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Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacos www.medscape.org/commentary/cardio-adverse-events Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacos Dr. Jared Weiss: Hola. Soy el Dr. Jared Weiss, profesor titular de Medicina en el Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill. Bienvenidos a este programa, titulado “Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacos”. Hoy me acompaña el Dr. Brian Jensen, profesor titular de Medicina y Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill. Bienvenido. Dr. Brian C. Jensen: Es un placer estar aquí. Gracias. Inhibidores del punto de control [1] Dr. Weiss: La aparición de los inhibidores del punto de control fue clave para el tratamiento de los pacientes oncológicos. Por fin disponemos de fármacos menos tóxicos que los fármacos citotóxicos y que se pueden controlar en el tiempo. Esto me emociona como ser humano, pero también me emociona como científico. El cáncer es capaz de evadir el sistema inmunitario de distintos modos, p. ej. a través de los puntos de control, que son unos mecanismos innatos de los que el organismo se vale para evitar la autoinmunidad, en la que se basan las células cancerosas para evadir la vigilancia inmunitaria. Los inhibidores del punto de control afectan a esa vía. Es probable que las vías más conocidas sean las del receptor de la apoptosis 1 (PD- 1) y el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), que han dado lugar a fármacos ahora aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA). Lamentablemente, la estimulación del sistema inmunitario y la liberación de estos frenos pueden asociarse con eventos adversos inmunomediados (EAim), que son la cuestión que vamos a tratar hoy. A s p e c t o s c l í n i c o s d e s t a c a d o s s o b r e e l a b o r d a j e d e e v e n t o s a d v e r s o s i n m u n o m e d i a d o s c a r d i a c o s D r . J a r e d W e i s s Profesor titular de Medicina en el Centro Oncológico Integral Lineberger Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill D r . B r i a n C . J e n s e n Profesor titular de Medicina y Farmacología Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill P a r t i c i p a n t e M o d e r a d o r

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Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacoswww.medscape.org/commentary/cardio-adverse-events

Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacos

Dr. Jared Weiss: Hola. Soy el Dr. Jared Weiss, profesor titular de Medicina en el Centro Oncológico Integral Lineberger de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill.

Bienvenidos a este programa, titulado “Aspectos clínicos destacados sobre el abordaje de eventos adversos inmunomediados cardiacos”.

Hoy me acompaña el Dr. Brian Jensen, profesor titular de Medicina y Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, en Chapel Hill. Bienvenido.

Dr. Brian C. Jensen: Es un placer estar aquí. Gracias.

Inhibidores del punto de control[1]

Dr. Weiss: La aparición de los inhibidores del punto de control fue clave para el tratamiento de los pacientes oncológicos. Por fin disponemos de fármacos menos tóxicos que los fármacos citotóxicos y que se pueden controlar en el tiempo. Esto me emociona como ser humano, pero también me emociona como científico.

El cáncer es capaz de evadir el sistema inmunitario de distintos modos, p. ej. a través de los puntos de control, que son unos mecanismos innatos de los que el organismo se vale para evitar la autoinmunidad, en la que se basan las células cancerosas para evadir la vigilancia inmunitaria. Los inhibidores del punto de control afectan a esa vía. Es probable que las vías más conocidas sean las del receptor de la apoptosis 1 (PD-1) y el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), que han dado lugar a fármacos ahora aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA).

Lamentablemente, la estimulación del sistema inmunitario y la liberación de estos frenos pueden asociarse con eventos adversos inmunomediados (EAim), que son la cuestión que vamos a tratar hoy.

