UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Aspectos epidemiológicos, clínicos e radiológicos da

associação entre HTLV-1 e tuberculose

Yuri Costa Sarno Neves

Salvador (Bahia)

Março, 2013

II

Ficha catalográfica

(elaborada pela bibliotecária Sônia Maria Ribeiro de Abreu, Biblioteca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde

Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)

N518 Neves, Yuri Costa Sarno

Aspectos epidemiológicos, clínicos e radiológicos da associação entre HTLV -1

e tuberculose /Yuri Costa Sarno Neves. Salvador: 2013.

X, 42p.

Monografia de Conclusão do Curso de Medicina, Faculdade de Medicina da

Bahia, Universidade Federal da Bahia.

Professor Orientador: Edgar Marcelino de Carvalho Filho

Palavras-chave: 1. Vírus Linfotrópico de Células T Humanas Tipo 1; 2.

Tuberculose; 3. Coinfecção; 4. Manifestações Clínicas; 5. Teste Tuberculínico.

CDU: 616-002.5

III

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808

Monografia

Aspectos epidemiológicos, clínicos e radiológicos da

associação entre HTLV-1 e tuberculose

Yuri Costa Sarno Neves

Professor orientador: Edgar Marcelino de Carvalho Filho

Orientador tutor: Maria de Lourdes Santana Bastos

Monografia de Conclusão do Componente

Curricular MED-B60, pré-requisito obrigatório e

parcial para conclusão do curso médico da

Faculdade de Medicina da Bahia da

Universidade Federal da Bahia, apresentada ao

Colegiado do Curso de Graduação em Medicina.

Salvador (Bahia)

Março, 2013

IV

Monografia: Aspectos epidemiológicos, clínicos e radiológicos da associação

entre HTLV-1 e tuberculose, de Yuri Costa Sarno Neves.

Professor orientador: Edgar Marcelino de Carvalho Filho

Orientador tutor: Maria de Lourdes Santana Bastos

Membro suplente Neuza Maria Alcântara Neves (membro suplente), Professora associada do

Departamento de Ciências da Biointeração do Instituto de Ciências da Saúde da

Universidade Federal da Bahia.

TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela

Comissão Revisora e julgada apta à apresentação pública no IV Seminário

Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com

posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de

Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em

___ de _____________ de 2013.

V

The whole of science is nothing more than a refinement of everyday thinking.

(Albert Einsten)

VI

Aos meus pais, Murilo e Margarida Neves.

VII

EQUIPE

Yuri Costa Sarno Neves, estudante da graduação de medicina da Faculdade de

Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Número de telefone e endereço

eletrônico (e-mail) para contato: (71) 9956-7321; ycsneves@hotmail.com;

Natália Barbosa Carvalho, doutora em Imunologia, pós-doutoranda do Serviço de

Imunologia do Hospital Universitário Professor Edgard Santos.

Maria de Lourdes Santana Bastos, doutora pelo Programa de Pós-Graduação em

Ciências da Saúde da Universidade Federal da Bahia, médica pneumologista do

Hospital Especializado Octávio Mangabeira;

Edgar Marcelino de Carvalho Filho, doutor em medicina, médico reumatologista e

imunologista, chefe do Serviço de Imunologia do Hospital Universitário Professor

Edgard Santos.

VIII

INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA (UFBA)

Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)

Complexo Hospital Universitário Professor Edgar Santos (C-HUPES)

Serviço de Imunologia (SIM)

IX

FONTES DE FINANCIAMENTO

1. Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq);

2. National Institutes of Health (NIH);

3. Instituto Nacional de Ciências e Tecnologia em Doenças Tropicais (INCTDT);

4. Recursos próprios.

X

AGRADECIMENTOS

Gostaria de agradecer a grande colaboração oferecida pelo meu professor orientador,

Edgar Marcelino de Carvalho Filho, o qual esteve sempre presente e solícito para tirar todas

as dúvidas necessárias, bem como por fornecer os conselhos que nortearam a elaboração

desta monografia. Agradeço também a Maria de Lourdes Santana Bastos, com quem tive a

oportunidade de trabalhar da coleta de dados no Ambulatório Magalhães Neto à análise dos

resultados do estudo, de modo que pude desenvolver minhas habilidades enquanto médico e

pesquisador em treinamento, e a Natália Barbosa Carvalho, a qual ajudou-me nas correções

do texto. Por fim, agradeço o carinho e o suporte da minha família, sem a qual, por razões

óbvias, eu jamais seria capaz de realizar este trabalho.

1

ÍNDICE

ÍNDICE DE TABELAS ........................................................................................................... 2

I. RESUMO .............................................................................................................................. 3

II. OBJETIVOS........................................................................................................................ 4

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ................................................................................... 6

III.1. EPIDEMIOLOGIA, DOENÇAS ASSOCIADAS E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

CAUSADAS POR HTLV-1 .................................................................................................. 6

III.2. EPIDEMIOLOGIA E FORMAS CLÍNICAS DA TUBERCULOSE NO BRASIL E

NO MUNDO .......................................................................................................................... 8

III.3. ASSOCIAÇÃO ENTRE HTLV-1 E TUBERCULOSE ............................................. 13

IV. METODOLOGIA............................................................................................................ 16

V. RESULTADOS.................................................................................................................. 20

VI. DISCUSSÃO .................................................................................................................... 24

VII. CONCLUSÕES .............................................................................................................. 27

VIII. SUMMARY ................................................................................................................... 28

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 28

IX. ANEXOS .......................................................................................................................... 36

ANEXO I. QUESTIONÁRIO DO ESTUDO ...................................................................... 36

ANEXO II. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ...................... 38

ANEXO III. PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA ................................. 40

2

ÍNDICE DE TABELAS

TABELA 1. Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e radiológicos

relacionados à tuberculose e às doenças associadas ao HTLV-1 na amostra

estudada.

20

TABELA 2. Características demográficas e manifestações neurológicas de

indivíduos infectados por HTLV-1 em relação às formas clínicas da

tuberculose.

21

TABELA 3. Características clínicas relacionadas à história de tuberculose

dos pacientes do grupo TB. 23

TABELA 4. Dados radiológicos dos pacientes do grupo TB. 23

3

I. RESUMO

Introdução: Estudos recentes apontam para elevada prevalência de HTLV-1 em pacientes

com tuberculose, indicando uma provável susceptibilidade a esta doença. No entanto, não

existem evidências suficientes acerca da causa desta associação e a relação com formas mais

graves de tuberculose não é clara. Objetivo: Avaliar a associação entre HTLV-1 e

tuberculose e determinar as implicações da coinfecção nas manifestações clínicas causadas

pelo HTLV-1 e na apresentação clínica e radiológica da tuberculose. Metodologia: Estudo de

corte transversal com pacientes ambulatoriais infectados por HTLV-1. Aplicou-se um

questionário clínico com ênfase no histórico e nas manifestações clínicas de tuberculose e nas

doenças associadas ao HTLV-1 e foram solicitados teste tuberculínico e radiografia do tórax.

