atualização no tratamento infecções fúngicas pulmonares miguel aidé-uff 2012

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Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

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Page 1: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Atualização no Tratamento

Infecções Fúngicas Pulmonares

Miguel Aidé-UFF2012

Page 2: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Números de anti-fúngicos disponíveis aumentou 30% desde 2000

Atualmente, existem 15 agentes aprovados para uso clínico

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 3: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Drogas para Tratamento de Infecções Fúngicas Sistêmicas

AmBisome

Fluconazol

Amphocil

Abelcet

Itraconazol

Cetoconazol

5-fluorocitosinaAnfotericina B

Caspofungina

Voriconazol

Posaconazol

Page 4: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

I-Polienos: Anfotericina B (AMB) e Nistatina

Polienos ligação ao ergosterol da parede do fungo rutura da permeabilidade por formação de poros efluxo de K+ e moléculas intra-celulares morte do fungo

AMB : Ação pró-inflamatória estímulo a imunidade inata

AMB interação com TLR-2; CD14; liberação de citocinas, quimiocinas e outros

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 5: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

AMB: resistência

Redução da biosíntese do ergosterolSíntese de esteróis alternativos

redução da afinidade para AMB

Resistência a AMB Aspergillus terreus Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificum Trichosporon spp Candida lusitaniae

Page 6: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Anti-fúngicos

AMB – Via endovenosa(EV) e via inalatória

Formulações:

Anfotericina B deoxicolato (AMB-D) - FungizonAnfotericina B liposomal (L-AMB) - AmbisoneAnfotericina B complexos lipídeos (ABLC) - AbelcetAnfotericina B dispersão coloidal (ABCD) – Amfotec;Amfocil

Baixa concentração no LCR < 5% da concentração do soro e no vítreo

Page 7: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Indicação:FDA

Aspergillus

Cryptococcus

Blastomyces

Candida

Histoplasma

Zygomycoces

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 8: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Resposta clínica em Leveduras

76%85%

92%85%

33% 33%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% r

esp

osta

 Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents

Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Page 9: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Resposta clínica em fungos filamentosos

65%75%

59%

86%

50%

0%

10%

20%30%

40%

50%

60%

70%80%

90%

100%

% r

espo

sta

262/402*38/51

10/17

6/7

7/14

 Chandrasekar P, International Journal of Antimicrobial Agents

Volume 27, Supplement 1, June 2006, Pages 31-35

Page 10: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Pontos principais de deposição da ABLC

Zigomiceto

Criptococos

Aspergillus

Histoplasma

PBMicose

Page 11: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Walsh et al. N Engl J Med 2002;346(4):225-234

Neutropenia + febre L- AMB X voriconazole

Aspergilose invasiva segunda linha de tratamento

Walsh et al. Clin Infect Dis 2008;46(3);327-360

Zicomicose demora na prescrição da AMB = 2 vezes mais risco de morte

Chamilos et al. CID,2008

Indicação:

Page 12: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcus spp.

Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780

AMB formação lipídica(L-AMB) Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose

Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

Page 13: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

AMB + 5-Flucitosina meningite por cryptococcus spp.

Saag et al.Clin Infec Dis 2000;3094):710-780

AMB formação lipídica(L-AMB) Micoses endêmicas Histoplasmose; Coccidiodomicose; Blastomicose;Esporotricose

Johson et al.Ann Inter Med 2002;137(2):105-109

Histoplasmose disseminadaBlastomicose moderada, grave e disseminada

Page 14: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

AMB-D – não deve ser usadaL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Indicações: prevenção de infecções fúngicas pulmonares em transplantados de pulmão e em recipientes de TMO

Prevenção da Aspergilose invasiva(98,3%) em pacientes com Neutropenia prolongada – L-AMB / ABCL 2x/semana

Borro et al. Transplant Proc 2008;40(9):3090-3093Rijnders et al. Clin Infect Dis 2008;46(9):1401-1408

Page 15: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

AMB-D – não deve ser usadoL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance

treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?

Eur Respir J 2008;31(4):908-909

Page 16: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

AMB por via inalatória

AMB-D – não deve ser usadoL-AMB - preparação lipídicas são os preferidos

Godet C et al. Efficacy of nebulised liposomal amphotericin B in the attack and maintenance

treatment of ABPA Eur Respir J 2012 39:1261-1263

Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an alternative treatment for ABPA?

