aula 16 - metabolismo do glicogenio e via das pentoses de fosfato

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Aula teórica

Maria João Ferreira da Silva [email protected]

Bioquímica I2012-2013

Metabolismo dos Hidratos de Carbono

Metabolismo dos Hidratos de Carbono

A – Glicólise

B – Neoglucogénese

C- Ciclo de Krebs

D – Metabolismo do glicogénio

E – Ciclo das Pentoses de fosfato

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Sumário - D

Metabolismo do glicogénioIntrodução

Reacções de hidrólise – glicogenólise

Reacções de síntese – glicogénese

Regulação

Sumário - E

Via das Pentoses de FosfatoIntrodução

Fase oxidativa

Fase não oxidativa

Importância bioquímica

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Metabolismo do glicogénio- introdução A glucose é um combustível muito importante a nível celular bem como umprecursor essencial na formação de muitas moléculas

No entanto, ela não pode ser armazenada porque, quando em concentraçõeselevadas, provova a ruptura do balanço osmótico podendo originar lesão oumorte celular

Assim, a glucose vai ser armazenada sob a forma de um polímero nãoosmoticamente activo - glicogénio

Glicogénio é uma forma de armazenamento (de mobilização rápida) de glucose

É uma molécula de elevada massa molecular, formada por cadeias lineares eramificadas, que quando é necesária a obtenção de energia liberta rapidamenteas suas unidades de glucose

Metabolismo do glicogénio - introdução Porque é o glicogénio a molécula preferencial dearmazenamento energético em oposição por ex. aos ácidosgordos?

- a libertação controlada de glucose a partir do glicogénio mantém osníveis de glicémia, entre as refeições, nos limites adequados

- esta capacidade torna-se mais importante relativamente ao cérebro,visto a glucose ser o único combustível passível de ser utilizado por ele,excepto durante o jejum prolongado

- além disso, a glucose, rapidamente mobilizada a partir do glicogénio, éuma óptima fonte de energia para suprir as necessidades quando deum exercício rápido e intenso

- também, ao contrário dos ácidos gordos, a glucose tem a capacidade defornecer energia na ausência de oxigénio, permitindo o metabolismoanaeróbio

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Metabolismo do glicogénio - introdução Os tecidos mais importantes no armazenamento de glicogénio são:

- fígado (10% do seu peso)

- músculo (2% do seu peso)

No entanto, existe maior quantidade de glicogénio no músculo, porqueembora a sua proporção seja menor, no seu todo o organismo apresentauma maior massa muscular

No fígado, o metabolismo do glicogénio ocorre de formaa manter a homeostasia dos níveis de glucose noorganismo

Ao contrário, no músculo o glicogénio “apenas” contribuipara o fornecimento de energia a utilizar pelo própriotecido

O glicogénio encontra-se no citoplasma na forma degrânulos

O metabolismo do glicogénio, englobando a sua síntese e degradação, podeconsiderar-se como processos bioquímicos simple

A hidrólise do glicogénio (glicogenólise) é realizada em 3 etapas:

- a libertação de glucose 1-fosfato a partir do glicogénio

- adaptação da molécula de glicogénio de modo a permitir reacções dehidrólise posteriores

- a conversão da glucose 1-fosfato em glucose 6-fosfato de modo apermitir a progressão das diferentes vias metabólicas

A síntese do glicogénio (glicogénese), que ocorre quando os níveis deglucose são elevados, requer uma forma activada de glucose, glucoseuridina difosfato ( UDP-glucose), formada pela reacção da uridinatrifosfato (UTP) com a glucose 1-fosfato

Metabolismo do glicogénio

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A regulação do metabolismo do glicogénio é complexa e é feita pela acçãode:

- várias enzimas que, reguladas de uma forma alostérica, vão responderàs necessidades da célula

e de

- hormonas que vão responder às necessidades do organismo


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A glucose 6-fosfato que temorigem na degradação doglicogénio, tem 3 possíveisdestinos:

- substracto inicial da glicólise

- conversão em glucose livre pararestabelecer os seus níveisplasmáticos (fígado)

- substracto da Via das pentosede fosfato, levando à formaçãode NADPH e derivadosribosídicos


A hidrólise do glicogénio (glicogenólise) é realizada em 3 etapas, sendo quena última etapa:

- ocorre a conversão da glucose 1-fosfato em glucose 6-fosfato demodo a permitir a progressão das diferentes vias metabólicas

A degradação do glicogénio de uma forma eficiente implica a utilização de4 diferentes enzimas:

- 1 para hidrolisar o glicogénio

- 2 para readaptar a molécula de glicogénio de modo a tornar-se nosubstrato para reacções de hidrólise posteriores

