Aterosclerose Por Aline Rodrigues – MedUERJ 2017

Resumo – Robbins, Bases patológicas das doenças. Oitava edição.

Arteriosclerose

Literalmente, significa endurecimento das artérias que reflete em espessamento da parede

arterial e perda da sua elasticidade. Há três padrões gerais:

o Arteriosclerose: afeta pequenas artérias e arteríolas e pode causar lesão isquêmica

distal.

o Esclerose medial de Monckeberg: depósitos calcificados nas artérias musculares em

pessoas tipicamente acima de 50 anos de idade. Lesões não invadem a luz do vaso e,

geralmente, clinicamente insignificantes.

o Aterosclerose: padrão mais frequente e clinicamente mais relevante.

ATEROSCLEROSE

Caracterizada por lesões da íntima chamadas ATEROMAS que fazem protusão nas luzes dos

vasos, elas consistem em uma lesão elevada com centro mole, amarelo e grumoso de lipídios

(ppm colesterol e ésteres de colesterol), coberta por uma cápsula fibrosa branca.

Além de obstruir mecanicamente o fluxo sanguíneo, as placas podem romper-se, acarretando

em trombose ou enfraquecer a média subjacente e levar à formação de aneurisma.

Epidemiologia

Fatores de risco: têm um efeito multiplicativo, dois fatores de risco aumentam,

aproximadamente, em quatro vezes o risco.

Fatores de risco constitucionais (não modificáveis) na DCI (doença cardíaca isquêmica):

o Idade: influência dominante. Embora seja, tipicamente, progressiva, se torna

manifesta até a meia idade ou mais tarde. Entre 40 e 60 anos de idade, a incidência de

IAM aumenta cinco vezes.

o Gênero: As mulheres em pré-menopausa são protegidas em relação aos homens de

mesma idade. Depois da menopausa, a incidência das doenças relacionadas a

aterosclerose aumenta e, em idades mais altas, excede a dos homens.

Obs: o efeito ateroprotetor do estrogênio está relacionado com a idade em que a

terapia é iniciada. Em mulheres mais jovens em pós-menopausa há uma redução da

aterosclerose com a terapia, mas o efeito não é claro em mulheres mais velhas.

o Genética: Os antecedentes familiares são o fator de risco independente mais

significativo, como na hipercolesterolemia familiar (pequena proporção dos casos) e

também por fatores multifatoriais como hipertensão e diabetes, cuja predisposição

familiar é muito bem estabelecida.

Resumindo, são: aumento da idade – ser homem – antecedentes familiares –

anormalidades genéticas.

Fatores de risco modificáveis na DCI:

o Hiperlipidemia: e mais especificamente – hipercolesterolemia – e na ausência de

outros fatores, pode sozinha, estimular o desenvolvimento da lesão. O principal

componente do colesterol sérico associada ao risco é o LDL, enquanto que níveis mais

altos de HLD é um fator protetor.

O alto consumo de colesterol e gorduras saturadas na dieta (presentes na gema de

ovo, gorduras animais e manteiga, por ex.,) eleva os níveis plasmáticos de colesterol.

Inversamente, dietas pobres em colesterol e/ou com proporções mais altas de

gorduras poli-insaturadas reduzem os níveis plasmáticos de colesterol.

O exercício e o consumo moderado de etanol elevam os níveis de HDL, enquando a

obesidade e o tabagismo os reduzem. As estatinas são uma classe de drogas que

reduzem os níveis de colesterol circulante por inibição da hidroximetilglutaril coA

(HMG-coA), enzima limitante da biossíntese de colesterol.

o Hipertensão: sozinha, aumenta em 60% o risco de DCI.

o Tabagismo: o prolongado (anos) de um maço de cigarro ou mais por dia duplica a taxa

de mortes por DCI.

o Diabetes melito: induz hipercolesterolemia, e por si só aumenta em duas vezes a

incidência de infarto.

Fatores de risco adicionais:

o Inflamação: Embora alguns marcadores circulantes de inflamação se

correlacionem com o risco de DCI, a proteína C reativa (PCR) emergiu como um

dos mais simples e sensíveis.