Os pacientes foram classificados nos grupos Tuberculose (TB), Tuberculose latente (TBL) e

Sem tuberculose (Sem TB). Resultados: Foram avaliados 166 pacientes, dos quais 15,1%

referiram ter tido ou estar tendo tuberculose e 13,3% apresentavam alterações radiográficas

compatíveis com infecção prévia por M. tuberculosis. O teste tuberculínico apresentou 61,4%

de positividade em toda a amostra. Houve maior freqüência de pacientes com mielopatia

espástica tropical no grupo TB (33,3%) quando comparado ao grupo TBL (10,1%) e ao grupo

Sem TB (20,4%) (p = 0,073). A apresentação clínica e radiológica da tuberculose foi similar

à encontrada na literatura. Discussão: Encontrou-se uma elevada prevalência de tuberculose

entre pacientes com HTLV-1. A elevada positividade ao teste tuberculínico contraria dados

de estudos anteriores, obtidos em áreas não endêmicas para tuberculose. Os resultados deste

estudo apontam para maior susceptibilidade à tuberculose em indivíduos infectados pelo

HTLV-1 e maior frequência de mielopatia nos pacientes coinfectados. A elevada prevalência

de TBL e os achados radiológicos não apóiam a idéia de que o HTLV-1 leva a formas graves

de tuberculose.

4

Palavras-chave: 1. Vírus Linfotrópico de Células T Humanas Tipo 1; 2. Tuberculose; 3.

Coinfecção; 4. Manifestações Clínicas; 5. Teste Tuberculínico.

5

II. OBJETIVOS

PRINCIPAL

Avaliar aspectos epidemiológicos, clínicos e radiológicos da associação entre HTLV-

1 e tuberculose.

SECUNDÁRIOS

1. Determinar a frequência de tuberculose em indivíduos infectados pelo HTLV-1.

2. Determinar a influência da tuberculose nas manifestações clínicas da infecção pelo

HTLV-1.

3. Avaliar a apresentação clínica e radiológica da tuberculose em portadores de HTLV-

1.

6

III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

III.1. EPIDEMIOLOGIA, DOENÇAS ASSOCIADAS E

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS CAUSADAS POR HTLV-1

O vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1, do inglês Human T lymphotropic

virus type 1) foi o primeiro retrovírus humano identificado. O HTLV-1 infecta cerca de 20

milhões de indivíduos no mundo, com maior prevalência de infecção na África, na América

do Sul e no sudeste do Japão (Edlich et al., 2000). O HTLV-1 infecta principalmente células

T CD4+ conduzindo a uma desregulação na resposta imune, a qual pode não apenas aumentar

a susceptibilidade a doenças infecciosas específicas como também influenciar o seu curso

clínico. As principais doenças associadas ao HTLV-1 são linfoma/leucemia de células T do

adulto (Yoshida et al., 1982) e mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica

tropical (HAM/TSP) (Osame et al., 1986). A HAM/TSP é uma entidade clínica mais comum

em mulheres, afetando menos de 5% dos pacientes infectados, ocorrendo habitualmente após

a 4ª década de vida (Manoley et al., 1998; Orland et al., 2003). Os fatores de risco para o seu

desenvolvimento ainda não foram completamente elucidados, mas acredita-se que a carga

proviral elevada seja um fator envolvido na patogênese da doença (Yoshida et al., 1989),

além da exacerbação da resposta imune, com elevada produção de citocinas pró-

inflamatórias, como IFN-γ e TNF-α, e de outros mediadores, culminando em destruição

tecidual (Santos et al., 2004). Outros fatores implicados no desenvolvimento da doença são os

polimorfismos nos genes das interleucinas 10 (IL-10) e 28B (IL28B) (Sabouri et al., 2004;

Treviño et al., 2012).

Quanto às manifestações clínicas desta doença neurológica associada ao HTLV-1,

sabe-se que a HAM/TSP é caracterizada por fraqueza muscular e espasticidade de instalação

insidiosa, acometendo um ou ambos os membros inferiores, juntamente com hiperreflexia,

7

clônus do tornozelo e respostas plantares extensoras, além de dor lombar (Nakagawa et al.,

1995; Gotuzzo et al., 2004). Além disso, podem ocorrer alterações sensitivas mínimas, tais

como parestesias e perda da sensibilidade vibratória. Outras manifestações incluem nictúria,

polaciúria e incontinência urinária, ocasionadas pela instabilidade do músculo detrusor

(Castro et al., 2007). Estas alterações urinárias são comumente agrupadas sob o nome de

bexiga neurogênica ou bexiga hiperativa e frequentemente precedem as manifestações

clássicas da HAM/TSP, podendo ser consideradas como um estágio pré-HAM/TSP

propriamente dita. É importante ressaltar que a função cognitiva não é afetada e não há

comprometimento dos membros superiores.

A progressão clínica da HAM/TSP é altamente variável, havendo desde pacientes

gravemente acometidos por grande imobilidade no curso de uma década até outros, com

quadros moderados, apenas com dificuldade de se levantar da cadeira (Orland et al., 2003). A

doença evolui do seu surgimento até a restrição à cadeira de rodas em uma mediana de 21

anos (Olindo S et al., 2006).

Como a HAM/TSP e a leucemia de células T de adulto ocorrem em somente 5% dos

indivíduos infectados, a infecção pelo HTLV-1 tem sido considerada como de baixa

morbidade. Todavia, estudos recentes apontam para uma prevalência elevada de várias

doenças inflamatórias e mesmo de comprometimento neurológico em uma grande

percentagem de indivíduos previamente considerados como portadores de HTLV-1. Em um

estudo de corte transversal comparando manifestações clínicas e imunológicas em 115

portadores de HTLV-1 e 123 indivíduos seronegativos provenientes de banco de sangue, foi

observada uma maior prevalência de síndrome seca, periodontite crônica, artrite, disfunção

erétil, noctúria e urgência miccional entre os infectados pelo HTLV-1 e o grupo controle.

Adicionalmente, os indivíduos infectados pelo HTLV-1 apresentaram maior frequencia de

fraqueza muscular em membros inferiores, hiperreflexia patelar e sinal de Babinsky do que os

8

indivíduos soronegativos (Caskey et al., 2007; Poetker et al., 2011). As queixas urinárias,

principalmente de urgência miccional, que caracterizam o quadro de bexiga hiperativa,

podem ser documentados em até 100% dos pacientes com HAM/TSP e são também

observadas com elevada frequência em indivíduos infectados pelo HTLV-1 que não

preenchem os critérios para HAM/TSP (Castro et al., 2007; Oliveira et al., 2010). Estes

dados comprovam que a infecção pelo HTLV-1 causa várias manifestações clínicas e

doenças, e que a morbidade associada ao vírus é bastante elevada.

O desenvolvimento destas manifestações e doenças associadas à infecção pelo HTLV-

1 está associa a uma maior carga pró-viral, à produção exagerada de citocinas e de

quimiocinas e à diminuição da capacidade das células T destes pacientes de responder aos

mecanismos regulatórios da resposta imune (Santos et al, 2004; Santos et al., 2006). No caso

da HAM/TSP, doença na qual a patogênese tem sido melhor documentada, evidenciou-se

que, inicialmente, há um aumento de células CD4+ ativadas; posteriomente, ocorre grande

ativação de células CD8+, migração destas células para o sistema nervoso central e dano

tecidual pela produção de óxido nítrico, metaloproteinases e outras moléculas induzidas

durante a exacerbação da resposta inflamatória (Souza et al., 2012).