Eur Respir J 2008;31(4):908-909

L-AMB manteve o paciente sem recidiva 6 meses após retirada do

CO

Page 17: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

II-Triazólicos

Ação na membrana do fungo por inibição do citocromo P450(CYP)-14--desmetilase dependente, impedindo a conversão do lanosterol ergosterol lise e morte celular

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

A falta do esgosterol aumenta a vunerabilidade do fungo ao estresse oxidativo fagocítico.

O Voriconazol induz a expressão dos TLR2, fator nuclear-kB e TNF-

Page 18: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AZÓLICOS

Prolongamento do intervalo QTc Associação: cisaprida, quinidina, antibióticos

Teratogênico, embriotóxico, leite materno

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 19: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Fluconazol – triazólico mais receitado

Þ Excelente biodisponibilidade

Þ Sangue: 80% da dose ingerida

Þ SNC: 70% da concentração do sangue

Þ 60%-70% eliminado pela urina – dose ajustada

Þ Perfil de efeitos colaterais

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 20: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Fluconazol – triazólico mais receitado

Ativo contra Candida spp, exceto: Candida kruzei, Candida glabrataAtivo para Cryptococcus e CoccidiodomycesNão é ativo contra: Aspergillus, Fusarium, Pseudoallescheria, Zigomycetes

Aumento da concentração dessas drogas: Fenitoina, warfarim, Rifabutina,Ciclosporina

Nivel reduzido associado a Rifampicina

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 21: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

I- Candidíase de oro-faringe (OPC)

100mg/dia por 7-14 dias750mg/ dose única

II- Profilaxia em pacientes de alto risco para doença fúngica invasiva.

400mg/dia nos primeiros 75 dias pós-TMO

Slavin MA et al. J Infect Dis,1995

Papas PG et al. Clin Infec Dis,2004

Page 22: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

III- Criptococose - meningite

Fluconazol 400mg após indução com AMB + 5-Flucitosina

Assintomáticos com cultura (+) de espécimes pulmonares devem ser observados atentamente ou tratamento com Fluconazol 200-400mg por 3-6 meses

2- Sintomáticos leve/moderado

►Fluconazol 200-400mg/dia 6-12 semanas

CID 2000;30:710-718

Consenso em Criptococose. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41(5):524-544

Page 23: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Fluconazol - indicações

IV - Coccidiodomicose:

Meningite : 400-1200mg/dia 2g

Page 24: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Itraconazol

Cápsulas e suspensão com hidroxpropil- ciclodextrin (HPCD)

Depende da acidez do estômago para absorção

Suspensão oral >30% de biodisponibilidade – dose dividida

Dose única estabilidade em 7-14 dias

Determinar concentração sérica: 2 -10g/ml

Metabolizado no fígado CYP450 3A4 hidroxitraconazol

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Page 25: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Itraconazol - indicações

2ª linha na Aspergilose invasiva – “salvage therapy”(EUA)

Histoplasmose e Blastomicose leve/moderada

Aspergilose bronco-pulmonar alérgica

Paracoccidiodomicose

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Page 26: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Itraconazol – efeitos colaterais

náuseas, vômitos <10%

hipertriglicidemia e hipocalemia

Aumento das enzimas hepáticas <5%

Rash e prurido < 3%

Solução oral – intolerância gastro-intestinal = 46% na

dose de 400mg

ICC tem sido descrito

K+, edema e hipertensão : aldosterona like

Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 27: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

Solúvel em água

Estrutura semelhante ao Fluconazol

Amplo espectro de ação, exceção do ZYGOMICETES

Apresentação oral com 90% de biodisponibilidade venosa

3-6mg/Kg/dia nível estável em 5 a 6 dias EV no 1º dia

Evitar refeições com gordura

Johnson LB. CID 2003;36(5):630-607

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Page 28: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol

Anti-fúngicos

6mg/Kg/ EV 2x dia no 1ª dia4mg/Kg/ EV dia duração do tratamento

40 Kg VO – 400mg 2x /dia 1º dia 200mg 2x/dia duração do tratamento

40Kg VO – metade da dose acima

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 29: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol

Anti-fúngicos

Crianças – hipermetabolismo 7mg/kg 2x dia EV ... com 200mg 2x dia

Disfunção hepática – 50% doseDisfunção renal – sem reajuste

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 30: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

Visão anormal > 30% 30’ após infusão

Rash cutâneo

Aumento das transaminases (avaliar FH)

5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia

Descendentes asiáticos - CYP2C9

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 31: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

Visão anormal > 30% 30’ após infusão

Rash cutâneo

Aumento das transaminases (avaliar FH)

5,5 mg/L – alucinações/encefalopatia

Descendentes asiáticos - CYP2C9

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Concentração sérica ≥ 2g/ml é considerada terapêutica