PCR – quando secretada pelas células endoteliais no interior da íntima

aterosclerótica, pode ativas as CE a induzir um estado protrombótico e aumentar a

adesividade dos leucócitos ao endotélio. O abandono do tabagismo, a perda de

peso e exercícios reduzem a PCR; as estatinas também a reduzem.

o Hiperhomocistinemia: níveis elevados de homocisteína por consumo baixo de

folato e vitamina B12, homocistinúria por erros inatos do metabolismo .

o Síndrome metabólica: Além da intolerância à glicose, os pacientes exibem

hipertensão e obesidade central; na verdade foi proposto que a sinalização

anormal do tecido adiposo impulsiona a síndrome. A dislipidemia leva à disfunção

de células endoteliais secundária ao aumento do estresse oxidativo; também há

um estado pró-inflamatório sistêmico que predispõe ainda mais á trombose

vascular.

o Fatores que afetam a hemostasia: marcadores da função hemostática como

inibidor 1 do ativador do plasminogênio e a trombina.

o Outros fatores: Fatores associados a um risco menos pronunciado e/ou difícil de

quantificar incluem falta de exercícios, estilo de vida estressante e competitivo e

obesidade (costuma-se associar à hipertensão, diabetes, hipertrigliceridemia e

diminuição da HDL).

Patogenia da Aterosclerose

De acordo com a hipótese da resposta à lesão, a aterosclerose é produzida pelos seguintes

eventos patogênicos:

1 – Lesão endotelial: causa aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e

trombose.

2- Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso.

3- Adesão de monócitos ao endotélio, migração para a íntima e transformação em macrófagos

e células espumosas.

4- Adesão plaquetária.

5- Liberação de fatores das plaquetas, macrófagos e células endoteliais ativadas, induzindo

recrutamento de células musculares lisas, seja da média ou precursores circulantes.

6- Proliferação de cels. Musculares lisas e produção de MEC.

7- Acúmulo de lipídios extracelularmente e dentro das células (macrófagos e céls. musculares

lisas).

Lesão endotelial

A disfunção endotelial mostra um aumento da permeabilidade vascular, aumento da adesão

de leucócitos e alteração da expressão genética, as vias e os fatores que contribuem não são

inteiramente compreendidos. Os culpados etiológicos incluem: hipertensão, hiperlipidemia,

toxinas do cigarro, homocisteína, agentes infecciosos, citocinas inflamatórias como TNF, no

entanto, os principais são DESEQUILÍBRIOS HEMODINÂMICOS e HIPERCOLESTEROLEMIA.

o Desequilíbrios hemodinâmicos: as placas tendem a ocorrer nos óstios de saída de

vasos, nos pontos de ramificações e ao longo da parede posterior da aorda abdominal,

onde há distúrbios dos padrões de fluxo.

o Lipídios: Evidências que implicam a hipercolesterolemia na aterogênese são:

- Os lipídios dominantes nas placas são o colesterol e éster de colesterol.

- Defeitos genéticos na captação e metabolismo das lipoproteínas que causa

hiperproteinemia se associam a uma aterosclerose acelerada.

- A redução do colesterol sérico por dieta ou medicamentos torna mais lenta a

taxa de progressão da aterosclerose e regride algumas placas.

Hiperlipidemia crônica (particularmente, hipercolesterolemia): há lesão

endotelial por produção de radicais livres e aceleramento do decaimento de

NO, reduzindo a atividade vasodilatadora; acúmulo de lipoproteínas no

interior da íntima -> Esses lipídios são oxidados através de radicais livres de O2

gerados localmente por macrófagos e CE. A LDL oxidada é ingerido pelos

macrófagos através de um receptor depurador, distinto do receptor de LDL e

se acumula nos macrófagos que passam a se chamar de CÉLULAS ESPUMOSAS.

A LDL oxidada estimula liberação de fatores de crescimento, citocinas e

quimiocinas pelas CE e macrófagos que aumentam o recrutamento de

monócitos para as lesões, além disso, o LDL é citotóxico para as CE e células

musculares lisas e pode induzir disfunção endotelial.

o Inflamação: as células arteriais disfuncionais expressam moléculas de adesão que

incentivam a adesão de leucócitos e depois migram para a íntima por quimiotaxia.

O recrutamento e a diferenciação de monócitos em macrófagos e depois em

céls.espumosas são, teoricamente, protetores, porque estas céls. removem partículas

lipídicas potencialmente prejudiciais. No entanto, a LDL oxidada potencializa a ativação

de macrófagos e a produção de citocinas como TNF, aumentando a adesão de

leucócitos e produção de quimiocinas que atraem células mononucleares inflamatórias

adicionais. Além disso, macrófagos liberam radicais livres que lesão o endotelial e

libera fatores que atraem mais célula musculares lisas.

Os linfócitos T recrutados para a íntima interagem com os macrófagos e podem gerar

um estado inflamatório crônico, em consequência, os leucócitos ativados e as CE

liberam fatores de crescimento para proliferar céls. musculares lisas e promover

síntese de MEC.

o Infecção: há evidências de que a infecção possam impulsionar o processo inflamatório

local que está por trás da aterosclerose, mas precisa ser comprovada.