III.2. EPIDEMIOLOGIA E FORMAS CLÍNICAS DA TUBERCULOSE

NO BRASIL E NO MUNDO

A tuberculose é uma doença infecciosa granulomatosa de curso crônico cujo agente

etiológico é o Mycobacterium tuberculosis. É a doença infectocontagiosa de maior morbidade

e mortalidade em todo o mundo, sendo mais frequente nos países subdesenvolvidos (95% de

todos os casos novos e 99% de todos os óbitos anuais) (Organização Mundial de Saúde,

2011). Contudo, existe, nos países do Primeiro Mundo, um grande temor da doença por conta

da emergência da multirresistência às drogas utilizadas no seu tratamento. (Fiuza de Melo,

9

2011). A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que a incidência anual da tuberculose

no mundo seja de 8,8 milhões de casos (dados de 2010), com 0,35 e 1,1 milhões de mortes ao

ano entre indivíduos com e sem sorologia para o vírus da imunodeficiência humana (HIV),

respectivamente. Quanto à prevalência do histórico da infecção por M. tuberculosis, calcula-

se que mais de um terço da humanidade tenha sido infectada pelo bacilo (Organização

Mundial de Saúde, 2010)

No Brasil, há elevada incidência de tuberculose (69.245 casos no ano de 2011,

aproximadamente 40 casos por 100.000 habitantes, segundo dados do Programa Nacional de

Controle da Tuberculose (Ministério da Saúde, 2012a). O país está entre os vinte com as mais

altas taxas de incidência da doença no mundo. Houve queda deste número entre 2005 e 2009

(redução da incidência em torno de 3%), fruto de políticas públicas de saúde; no entanto, esta

redução está aquém do esperado e do observado em outros países, com melhor controle do

tratamento e dos contactantes, onde a queda da incidência foi da ordem de 10% (Organização

Mundial de Saúde, 2011). Quanto à taxa de mortalidade por tuberculose, houve, no Brasil,

uma redução de 23,4% na última década (3,1 mortes/100 mil habitantes, em 2001, contra 2,4,

em 2010) (Ministério da Saúde, 2012b).

Em relação às formas clínicas da doença no Brasil, as formas pulmonares perfazem

85% do total de casos, sendo 53% com baciloscopia direta positiva e 32% sem confirmação

bacteriológica (incluídas aí as formas negativas e as que não realizaram baciloscopia direta).

Isto é corroborado pelo modo de transmissão da doença, o qual ocorre por via inalatória,

sendo os pulmões o primeiro sítio infectado pelo bacilo causador da doença. Entre as formas

extrapulmonares, as quais correspondem a 15% de todas as formas de tuberculose, as pleurais

e as ganglionares periféricas são as mais frequentemente encontradas, seguidas pelas

geniturinárias, ósseas e oculares, em menores porcentagens. A frequência das formas

disseminadas graves - meningoencefalite tuberculosa e miliar - é de 5% e 6% das formas

10

extra-pulmonares, respectivamente. A distribuição por faixas etárias evidencia maior

concentração de casos em indivíduos entre 20 e 49 anos de idade (Ministério da Saúde,

2012a).

Apenas 5% de todos os indivíduos primoinfectados por M. tuberculosis¸

aproximadamente, desenvolverão tuberculose (doença) ativa dentro de dois anos após a

infecção. Os demais 95% dos expostos ao bacilo de Koch irão conter o desenvolvimento da

doença através da formação de uma resposta imune celular linfocitária eficaz em controlar a

infecção e continuarão nesse estado, denominado tuberculose latente (TBL), por toda a vida,

a menos que condições de depressão imunológica favoreçam o desenvolvimento da doença.

A American Thoracic Society define como TBL o indivíduo que apresenta um resultado de

teste tuberculínico (TT) positivo, pela intradermorreação utilizando o derivado protéico

purificado (PPD) do M.tuberculosis, análise bacteriológica negativa (se realizada) e nenhuma

evidência clínica ou radiológica de tuberculose ativa (American Thoracic Association, 1999).

O risco de adquirir a infecção por M. tuberculosis, no Brasil, não é conhecido. Estima-

se que, com a redução do número de casos novos nos últimos anos, esta probabilidade esteja

em torno de 0,5% na população geral (Fiuza de Melo & Afiune, 1993). Já em relação ao risco

de adquirir a infecção entre contactantes familiares de um caso de tuberculose ativa (com

baciloscopia positiva, comumente denominado “bacilífero” na prática médica), este número é

consideravelmente maior - 31,1% de viragem tuberculínica (aumento do TT em 10 mm) em

cerca de 4 meses, sendo que 63,9% adquirem a infecção em um ano. A prevalência

cumulativa e o risco de desenvolvimento da doença, nesta população, foram de 3,7% e 1,1%,

respectivamente (Lemos et al., 2004). Sabe-se que o risco de desenvolver a doença é maior

nos primeiros anos após a infecção. A prevalência de tuberculose latente nos contactantes,

pela positividade do TT, foi de 55,6%, 2,2 vezes maior que a prevalência estimada de

tuberculose latente para a população brasileira (Machado et al., 2009).

11

Quanto às manifestações clínicas da tuberculose pulmonar, a tosse é o sintoma

clássico e mais frequente, usualmente produtiva, em algumas ocasiões com a presença de

sangue. Por estes motivos, excluídas as causas agudas de tosse, como outras infecções do

trato respiratório e crise asmática, é preconizada a investigação de tuberculose em todo

indivíduo com tosse há mais de duas semanas. Além disso, os pacientes comumente referem

febre (tipicamente vespertina), sudorese noturna e emagrecimento (Sociedade Brasileira de

Pneumologia e Tisiologia, 2009).

É importante frisar que muitos dos casos de tuberculose possuem uma história de

contato prévio com indivíduos com tuberculose ativa, a qual deve ser pesquisada. Deve-se

procurar também por outros fatores de risco para a infecção tuberculosa, como doenças

crônicas (incluindo doença renal crônica e diabetes), uso de medicações imunossupressoras

(como inibidores de TNF-α, utilizados na artrite reumatóide) e tabagismo (Fiuza de Melo et

al., 2011).

A baciloscopia positiva consiste na visualização direta dos bacilos álcool-ácido

resistentes (BAAR) em esfregaços de escarro através de técnica de coloração padrão com

Ziehl-Neelsen ou Auramina. No entanto, o método padrão-ouro para o diagnóstico da

tuberculose pulmonar é a cultura para M. tuberculosis. (Sociedade Brasileira de Pneumologia

e Tisiologia, 2009). A radiografia simples do tórax é outro exame importante para o

diagnóstico de tuberculose pulmonar. É uma técnica de baixo custo, simples, disponível e de

boa acurácia, sendo também útil ao acompanhamento da doença (Bombarda et al., 2011).

Com relação às manifestações radiológicas da tuberculose pulmonar, existe uma

grande variedade de apresentações e formas dos achados pulmonares, a depender do tipo de

acometimento e das características do paciente. Nódulo pulmonar calcificado, associado ou

12

não a gânglios mediastinais calcificados, é um dos achados mais comuns e indica lesão

residual (sequela), resultante de cura do complexo primário da tuberculose (Choyke et al.,

1983). Na forma pós-primária da tuberculose, as cavidades são mais frequentes nos

segmentos ápico-posteriores dos lobos superiores e, em segundo lugar, no segmento superior

dos lobos inferiores, os quais também têm localização posterior (40% a 50% dos casos)

(Choyke et al., 1983). Estas estruturas têm paredes espessas durante a fase ativa das lesões.

(Bombarda et al., 2000). O derrame pleural ocorre em 6% a 8% dos casos. A presença de

foco pulmonar, neste caso, auxilia no diagnóstico (Choyke et al., 1983).

