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REVISÃO

Revision Volume 15 Número 4 Páginas 493-506 2011ISSN 1415-2177

Revista Brasileira de Ciências da Saúde

Atualizações e Perspectivas na Miastenia gravisUpdates and Perspectives on myasthenia gravis

ALESSANDRA CAMILLO DA SILVEIRA CASTELLO BRANCO1

FLÁVIA NEGROMONTE SOUTO MAIOR2

LUCIANA DA SILVA NUNES RAMALHO3

IVANA FERREIRA GORGONIO3

JOSUÉ DO AMARAL RAMALHO4

JOÃO BENEDITO DE FIGUEIREDO VINAGRE5

MARGARETH DE FÁTIMA FORMIGA MELO DINIZ6

Farmacêutica, Doutora e Professora da Faculdade Santo Agostinho, Teresina-Piauí.Farmacêutica, Doutora e Professora do Depto. de Fisiologia Universidade Federal de Campina Grande-PB.Aluno(a) de Iniciação Científica do Curso de Farmácia – CNPq/UFPB.Farmacêutico-Bioquímico, Doutorando em Inovação e Desenvolvimento Tecnológico em Medicamento UFPB/UFRN/UFC/UFRPE.Medico do Hospital Universitário Lauro Wanderley.Doutora e Professora do Depto. de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal da Paraíba.

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RESUMOObjetivo: Este estudo teve como objetivo uma buscabibliográfica sobre a Miastenia gravis (MG). Metodologia: Apesquisa bibliográfica foi realizada nas bases de dadoseletrônicos Pubmed, Science Direct, Scielo e Bireme dosúltimos dez anos, além de outros artigos que apresentavamextrema relevância histórica. Resultados: MG é uma doençaauto-imune caracterizada por fraqueza muscular, cujapatogenia está relacionada com a destruição da transmissãoneuromuscular por diferentes mecanismos, como diminuiçãodos receptores nicotínicos de acetilcolina, destruição dasproteínas envolvidas com a formação neuromuscular ou pelaatuação de anticorpos contra uma proteína quinase específicado músculo (MUSK). O tratamento atual da MG se baseia nautilização de inibidores da acetilcolinesterase, corti-costeróides, timectomia, imunosupressores, imunoglobulinaintravenosa e plasmaferese. A identificação precoce da MGe de seus fatores precipitantes torna esta patologia maisacessível a novas modalidades de tratamento, comoanticorpos monoclonais, prolactina, tracolimus e crotamina.Conclusão: O melhor conhecimento acerca de seusmecanismos moleculares tem proporcionado o desen-volvimento de novas opções terapêuticas, necessárias paraamenizar crises severas, levando a um prognósticoadequado. Novas descobertas poderão contribuir para aqualidade de vida dos pacientes, ocasionando remissão dadoença e não apenas amenizando os seus sintomas.

DESCRITORESMiastenia Gravis. Acetilcolina. Terapia Combinada. SistemaImunológico.

SUMMARYObjective: This study aimed to a search the literature onmyasthenia gravis (MG). Methodology: Literature search wasconducted in the electronic databases PubMed, ScienceDirect, Scielo and Bireme, in the last ten years, and otherarticles that had extreme historical importance were alsoincluded. Results: MG is an autoimmune diseasecharacterized by muscle weakness, whose pathogenesisis related to the destruction of neuromuscular transmissionby different mechanisms, such as decreased nicotinicacetylcholine receptors, destruction of proteins involved inthe neuromuscular formation or the activity of antibodies ona specific muscle protein kinase (MUSK). The current treatmentof MG is based on the use of acetylcholinesterase inhibitors,corticosteroids, thymectomy, immunosuppressants,intravenous immunoglobulin and plasmapheresis. Earlyidentification of MG and its precipitating factors make thisdisease more accessible to new treatment modalities suchas monoclonal antibodies, prolactin, and tacrolimus crotamine.Conclusion: A better knowledge about molecular mechanismshas provided the development of new therapeutic optionsnecessary to alleviate severe crises, leading to a properprognosis. New findings may contribute to the quality of lifeof patients, resulting in remission of the disease and not justin relieving its symptoms.

DESCRIPTORSMyasthenia Gravis. Acetylcholine. Combined ModalityTherapy. Immune System.

http://periodicos.ufpb.br/ojs2/index.php/rbcs

DOI:10.4034/RBCS.2011.15.04.17

CASTELLO BRANCO et al.

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Diversas doenças interrompem a transmissãoentre os neurônios e suas células-alvo,destacando-se entre elas a Miastenia gravis

(MG). O termo MG tem origem grega e latina, onde mys =músculo, astenia = fraqueza e gravis = pesado, severo.Na literatura médica, foram muitas as denominações apartir de l887 para esta patologia, destacando-se: paralisiabulbar sem achado anatômico, paralisia bulbar subagudadescendente, síndrome de Erb Goldflam, síndrome deErb, poliomesencefalomielite, neuromiastenia grave,hipocinesia de Erb, entre outros. É uma doençacaracterizada por fraqueza muscular decorrente dadeficiência de Receptores de Acetilcolina (AChRs) namembrana pós-sináptica da Junção Neuromuscular(JNM) (TURNER, 2007; SANTOS et al., 2008).

Esta doença foi relatada pela primeira vez em 1672por um médico e fisiologista inglês, Thomas Willis, quedescreveu um paciente com uma fraqueza fadigável dosmembros e músculos bulbares. Entretanto, apenas em1895, Jolly empregou o termo MG e, por volta de 1900,suas principais características clínico-patológicas foramdescritas, como a relação entre o timo e a MG(CARVALHO et al., 2005).

Em 1930, descobriu-se que a MG é uma doençana transmissão neuromuscular mediada pela acetilcolinae cujos sintomas poderiam ser revertidos pelos inibidoresda acetilcolinesterase (AChE). Em 1939, Blalock foi oprimeiro a afirmar que os sintomas da MG poderiam seramenizados após a remoção do tumor e, após este achado,descobriu-se que pacientes miastênicos que nãoapresentavam timoma também poderiam se beneficiarcom a remoção do timo (YANG et al., 2008).

MATERIAL E MÉTODOS

Este estudo teve como objetivo uma buscabibliográfica nas bases de dados eletrônicos Pubmed,Science Direct, Scielo e Bireme dos últimos dez anos,além de outros artigos que apresentavam extremarelevância histórica. Os descritores utilizados paraseleção dos artigos foram: Receptor nicotínico daacetilcolina, tratamento, sistema imunológico, epide-miologia, prevalência, sinais e sintomas, fisiopatologia etratamento não-farmacológico e farmacológico daMiastenia Gravis. A busca manual em listas dereferências dos artigos identificados/selecionados foioutra estratégia utilizada.

Os artigos obtidos através das estratégias debusca foram avaliados e classificados em relevantes(estudos que apresentaram importância e possibilidadede ser incluídos na revisão) e não relevantes (estudossem importância, sem possibilidade de inclusão na

revisão). Dentre os critérios observados para a escolhados artigos foram considerados os seguintes aspectos:disponibilidade do texto integral do estudo e clareza nodetalhamento metodológico. Inicialmente obteve-se 200artigos, os quais foram selecionados de acordo com oconteúdo abrangido, resultando em 44 artigos utilizadospara essa revisão de literatura.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Epidemiológia da MG

A incidência anual da MG no mundo é de 1-2 por100.000 indivíduos da população e a prevalência é muitoalta, chegando de 20-50 para 100.000 na população, sendomaior em mulheres e idosos. Na América do Norte, aincidência em jovens menores que 18 anos é de1:1.000.000, com um aumento da prevalência em mulheres,sendo a taxa de mulheres para homens de 3:1. Verifica-seainda um pico dos 20 aos 40 anos em mulheres e dos 40as 60 nos homens, havendo indícios de queda daincidência após a sétima década em ambos os sexos(COOK et al., 2008; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008;TURNER, 2007).