- 1 para converter o produto da hidrólise do glicogénio numa formapassível de seguir outras vias metabólicas

Metabolismo do glicogénio - hidrólise

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A glicogénio fosforilase, enzima chave da hidrólise do glicogénio, cinde amolécula de glicogénio através da adição de ortofosfato (Pi) formandoglucose 1-fosfato

A hidrólise de uma ligação pela adição de fósforo inorgânico é denominadade fosforólise


A fosforilase catalisa a remoção sequencial de resíduos glicosídicos daextremidade não redutora da molécula de glicogénio (a extremidade comum grupo hidroxilo livre no carbono 4)

O Ortofosfato quebra a ligação glucosídica entre o C1 do resíduo terminale o C4 do resíduo adjacente


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A fosforólise do glicogénio é um processo energeticamente vantajoso,visto o produto da reacção se apresentar na forma fosforilada;

uma reacção de hidrólise levaria à formação da glucose livre, sendonecessário o consumo de uma molécula de ATP para que a molécula pudesseprosseguir a via glicolítica

Uma vantagem adicional deste processo de clivagem do glicogénio é que nascélulas musculares não existe transportador para a glucose 1-fosfato, queao ser carregada negativamente, não tem possibilidade de sertransportada para fora da célula


No entanto, a fosforilase tem uma capacidade limitada de hidrolisar asligações glicosídicas do glicogénio, pois apenas cinde as ligações α1-4

As ligações glicosídicas α1-6, situadas nos pontos de ramificação ,não sãosubstracto para a enzima fosforilase

Na realidade. a fosforilase cinde as ligações α1-4 até 4 resíduos do pontode ramificação

Para que a hidrólise do glicogénio prossiga são necessárias 2 enzimas quevão remodelar a molécula de glicogénio para que a fosforilase possa actuarde novo


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Essas enzimas são: transferase e α 1,6-glucosidase

- a transferase desloca um conjunto de 3 resíduos de glucose de umacadeia ramificante para outra

Esta transferência revela a presença de um resíduo de glucose, ligada àcadeia linear por uma ligação α 1,6-glucosídica

- a enzima α 1,6-glucosidase (ou enzima desramificante) hidrolisa aligação α 1,6-glucosídica, com formação de uma molécula de glucose e

- de uma cadeia linear de resíduos de glucose, susceptível de sofrer aacção da fosforilase (até 4 resíduos de um ponto de ramificação)



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A glucose 1-fosfato, produto da reacção da fosforólise do glicogénio, vai

ser convertida a glucose 6-fosfato, através da fosfoglucomutase (enzima

já referida quando do metabolismo da glalactose – rever!!!)


Qual o destino da glucose 6-fosfato?Já conhecemos vários: quais????

Mas quando o processo envolvido é a glicogenólise (hidrólise do glicogénio)o objectivo final é, preferencialmente, a obtenção de glucose na formalivre

A maior função do fígado é a de libertar glucose para a circulação parasuprir às necessidades energéticas de outros tecidos e órgãos,principalmente durante o exercício e entre refeições

Assim, a glucose libertada vai ser em 1º lugar aproveitada pelas célulasmusculares e pelo cérebro


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Como já vimos, a glucose na forma fosforilada, resultante da hidrólise do

glicogénio, não atravessa a membrana celular não podendo ser libertadapara a circulação

No entanto, o fígado tem uma enzima hidrolítica, glucose 6-fosfatase, quepermite a saída da glucose para a corrente sanguínea

Esta enzima cinde o grupo fosforil com formação de glucose livre eortofosfato e

está ausente na maior parte dos tecidos, nomeadamente do músculo

Ou seja, o músculo, ao contrário do fígado, não liberta glucose para acirculação, utilizando a glucose 6-fosfato como seu substrato energético


A regulação do

metabolismo do glicogénio é

complexa e é feita pela

acção de:

- várias enzimas que vão

responder às necessidades

da célula

e de

- hormonas que vão

responder às necessidades

do organismo

Metabolismo do glicogénio – regulação

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Tal como a glicólise e a neoglucogénese, as vias de síntese e degradação

do glicogénio raramente utilizam as mesmas reacções nas diferentesetapas; isso permite uma maior flexibilidade tanto a nível energético comode regulação

Sabe-se que para a síntese de glicogénio é utilizada uma forma activada deglucose - glucose uridina difosfato (UDP-glucose), em vez da glucose 1-fosfato, como dador de resíduos de glucose

Metabolismo do glicogénio – síntese

A UDP-glucose é sintetizada a partir da glucose 1-fosfato e uridinatrifosfato (UTP), reacção catalisada pela UDP-glucose pirofosforilase,com libertação de 2 resíduos fosforil da UTP como pirofosfato