Em crianças, com maior incidência das formas primárias da doença, os achados mais

comuns são linfonodomegalia mediastinal (83% a 96% dos casos) e atelectasia obstrutiva

(9% a 30%) (Leung et al., 1992). A doença pode se manifestar como uma pneumonia

caseosa, com consolidações segmentares ou lobares, muitas vezes com aspecto semelhante ao

da pneumonia bacteriana típica. A tuberculose miliar é caracterizada por opacidades retículo

nodulares difusas decorrentes da disseminação hematogênica do M. tuberculosis pelo

parênquima pulmonar. Apresentações atípicas são comuns em pacientes idosos, diabéticos e

em indivíduos imunocomprometidos pelo HIV, podendo a radiografia estar normal, no útimo

caso (Greenberg et al., 1994).

O TT é um método adjuvante no diagnóstico da tuberculose. O teste é considerado

positivo quando o diâmetro da enduração é igual ou superior a 5 mm. Uma desvantagem

deste exame é a sua baixa sensibilidade, podendo ocorrer resultados falso-negativos em

condições como gravidez, uso de corticoides, desnutrição, sarcoidose, neoplasias malignas,

imunossupressão relacionada com a infecção por HIV, entre outras. A sua especificidade

pode não ser satisfatória, pois resultados positivos podem ser observados em situações tais

13

quais vacinação prévia recente com o BCG e infecção por micobactérias não tuberculosas

(Pinheiro & Machado, 2011).

III.3. ASSOCIAÇÃO ENTRE HTLV-1 E TUBERCULOSE

Estudos recentes sugerem forte associação entre HTLV-1 e tuberculose. Esses estudos

ocorreram em regiões endêmicas para tuberculose e para HTLV-1. Verdonck et al mostraram

alta prevalência de HTLV-1 em pacientes tuberculosos atendidos ambulatorialmente em

Lima, Peru, além de verificarem maior frequência de história de mortes na família destes

pacientes por tuberculose e resultados de baciloscopia (pesquisa de bacilos álcool-ácido

resistentes no escarro) mais frequentemente ricos em bacilos (Verdonck et al., 2007).

Marinho et al demonstraram que a prevalência de infecção por HLTV-1 em pacientes

ambulatoriais tuberculosos era consideravelmente maior do que aquela entre pacientes sem

tuberculose em Salvador, Bahia, Brasil (Marinho J et al., 2005). Na mesma cidade, Bastos e

colaboradores observaram associação estatística semelhante em uma amostra de pacientes

hospitalizados, evidenciado ainda um maior número de internações e tratamento para

tuberculose entre indivíduos infectados por HTLV-1, comparados àqueles apenas com

tuberculose (Bastos et al., 2009). Sabe-se que Salvador é a cidade brasileira com maior

prevalência de infecção por HTLV-1 (1,76% da população geral, em 1998) (Dourado et al.,

2003) e concomitante elevada prevalência de tuberculose (Lemos et al., 2004), sendo que este

retrovírus pode estar exercendo uma influência importante na epidemiologia da tuberculose

nesta localidade.

Estes dados apontam para uma maior susceptibilidade dos indivíduos infectados por

HTLV-1 ao desenvolvimento de tuberculose ativa, uma vez que a coinfecção é bastante

frequente. Para Verdonck et al, este conhecimento pode direcionar a atenção à saúde e as

ações públicas de saúde no sentido de rastrear e tratar esta doença pulmonar precocemente

14

entre estes pacientes (Verdonck et al., 2007). No entanto, o fato de estes estudos terem sido

feitos em áreas onde existem múltiplos fatores predisponentes para ambas as infecções (sendo

variáveis potencialmente confundidoras da associação), somado à constatação de que, na

literatura, são poucos os trabalhos acerca desta casuística, deixam várias lacunas no

conhecimento da história natural desta associação. Além disso, outros estudos não

encontraram associação estatística significante entre tuberculose e HTLV-1 (Kaplan et al.,

1994). Não está bem estabelecido, por exemplo, se esta associação é biológica e de ordem

causal, posto que o pequeno número de estudos, na sua maioria de corte transversal, não se

muniu de informações suficientes para estabelecer uma ordem cronológica dos eventos na

patogênese da tuberculose. Portanto, não existem dados suficientes para comprovar que

HTLV-1 é uma causa de maior predisposição à infecção ativa por M. tuberculosis.

Quanto aos achados clínicos, laboratoriais e microbiológicos, existem controvérsias

acerca dos resultados e de suas interpretações. Não parece haver diferença significativa no

curso clínico e na gravidade da tuberculose entre indivíduos infectados e não infectados por

HTLV-1 em estudos recentes (Marinho et al., 2005; Verdonck et al., 2007; Bastos et al.,

2009), muito embora um estudo retrospectivo mais antigo tenha demonstrado que pacientes

com tuberculose e HTLV-1 têm forma mais grave da tuberculose (Pedral-Sampaio et al.,

1997). Além disto, alguns estudos trazem medidas indiretas de gravidade, como histórico de

mortes na família por tuberculose (considerando que o HTLV-1 está bastante disseminado

entre familiares) (Catalan-Soares et al., 2004) e frequência de internamentos e tratamento

para tuberculose, com valores mais elevados entre indivíduos tuberculosos infectados por

HTLV-1 (Verdonck et al., 2007; Bastos et al., 2009). Sugeriu-se que o mecanismo

fisiopatológico para a maior susceptibilidade à infecção ativa pela micobactéria em questão

fosse uma desregulação na resposta imune celular específica aos antígenos do bacilo causador

da tuberculose, induzida pelo HTLV-1, o que resultaria na incapacidade de o organismo

15

controlar a infecção, conduzindo ao quadro de tuberculose ativa (Verdonck et al., 2007;

Bastos et al., 2009). Esta hipótese é sustentada pela evidência de que indivíduos infectados

por HLTV-1 apresentam uma reduzida resposta de hipersenbilidade tardia ao (Hisada et al.,

1999), além de demonstrarem menor resposta linfoproliferativa in vitro ao PPD (Mascarenhas

et al., 2006). Além disso, este vírus infecta linfócitos T CD4+, os quais são cruciais para a

resposta imune contra as micobactérias (Marsh et al., 1996). Todavia, a elevada quantidade

de bacilos encontrada no escarro de pacientes tuberculosos portadores do HTLV-1 (Verdonck

et al., 2007) tende a contrariar esta hipótese inicial de deficiência na imunidade celular, posto

que, conforme bem estabelecido na literatura , a presença de bacilos no escarro é dependente

da resposta imune celular contra M. tuberculosis, formação de granulomas e cavidade

pulmonar. Aliado a isto está o fato de a infecção por HTLV-1 elevar as concentrações séricas

de citocinas típicas da resposta Th1 (protetora contra tuberculose), entre as quais IFN-γ e

TNF- α, cujos efeitos são a ativação de macrófagos e o recrutamento de leucócitos,

respectivamente. Este maior título de citocinas deveria facilitar o controle dos bacilos

invasores, e não predispor a uma maior infecção. No entanto, o observado é um grande

número de casos tuberculose entre pacientes com HTLV-1, sugerindo que os mecanismos de

susceptibilidade ainda não estão bem compreendidos. A associação é frequente e,

provavelmente, biológica, uma vez que não houve diferença significativa quanto a

informações demográficas e epidemiológicas entre indivíduos tuberculosos coinfectados e

indivíduos apenas com tuberculose (Marinho et al., 2005; Verdonck et al., 2007; Bastos et al.,

2009). Mais estudos de base populacional devem ser conduzidos, preferencialmente

longitudinais e em áreas não endêmicas, com o objetivo de ratificar e dar mais consistência

aos dados atualmente disponíveis na literatura médica sobre a associação entre HTLV-1 e

tuberculose.