Cerca de 15-20% dos pacientes com MGapresentam crises miastênicas em alguma fase durante ocurso desta doença. Correntes estatísticas tambémreportam uma taxa de mortalidade de 3-8%, apesar denovos tratamentos e intensos cuidados médicos (JANI-ACSADI, LISAK, 2007).

No Brasil, os dados e os aspectos clínicos eepidemiológicos da ocorrência da MG são limitados,como mostra a tabela 01.

Fisiopatologia da MG

Há diversas formas clínicas desta doença: MGdo recém-nascido, congênita, de origem medicamentosae auto-imune, que é a mais comum.

A MG auto-imune deve-se a ação de anticorposcontra AChRs na JNM, entretanto a maneira como seinicia a produção de anticorpos é desconhecida. Existe ahipótese de que o timo esteja relacionado com a MGatravés da presença de um antígeno que transformalinfócitos normais em linfócitos imunocompetentes, vistoque 75% dos pacientes com esta doença apresentamanormalidades no timo. Dentre estas anormalidadesincluem hiperplasia tímica e timoma (pico de incidência40-50 anos), o qual pode surgir como um fenômenoparaneoplásico. Como o timo representa o maior sítio deformação de linfócitos, a patologia tímica deve estarrelacionada com as funções dos linfócitos T (TURNER,2007; YANG et al., 2008; COOK et al., 2008).

Atualizações e Perspectivas na Miastenia gravis

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O timo miastênico apresenta um maior número decélulas B e linfócitos tímicos que liberam anticorposcontra AChRs. As células mielóides do timo sofremalteração por estímulos desconhecidos, gerando umafalha no mecanismo supressor de linfócitos T helper eaumento de anticorpos contra AChRs (CARVALHO etal., 2005). Outro mecanismo possível é a ocorrência deuma infecção viral que poderia modificar as propriedadesda superfície da placa motora, tornando-a imunogênicaou na presença de antígenos virais ou bacterianos quecompartilhem epítopos com o AChR (COOK,MCPARLAND, ESCUDIER, 2008).

Atualmente, a MG é considerada como umadoença auto-imune dependentes de célula T mediadapor anticorpos. Isso pode ser comprovado por algumasevidências:

I. Anticorpos estão presentes no sítio dapatologia (JNM);

II. Imunoglobulinas de pacientes miastênicos ouanticorpos contra AChR de animaisexperimentais causam sintomas de MGquando injetados em roedores;

III. A imunização dos animais com receptores deACh reproduz a doença;

IV. As terapias que removem os anticorposdiminuem a severidade dos sintomas dadoença (CASTRILLO, 1998; YANG et al.,2008).

Estudos mostram que as respostas das células TCD4+ auto-reativas (células T assassinas que atacamauto-antígenos) aos receptores desempenham umimportante papel na patogênese da MG, pois a ativação

de antígeno específico para célula T foi marcadamenteacelerada em paciente como MG. Normalmente as célulasT regulatórias (TR) suprimem a proliferação das célulasT CD4+ e previnem a auto-imunidade, embora estemecanismo não esteja totalmente esclarecido(UTSUGISAWA, NAGANE, SUZUKI, 2007; YANG etal., 2008).

As células T regulatórias CD4+ CD25+, subtiposde células T regulatórias, desempenham papéis vitaisem processos imunossupressores, pois suprimem afunção das células T CD4+ e sua deficiência induz aperda da tolerância imune para os AChRs na MG, ouseja, a perda da capacidade do sistema imunológico dereconhecer e tolerar auto-antígenos (YANG et al., 2008).

A patogenia da MG relacionada com a destruiçãoda transmissão neuromuscular pode ocorrer pordiferentes mecanismos:

I. Diminuição nAChRsa) Modulação antigênicaA ligação de anticorpos aos AChRs causam

processos de internalização (endocitose) e degradação(por ação de enzimas de lisossomos citoplasmáticos)dos mesmos (NATARAJAN, WEINSTEIN, 2005).

b) Dano da membrana pós-sináptica mediado porproteínas do sistema complemento.Neste mecanismo ocorre a lise localizada da

membrana pós-sináptica mediada por proteínas dosistema complemento. Os auto-anticorpos se ligam aosAChRs e disparam a cascata do sistema complemento,que atraem fagócitos, os quais medeiam a respostacitotóxica na placa motora. Este processo ocasiona a

Tabela 01: Descrição de estudos epidemiológicos da Miastenia gravis no Brasil.

VARIÁVEL CUNHA et al. DE ASSIS et al. MORITA et al. AGUIAR et al.1999, N=153 1999, N=41 2001, N=18 2010, N= 122

GêneroMacho 49 (32%) 24 (58,5%) 8 (44,4%) 37 (30,3%)Fêmea 104 (68%) 17 (41,5%) 10 (55,6%) 85 (69,7%)

Razãomacho/fêmea 2,1:1 0,7:1 1,2:1 2,3:1Idade de início dossintomas (anos) 31,3 >30 7,3 31,9Primeiro sintoma Ptose Sem dados Ptose PtoseTimoma 4 (2,6%) 41 (100%) 0 10 (8,2%)

Característicasdo estudo Estudo retrospectivo Estudo retrospectivo Estudo retrospectivo Estudo retrospectivo

de pacientes com MG. de pacientes de crianças com MG. de pacientes com MG.Curitiba PR, Brasil. timomatosos com MG. São Paulo SP, Brasil. Fortaleza CE, Brasil.

São Paulo SP, Brasil.


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destruição de áreas da membrana pós-sináptica,resultando na redução do número de dobras pós-sinápticas e, portanto, de AChR. Isto prejudica atransmissão na JNM, causando um defeito neuro-muscular(NATARAJAN, WEINSTEIN, 2005; TURNER,2007; COOK MCPARLAND, ESCUDIER, 2008).

c) Bloqueio funcional dos sítios de ligação à ACh.O acoplamento da ACh ao AChR fica impedida

pela presença de anticorpos, que compete pelo sítio deligação da ACh. Ou seja, acontece o bloqueio físico doscanais iônicos que seriam ativados para desencadear opotencial de ação na fibra muscular (NATARAJAN,WEINSTEIN, 2005; TURNER, 2007; COOKMCPARLAND, ESCUDIER, 2008).

O AChR é um auto-antígeno, que possui umaregião imunogênica principal (MIR) no domínioextracelular N-terminal das subunidades á1 do nAChR.Cada uma das duas subunidades á1 do nAChR apre-sentam uma MIR, na qual se liga um anticorpo cruzada-mente a um AChR adjacente, ou seja, o anticorpo não seliga às duas subunidades á1 no mesmo nAChR, devidoa orientação de MIR que permite apenas esta forma deligação. A interação dos anticorpos com o MIR, ocasionaum dos três mecanismos descritos acima, prejudicandoa transmissão neuromuscular (LINDSTROM, 2002;JANSSEN et al., 2008).