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A síntese de glicogénio - glicogénese - engloba a adição de novas

unidades glicosil à extremidade não redutora da cadeia de glicogénio,

- através da transferência da UDP-glucose para o grupo hidroxilo em C4,de modo a formar uma ligação α-1,4 glicosídica,

- e em que o radical uridina difosfato é deslocado pelo grupo hidroxilo damolécula de glicogénio em formação

Esta reacção é catalisada pela enzima glicogénio sintase, enzima chave daregulação da glicogénese


No entanto, a enzima glicogénio sintase apenas tem capacidade de adicionarresíduos glicosídicos a cadeias de polissacáridos com mais de 4 resíduos,

ou seja, a síntese de glicogénio, necessita de uma sequência iniciadora (primer), aglicogenina, uma glicosiltransferase constituída por 2 subunidades idênticas

Cada subunidade da glicogenina catalisa a adição de 8 resíduos glicosídicos à outrasubunidade, formando pequenos polímeros de unidades α 1,4-glucose

A este ponto já é possível a acção da glicogénio sintase na extensão da molécula deglicogénio

Toda a molécula de glicogénio apresenta no seu núcleo uma molécula de glicogenina


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No entanto, a enzima glicogénio sintase apenas catalisa a formação de

ligações α-1,4

É necessária outra enzima (enzima ramificante) que permita efectuarligações α-1,6 levando à formação da estrutura ramificada do glicogénio

Cada ramo é formado após a adição (através das ligações α-1,4) de umcerto número de radicais glicosil


O ramo é formado pela quebra de uma ligação α-1,4 e formação de umaligação α-1,6:

- um conjunto de resíduos (≈7) é transferido para um local mais interiorna cadeia

- a enzima ramificante requer que o conjunto de 7 resíduos inclua umaextremidade não redutora e que provenha de uma cadeia com númerosuperior a 11 resíduos

Ou seja, o novo ramo da molécula de glicogénio deve distar pelo menos 4resíduos do ramo pré-existente


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A estrutura ramificada do glicogénio é importante porque:

- aumenta a sua solubilidade

- cria um número elevado de resíduos terminais (locais de acção dasenzimas fosforilase e sintase)

Assim, esta estrutura aumenta a capacidade de síntese e degradação doglicogénio, permitindo uma resposta rápida e eficaz às variações dos níveisde glicemia


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A via das pentoses de fosfato é uma via alternativa de oxidação daglucose 6-fosfato que leva à produção de 3 compostos:

- NADPH

- CO2

- ribulose 5-fosfato

Muito importante

- como protector contra o stress oxidativo

- como fonte de compostos ribosídicos

Via das pentoses de fosfato

G

Esta via é constituída por 2 fases:

- via oxidativa de formação de NADPH

- via não oxidativa de interconversão de açúcares


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Na fase oxidativa ocorre aformação de NADPHparalelamente à conversãode glucose 6-fosfato emribulose 5-fosfato


A ribulose 5-fosfato é posteriormente convertida em ribose 5-fosfato,sendo o constituinte principal de:

- RNA e DNA

- ATP

- NADH

- FAD

- coenzima A


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Por seu lado, o NADPH é fundamental em vias de biossíntese de:

- ácidos gordos

- colesterol

- neurotransmissores

- necleótidos

e de destoxificação:

- redução da glutationa oxidada

- monooxigenases do citocromo P450


Na fase não oxidativa ocorre a interconversão de açúcares de 3-4-5-6 e7 átomos de carbono, em que o excesso dos açúcares de 5 átomos decarbono podem ser convertidos em intermediários da glicólise


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A fase oxidativa da via das pentoses de fosfato inicia-se peladesidrogenação da glucose 6-fosfato, formando uma lactona, reacçãocatalisada pela glucose 6-fosfato desidrogenase e cujo aceitador deelectrões é o NADP (com formação de NADPH)

Esta via continua com a hidrólise deste composto através de umalactonase, com formação de 6-fosfogluconato que sofre umadescarboxilação oxidativa, através da 6-fosfogluconato desidrogenasecom formação de ribulose 5-fosfato e mais uma molécula de NADPH

As reacções precedentes originam 2 moléculas de NADPH e 1 molécula deribulose 5-fosfato/glucose 6-fosfato oxidada

Via das pentoses de fosfato – via oxidativa

Via das pentoses de fosfato – via oxidativa

G

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A primeira etapa da fase não oxidativa envolve a isomerização da ribulose5-fosfato (cetose) a ribose 5-fosfato (aldose) através da fosfopentoseisomerase

Via das pentoses de fosfato –

As fases seguintes permitem aligação desta via com a glicólisedevido à interconversão dosaçúcares:


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