetonas em condições reacionais doces. (Cetonas volumosas que não reagem na olefinação de Wittig, reagem bem em HWE). - Os sub-produtos, fosfatos de dialquila, são solúveis em água. Portanto, é muito mais fácil separar a olefina desejada nesse caso, do que quando comparado ao óxido de trifenilfosfina, sub-produto da reação de Wittig. - HWE produz altos níveis de olefinas E (o grupo G precia ser capaz de se conjugar com a nova dupla ligação a ser feita). - A seletividade E é maximizada aumentado-se o tamanho de R1 ou G - Para substratos sensiveis a base, o uso de sais metalicos (e.g. LiCl, NaI) e uma base de amina fraca (e.g. DBU) mostrou-se eficiente para se evitar epimerização.

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)

30

Exemplos:

Nicolaou, K. C.; Papahatjis, D. P.; Claremon, D. A.; Dolle III, R. A.; J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6967.

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)

A) Nicolaou, K. C.; Daines, R. A.; Chakraborty, T. K.; Ogawa, Y.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4685. B) Nicolaou, K.C.; Daines, R. A.; Ogawa, Y.; Chakraborty, T. K.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 4696.

TBSO

Me

O

H

O

PMeO

MeOCO2Me

LiNiPr2, THF TBSO

Me

CO2Me

95%, E,E:E,Z 97:3

O

CO2H

Me

Me ONH

MeH

H H

H

Me

X-14547A

Me OTHP

CHO

MeTBSO

Me

O

(EtO)2P

O

OEt2

LDA, THF, -78 a 0°C

60%

Me OTHP

MeTBSO

Me

O

OEt

Me O

MeHO

Me

O OH OH

OH

OH OH O

OHOH

CO2H

O O

OHNH2

OHMe

Anfotericina B

31

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari

RF = CF3, CH2CF3 G = arila, alquila, COR, CO2R, CN, SO2R

O

PRFO

RFOG

baseO

HR2+ G

R2

Z

P

O

RFO

RFOG

M

O

HR2

ET sin

O

G

M

P(ORF)2

R2

O P(ORF)2

R2 G

O

OM

R2

G

EDV

E (minoritario)

vs

EDV = Etapa Determinante da Velocidade (a etapa mais lenta)

Mecanismo:

P

O

RFO

RFOG

BM

H

P

O

RFO

RFOG

O

HR2M

P

O

RFO

RFOG

M

O

R2H

ET anti

O

G

M

P(ORF)2

R2

O P(ORF)2

R2 G

O

OM

R2

EDVZ (majoritario)

G

32

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari

Aspectos gerais:

- Os reagentes necessários bis(trifluoroetil)fosfonatos podem ser facilmente obtidos a partir de trialquilfosfonatos comerciais e trifluoroetanol.

- A estereoseletividade (Z) não é somente observada para síntese de olefinas 1,2-disubsituídas, mas igualmente alcenos trisubstituídos.

- O fosfonato deve obrigatoriamente possuir um grupo atrator de elétrons (EWG) na posição a do carbânion, do contrário, há decomposição.

- Uma base bem dissociativa deve ser empregada, no qual o cátion metálico não é coordenante (isso é igualmente alcançado com o éter de coroa 18-crown-6) .

33

Olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons, modificação de Still-Genari

Exemplos:

O

PO

OCO2Me

F3C

F3C

1) KHMDS, 18-crown-6 THF, tolueno2)

OHC Me

OTHP

Me

OTHP

CO2Me

Me Me Me

CO2Me

O

O

OH

Inibidor da biosintese do colesterol 1233A

89%

Bates, R. W.; Fernandez-Megia, E.; Ley, S. V.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1

1999, 1917.

O

PO

OCO2Bn

F3C

F3C65%

N

TBS O

OHC

1) K2CO3, 18-crown-6, tolueno, -25°C2) -25 a 0°C

N

TBS O

BnO2C

O

O

Me

Me

HN

O

CO2

OH

OH

OH

NH3

Composto anti-ulcera AI-77BBroady, S. D.; Rexhause, J. E.; Thomas, E. J.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1

1999, 1083.

34

Olefinação de Julia

S R

O

O

Julia

Bases fortes: n-BuLi, t-BuLi, MeLi, LDA, LiHMDS. Aditivos: BF3.OEt2, HMPA Redutores: Na/Hg, Mg/HgCl2 (cat), SmI2/HMPA ou DMPU.

R1

O

H+ PhO2S R2

base forte, Ac2O

R1 R2

OAc

SO2Ph

redutor (via SET)

R1 R2

E

S R2O

ON

N

N N

Kocienski-Julia

R1

O

R1+

R2S

O

Obase forte

R2

R1

E

NX

Y ZH

O

R1

R2S

O

ON

X

Y Z

H

S

O

ON

X

Y Z

R2

O

R1

R2

R1S

O

NX

Y Z

O O

ONX

YZ

R2SO2

R1

SO2

R2

R1NX

YZ O

+

rearranjo de Smiles

Mecanismo:

A) Julia, M. et al.; TL 1973, 14, 4833. B) Julia, S. A. et al.; TL 1991, 32, 1175. C) Blakemore, P. R.; J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2002, 2563.