II. Destruição das proteínas envolvidas com aformação neuromuscular

Em alguns pacientes com MG soronegativa (quenão apresentam auto-anticorpos contra nAChR), existemauto-anticorpos contra outras proteínas que participamda JNM, como titina (proteína filamentosa gigante),miosina, actina, rapsina (proteína citoplasmática impor-tante para o agrupamento de AChR) e receptores derianodina (canais de Ca+2 operados por Ca+2 do retículosarcoplasmático) (LUCKMAN et al., 2005; LAVRNIC etal., 2005; TURNER, 2007; COOK MCPARLAND,ESCUDIER, 2008).

III. Atuação de anticorpos contra MUSKAuto-anticorpos de AChR são detectados no

plasma de 80-90% dos pacientes com MG generalizada.Entretanto, o plasma de 40% de pacientes com MG oculare 10% de MG generalizada não apresentam tais anti-corpos. Nestes casos, os pacientes são consideradossoronegativos. Em cerca 40-50% dos pacientes com MGsoronegativa, há a presença de auto-anticorpos contrao MUSK (LUCKMAN et al., 2005; LVNRNIC et al., 2005;HUANG et al., 2008).

A genética parece apresentar correlação com a

miastenia grave auto-imune (MGAA), uma vez que osmiastênicos frequentemente têm complexos de antígenosem maior quantidade, e diversos membros na família comdoenças auto-imunes, quando comparados à populaçãogeral. Entretanto, filhos de indivíduos portadores daMGAA não possuem maior probabilidade de desen-volverem a doença, quando comparados aos filhos deindivíduos normais. É importante ressaltar que a MGAAnão pode ser considerada uma doença genética(JANSSEN et al., 2008).

Em pesquisa recente, CASCIOLA-ROSEN et al(2008) apontaram evidencias do papel desempenhadopela granzima B no aparecimento da MG. A granzima éuma enzima proteolítica liberada pelos linfócitos T,produzida no timo. Ela atua quebrando naturalmentevários autoantígenos potenciais, gerando novosfragmentos que podem desencadear doençasautoimunes. Os pesquisadores observaram a aptidão dagranzima B em clivar, de forma eficiente e específica, assubunidades do AChR, especialmente a subunidade å.E concluíram que o papel da granzima na iniciação daMG é consistente com o conceito do epitopo å imuno-mediante.

Classificação da MG

Na MG há variações na extensão e severidade dadoença, além da variedade de músculos envolvidos. Istodificulta a classificação da MG, que pode ser: pelapresença ou ausência de anticorpos no AChR, pelaseveridade da doença e por sua etiologia.

Classificação pela presença ou ausência deanticorpos no AChR

A) SoropositivoÉ o mais comum tipo de MG autoimune adquirida.

Aproximadamente 85% dos pacientes com MGgeneralizada e 50% dos pacientes com MG ocular isoladasão soropositivo, utilizando-se o radioimunoensaio paradetectar os anticorpos AChR (TURNER, 2007).

B) SoronegativoCerca de 10-20% dos pacientes com MG adqui-

rida não apresentam anticorpos AChR. Recentemente,anticorpos contra a MUSK (proteína da membrana pós-sináptica associada ao AChR) têm sido reportados emalguns destes pacientes, que apresentam predomi-nantemente fraqueza bulbar e uma menor resposta aagentes imunossupressores (TURNER, 2007).


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Classificação por Severidade da doença

Segundo TURNER (2007), é uma classificaçãooriginal e tradicional que divide a MG em quatro gruposdistintos:

1. Grupo I: fraqueza muscular estritamente ocularpromovendo ptose e diplopia;

2. Grupo IIa: fraqueza leve em outros músculosalém do ocular, porém predominantemente nosmúsculos das extremidades (limbo) e/ouaxiais, além dos orofaríngeos;

3. Grupo IIb: fraqueza moderada, com oacometimento de músculos respiratórios eorofaríngeos;

4. Grupos III: sinais generalizados agudosfulminantes com envolvimento bulbar e crisesmiastênicas;

5. Grupo IV: generalizada e severa, com sinaisbulbares e crises miastênicas (necessidadede assistência respiratória mecânica).

A crise miastênica é definida como uma piorasúbita da função respiratória, considerada uma urgêncianeurológica na qual a fraqueza muscular é tão severaque impede a função respiratória ou o funcionamentoadequado das vias aéreas. Presente em 15 a 25% dospacientes com MG, com grande incidência, principal-mente nos pacientes do grupo III e IV, segundo a classi-ficação de Osserman, a crise miastênica têm sido maisfrequentes na 3ª e 4ª décadas de vida. Está demonstradoque tende a ocorrer durante os dois primeiros anos dadoença, acometendo principalmente as mulheres.Raramente é tida como forma de início da doença, e podeapresentar como fatores precipitantes, as infecçõesrespiratórias e os medicamentos. Um estudo feito pelaClínica Mayo, demonstrou que os pacientes queapresentaram a crise miastênica, em sua maioria, eram osque foram submetidos a procedimentos cirúrgicos(principalmente após timectomia) (JANI-ACSADI,LISAK, 2007).

Classificação por Etiologia

I. MG autoimune adquirida: mais comum na formaem adultos;II. MG neonatal transiente: causada pela trans-ferência passiva de anticorpos maternais pelaplacenta, que atuam nos receptores de ACh doneonato. Neste caso, apenas 10 a 15% dos indi-víduos manifestam sinais e sintomas típicos daMG nas primeiras horas de vida, sendo quetendem a desaparecer espontaneamente de 1 a 3semanas. Os sinais clínicos surgem ao nascimento

ou nas primeiras 72 horas, tendendo a remissãoclínica espontânea em uma a seis semanas. Já aforma adquirida surge em qualquer idade, apre-sentando as formas clínicas ocular ou genera-lizada, dependendo dos grupos muscularesacometidos;III. MG induzida por drogas: pode ser identificadacomo autoimune adquirida com anticorpospositivos à AChR. Outras drogas podem exacebara MG ou causar uma fraqueza muscular seme-lhante a MG, como o curare, aminoglicosídeos,quinina, procainamida e bloqueadores dos canaisde cálcio.IV. Síndrome miastênica congênita: causada pormutações em proteínas envolvidas na trans-missão neuromuscular pós-sináptica (TURNER,2007).

Sinais e Sintoma da MG

Os pacientes apresentam fraqueza e fadiga-bilidade, especialmente com a atividade sustentada ourepetitiva, e melhora após o repouso. Os sintomas podemvariar bastante, e geralmente intensificam-se no final dodia. Diversos fatores pioram a fraqueza muscular:exercício, estresse emocional, temperaturas elevadas,infecções e certas drogas (aminoglicosídeos, fenitoína eanestésicos locais), gravidez e cirurgias (TURNER, 2007).

Os músculos mais comumente afetados são:levantador da pálpebra superior, extra-oculares, dosmembros proximais, facial e extensores do pescoço. Osmúsculos extra-oculares são afetados em cerca de 50%dos pacientes que apresentam MG, e em 90% dospacientes durante alguma fase da doença, normalmentedurante a leitura ou ao dirigir por período prolongado. Afraqueza da musculatura extra-ocular comumente podeprovocar a diplopia e a ptose palpebral, com característicaassimétrica e flutuante. Ptose é uma característicacomumente apresentada, que melhora com aplicação degelo sobre a pálpebra e após o sono. Ela pode serunilateral ou bilateral, parcial, flutuante, levando aconfusão no diagnóstico inicial, pois pode serconfundido com outros distúrbios oculares. Outro sinalimportante é a observação do “lid twitch” descritoprimeiramente por Koogan, em 1965. Nesta avaliação,quando se pede ao pacientes para olhar de baixo paracima, a pálpebra muitas vezes executa um movimentoexagerado, além do necessário para o movimento ocular,correspondente, para em seguida cair um pouco. Aparalisia ocular é frequentemente assimétrica, flutuante,podendo imitar diversas oftamoplegias. A pupila não éafetada pela MG (TURNER, 2007; BUCKEY, 2008).