16

IV. METODOLOGIA

Hipótese:

A coinfecção por HTLV-1 e M. tuberculosis é frequente e altera tanto as

manifestações clínicas da infecção por HTLV-1 como o curso clínico e radiológico da

tuberculose.

Desenho do estudo

Trata-se de um estudo de corte transversal para avaliar a frequência de tuberculose em

indivíduos infectados pelo HTLV-1, os achados radiológicos da tuberculose e a associação

entre tuberculose e formas clínicas da infecção pelo HTLV-1.

População do estudo e procedimentos realizados

Foram selecionados pacientes matriculados no Ambulatório Multidisciplinar de

HTLV-1 do Serviço de Imunologia do Complexo Hospital Professor Edgard Santos (HUPES-

UFBA), os quais responderam a um questionário (Anexo I) contendo informações sócio-

demográficas e clínicas (incluindo idade, sexo, sintomas respiratórios, histórico de

tuberculose e de doenças associadas ao HTLV-1). Dois exames complementares foram

solicitados aos pacientes: TT e radiografia simples do tórax nas incidências póstero-anterior e

perfil.

O TT foi realizado por equipe especializada do Serviço de Imunologia por meio da

aplicação de tuberculina PPD RT 23, por via intradérmica, na face anterior do antebraço

esquerdo, na dose de 0,1 ml, o equivalente a 2 UT (unidades de tuberculina). A leitura foi

realizada após 48 horas da aplicação, com a medida do maior diâmetro transverso na área de

17

enduração palpável. O resultado foi registrado em milímetros, sendo considerado positivo

quando maior ou igual a 5 mm e negativo (ou não reator) quando inferior a este valor.

A radiografia do tórax foi encaminhada para o Serviço de Radiologia do HUPES ou

para outros serviços do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme fosse mais conveniente

para os pacientes. O atendimento foi conduzido por pessoal treinado e a interpretação dos

exames radiológicos foi feita por duas pneumologistas do Serviço de Pneumologia do

HUPES. Os dados de nível educacional, renda familiar e formas clínicas da infecção pelo

HTLV-1 foram extraídos dos prontuários dos pacientes.

Critérios de inclusão e de exclusão:

Foram incluídos os pacientes portadores de HTLV-1 pelo método confirmatório

Western Blot e que assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE, Anexo

II). Foram excluídos aqueles pacientes que não aceitaram o TCLE, recusando-se a participar

do estudo. Vale ressaltar que a decisão por participar ou não no estudo não interferiu no

acompanhamento dos pacientes no Ambulatório referido.

Definição de caso

Com base nas informações de histórico de tuberculose, radiografia de tórax e PPD, os

pacientes foram divididos em 3 grupos:

1. Tuberculose (TB): Indivíduos com história clínica pregressa ou atual de tuberculose,

incluindo relato de tratamento para a doença, ou indivíduos com alterações

radiológicas compatíveis com tuberculose e TT positivo.

18

2. Tuberculose latente (TBL): Indivíduos com TT positivo sem história de tuberculose ou

alterações radiológicas compatíveis com tuberculose.

3. Sem tuberculose (Sem TB): Indivíduos com TT negativo sem história de tuberculose

ou alterações radiológicas compatíveis com tuberculose.

Cálculo amostral

Baseado nos dados preliminares da coorte conduzida no Ambulatório referido, foi

estimado que bexiga hiperativa e outras manifestações urinárias ocorriam cerca de três vezes

mais frequentemente em pacientes com HTLV-1 e tuberculose do que em pacientes com

HTLV-1 sem tuberculose. Com base nesta estimativa, serão necessários cerca de 78 pacientes

por grupo para obter um poder estatístico de 80% e um nível de significância estatística (alfa)

de 0,05.

Análise estatística

A análise dos dados foi realizada a partir de variáveis qualitativas (sexo, histórico de

tuberculose, radiografia do tórax alterada, positividade ao TT, doenças associadas ao HTLV-

1) e quantitativas (idade, TT quantitativo), utilizando medida de tendência central (média) e

medidas de dispersão (desvio padrão e amplitude).

Para a inferência estatística, foi realizado o teste 2 (qui-quadrado) para comparar os

dados das variáveis sexo e doenças associadas ao HTLV-1 entre os grupos do estudo. Para a

comparação da distribuição da idade entre os mesmos grupos, foram utilizados os testes

Mann-Whitney e Kruskal-Wallis para amostras independentes. Foram consideradas

estatisticamente significantes as diferenças cujos valores de p foram inferiores a 0,05 (testes

19

bicaudais). A análise foi conduzida através do programa SPSS (Statistical Package for Social

Sciences, IBM) for Windows, versão 11.0.

Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)

Este estudo está inserido no projeto de pesquisa “Resposta imunológica, fatores virais

e infecções por helmintos na expressão de doença associada ao HTLV-1”, conduzido no

Ambulatório Multidisciplinar de HTLV-1 e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa

(CEP) da Maternidade Climério de Oliveira (MCO-UFBA) (Anexo III).

20

V. RESULTADOS

Foram avaliados 166 indivíduos infectados pelo HTLV-1. As características gerais da

amostra encontram-se descritas na Tabela 1.

Tabela 1. Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e radiológicos relacionados à

tuberculose e às doenças associadas ao HTLV-1 na amostra estudada.

Variável n = 166

Idade em anos [média (desvio-padrão)]; amplitude] 54,7 (12,3); 22-88

Sexo feminino 108 (65,1%)

História de tuberculose 25 (15,1%)

Radiografia de tórax alterada 21 (13,3%)

TT

< 5 mm 64 (38,6%)

≥ 5 mm, <10 mm 20 (12,0%)

≥ 10 mm 82 (49,4%)

Manifestações neurológicas associadas ao HTLV-1

Assintomáticos 93 (56,7%)

Bexiga hiperativa 40 (24,4%)

HAM / TSP 31 (18,9%)

A média de idade foi de 54,7 anos, com desvio-padrão de 12,3 anos; a maioria dos

indivíduos (65,1%) era do sexo feminino. Vinte e cinco (15,1%) indivíduos referiram ter tido

ou estar tendo tuberculose e, em 21 (13,3%) indivíduos, foram encontradas alterações

radiográficas compatíveis com infecção prévia por M. tuberculosis. O TT apresentou 61,4%

de positividade em toda a amostra Quanto às doenças associadas ao HTLV-1, a maioria

(56,7%) dos indivíduos era assintomática.

Quando se comparou a idade dos indivíduos com história de tuberculose com a dos

demais indivíduos estudados, observou-se que os indivíduos com passado de tuberculose

apresentaram idades superiores (média de 59,2 anos, com desvio-padrão de 13,9) em relação

aos indivíduos que não relataram histórico desta doença (média de 53,9 anos, com desvio-

padrão de 11,8) (p = 0,042; dado não mostrado em tabela). As comparações entre idade e TT,

21

manifestações neurológicas associadas ao HLTV-1 e radiografia do tórax não foram

estatisticamente significantes (valores de p iguais a 0,126; 0,230 e 0.481, respectivamente).

Com base na divisão de grupos do estudo, foram observadas diferenças entre os

indivíduos quanto à idade, ao sexo e às manifestações clínicas da infecção pelo HTLV-1,

conforme evidenciado na Tabela 2.

Tabela 2. Características demográficas e manifestações neurológicas de indivíduos infectados

por HTLV-1 em relação às formas clínicas da tuberculose.