Proliferação do músculo liso

A proliferação de células musculares lisas da íntima e a deposição de MEC convertem uma

ESTRIA GORDUROSA, a lesão inicial, em ateroma maduro e contribuem para o crescimento

progressivo das lesões ateroscleróticas.

Vários fatores de crescimento estão relacionados na proliferação de células musculares lisas e

na síntese de MEC como PDGF (por plaquetas locais, macrófagos, CE e céls. musculares lisas),

FGF, TGF-alfa. As céls. musculares lisas recrutadas sintetizam MEC (ppm colágeno) que

estabiliza as placas, no entanto, as céls. inflamatórias ativadas pelos ateromas podem causar

apoptose das céls. musculares lisas da íntima e também podem aumentar o catabolismo da

MEC, resultando em placas instáveis.

Panorama geral

Nas etapas iniciais, as placas da íntima são pouco mais do que agregados de céls. musculares

lisas e de macrófagos sob a forma de céls. espumosas. Com a progressão, o ateroma é

modificado pela MEC sintetizada pelas céls. musculares lisas; o tecido conjuntivo é

proeminente na íntima, onde forma uma cápsula fibrosa, embora as lesões possam,

tipicamente, reter um centro de células carregadas de lipídios e resíduos gordurosos que

podem calcificar. A placa a íntima pode progressivamente invadir a luz do vaso ou comprimir e

causar degeneração da média subjacente; a ruptura da cápsula fibrosa pode levar à trombose

e à oclusão vascular aguda.

Padrões morfológicos

ESTRIAS GORDUROSAS – lesões mais precoces na aterosclerose, compostas por macrófagos

espumosos cheios de lipídios. Não são significativamente elevadas e não causam desequilíbrio

no fluxo. Embora possam evoluir para precursores das placas, nem todas as estrias gordurosas

são destinadas a se tornarem lesões avançadas.

PLACAS ATEROSCLERÓTICAS – As placas ateromatosas invadem a luz da artéria e têm um

aspecto macroscópico branco e amarelo; o trombo superposto às placas ulceradas é castanho-

avermelhado. As lesões ateroscleróticas são focais, geralmente, envolvem apenas uma parte

da parede arterial, sendo raramente circunferenciais. Os desequilíbrios locais do fluxo levam a

certas porções da parede a formar uma placa. Embora focais a princípio, as lesões

ateroscleróticas podem se tornar mais numerosas e mais difusas com o passar do tempo.

As placas ateroscleróticas têm 3 componentes principais:

Células: céls. musculares lisas, macrófagos e células T.

MEC: colágeno, fibras elásticas e proteoglicanos.

Lipídios: intra e extracelulares.

Tipicamente, há uma cápsula fibrosa superficial composta por células musculares lisas e

colágeno relativamente denso. Abaixo da cápsula e ao lado dela, há uma área celular com os

tipos já citados. Profundamente à cápsula, há um centro necrótico que contém lipídios, restos

de céls. mortas, céls. espumosas, fibrina, trombo e outras proteínas plasmáticas. A periferia da

lesão mostra neovascularização. Os ateromas também costumar sofrer calcificação.

As placas estão suscetíveis às seguintes alterações clinicamente importantes:

Ruptura, ulceração ou erosão da superfície da íntima de placas ateromatosas expõem

o sangue e substâncias altamente trombogênicas e induzem TROMBOSE que pode

ocluir a luz e levar à isquemia distal.

Hemorragia em uma placa ou dos vasos das áreas de neovascularização pode causar

hemorragia intraplaca; um hematoma contido pode expandir a placa ou induzir

ruptura da placa.

Ateroembolia: a ruptura da placa pode liberar resíduos ateroscleróticos na corrente

sanguínea, produzindo microêmbolos.

Formação de aneurisma: a pressão induzida pela aterosclerose ou a atrofia isquêmica

da média subjacente, com perda de tecido elástico, causa fraqueza que resulta em

dilatação aneurismática e potencial ruptura.

Consequências da doença aterosclerótica

As grandes artérias elásticas (aorta, carótida, ilíaca) e as artérias musculares de grande calibre

(coronárias, poplíteas) são os principais alvos da aterosclerose.

O infarto do miocárdio, o infarto cerebral, os aneurismas de aorta e a doença vascular

periférica (gangrena dos mmii) são as principais consequências da aterosclerose. Os principais

resultados dependem do tamanho dos vasos envolvidos, da relativa estabilidade da própria

placa e do grau de degeneração da parede arterial subjacente:

Estenose aterosclerótica – Nas pequenas artérias, as placas ateroscleróticas podem ocluir

gradualmente as luzes dos vasos, comprometendo o fluxo sanguíneo e causando lesão

isquêmica. Estenose crítica é o ponto em que a oclusão crônica limita significativamente o

fluxo e a demanda começa a exceder a oferta ( na circulação coronariana e em outras, em 70%

de oclusão fixa o paciente já começa a sentir dor).