A face encontra-se pouco expressiva e alguns


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pacientes podem apresentar fadiga severa e fraquezadurante a mastigação, sendo incapazes de manterem aboca fechada. A voz nasal torna mais suave e fraca àconversação, e a regurgitação nasal pode ocorrer devidoà fraqueza da musculatura do palato. A disfonia éresultante da fraqueza da laringe, que acarreta na aberturaanormal das cordas vocais e estridor laríngeo,provocados pela obstrução das vias aéreas superiores,enquanto a disfagia ocorre devido à fraqueza dosmúsculos da deglutição e mastigação. As dificuldadesna fala, deglutição e mastigação também podem surgircomo queixa inicial, porém a frequência destes sintomasé mais raro que os sintomas oculares. A disfagia e fraquezados músculos mastigatórios persistem em longo prazo,e podem acarretar em emagrecimento pronunciado. Afraqueza em membros superiores é mais evidente e comumquando comparada com os membros inferiores. Comose trata de uma desordem da JNM, não é esperadoqualquer alteração cognitiva, sensorial ou autonômica.Por outro lado, não é incomum o paciente com MGapresentar sintomas de depressão (KOTHARI, 2004;TURNER, 2007).

Diagnóstico da MG

O diagnóstico da MG é frequentemente baseadona história clínica, no exame físico e em alguns examesque avaliam a função neuromuscular. Entretanto, odiagnóstico se torna difícil em pacientes com fraquezafocal de determinados grupos musculares, como osmúsculos respiratórios; além de existir um longo períodoentre a instalação dos sintomas e o diagnóstico. Estadificuldade no diagnóstico ocorre pelo fato da MG seruma doença relativamente rara, e doenças mais comunscomo acidente vascular encefálico, doença do neurôniomotor ou histeria podem ser diagnosticados erronea-mente. Além disso, a característica flutuante da doençatambém pode gerar confusão e atraso no diagnóstico(CIRILLO, 2008).

Os testes que visam auxiliar a confirmação dadoença consideram características como diplopia, ptosepalpebral, cansaço ao mastigar, fraqueza de musculaturafacial, comprometimento na deglutição, queda damandíbula, emagrecimento inexplicável, dificuldaderespiratória, entre outros. O exame clínico ainda inclui oexame dos músculos da face, orofaringe, da musculaturado pescoço, membros superiores e inferiores, incluindoas manobras deficitárias da queda da cabeça, dos braçosestendidos e o teste de Mingazzini para membros infe-riores, que exigem a manutenção da postura por aproxi-madamente dois minutos, além da análise dos músculosrespiratórios (KOTHARI, 2004).

Os exames que auxiliam na confirmação do

diagnóstico clínico são os testes farmacológicos,imunológicos, eletrofisiológicos, laboratoriais eradiográficos, prova de função tireoidiana e pulmonar,testes oftalmológicos e biópsia muscular. Eventualmentea biópsia muscular pode ser uma alternativa paradefinição do diagnóstico, principalmente na tentativade distinguir a MG das miopatias (KOTHARI, 2004;KINALI et al., 2008).

A avaliação mais sensível e específica para odiagnóstico da MG é a presença de anticorpos dos AChR,considerado um padrão na detecção desta doença. Oteste anticolinesterase é baseado na melhora clínicainduzida por inibidores de acetilcolinesterase, prolon-gando os efeitos da ACh sobre os receptores dispo-níveis. O Cloridrato de Edrofônio (Tensilon®) é o maisutilizado, pois tem início de ação rápido (30 segundos) eefeito de curta duração (5 minutos). Após o examecompleto de força muscular, uma injeção de atropina éaplicada. Esta injeção tem o objetivo de proteger opaciente dos agentes anticolinesterásicos e nãodesenvolver os efeitos colaterais muscarínicos, além deservir como placebo para os grupos-controle em casosde estudos. Após dois minutos da injeção, outraevolução de fraqueza muscular é observada. Então, éinjetada uma dose intravenosa de Tensilon®, acarre-tando novamente a melhora da força muscular. Se nãohouver melhora, outra dose desta última droga é admi-nistrada. O resultado positivo do teste seria a melhorasignificante do desempenho muscular. Apesar de ser ummétodo eficaz e rápido, representa pequeno risco, porémnão insignificante para o paciente, e deve ser utilizadocom cautela, pois pode ocorrer parada respiratória earritmia cardíaca. O resultado positivo claro associado àfadiga e fraqueza muscular pode ser suficiente paraconfirmar o diagnóstico de MG. Neste exame falso-positivos são raros, porém o resultado positivo isoladonão é 100% específico para MG, podendo variar entrediversas doenças como a doença do neurônio motor e obotulismo. Por outro lado, o resultado negativo tambémnão exclui a MG.

Podem ser detectados anticorpos contra os AChRem 80% a 90% dos pacientes com a forma generalizadada MG no soro sanguíneo, e 45% a 65% em pacientescom a forma ocular. A presença ou quantidade de anti-corpos não está relacionada com a severidade da doença(KOTHARI, 2004, BUCKEY, 2008).

O comprometimento da tireóide é comumenteinvestigado no diagnóstico diferencial, pois aproxima-damente 20% dos pacientes com MG apresentam timoma,enquanto que 70% desenvolvem hiperplasia do timo.Para detectar estas anormalidades, todos os pacientescom MG devem realizar o exame de tomografia compu-tadorizada (TC) com contraste do tórax. O exame de


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radiografia do tórax também deve ser realizado comoexame de rotina, porém não deve substituir o exame deTC (KOTHARI, 2004; KINALI et al., 2008).

O exame eletrofisiológico, apesar de não serespecífico, pode revelar anormalidades característicasdos pacientes com MG, e envolve uma rotina de testesde condução nervosa, estimulação repetitiva do nervo,teste de exercício e eletromiografia (EMG). A estimulaçãoelétrica repetida com taxas lentas é enviada ao músculoe são medidos assim os potenciais de ação do músculo.A amplitude dos potenciais de ação na transmissãoneuromuscular normal não mudam, porém na MG ocorreredução da amplitude conforme o músculo é estimuladorapidamente. Este teste pode ser utilizado após o testeanticolinesterásico. O teste de exercícios deve ser feitojuntamente com a estimulação repetitiva do nervo, poisa diminuição dos potenciais de ação geralmente éobservada após os exercícios. (KOTHARI, 2004;THANVIN, LO, 2004)

Entre os exames de eletrodiagnóstico, a eletro-miografia (EMG) da fibra muscular é a mais sensível paradetectar os distúrbios da transmissão neuromuscular. Oregistro é feito pela estimulação de duas fibras mus-culares em uma única unidade motora. Apesar da EMGde única fibra ser o exame mais sensível para a análise datransmissão neuromuscular, ela não é específica, ou seja,os resultados podem também ser anormais em grandevariedade de doenças neuropáticas ou miopáticas. Comisso, os resultados dos exames de eletrodiagnósticodevem ser interpretados dentro do contexto das apresen-tações clínicas da doença (HILL, 2003; KINALI et al.,2008).