Variável TB

(n = 36)

TBL

(n = 70)

Sem TB

(n = 60)

Valor de p

Idade em anos [média (DP)] 58,0 (12,4) 54,7 (11,2) 52,8 (13,1) 0,155

Sexo feminino 16 (44,4%) 44 (62,9%) 48 (80,0%) 0,005*

Manifestações neurológicas 0,015*

Sem HAM/TSP 24 (66,7%) 62 (89,9%) 47 (79,7%)

Com HAM/TSP 12 (33,3%) 7 (10,1%) 12 (20,3%)

*: Qui-quadrado.

Trinta e seis indivíduos (21,7% da amostra) foram do grupo TB, enquanto os grupos

TBL e Sem TB apresentaram 70 (42,2%) e 60 (36,1%) indivíduos, respectivamente. Houve

maior proporção de indivíduos do sexo feminino nos grupos Sem TB (80%) e TBL (62,9%),

ao passo que o grupo TB apresentou frequência deste gênero de 44,4%; esta diferença foi

estatisticamente significante (p = 0,002). O grupo TB apresentou maior proporção de casos

de HAM/TSP (33,3%), enquanto que os grupos Sem TB e TBL mostraram frequência desta

patologia de 20,4% e de 10,1%, respectivamente (p = 0,015). Não houve diferença

estatisticamente significante entre os grupos em relação à variável idade (p = 0,110).

Dos 36 indivíduos do grupo tuberculose, 15 relataram apenas história de tuberculose

prévia ou atual, 11 possuíam apenas alteração radiográfica compatível com a infecção por M.

tuberculosis e 10 apresentaram ambos os achados.

22

Dos 25 indivíduos com história prévia ou atual de tuberculose, 3 (12,5%) tiveram a

doença há menos de 5 anos, 5 (20,8%) a apresentaram entre 5 e 10 anos atrás, 7 (29,2%)

desenvolveram tuberculose entre 10 e 20 anos atrás e 9 (37,5%) tiveram tuberculose há mais

de 20 anos. Ainda neste grupo de pacientes, 2 indivíduos (8,3%) relataram ter tido duas vezes

o diagnóstico. Quanto à localização da tuberculose, 23 (95,8%) pacientes apresentaram

tuberculose pulmonar, enquanto 1 (4,2%) apresentou uma forma extra-pulmonar da doença.

Acerca dos achados radiológicos de 21 pacientes do grupo TB, quanto ao número de

lobos envolvidos, 57,1% dos pacientes apresentavam a(s) lesão(ões) em um único lobo,

33,3% dos pacientes apresentava a(s) lesão(ões) em dois lobos e 9,6%, em 3 ou mais lobos.

Quanto à lateralidade das lesões, 71,4% dos pacientes apresentavam achados unilaterais à

radiografia do tórax, enquanto 28,6% tinham lesões compatíveis com tuberculose

bilateralmente.

Entre as alterações radiográficas mais frequentemente encontradas, estão: fibrose

(57,1%), nódulo residual calcificado (38,1%), atelectasia (23,8%), espessamento pleural

(23,8%), bronquiectasia (14,3%), linfonodo calcificado (9,5%), cavidade (4,8%) e destruição

parenquimatosa (4,8%).

A tabela 3 evidencia as características clínicas do grupo TB, incluindo dados relativos

à doença (cronologia, frequência e sintomas). A Tabela 4 mostra os resultados da radiografia

do tórax dos pacientes do grupo TB.

23

Tabela 3. Características clínicas relacionadas à história de tuberculose dos pacientes do

grupo TB.

História de tuberculose n = 25

Quantas vezes

1 22 (91,7%)

2 2 (8,3%)

Quando foi o 1º episódio

Há menos de 5 anos 3 (12,5%)

Entre 5 e 10 anos 5 (20,8%)

Entre 10 e 20 anos 7 (29,2%)

Há mais de 20 anos 9 (37,5%)

Localização

Pulmonar 23 (95,8%)

Extra-pulmonar 1 (4,2%)

Sintomas durante a doença

Tosse 18 (78,3%)

Perda de Peso 16 (69,6%)

Anorexia 15 (65,2%)

Astenia 15 (65,2%)

Expectoração 15 (65,2%)

Febre 14 (60,9%)

Purulência 13 (56,5%)

Dor torácica 11 (47,8%)

Hemoptise 9 (39,1%)

Dispnéia 8 (34,8%)

Tabela 4. Dados radiológicos dos pacientes do grupo TB.

Radiografia alterada n = 21

Número de lobos pulmonares envolvidos

1 12 (57,1%)

2 7 (33,3%)

3 1 (4,8%)

4 ou mais lobos 1 (4,8%)

Lateralidade das lesões

Unilateral direita 13 (61,9%)

Unilateral esquerda 2 (9,5%)

Bilateral 6 (28,6%)

Cavidade 1 (4,8%)

Atelectasia 5 (23,8%)

Fibrose 12 (57,1%)

24

VI. DISCUSSÃO

Os resultados do presente estudo ratificam a elevada frequência da coinfecção HTLV-

1 e M. tuberculosis, documentam que a maioria dos indivíduos coinfectados apresenta

tuberculose latente, com um número reduzido de formas graves da doença, e evidenciam uma

maior ocorrência de HAM/TSP entre os pacientes com tuberculose. A prevalência de

tuberculose em indivíduos infectados pelo HTLV-1 foi cerca de 2,5 vezes maior que a

prevalência cumulativa desta doença entre contactantes na cidade do Salvador (Lemos et al.,

2004) , indicando que a ocorrência de tuberculose nestes indivíduos pelo HLTV-1 é

provavelmente muito superior àquela da população geral. Este é o primeiro estudo que avalia

a frequência clínica e os achados radiológicos de tuberculose em uma amostra de indivíduos

infectados pelo HTLV-1, tendo em vista que estudos anteriores tinham como ponto de partida

amostras de pacientes portadores de tuberculose ou apenas avaliaram o TT em indivíduos

infectados pelo HTLV-1 (Hisada et al., 1999). Contrariando estudos anteriores, nossos dados

revelaram elevada positividade ao TT entre pacientes infectados por HTLV-1. Esta

observação opõe-se à hipótese de que este vírus estaria provocando algum tipo de

imunodeficiência celular contra antígenos do M. tuberculosis e, consequentemente, anergia

frente à intradermorreação de Mantoux (Hisada et al., 1999; Mascarenhas et al., 2006). Uma

possível explicação para esta diferença entre o nosso estudo e aqueles que mostram reduzida

resposta ao TT em pacientes HTLV-1 positivos é o fato de os últimos terem sido conduzidos

em áreas onde a incidência e a transmissão de tuberculose são baixas (estudos estes, em sua

maioria, provenientes do Japão) e onde, portanto, espera-se encontrar baixa taxa de

positividade para este teste (Hisada et al., 1999). Ou seja, a baixa reatividade ao PPD, nestes

estudos, pode ser explicada pelo fato de grande parte de suas amostras populacionais nunca

ter sido exposta ao bacilo de Koch, e não à redução da resposta imune adquirida aos

antígenos deste bacilo. Dá apoio aos nossos resultados a ausência de diferença entre a

25

positividade ao TT observada em pacientes com tuberculose com e sem HTLV-1 (Bastos et

al., 2009).