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 32: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol – Indicações

Voriconazole vs. Anfotericina B – Herbrecht R NEJM,2002; CID,2008

► taxa de resposta - 58,2% e 31,6%

►12 semanas de sobrevivência – 70,8% e 57,9%

I- Aspergilose Invasiva

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 33: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Voriconazol – Indicações

Voriconazole vs. Anfotericina B lipossomal Walsh TJ NEJM,2002; CID,2008

II- Neutropenia e febre persistente

III- Fusarium e Scedosporium spp

63% de resposta

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Page 34: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Posaconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos

Supensão oral sabor cereja

2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, a

biodisponibilidade em 98% e 220%

Necessita de monitorização terapêutica da droga (TDM)

Aspergillus ; Zigomycetes

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 35: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Posaconazol – 2ª geração de triazólicos

Anti-fúngicos

Lipofílico, ingerir com alimentos gordurosos

Supensão oral sabor cereja

2 - 4 x/dia com comida ou solução nutritiva, a

biodisponibilidade em 98% e 220%

Necessita de monitorização terapêutica da droga(TDM)

Aspergillus ; Zigomycetes ; C. cruzei; A. terreus

Nível de estabilidade após 7-10 dias de tratamento Indicação primária para micose invasiva é prejudicada

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 36: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Posaconazol – Indicações

Anti-fúngicos

I- Prevenção da Aspergilose invasiva em LMA; TMO(Graft vs. Host disease)- 200mg 3x/dia VO

Ulman AJ. NEJM 2007 ;356(4):335-47Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59CID,2008

II- Salvage therapy, na Aspergilose invasiva- 800mg 3-4x/d

Walsh TJ. Clic Infect Dis 2007;44(1): 2-12

Page 37: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Posaconazol – efeitos colaterais

Anti-fúngicos

Distúrbios gastrointestinais em 14%

Fígado- Aumento da bilirrubinas e transaminases (3%)Cardiovasculares - FE de VE, alongamento do intervalo QT e torsades de pointes

Cornely AO. NEJM 2007;356(4):348-59Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Limper AT et al. Am J Resp Crit Care Med. 2011;183:96-128

Page 38: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Anti-fúngicos

Equinocandins

Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 39: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Equinocandins

Infecções por Candida spp e Aspergillus spp

Não é ativo para Zigomycetes e Criptococcus spp

Inibidor das enzimas 1,2--D glucan e 1,6--D glucan

sintetase alteração da forma e rigidez da célula fúngica

Resistência é incomum

Formulação para uso EV

Não é encontrada em membrana de células dos animais

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 40: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215

Equinocandins

Primeira linha no tratamento das Infecções invasivas por Candida

Aumento da resistência dos trizólicos a Candida

Atividade fungicida

Efeito adversos são raros: taquicardia, hipotensão, tromboflebite

favorável interação com outras drogas

Eficácia igual a AMB com melhor tolerância ao tratamento

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 41: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Equinocandins – Infecções invasivas por Candida

Caspofungin- 70mg/dia 50mg/dia foi comparado com AMB-D – igual sobrevivência e sig.menos EC

Moxa-Duarte J et al.NEJM 2002;347(25)2020-9

Micafungin- 100mg/dia vs. L-AMB – fase IIIMenos EC graves ou saída do trabalho.

Kuse ER et al. Lancet 2007;369(9572):1519-27

Caspofungin vs. Micafungin

Papas PG et al. CID 2007;45(7):883-93

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

Page 42: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Anidulafungin

Anidulafungin vs. Fluconazol na candidíase invasiva

Sucesso terapêutico: 75,6% X 60,2% e baixa taxa de mortalidade , sem superioridade estatística

Reboli AC et al. NEJM 2007:356(24):2472-82

FDA approved

Papas PG et al. CID 2009;48:503-35

Page 43: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Anidulafungin

Tratamento:

Devemos levar em consideração a presença de resistência e

gravidade da doença

Tratamento primário das candidemias

Peritonite; Abscesso intestinal; Osteomielite, Endoardite

Não penetra bem em LCR e vítreo (não monoterapia)

Especial atenção para Asperlilose invasiva

Thompson et al. Clin Chest Med 2009;30:203-215Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

Page 44: Atualização no Tratamento Infecções Fúngicas Pulmonares Miguel Aidé-UFF 2012

Novos Anti-fúngicos

Equinocandins

Todos são altamente efetivos :

Candidíase do orofaringe e do esôfago

Candidíase invasiva

Candidemia

Arnold TM. Proc Am Thorac Soc. 2010;7:222-28

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