Para diagnosticar a MG é necessário excluir outrascondições que podem de alguma forma ser similares àdoença. O diagnóstico diferencial inclui doenças comocompressão dos nervos cranianos por massas intra-cranianas, síndrome miastênica induzida por drogas,doenças da transmissão neuromuscular congênitas,miopatias mitocondriais e miotonias. Além disso, ospacientes com MG podem apresentar uma doençaautoimune associada (KOTHARI, 2004; KINALI et al.,2008).

A haptoglobina (HP) é uma á2-glicoproteína dafase inflamatória aguda sintetizada no fígado, que seliga a hemoglobina livre no plasma. É utilizada comomarcador de diferentes doenças, uma vez que é possíveldetectar níveis aumentados desta proteína na fase agudade processos inflamatórios ou infecciosos (OLIVEIRAet al., 2008).

OLIVEIRA et al., 2008, em um estudo pioneiro,relacionaram os níveis elevados de HP com a fase ativada MG, sugerindo que a dosagem desta proteína podeser útil como marcador da atividade clínica na MGquando não há outra doença associada.

Tratamento da MG

Tratamento não Farmacológico da MG

Timectomia

A timectomia é uma importante intervençãocirúrgica, usualmente realizada nos primeiros anos apóso diagnóstico da MG. Isto tem sugerido que a sensi-bilização inicial de anticorpos para AChR ocorre pelopróprio timo A resposta máxima é frequentemente notadaentre 2-5 anos após a cirurgia. (CIRILLO, 2008).

Embora não haja evidências que a timectomia trajabenefícios, alguns pesquisadores provaram que muitospacientes tiveram melhora no pós-operatório. (YANG etal., 2008).

Existem duas indicações para a timectomia na MG:1. Para os 10% dos pacientes que tiverem timoma

com localidade potencialmente invasiva;2. Para pacientes jovens com MG generalizada,

onde a timectomia é realizada para tratar oprocesso básico da doença (CIRILLO, 2008).

A timectomia não está bem investigada comestudo clínico controlado, randomizado e prospectivono tratamento da MG, entretanto esta forma de trata-mento tem sido utilizada empiricamente e largamenteaplicada. A timectomia também é recomendada parapacientes com MG autoimune não-timomatosa comoopção de aumento da probabilidade de remissão oumelhora. Com base em dados histopatológicos, pacientesAChR negativos e MUSK negativos, têm uma patologiatímica similar ao da clássica MG anti-AChR e podem sertimectomizados. A timectomia não é recomendada empacientes com anticorpos para MUSK, pois a análiseretrospectiva indica uma falta de patologia tímica típica,a qual é claramente diferente do tipo mais comum da MG(GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Não há um consenso entre a menor ou maior idadepara se fazer a timectomia. Ela é recomendada empacientes entre 10-50 anos de idade com estabelecimentorelativamente recente da MG (entre 3-5 anos após aprimeira manifestação). Entre idades de 6-10 anos aindicação para timectomia é controversa. Pacientesmaiores que 60-65 anos não são usualmente timecto-mizados, exceto aqueles com timoma. Um timoma malignoé normalmente considerado uma indicação absoluta paratimectomia, em qualquer idade (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Os pacientes precisam ser medicados paraotimizar a cirurgia, e relaxantes musculares devem serevitados. Os benefícios levam meses ou anos para setornarem aparentes em centro com experiência no


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gerenciamento perioperatório de pacientes com MG, atimectomia é um procedimento relativamente seguro. Nãoé necessário descontinuar a azatioprina antes e depoisda cirurgia. Durante o período pré e pós-operatório, apiridostigmina oral pode ser trocada por piridostigminaintravenoso (i.v). Se a severidade da timectomia é mar-cante ou severa, pré-tratamento com drogas imunossu-pressoras ou plasmaferese é claramente recomendada(TURNER, 2007; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Plasmaferese

A plasmaferese (PFE) é um procedimentoterapêutico, usado há mais de 30 anos, bem estabelecidoe comumente usado em muitas desordens, onde umaetiologia autoimune é conhecida ou suspeitada. A PFEremove anticorpos e substâncias que levam às desordensimunomediadas, sendo possível o controle dos sintomasdas doenças. A etiologia imune tem sido implicada napatogênese de algumas doenças neurológicas, como nocaso da MG. Ela é utilizada sozinha ou em combinaçãocom outras opções de tratamento, como a terapia defrente para esta doença. Outras modalidades detratamento, incluindo imunoglobulina i.v. para pacientescom MG, têm sido usadas para o controle da doença.Estudos indicam que podem acontecer complicações coma PFE, e, além disso, há um número limitado de testesclínicos e poucos dados acerca de segurança e eficáciaem curto e em longo prazo da PFE (KAYNAR et al.,2008).

É um procedimento rápido, mas com melhoratemporária pela redução de anticorpos anti-AChRcirculantes. Ela é usada para atingir um controle rápidoquando o paciente tem MG severa ou encontra-se emcrise miastênica, no pré e pós-operatório da timectomiaou durante o período onde agentes imunossupressoresnão estão sendo efetivos. A melhora acontece normal-mente em torno de 4-10 semanas. A sua desvantagem é oalto custo dos profissionais e dos equipamentos, ascomplicações agudas (hipotensão e desordens nacoagulação), e o aumento na disponibilidade daimunoglobulina. Há duas técnicas para o PFE: separaçãode plasma por um separador de células (centrífuga), efiltração membranar (TURNER, 2007).

Em um típico protocolo de PFE, usam-se 4 ou 5trocas de 40-50 mL/kg corporal durante uma semana oumais, até o paciente mostrar uma melhora satisfatória. APFE é indicada para remover anticorpos patogênicos ecitocinas. A melhora dos sintomas pela PFE é mais devido,provavelmente, à remoção de anticorpos do que a umbloqueio direto sobre o efeito da AChR. Frequentemente,os efeitos da PFE são mais demorados e se tornamaparentes depois de 2 ou mais dias, devido usualmente

à remoção dos anticorpos que acontece indiretamente,por exemplo, por um aumento no turnover de receptoresou por uma lise mediada pelo complemento na membranapós-sináptica. Embora não haja atualmente uma idadelimite para o tratamento, em pacientes idosos comdisfunções em múltiplos órgãos, o PFE leva a um aumentono risco de sérias complicações, como reações cardio-vasculares sistêmicas, distúrbios hidroeletrolíticos,septicemia e trombose. (GOLD, SCHNEIDER-GOLD,2008).

Em conclusão, a PFE é uma opção de tratamentoefetiva em pacientes com MG, podendo controlar aprogressão da doença quando realizada no seu início.Ela parece ser um procedimento relativamente seguro,entretanto, o seu papel acerca de tratamento de pacientesem curto e em longo prazo deve ser melhor investigadopor estudos clínicos prospectivos randomizados,conduzidos com um grande número de pacientes(KAYNAR et al., 2008).

Fisioterapia

Os princípios que fundamentam a prescrição deexercícios terapêuticos nas doenças neuromusculares(DNM) incluem manutenção da força muscular(respeitando as limitações do processo da doença) eprevenção da atrofia. Pesquisas mostram que ofortalecimento de membros inferiores e programas deexercícios aeróbicos de baixo impacto podem ser bené-ficos a pessoas com leve a moderada MG ou DNM(SANTOS et al., 2008).