Quanto à associação entre formas clínicas da tuberculose e formas clínicas da infecção

pelo HTLV-1, observou-se diferença estatística e clinicamente relevante entre as proporções

da doença neurológica associada ao HTLV-1 nos diferentes grupos de pacientes. Enquanto o

grupo TB apresentou maior proporção de pacientes com HAM/TSP, os grupos TBL e Sem

TB foram constituídos, em sua maioria, de indivíduos assintomáticos (63,8% e 55,9%,

respectivamente, em comparação com os 44,4% de assimtomáticos do grupo TB). Isso pode

indicar uma maior susceptibilidade à tuberculose em indivíduos com HAM/TSP, ou sugerir

que a tuberculose pode interferir no curso clínico desta infecção viral, acelerando a evolução

da doença neurológica em indivíduos coinfectados.

Foi observada maior proporção de pacientes do sexo masculino no grupo TB, em

comparação com a maioria feminina nos grupos TBL e Sem TB. Esta diferença foi

estatisticamente significante e está de acordo com a epidemiologia mundial e brasileira da

tuberculose – homens são mais afetados pela doença (Fiuza de Melo, 2011). Observou-se,

também, aumento do número de casos de TB (pela história clínica) com a idade, o que

também é concordante com a história natural da doença, marcada por reativações de um foco

primário, que se tornam mais prováveis à medida que os indivíduos envelhecem.

Considerando o grupo tuberculose (TB), pode-se inferir que, como a maioria dos

pacientes teve tuberculose dentro de um período de 20 anos da consulta, a infecção por

HTLV-1 provavelmente precedeu a infecção por M. tuberculosis. Isto é consistente com a

documentação da importância da transmissão vertical através da amamentação – segundo

dados anteriores do Ambulatório Multidisciplinar de HTLV-1, mais de 80% dos indivíduos

acompanhados não possuem história de uso de drogas intravenosas, transfusão sanguínea ou

homossexualismo, o que indica que o principal meio de transmissão viral foi a amamentação.

26

Tal constatação viabiliza a hipótese que este vírus poderia influenciar a susceptibilidade à

tuberculose e o curso clínico desta doença.

Em relação às manifestações clínicas da tuberculose, ao contrário do que alguns

estudos apontaram (Pedral-Sampaio et al., 1997; Marinho et al., 2005; Verdonck et al., 2007;

Bastos et al., 2009), pacientes com HTLV-1, neste estudo, apresentaram tuberculose sem

indicativos de maior gravidade. Não houve diferenças nos sintomas no momento da doença,

tampouco achados radiológicos que apontassem gravidade, quando comparados aos dados

encontrados na literatura. Portanto, a infecção pelo HTLV-1 não parece aumentar a gravidade

da tuberculose.

Os resultados deste estudo confirmam evidências prévias de que a infecção por

HTLV-1 está associada à maior prevalência de tuberculose. Estes dados podem direcionar

ações de saúde no sentido de melhorar o rastreamento de TBL na população de pacientes

infectados por HTLV-1 e, possivelmente, indicar o tratamento desta. No entanto, mais

estudos acerca desta casuística são necessários para determinar se tal infecção viral torna a

tuberculose mais grave e vice-versa e esclarecer o mecanismo de tal susceptibilidade, além de

mostrar os benefícios de um tratamento de TBL.

27

VII. CONCLUSÕES

1. Há elevada prevalência de histórico e/ou alterações radiológicas compatíveis com

tuberculose em indivíduos infectados pelo HTLV-1;

2. Há elevada positividade ao TT entre pacientes infectados pelo HTLV-1;

3. Há maior proporção de indivíduos do sexo masculino e com HAM/TSP no grupo TB;

4. A coinfecção HTLV-1 e M. tuberculosis não aumenta a gravidade da tuberculose;

5. A infecção pelo HTLV-1 provavelmente antecede a infecção tuberculosa.

28

VIII. SUMMARY

EPIDEMIOLOGICAL, CLINICAL AND LABORATORY ASPECTS OF THE

ASSOCIATION BETWEEN HTLV-1 AND TUBERCULOSIS. Background: Recent

studies have shown a high prevalence of HTLV-1 in patients with tuberculosis, indicating a

likely susceptibility to this disease. However, there is not enough evidence showing the real

cause of this association and it is not clear whether this coinfection leads to more severe

forms of tuberculosis. Objective: Evaluate the association between HTLV-1 and tuberculosis

and determine the impact of the coinfection in the clinical manifestations caused by HTLV-1

and in the clinical and radiological presentation of tuberculosis. Method: Cross-sectional

study with outpatients infected by HTLV-1. It was applied a clinical questionnaire

concerning history of previous tuberculosis and its clinical manifestations and diseases

associated with HTLV-1. The patients underwent an X-ray analysis and a tuberculin test and

were then classified in three groups: Tuberculosis (TB), Latent tuberculosis (TBL) and

Without tuberculosis (Without TB). Results: 166 patient were evaluated, of which 15.1%

said they had tuberculosis and 13.3%, had radiographic findings compatible with

tuberculosis. The tuberculin test was positive in 61.4% of the patients. We found a higher

frequency of patients with tropical spastic myelopathy in the TB group (33.3%) compared to

the TBL group (10.1%) and to the Without TB group (20.4%) (p = 0.073). Discussion: We

found a high prevalence of tuberculosis in patients with HTLV-1. The high tuberculin test

positivity contrasts with previous data, obtained in non-endemic areas for tuberculosis. The

results of this study point to an elevated susceptibility to tuberculosis among HTLV-1

infected subjects and to a higher frequency of myelopathy in coinfected patients. The high

prevalence of TBL and the radiographic findings do not support the idea that the HTLV-1

leads to more severe forms of tuberculosis.

29

Key-words: 1. Human T-lymphotropic virus 1; 2. Tuberculosis; 3. Coinfection; 4. Signs and

Symptoms; 5. Tuberculin Test.

30

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36

IX. ANEXOS

ANEXO I

QUESTIONÁRIO: HTLV-I x TUBERCULOSE

IDENTIFICAÇÃO Q1- (Nome) do paciente:__________________________________________________

Q2- (REGISTRO):____________________

ATUALMENTE TEM ALGUMAS DESTAS MANIFESTAÇÕES:

Q3-(TOSSE): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q4-(EXPECTORAÇÃO): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q5-(PURULÊNCIA DO ESCARRO): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q6-(HEMOPTISE): 1.( )sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q7-( DISPNÉIA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q8-(DOR TORÁCICA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

HISTÓRICO DE TUBERCULOSE

Q9- Passado de tuberculose: 1.sim ( ) 2.não( ) 9.( ) sem informação

Q10- Quantas vezes teve diagnóstico de tuberculose 1 ( ) 2.( ) mais que 2 vezes ( )

Q11- Quando foi o primeiro episódio de tuberculose? 1.( ) < 5 anos 2.( ) ≥ 5 anos < 10

anos 3.( )≥ 10 anos < 20 anos 4.( ) ≥ 20 anos 9.( ) sem informação

Q12- Localização: 1.( ) pulmonar 2.( ) extra-pulmonar 9.( ) sem informação

SINTOMAS DURANTE A DOENÇA

Q13-(FEBRE): 1.( )sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q14-(TOSSE): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q15-(EXPECTORAÇÃO): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q16-(PURULÊNCIA DO ESCARRO): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q17-(HEMOPTISE): 1.( )sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q18-(ANOREXIA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q19-(ASTENIA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q20-(DISPNÉIA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q21-(DOR TORÁCICA): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q22-(PERDA DE PESO): 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