Aspectos clínicos destacados sobreel abordaje de eventos adversos

inmunomediados cardiacos

Dr. Jared Weiss Profesor titular de Medicina en el Centro Oncológico Integral LinebergerUniversidad de Carolina del Norte, Chapel Hill

Dr. Brian C. JensenProfesor titular de Medicinay FarmacologíaUniversidad de Carolina del Norte, Chapel Hill

ParticipanteModerador

Incidencia de los EAim[2,3]

Por lo general, el riesgo de desarrollo de EAim con los inhibidores del punto de control varía en función del fármaco. Con los inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab es el único aprobado por la FDA), el riesgo es de entre el 60 % y el 85 % para los EAim de todos los grados y de entre el 10 % y el 20 % para los EAim de grados 3-4. La FDA ya ha autorizado la comercialización de varios inhibidores de PD-1 y del ligando de apoptosis 1 (PD-L1); estos se asocian con un riesgo de desarrollo de EAim de todos los grados del 58-85 % y con un riesgo de desarrollo de EAim de grados 3-4 del 7-20 %. La politerapia de estos fármacos, que es el tratamiento de referencia de algunos pacientes con melanoma y puede que el nuevo tratamiento de referencia para otras enfermedades, como el carcinoma broncopulmonar microcítico, presenta una tasa de efectos secundarios de todos los grados del 95 %. Además, más de la mitad presenta eventos de grados 3-4. No se trata de eventos poco frecuentes para la clínica y que simplemente hay que tener presentes. Se trata de los eventos adversos que vemos a diario ahora que, por fin, salimos de la era de los citotóxicos.

Por suerte, los efectos secundarios cardíacos son muy poco frecuentes; representan una cifra inferior al 0,1 % por lo que respecta a los inhibidores del punto de control. Dicha cifra es ligeramente superior con la politerapia, cuyo riesgo es algo inferior al 0,3 %. No obstante, pueden ser muy graves. Tenerlos presentes es fundamental para una práctica óptima.

Miocarditis[4]

Dr. Jensen: Jared, tiene usted razón y, por suerte, estos eventos son muy poco frecuentes. No obstante, pueden ser bastante graves, lo que justifica que hablemos de ellos. La incidencia de estos eventos llamó particularmente la atención después de una publicación de 2016 del New England Journal of Medicine, que describió los casos clínicos de 2 pacientes que desarrollaron una miocarditis mortal mientras usaban los inhibidores del punto de control en politerapia.

El motivo por el que el New England Journal publicó esto no fue el impacto, sino porque se trataba de una historia muy convincente que vinculaba claramente la miocarditis con los inhibidores del punto de control. La histopatología reveló poblaciones de linfocitos T clonales en el músculo cardíaco y el músculo esquelético. Estaba claro que, en efecto, se trataba de un efecto adverso de los medicamentos. Además, la afectación era similar a la de otros tejidos afectados por los inhibidores del punto de control.

Dr. Weiss: Los oncólogos generales —y me incluyo entre ellos— no estamos acostumbrados a ver este tipo de eventos. Es probable que aún fuera residente de medicina la última vez que vi una miocarditis. Imagino

a. Haanen, J. B. A. G. et al.: Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142. b. Varricchi, G. et al.: ESMO Open. 2017;2:e000247.

Incidencia de los EAim

EAim de cualquier grado[a] EAim de grados 3-4[a]

Inhibidores de CTLA-4 60-85 % 10-27 %

Inhibidores de PD-1/PD-L1 58-85 % 7-20 %

Inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia 95 % 55 %

Efectos secundarios cardíacos: muy poco frecuentes pero muy graves[b]

• 0,09 % con cualquier inhibidor del punto de control• 0,27 % con los inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia

Johnson, D. B. et al.: N Engl J Med. 2016;375:1749-1755.

Miocarditis

• Dos pacientes a quienes se trató un melanoma metastásico con inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia desarrollaron miocarditis fulminante mortal.

De: N Engl J Med. Johnson, D. B. et al.: Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade, 375, 1749-1755. Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society. Reproducido con la autorización de la Massachusetts Medical Society.

Infiltración linfocítica del miocardio Infiltrado con linfocitos T CD3+

Infiltrado con linfocitos T CD8+ Músculo esquelético o músculo liso

0,1 mm

0,1 mm

que buena parte del público diría lo mismo, aunque con distintos lapsos de tiempo. Tal vez sea interesante incluso recordar qué es la miocarditis.