O exercício terapêutico atua como uma estratégiaefetiva na redução da fadiga generalizada e de variáveispsicológicas, como raiva, depressão, tensão e confusão,conforme medido por o “Profile of Mood States”. Alémdisso, o exercício traz efeitos fisiológicos, como aumentodo número e densidade de mitocôndrias, aumento damassa muscular esquelética, do tamanho dos leitoscapilares e melhora da degradação do lactato. Com isso,há melhora da resposta à fadiga, embora seja difícil parapacientes com MG completarem exercícios com muitasrepetições (SANTOS et al., 2008).

Tratamento Farmacológico da MG

Antigamente, a MG causava, com freqüência,incapacidade grave e crônica, além de elevada morta-lidade. No entanto, as opções de tratamento disponíveisna atualidade melhorou o prognóstico e a expectativa devida do paciente. Além disso, a crise miastênica (comfalência respiratória) é agora rara (menos que 2%) empacientes adequadamente tratados com imunossu-pressão em longo prazo, e monitorado por especialistas.


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Portanto, muitos pacientes devem tomar medicaçõesimunossupressoras durante anos ou por toda a vida,apesar dos riscos de efeitos adversos associados. Emgeral, a idade do paciente, o grau de progressão dadoença, a distribuição e a gravidade da fraqueza muscularpodem servir como guia para o plano de tratamento(KOTHARI, 2004; GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

O tratamento farmacológico da MG pode envolverdiversas etapas:

1. Tratamento inicial com inibidores daacetilcolinesterase (AChE). Entretanto, estasdrogas isoladamente não são usualmenteadequadas para o controle da doença,necessitando de terapias adicionais;

2. Frequentemente, um tratamento imunossu-pressor é adicionado, iniciando-se comtimectomia ou altas doses de corticosteróides;

3. Em longo prazo, outros imunossupressoressão adicionados por serem mais seletivos;

4. Terapias em curto prazo, como imunoglobulinaintravenosa ou plasmaferese podem serefetivas em estágios iniciais do tratamento,antes da timectomia ou estágios tardiosdurante uma exacerbação.

O tratamento atual se baseia na utilização de inibi-dores da acetilcolinesterase, corticosteróides, timecto-mia, imunosupressores, imunoglobulina intravenosa eplasmaferese (THANVI, LO, 2004).

Inibidores da acetilcolinesterase

Os inibidores da acetilcolinesterase (IAChE) têmsido usados para o tratamento da MG há mais desessenta anos como a terapia de primeira escolha empacientes sintomáticos, apesar de não alterar o curso dadoença, gerando apenas benefícios sintomáticos poraproximadamente 4 horas. Nas últimas três ou quatrodécadas, eles têm sido menos usados como único trata-mento em MG moderada para severa e/ou progressiva.Isto baseia no fato de que os IAChE podem ter umameia-vida variável em pacientes com doença severa euma absorção reduzida das formulações orais. Alémdisso, uma alta dosagem pode levar à dessensibilizaçãodos AChR, aumentando a fraqueza muscular (KOTHARI,2004; LINDSTROM, 2002; JANI-ACSADI, LISAK, 2007)

A piridostigmina é a droga mais comum usada daclasse do IAChE, por ser bem tolerada pelos pacientescom MG e possuir menos efeitos adversos. O tratamentoé iniciado com pequenas doses (30 mg/dia), podendoser lentamente aumentada até 90 mg/dia para ostratamentos dos sintomas dos pacientes. Ela possuirápida ligação ao seu sítio de ação (15-30 minutos), que

dura por quatro horas. Seus principais efeitos colateraisincluem diarréia, dor abdominal e salivação excessiva.Esses efeitos colaterais muscarínicos podem ser tratadoscom drogas anticolinérgicas, como propantelina oudifenoxilato, sem afetar os receptores nicotínicos na JNM.Outros anticolinesterásicos são também usados como aneostigmina e o edrofônio (de curta ação) (TUNER,2007).

O mecanismo de ação dos IAChE acontece porinibição da enzima sináptica AChE, que leva a umaumento da ACh na fenda sináptica, aumentando adisponibilidade da ACh para agir nos respectivosreceptores na membrana pós-sináptica (TURNER, 2007;CIRILLO, 2008).

Imunossupressores

a) Glicocorticosteróides

Os esteróides, devido a sua ação imunossu-pressora, são usados juntamente com os IAChEs para otratamento sintomático durante o processo da doençaem pacientes com MG refratária média ou moderada/severa. Um efeito gradual da prednisona (ou de um GSequivalente) é esperado, o qual se inicia após poucosdias, sendo mais evidente depois de duas semanas, comefeito máximo após alguns meses. As poucas publicaçõesde ensaios com prednisona versus placebo, ou emcombinação com outras drogas, confirmam a sua eficáciaterapêutica (TURNER, 2007; GOLD, SCHNEIDER-GOLD,2008).

Mais que 10% dos pacientes podem apresentaruma piora na fraqueza miastênica induzida por GS. Esseefeito adverso pode ser devido a uma ação direta sobrea transmissão neuromuscular, levando a riscosconsideráveis sobre a piora induzida por esteróides, epodendo ainda requerer ventilação mecânica quando ossintomas bulbares forem dominantes. Isto pode serevitado por um aumento gradual da dose das medicaçõesesteroidais durante o curso das semanas ou poratenuação dos sintomas através de procedimentos comotroca de plasma ou imunoglobulina intravenosa, o qualpode reduzir a rápida exacerbação induzida pelo esteróide(GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Os efeitos colaterais em longo prazo com otratamento com GS incluem todas as características dasíndrome iatrogênica de Cushing (desordem endócrinacausada por níveis elevados de GS no sangue), para asquais os pacientes devem ser rigidamente monitoradose tratados, incluindo osteoporose, hipertensão, exacer-bação ou precipitação de diabetes, obesidade, úlcerasgastrointestinais, cataratas, infecções oportunistas esepticemia, hipertensão e distúrbios eletrolíticos (em


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particular perda de potássio) (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Formulações com corticosteróides podem serdivididas quanto a duração da supressão da ACh como:

1. Formulações de curta duração (prednisona eprednisolona com efeito menor que 24-36h);

2. Formulações de duração intermediária(triancinolona);

3. Formulações de longa duração (dexame-tazona) (JANI-ACSADI & LISAK, 2007).

4. O mecanismo de ação dos GS envolveinterações entre os esteróides e os receptoresintracelulares, que pertencem à superfamíliados receptores que controlam a transcriçãogênica. Os GS após penetrarem nas células,se ligam a receptores específicos (GRa, GRb)no citoplasma, que exibem alta afinidade pelosGS, e estão presentes em praticamente todosos tecidos. Os complexos esteróides-receptores formam dímeros que a seguirmigram para o núcleo e se ligam a elementosde respostas aos esteróides no DNA. O efeitoconsiste em repressão (impedir a transcrição)ou em indução (iniciar a transcrição) de certosgenes (JANI-ACSADI & LISAK, 2007).