Alteração aguda da placa – A erosão ou ruptura da placa é seguida prontamente por trombose

vascular parcial ou completa, resultando em infarto agudo do tecido. Os eventos que

desencadeiam alterações abruptas na configuração da placa e trombose superposta incluem

fatores intrínsecos (estrutura e composição da placa) e extrínsecos (pressão arterial,

reatividade plaquetária); a ruptura de uma placa indica que ela foi incapaz de suportar as

tensões mecânicas das forças de cisalhamento vasculares.

A composição das placas é dinâmica:

- Placas instáveis: grandes áreas de células espumosas e lipídios extracelulares; cápsulas

fibrosas delgadas ou que contém poucas céls. musculares lisas ou têm agrupamentos de

células inflamatórias. Essas possuem maior chance de ruptura.

- Placas estáveis: cápsulas fibrosas densamente colagenosas e espessadas, com mínima

inflamação e centro ateromatoso subjacente desprezível. Menor chance de ruptura.

A cápsula fibrosa sobre contínua remodelação que pode tornar a placa suscetível a alterações

agudas. O colágeno é o principal componente estrutural da cápsula e é o responsável por sua

força e estabilidade, de modo que o equilíbrio entre a síntese versus degradação de colágeno

afeta a estabilidade da cápsula.

O colágeno é produzido, primariamente, pelas céls. musculares lisas da placa, de modo que a

perda destas células resulta em cápsula mais fraca. O turnover de colágeno é controlado pelas

metaloproteinases da matriz, enzimas elaboradas, em sua maior parte, por macrófagos, no

interior da placa ateromatosa. De modo inverso, os inibidores teciduais de metaloproteinases,

produzidos por células endoteliais, musculares lisas e macrófagos, modulam a atividade das

metaloproteinases. Em geral, a inflamação da placa aumenta a degradação de colágeno e

reduz a sua síntese, desestabilizando a integridade mecânica da cápsula fibrosa. As estatinas

podem ter um efeito terapêutico por reduzirem a síntese de colesterol e reduzirem a

inflamação, estabilizando a placa.

As influências extrínsecas às placas como estimulação adrenérgica pode aumentar a pressão

arterial sistêmica ou induzir vasoconstrição local, aumentando as tensões físicas na placa.

Intenso estresse emocional também está associado à ruptura da placa.

Nem todas as rupturas da placa resultam em tromboses oclusivas com consequências

catastróficas. Na verdade, a cura dessas rupturas de placas subclínicas – com trombose

subjacente – é um importante mecanismo de crescimento das lesões ateroscleróticas.

Trombose – O trombo superposto a uma placa que se rompeu, mas que antes era apenas

parcialmente estenótica, converte a situação a uma oclusão total. O trombo mural numa

artéria coronária também pode embolizar, e ele é um potente ativador de múltiplos sinais

relacionados com o crescimento nas células musculares lisas, o que pode contribuir para o

crescimento das lesões ateroscleróticas.

Vasoconstrição – Compromete o tamanho da luz e, por aumentar as forças mecânicas locais,

pode potencializar a ruptura da placa. É estimulada por: agonistas adrenérgicos circulantes;

conteúdo plaquetário localmente liberado; comprometimento da secreção de fatores de

relaxamento como NO em decorrência da disfunção endotelial; mediadores liberados das

células inflamatórias perivasculares.

Resumão da formação da placa: (Vejam os esquemas da página 509 e 513, não consegui

colocá-los, mas estão ótimos e didáticos).

Sequência hipotética: A hiperlipidemia e outros fatores de risco causam lesão endotelial,

resultando em adesão de plaquetas e monócitos e liberação de fatores de crescimento,

incluindo PDGF, que levam à migração e proliferação de células musculares lisas. As células

espumosas são derivadas de macrófagos através do receptor de lipoproteínas com densidade

muito baixa (VLDL) e modificações da LDL reconhecidas pelos receptores depurados (por ex.

LDL oxidado). O lipídio extracelular é derivado da insudação da luz do vaso, particularmente,

na presença de hipercolesterolemia, e também de céls. espumosas em degeneração. O

acúmulo de colesterol na placa reflete um desequilíbrio entre influxo e efluxo, a HDL

provavelmente ajuda a remover o colesterol desses acúmulos. As céls. musculares lisas

migram para a íntima, proliferam e produzem a MEC, incluindo colágeno e proteoglicanos.

Bons estudos!