¿Qué es la miocarditis?[1]

Dr. Jensen: Así es. La realidad es que es probable que la mayoría veamos miocarditis con más frecuencia de la que sabemos porque, en muchos casos, se trata de un evento subclínico y de poca importancia. En términos generales, la miocarditis es la inflamación del miocardio y la causa más común es la miocarditis vírica. Por suerte, solo una mínima parte de las infecciones víricas se complican con miocarditis. Los signos de la miocarditis vírica pueden oscilar entre la ausencia total de síntomas y la disnea acompañada por dolores torácicos breves, que se manifiestan como miocardiopatías y desaparecen en unos días. No obstante, todo esto puede dar lugar a una miocardiopatía más significativa y a una insuficiencia cardíaca con el tiempo.

La miocarditis también se produce por motivos autoinmunitarios, como el lupus y otras entidades idiopáticas y que no están tan bien caracterizadas como la miocarditis de células gigantes. Por lo general, suelen ser eventos subclínicos y sin importancia, pero, en ocasiones, pueden ser clínicamente evidentes y también potencialmente mortales.

Dr. Weiss: Lo más importante para los médicos que no somos cardiólogos es distinguir lo que es grave de lo que no lo es.

Dr. Jensen: Así es.

Dr. Weiss: Esa será una de las cuestiones que abordaremos hoy.

Dr. Jensen: Así es. Los pacientes que desarrollan disnea o dolores torácicos graves, así como alteraciones reales en las analíticas o los electrocardiogramas (ECG) deben evaluarse en mayor profundidad para saber si tienen miocarditis.

Spallarossa, P. et al.: Med Res Rev. 2017. [Pub. electrónica previa a la impresa]

¿Qué es la miocarditis?

• La miocarditis es la inflamación del tejido del miocardio.• La infección vírica es

la causa más común.• Puede ser asintomática y

transitoria o dar lugar a disnea y dolor torácico o incluso a insuficiencia cardíaca.

Spallarossa, P.; Meliota, G.; Brunelli, C. et al.: Potential cardiac risk of immune-check point blockade as anticancer treatment: What we know, what we do not know, and what we can do to prevent adverse effects. Med Res Rev. 2017; 1–22. https://doi.org/10.1002/med.21478

Linfocitos T

CTLA-4

PD1

LDL

Linfocitos T

Daño endotelialProliferación de placas

Virus

InflamaciónIFN-γ y FNT-αCitotoxicidad

Ateroesclerosis Miocarditis

Anticuerpo anti-CTLA-4

Anticuerpo anti-PD-1

CTLA-4

PD1

Seguimiento[5,6]

Dr. Weiss: Dado que debemos tomarnos muy en serio y tener muy presentes estos eventos, ¿no sería recomendable hacer estudios de diagnóstico antes de que los pacientes empiecen a usar los inhibidores del punto de control? Las nuevas guías recomiendan hacer un ECG y un análisis de las troponinas. Me asusté bastante cuando leí esto mientras preparaba la charla de hoy, ya que yo no suelo hacer ninguno.

Dr. Jensen: No comprendo la función de los análisis antes de la exposición a estos fármacos. A mí no me queda claro que los ECG o los biomarcadores cardíacos iniciales vayan a predecir de modo alguno la probabilidad de desarrollo de miocarditis. Creo que es importante señalar que, en realidad, el intervalo QT no es un factor pronóstico fiable del desarrollo de miocarditis ni es una medida de diagnóstico de la miocarditis. No estoy seguro de que tengan una función clara y mucho menos una función factual por lo que respecta a la realización de análisis antes de iniciar el tratamiento.

Dr. Weiss: Al menos con esta clase de fármacos.