A repressão é necessária para a ação imunossu-pressora, portanto, importante no tratamento da MG. Elaé obtida através da inibição de diversos fatores detranscrição como AP-1 (heterodímero das proteínas Fose Jun, produtos dos proto-oncogenes, c-fos e c-jun) eNF-êB. Estes fatores de transcrição normalmente“desreprimem” os genes da cicloxigenase-2, de váriascitocinas (por exemplo, interleucinas) e de fatores deadesão, bem como a isoforma induzível de óxido nítricosintase. A transcrição basal e a transcrição induzida dosgenes da colagenase são modificadas e ocorre inibiçãoda indução dos genes da osteocalcina nos osteoblastospela vitamina D3. A indução envolve a formação de RNAmespecíficos que dirigem a síntese de proteínasespecíficas (GOODMAN, GILMAN, 2006; RANG, 2008).

b) Outros imunossupressores

A MG é uma doença auto-imune, por isso um dosprincipais objetivos do tratamento envolve a supressãodo sistema imunológico. A imunossupressão é utilizadacom algum sucesso na maioria dos pacientes com MG,pois promove melhora da força muscular por meio daalteração do processo de destruição dos receptores pelosanticorpos. Porém, esta terapia diminui a capacidade dopaciente de lutar contra os organismos invasores. O iníciodo tratamento deve ser feito com muita cautela, pois

existe o risco da exacerbação da fraqueza muscular(THANVI, 2004).

Muitos pacientes requerem uma pequena dosede esteróides para controlar a progressão da doença.Porém, os seus efeitos colaterais em longo prazo levam ànecessidade de introdução de outros imunossu-pressores, como por exemplo: azatioprina, micofenolato,ciclosporina, metotrexato e ciclofosfamida (TURNER,2007).

A azatioprina (AZA) é um agente citotóxico eimunossupressor extensamente utilizado no tratamentoda MG, que interfere na síntese de purinas, sendometabolizado em mercaptopurina, um análogo da purina,que inibe a síntese de DNA. Atua sobre a proliferaçãode linfócitos e induz linfopenia de células B e T(interferindo em sua síntese e funcionamento). Destaforma, reduz o nível de anticorpos contra os AChRs naJNM, tornando-se a opção de tratamento quando oscorticosteróides forem contra-indicados ou em casos deresposta insuficiente ao esteróide. A resposta terapêuticaocorre em 4 a 12 meses, sendo o efeito máximo obtidoapós 6 a 24 semanas (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

A imunossupressão ocorre em pacientes tratadoscom AZA mais do que em pacientes tratados com drogascitotóxicas, como a ciclofosfamida. AZA possui tambémpropriedades médias inflamatórias, e tem sido usadacomumente como adjuvante para reduzir a dose dosesteróides necessários, mas ela pode ser usada sozinhapara manutenção do tratamento em longo prazo, por serum agente imunossupressor bem tolerado. A incidênciade sérios efeitos colaterais da AZA é surpreendentementebaixa, por isso tem sido usado em longo prazo por muitospacientes. O efeito adverso mais sério em longo prazo éo desenvolvimento de linfoma, e por isso, os pacientesdevem ser monitorados cuidadosamente durante otratamento. AZA é potencialmente teratogênico emutagênico, desta forma, os pacientes devem seradvertidas sobre o uso de medidas contraceptivasdurante e após o seu tratamento (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

O Micofenolato de mofetila (MMF) tem sidousado como uma alternativa para o AZA no tratamentoda MG. Trata-se de uma potente droga imunossupressoraque foi primeiramente usada para prevenção de rejeiçãode transplantes de órgão, e então foi introduzido para asterapias de doenças auto-imunes da pele, olho e artritereumatóide, entre outros. O seu uso na MG com sucessotem sido descrito em vários ensaios clínicos pequenos,nos quais a principal vantagem tem sido sua tolera-bilidade e perfil de segurança (GOLD, SCHNEIDER-GOLD,2008).

MMF é convertido no organismo em ácidomicofenólico, que restringe a proliferação dos linfócitos


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B e T, e diminuem a produção de células T citotóxicas aoinibir a inosina monofosfato desidrogenase (essencialna biossíntese de novo de purinas). As células B e Tdependem particularmente desta via (por serem peculiaresna obtenção de purinas necessárias para a síntese deDNA ao sintetizá-las de novo) de modo que a drogapossui ação bastante seletiva sobre estas células. Seusefeitos adversos incluem sintomas gastrointestinais,hemorragia gastrointestinal, leucopenia e infecção. Emcomparação com a AZA, o MMF tem baixa hepato-toxicidade, mas o risco de linfoma secundário pode serelevado (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

JANSEN et al (2008) relatou que a administraçãoem curto prazo do MMF é capaz de agir como uma drogaimunossupressora em modelo animal de MG. E conse-quentemente melhorar as características clínicas porfacilitar a transmissão neuromuscular. Além disso, o autorsugere que estes dados fortalecem o uso do MMF comoum tratamento na MG humana, embora maiores estudosclínicos sejam necessários para determinar o uso exatodo MMF como terapêutica única ou como tratamentoassociado com outras drogas imunossupressoras.

A ciclosporina possui numerosas ações sobrevários tipos de células:

1. Diminuição da proliferação clonal de célulasT, primariamente por inibir a liberação de IL-2,e possivelmente, também, ao reduzir aexpressão dos receptores de IL-2;

2. Redução da indução e proliferação clonal decélulas T citotóxicas a partir de células Tprecursoras CD8+;

3. Redução da função das células T efetoras quemedeiam respostas celulares, por exemplo,redução da hipersensibilidade de tipo tardio;

4. Alguma redução das repostas das células Bdependentes das células T.

A principal ação consiste num efeito inibitóriorelativamente seletivo sobre a transcrição do gene daIL-2, embora tenha sido relatado um efeito sobre atranscrição dos genes do interferon-ã e da IL-3.

Ciclofosfamida e metotrexato são potencialmenteusados em pacientes com MG muito severa, que nãorespondem ao tratamento básico, mas estas drogaspossuem sérios efeitos adversos em longo prazo. Elespodem ser usados em pacientes resistentes ao trata-mento, depois que todas as outras opções tiverem sidotentadas (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

A ciclofosfamida é um forte imunossupressor, queatua contra a atividade dos linfócitos B e na síntese deanticorpos, agindo quando em altas doses, na funçãodos linfócitos T. A ciclofosfamida intravenosa é capazde reduzir os esteróides sistêmicos sem provocar a

deterioração da força muscular ou gerar efeitos colaterais.Contudo, o uso deste medicamento nos pacientes comMG é limitado devido ao risco de toxicidade, desdenáuseas, vômitos, até depressão da medula óssea (GOLD,SCHNEIDER-GOLD, 2008).

O Metotrexato é um antagonista do folato,essencial para a síntese de nucleotídeos de purina e dotimidilato, que por sua vez são indispensáveis para asíntese de DNA e a divisão celular. Sua principal açãoconsiste em interferir na síntese do timidilato.

Imunoglobulina Intravenosa (IGIV)

IGIV tem demonstrado ser efetiva no tratamentoda MG, e possui indicações similares ao procedimentoPFE. O seu mecanismo de ação ainda não está totalmenteelucidado, entretanto, ele pode envolver a remoção deanticorpos contra AChR ou de células T envolvidas naprodução destes. PFE atua mais rapidamente que a IGIV,mas a comparação direta dos dois tratamentos temmostrado que eles possuem efeitos equivalentes emlongo prazo (TURNER, 2007).

Imunoglobulinas fazem parte do sistema de defesaimune do corpo. O seu mecanismo de ação nas doençasautoimunes é complexo e não completamente elucidado.IGIV parece afetar a homeostasia imune por interferênciaem múltiplos níveis. O modo de ação mais relatado ésemelhante à modulação da resposta de autoanticorpospatogênicos. Outras ações incluem a inibição da ativaçãoda via complemento e interferência com a formação docomplexo de ataque à membrana (MAC), modulação dosreceptores Fc, down regulation das respostas decitocinas patogênicas, supressão da função das célulasT, e interferência no reconhecimento de antígenos (JANI-ACSADI, LISAC, 2007).