37

DADOS DE EXAMES LABORATORIAIS

Q23-(PPD): 1.( )<5 mm 2.( )≥5 mm<10 mm 3.( )≥10 mm 9.( ) não realizado

Q24-(PPDQUANT):__________mm

Q25-(BAAR do escarro) 1.( ) sim 2.( ) não 9.( ) sem informação

Q26-(SOROLOGIA HIV): 1.( ) positiva 2.( ) negativa 9. ( ) não realizado

DADOS RADIOLÓGICOS

Q27-(RX TORÁX): 1.( ) Normal 2.( ) Anormal

Q28-Nº de lobos envolvidos (NLOBOS): 1.( ) 1 lobo 2.( )2 lobos 3.( )3 lobos

4.( ) ≥4 lobos

Q29-Lateralidade das lesões(LATERAL): 1.( )unilateral D 2.( )unilateral E

3.( )bilateral

Q30-Cavidades(CAVIT): 1.( )sim 2.( )não

Q31-Bronquiectasias(BRONQ): 1.( )sim 2.( )não

Q32-Atelectasia (ATELEC): 1.( )sim 2.( )não

Q33-Fibrose(FIBROS): 1.( )sim 2.( )não

Q34-Espessamento pleural (ESPLEUR): 1.( )sim 2.( )não

Q35-Destruição parenquimatosa (DESTPAQ): 1.( )sim 2.( )não

Q36- Nódulo Residual (NODRES): 1.( )sim 2.( )não

Q37- Linfonodo Calcificado (LINCAL): 1.( )sim 2.( )não

FORMA CLÍNICA DA INFECÇÃO PELO HTLV-1

Q38- Assintomático (HTLV-1 ASS): 1.( )sim 2.( )não

Q39- Bexiga hiperativa (BH): 1.( )sim 2.( )não

Q40- HAM/TSP (HAM/TSP): 1.( )sim 2.( )não

38

ANEXO II

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Nome do Projeto: Resposta Imunológica, Fatores Virais e Infecções por Helmintos na Expressão da Doença Associada ao HTLV-1

Nome do Participante:

Investigador Principal: Edgar M. Carvalho, médico, Hospital Universitário Prof. Edgard Santos, Rua João das Botas s/n, Canela, 40110-160, Salvador-Bahia-Brazil.

No do Projeto:

Convite e Objetivo: Você é convidado a participar de um estudo que tem como objetivo determinar doenças ou manifestações clínicas associadas à infecção causada pelo vírus HTLV-1 e avaliar as razões pelas quais alguns pacientes apresentam doença neurológica associada à infecção pelo HTLV-1. Participam do estudo 500 indivíduos infectados pelo HTLV-1, 40 pacientes com mielopatia associada ao HTLV-1 e 40 pessoas que não estão infectadas por este vírus. Além das informações aqui prestadas você pode perguntar tudo sobre o estudo ao seu médico. Caso decida participar do estudo você será solicitado a assinar este formulário de consentimento.

Participação Voluntária: A sua participação é voluntária. Você pode desistir de participar a qualquer momento, ou seja, agora ou durante a resposta ao questionário e ao exame físico. Você tem liberdade de se recusar a responder qualquer pergunta do questionário que considere invasora de privacidade, causadora de constrangimento e/ou desconforto moral. Caso você decida não participar do estudo, você não terá nenhuma perda por isso. Participando ou não, você receberá o acompanhamento médico oferecido aos pacientes do ambulatório de HTLV.

Finalidade: O estudo visa determinar se algumas doenças ou manifestações clínicas estão associadas à infecção pelo vírus HTLV-1, assim como a relação entre a resposta imune, fatores virais e infecção por helmintos com o desenvolvimento da doença neurológica. Iremos também comparar a freqüência de manifestações clinicas e resposta imune em pacientes com e sem infecção por helmintos. Além disso, iremos determinar a carga pró-viral do HTLV-1 e armazenar o material para determinar se diferenças virais podem explicar porque alguns pacientes desenvolvem doença e outros não.

Procedimentos: Caso você concorde em participar do estudo você responderá a um questionário perguntando sobre queixas clínicas e será examinado por uma equipe de médicos e um dentista. Você será solicitado a fornecer 30ml de sangue (aproximadamente o equivalente a duas colheres de sopa) e a realizar anualmente exame parasitológico de fezes. Em caso de você desenvolver problemas neurológicos, será feita uma punção na sua coluna para obtenção de líquor e determinar se você tem anticorpos contra o HTLV-1 no sistema nervoso central. Caso você não deseje responder alguma pergunta do questionário você poderá não fazê-lo sem que haja qualquer prejuízo. A coleta de sangue será solicitada novamente se você apresentar novas manifestações neurológicas e no final do estudo.

Duração do estudo: Após a assinatura do termo de consentimento sua participação no estudo será de 8 anos sendo que a cada ano você deverá comparecer ao ambulatório de HTLV-1 para avaliação clínica e neurológica. Coleta de sangue para estudos imunológicos será feita duas vezes no início e fim do estudo.

Confidencialidade: Qualquer informação obtida durante o estudo só será do conhecimento da equipe e do órgão internacional que protege indivíduos em pesquisa (Escritório de Proteção de Pesquisa em Humanos dos Estados Unidos). Os representantes do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos da América poderão ver sua ficha clínica. Você e qualquer participante deste estudo não serão identificados por nome nas publicações dos resultados do estudo. A confidencialidade estará de acordo com a Constituição Brasileira e a Resolução 196/96.

39

Análise de Riscos e Benefícios: Pequena dor no local da coleta de sangue poderá ocorrer. Em alguns casos, a coleta de sangue pode ser acompanhada por pequeno sangramento ou formação de hematoma. Os riscos da punção da coluna para coleta de líquor são sangramentos e infecção, ambos raros. Mais de 50% dos pacientes apresentam dor de cabeça, que quando necessária é tratada com hidratação e repouso. A resposta ao questionário e a realização de exames clínicos e de exame físico poderão identificar alguma anormalidade na sua saúde que não estava sendo observada por você. Caso seja identificado algum problema clínico ou neurológico as providências devidas serão tomadas para que se faça o diagnóstico e tratamento do problema.

Retorno de Benefícios para o Sujeito e para a Sociedade: Como muitas queixas clínicas são comuns e não necessariamente relacionadas à infecção pelo vírus HTLV-1, é importante determinar que alterações clínicas e neurológicas estão relacionadas com a infecção pelo HTLV-1. Isto permitirá um melhor esclarecimento à população sobre mielopatia associada ao HTLV-1. Os estudos imunológicos contribuirão para identificar marcadores laboratoriais associados ao desenvolvimento da doença neurológica.

Custos: Você não terá custos com a sua participação no estudo. Adicionalmente as suas despesas com transporte e alimentação para participar no estudo serão pagas pelo projeto.

Esclarecimentos: Caso você precise de esclarecimentos posteriores pode contar com os seguintes investigadores pelo telefone 3237-7353: Dr. Edgar M. Carvalho e Dr. André Luiz Muniz.

Consentimento: Se você leu o consentimento informado ou este lhe foi explicado e você aceita participar do estudo, favor assinar o nome abaixo. A você será entregue uma cópia deste formulário para guardar.

Sim, aceito participar do estudo.

Não, não aceito participar do estudo.

______________________________________ ____________ _______

Assinatura do participante Data Hora

______________________________________ ____________ _______

Assinatura do pesquisador Data Hora

_______________________________________ ______________ ________

Assinatura da testemunha Data Hora

40

ANEXO III

PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

41

42