Dr. Jensen: Así es. Por lo que respecta a algunos de los fármacos antiguos, sí que disponemos de datos sólidos que indican que las personas con riesgo cardiovascular presentan una mayor probabilidad de desarrollo de cardiotoxicidad tras la exposición. No queda claro que esto sea así con los inhibidores del punto de control.

Dr. Weiss: ¿Qué ocurre durante el tratamiento? ¿Cumple alguna función el seguimiento?

Dr. Jensen: Creo que la respuesta es la misma. Académicamente, creo que sería muy interesante saber cuántos pacientes tienen elevaciones menores y subclínicas de los biomarcadores cardíacos durante el transcurso del tratamiento, pero lo cierto es que estos siguen siendo eventos extremadamente infrecuentes. En vez de usar una estrategia de farmacovigilancia o de análisis anticipados, reservaría los análisis para los pacientes que presenten síntomas preocupantes.

Dr. Weiss: Por lo tanto, propone que esperemos a que aparezcan los síntomas y que luego actuemos con rapidez.

Dr. Jensen: Sí. Creo que es lo que mejor se ajusta a la naturaleza de este evento adverso. Es infrecuente y, por lo tanto, no se implica en los estudios de rutina, pero puede ser bastante grave. Más tarde, si los pacientes presentan síntomas preocupantes, será más que razonable iniciar una evaluación.

Para que quede totalmente claro, estos síntomas serían la disnea, el dolor torácico, los signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, el edema de las extremidades inferiores, la ortopnea y las arritmias. Cualquiera de estos síntomas sería indicativo de necesidad de evaluación.

a. Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa] b. Puzanov, I. et al.: J Immunother Canc. 2017;5:95.

Seguimiento• Las guías recomiendan hacer un ECG y un análisis de las

troponinas antes de iniciar el tratamiento con inhibidores del punto de control.[a,b]

• Sin embargo, no queda claro que las pruebas iniciales estén justificadas en los tratamientos con inhibidores del punto de control.

– La miocarditis es muy poco frecuente.– El ECG no ofrece datos sólidos de detección o predicción.

• Cuando se inicia el tratamiento, es fundamental estar al tanto de los síntomas.• Algunos de los síntomas que dan lugar a pruebas adicionales

son disnea, dolor torácico, edema en las extremidades inferiores, ortopnea y arritmia.

Trabajo de diagnóstico[5]

Dr. Weiss: Más adelante veremos algunos casos muy apropiados, pero, por ahora, imaginemos que el oncólogo ha prestado atención a los síntomas. ¿Qué debe hacer al respecto? ¿Cuáles son las pruebas básicas?

Dr. Jensen: Buena pregunta. Desde el punto de vista del cardiólogo, diría que las pruebas deberían ser similares a las que se solicitan para cualquier paciente que presente estos síntomas, independientemente del origen. Sería razonable hacer un ECG. También sería razonable hacer un análisis de las troponinas cardíacas de cara a la estratificación del riesgo. Asimismo, se puede hacer un análisis del pro-péptido natriurético tipo B (proBNP). Si creemos que podría haberse desarrollado insuficiencia cardíaca, sería razonable pedir un ecocardiograma, que se obtiene con facilidad. Por otro lado, las radiografías son una parte integral de cualquier evaluación de la disnea, con independencia de la causa.

Disponemos de algunas otras modalidades de pruebas más sofisticadas y selectivas, como las resonancias magnéticas (RM) cardíacas, los cateterismos cardíacos o las biopsias de miocardio. Tal vez podamos hablar de la utilidad de estos métodos cuando veamos los casos clínicos.

Dr. Weiss: Me parece que esta ha sido una excelente transición.

Caso 1: disnea

Dr. Jensen: Jared, me pregunto cómo abordaría a este paciente. Se trata de un hombre de 73 años con antecedentes de tabaquismo y carcinoma broncopulmonar no microcítico en estadio IV. Se le está tratando con nivolumab y acude a las consultas externas con disnea progresiva.