Atualmente, há evidências convincentes de queo tratamento com IGIV é eficaz na MG. IGIV tem um papelimportante como intervenção aguda sobre a fraquezaprogressiva rápida ou como uma terapia crônica demanutenção, quando todas as outras modalidades detratamento tiverem falhado ou forem contra-indicados.A resposta clínica da IGIV é similar, porém mais lenta quea troca do plasma. Mas fornece uma alternativa nas crisesmiastênicas quando a PFE é contra-indicada ou nãodisponível, ou quando o acesso vascular é problemático(GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

ZINMAN et al (2007) realizaram um estudorandomizado com pacientes que receberam infusão com2g/kg de corpo de IGIV ou placebo. Avaliaram o grau deintensidade da MG nos dias 14 e 28 após o tratamento.Os pacientes tratados com IGIV tiveram uma melhorasignificativa sobre a força muscular, especialmente nospacientes com fraqueza muscular mais pronunciada.


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A dose de IGIV é usualmente 400 mg/kg/dia porcinco dias. A resposta do paciente a IGIV acontece emtorno de 4-5 dias, e seus efeitos duram por váriassemanas. Quando a IGIV é administrada, os pacientesdevem receber também medicação imunossupressorasimultaneamente. Reações adversas ocorrem em menosque 10% dos pacientes, incluindo dores de cabeça,meningites assépticas e raramente falência renal.Pacientes com deficiência seletiva a IgA (em torno de 1em 300) podem desenvolver anticorpos IgA, causandoreações anafiláticas com o tratamento repetido (GOLD,SCHNEIDER-GOLD, 2008).

O uso de altas doses tem ganhado larga aplicaçãono tratamento de doenças autoimunes e neuromuscularesmediadas imunopatologicamente. O aumento deinteresse pelo tratamento com a IGIV pode ser explicadopor diferentes fatores, como a facilidade de adminis-tração, menores efeitos colaterais quando comparadacom a PFE. Ela se tornou a primeira linha terapêutica emmuitas doenças neuromusculares imunomediadas (JANI-ACSADI, LISAC, 2007).

A terapia com IGIV possui algumas desvan-tagens: inconsistência nas respostas, escassez deestudos em longo prazo no tratamento da MG e custossignificativos associado a altas doses necessárias deIGIV (GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Perspectivas da MG

Muitas técnicas e medicamentos estão sendoutilizados no tratamento da MG. Entretanto, a maioriados pacientes miastênicos apresenta consideráveisreações adversas pela ausência de tratamentos maisespecíficos.

BORJA (2008) relata que a crotamina, uma toxinado veneno da cascavel, já apontada como um potenteanalgésico, inibidora na formação de tumores e trans-portadora de medicamentos ao interior das células, podeser também um poderoso tônico muscular; tornando alvode interesse médico para o tratamento da MG. Estudosdo trabalho de pós-doutorado da toxinologista SaraguaciHernandez Oliveira constataram que a substânciaaumentou a força muscular esquelética de ratos, e emmúsculos esqueléticos isolados de camundongos. Acrotamina mostrou-se capaz de reverter a paralisiacausada pela tubocurarina. Caso os resultados dostestes com a crotamina mostrem-se capaz de aumentar aforça dos ratos miastênicos, ela poderá tornar-se basepara a fabricação de medicamentos alternativos paracombater os sintomas da MG, com menores efeitoscolaterais comparado com os dos medicamentos jáexistentes.

Recentes estudos sugerem uma relação entre a

prolactina e o desenvolvimento da MG, visto que aprolactina pode ser sintetizada e secretada a partir delinfócitos T. Além disso, ela tem sido classificada comouma citocina reguladora do sistema imune, pois regula afunção das células T. A hipótese de seu mecanismo deação é que a prolactina se liga competitivamente aosreceptores para IL-2 quando seus níveis aumentam e,desta forma, o efeito da IL-2 sobre células T reguladorasCD4+ CD25+ é bloqueado. Consequentemente, pacientescom hiperprolactinemia e doenças autoimunes, como aMG, apresentam uma diminuição das células Tregulatórias CD4+ CD25+. Estes dados reafirmam ahipótese de que a prolactina desempenha um papelimportante na patogênese da MG, regulando a funçãode linfócitos T, podendo ser um alvo terapêuticopromissor para a MG (YANG et al., 2008).

Os Anticorpos monoclonais têm se tornado alvoterapêutico para o tratamento da MG. Entre eles, o maisusado é o rituxamabe, um anticorpo monoclonalquimérico contra antígenos CD20 sobre células pré-B ecélulas B, mas não sobre células plasmáticas produtorasde anticorpo ou célula tronco da medula óssea. Ele resultana depleção das células CD20+ via mecanismos múltiplos(GOLD, SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Após um ciclo de tratamento, as células Bcirculantes são reduzidas a 1% ou menos por 6-9 meses.O mecanismo de ação do rituxamabe acontece por mortedas células B., o domínio Fab do rituxamabe, in vitro,liga-se ao antígeno CD20 na superfície do linfócito B, e odomínio Fc recruta funções efetoras imunes que mediama lise da célula B. Ele tem mostrado desencadear viasintracelulares para apoptoses de células B, que envolvema ativação de fosfolipase C, interrupção da transduçãode sinais e ativação da transcrição via 3/IL-6, downregulation de c-myc, e up regulation da pro-apoptoseda molécula Bax. Esta sequência de eventos molecularesresulta na ativação de passos enzimáticos que degradamproteínas celulares com associada condensação nuclear,degradação de DNA, mudanças na membrana citoplas-mática e morte eventual da célula. A importância de cadaum destes mecanismos durante a depleção de células Bin vivo ainda não está totalmente elucidado (GOLD,SCHNEIDER-GOLD, 2008).

Segundo PONSETI et al. (2007), tacrolimus é ummacrolídio e imunomodulador de célula T isolado dacultura de Streptomyces tsukubaens. Constitui uma dasmais recentes descobertas para o tratamento da MG, queprovavelmente atua por três mecanismos: (1) Via receptorrianodina por modulação de canais de cálcio intrace-lulares, aumentando a força de contração muscular; (2)Em receptores para glicocorticóides, aumentando aconcentração intracelular de esteróides; (3) Aumento deapoptose em células T.


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PONSETI et al. (2007) demonstraram que baixasdoses do tracolimus foram efetivas para MG, concluindoque este pode vir a ser incluído no arsenal terapêuticodesta doença autoimune. Entretanto, estudos rando-mizados deverão ser realizados para melhor comprovarsua eficácia e segurança.

CONCLUSÃO

A MG é uma doença da JNM rara, porém tratável.

A identificação precoce da MG e de seus fatoresprecipitantes torna esta patologia mais acessível a novasmodalidades de tratamento. O melhor conhecimentoacerca de seus mecanismos moleculares tem propor-cionado o desenvolvimento de novas opções terapêu-ticas, necessárias para amenizar crises severas, levandoa um prognóstico adequado. Dessa forma, espera-se quenovos estudos possam melhorar a qualidade de vidados pacientes, levando a remissão da doença e nãoapenas tratando a sua sintomatologia.

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CORRESPONDÊNCIA

Alessandra Camillo da Silveira Castello BrancoRua Hermes Viana, 1165, apt-101Edifício Laura Viana - São Cristóvão64052-360 Teresina - Piaui - Brasil

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