S R

O

ON

S

Sylvestre Julia

35

Olefinação de Julia

Exemplos:

Smith III, A. B.; Safonov, I. G.; Corbett, R. M.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11102.

Liu, P.; Jacobsen, E. N.; J. Am. Chem. Soc. 2001, 10772.

N NMeMe

O

DMPU = "N, N'-DiMethylPropyleneUrea"

O

Br MeO2S

N N

NN

Ph

H H+

TBSO MeO

H

OTBS

KHMDS, THF-78°C a ta

O

Br Me

H H

MeTBSO

OTBS

O

Me

H H

Me

OOHC O

O

(+)-Dactiolida

88%

somente E

OTBDPSO

OTBS

OTBS

O

H

+

SO2

Me

O

Me

Me

MeMe

NN

NN

Ph

LiHMDS, DMF, DMPU, -35°C

Me

O

Me

Me

MeMe

OTBDPSO

OTBS

OTBS

> 90%E/Z > 30:1

Me

O

Me

Me

MeMe

OHO2C

OH

OH

(+)-Ambruticina

36

Epoxidação de Corey-Chaykovsky

Ilídeos de enxofre

R1

O

R2

Ph3P O

R1

R2

PPh3 R1

R1

O PPh3+

" "

R1

O

R2

Ph2S O

R1

R2

SPh2 R1

R1

O SPh2+

O

R1

R2 SPh2

O

R1

R2

+ Ph2S

rotação

C N O F

Si P S Cl

2.5 3.0 3.5 4.0

1.9 2.2 2.6 3.2

eletronegatividade (Pauling)

R1

OH2

R2

R1

R2

+ H2O

R1

NH3

R2

R1

R2

+ NH3

37

Epoxidação de Corey-Chaykovsky

SMeMe

MeI

NaH, DMSOS

CH2Me

Me

SMe

Me

O

R1 R2 O

R1

R2

O

R2

R1 O

R2

R1

S

Me

NaH, DMSO

O

R1 R2 O

R1

R2

O

R2

R1 O

R2

R1

O

Me MeS

Me

O

Me

I

S

Me

O

Me

R2 H

SMe2

O

R1 H

O

SMe2R1

R2lento O

R1 R2

epoxido cisdesfavoravel

H R2

SMe2

O

R1 H

O

SMe2R1

R2

rapido O

R1 R2

epoxido transfavoravel

38

Eliminação SIN de sulfóxidos e selenóxidos

Eliminação de De Grieco

Nagata, T.; Nakagawa, M.; Nishida, A.; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7484.

NO

NBoc

AcO

S

O

OPh

H

OH

SeNC

O2N1)

P(n-Bu)3

2) mCPBA, K2HPO4 aq

NO

NBoc

AcO

S

O

OPh

H

NO

N

H

Nakadomarina A

H H

S

O

Ph

RH

R

+

OH

SPh

80-120°C

retro-ene

Exemplo:

R1S

R2

O O

O

ArH

ou NaIO4

R1S

R2

O

R1S

R2

O

Sulfeto Sulfoxido

H H

Se

O

Ph

RH

R

+

OH

SePh

0-25°C

retro-ene

SePh

R

H2O2

Seleneto Selenoxido

39

Oxidações empregando sulfóxidos

Swern: (COCl)2, DMSO, depois Et3N Albright-Goldman: Ac2O, DMSO, depois Et3N Omura-Sharma-Swern: Tf2O, DMSO, depois Et3N Pfitzner-Moffatt: DCC, DMSO, depois Et3N Parikh-Doering: SO3.piridina, DMSO, depois Et3N [Corey-Kim: Me2S, NCS, depois Et3N]

Para Corey-Kim: Me2S + NCS

MeS

Me

Cl

R OHMe

SMe

LG

2) base

1)

R O

N N

Cy

Cy

DCC

MeS

Me

O

+

MeS

Me

Cl RHO

MeS

O

H

R

NEt3

MeS

O

R

HO

R

+ Me2S

Mecanismo da Swern:

O

Cl

O

Cl

O

O

O

Cl

SMeMe

Cl

O

O

O

Cl

SMeMe Cl

MeS

Me

Cl+ CO2 + + ClCO

40

Rearranjo de Pummerer

R1S

O

R2

Ac2O, NuH R1S

R2

Nu

Mecanismo:

R1S

O

R2

R1S

O

R2

Ac2O

R1S

OAc

R2

H OAcS

R1

R2

NuH SR1

R2

Nu

Exemplo:

Bonjoch, J.; Catena, J.; Valls, N.; J. Org. Chem. 1996, 61, 7106.

NCO2Me

NS

O

Ph HH Tf2O, TfOH

80°C

63%NCO2Me

N

HHPhS Ra-Ni, EtOH

78°C

NCO2Me

N

HH

h, MeOH

2 etapas, 64% N

H

N

HH

CO2Me

(+)-Deetilibofilidina