Dr. Weiss: Lo primero que pensaría es que este paciente podría tener neumonía o un empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Me estoy yendo lo simple: neumonía vírica, atípica o bacteriana o empeoramiento de la EPOC. Si tuviera en cuenta los EAim, lo primero que me vendría a la mente sería la neumonitis. También me preocuparía la posibilidad de desarrollo de embolia pulmonar.

Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa]

Trabajo de diagnóstico

• ECG• Troponinas• BNP• Ecocardiograma• CXR• RM cardíaca con gadolinio• Algunas de las pruebas adicionales son:

– Prueba de esfuerzo– Cateterismo cardíaco con biopsia endomiocárdica (en

función del centro)

Caso 1: disnea

• Hombre de 73 años con antecedentes de tabaquismo que se está tratando un CBPNM en estadio IV con un inhibidor de PD-1; acude a las consultas externas con disnea progresiva.

Posibles causas:• Empeoramiento de la EPOC.• Neumonitis.• Embolia pulmonar.

Caso 1: trabajo de diagnóstico

Dr. Weiss: De acuerdo con el trabajo básico de diagnóstico para oncología general, comenzaría con la anamnesis detallada de las características y la naturaleza de la disnea y los síntomas asociados, como el dolor torácico. Como parte de la exploración física básica, auscultaría el corazón y los pulmones. Durante la exploración cardíaca, creo que lo más importante para mí, al no ser cardiólogo, sería apretar los tobillos del paciente. Si estuviera muy motivado, es posible que ese día también observara las venas del cuello. De este modo, trataría de detectar síntomas de sobrecarga de volumen o arritmias cardíacas. De momento, me inclinaría por una causa pulmonar por lo que respecta a este paciente.

Dr. Jensen: Sí, creo que es muy razonable. Si se tratara de un paciente de 38 años con signos similares, puede que nos detuviéramos ahí. La realidad es que el carcinoma broncopulmonar y las enfermedades cardiovasculares comparten algunos factores de riesgo, por lo que sería razonable tratar de determinar si el origen de los síntomas es cardiovascular.

Dr. Weiss: ¿Qué alcance tendría esto? ¿Qué implicaría?

Dr. Jensen: En este caso, es probable que el origen sea pulmonar, por lo que sería razonable hacer un ECG para tratar de detectar signos de enfermedades cardíacas pasadas y ondas Q en el ECG.

Dr. Weiss: Suele resultar útil comparar con ECG anteriores y es muy probable que haya algún ECG antiguo del paciente archivado, puesto que este tiene antecedentes de tabaquismo.

Dr. Jensen: Así es. Se podría contemplar la posibilidad de hacer un análisis de biomarcadores, aunque los signos son subagudos y puede que no sea especialmente útil. Si la exploración indicara datos de insuficiencia cardíaca, sería razonable hacer un ecocardiograma. Si esas pruebas no revelaran datos preocupantes y no condujeran a un origen cardíaco, sería razonable detenerse en ese punto. Sin lugar a dudas, la causa más probable de los síntomas de este paciente es de tipo pulmonar.

Dr. Weiss: A menos que los antecedentes o la exploración física indicaran claramente una opción u otra, lo más probable es que yo pidiera un angiograma por tomografía computarizada (TC) para este paciente. Las radiografías de tórax de mis pacientes nunca son normales. Además, suele ser muy difícil diferenciar las neoplasias malignas conocidas de los procesos agudos en las radiografías de tórax. Con el angiograma por TC, evaluaría la presencia de neumonía, neumonitis y embolia pulmonar, así como otras causas poco frecuentes.

Caso 1: trabajo de diagnóstico • Anamnesis profunda:

– Interés en las características y la naturaleza de la disnea. – Interés en los síntomas asociados, como el dolor torácico.

• Exploración física:– Las enfermedades pulmonares y cardiovasculares comparten algunos factores de

riesgo.– Se debe tratar de detectar signos de sobrecarga de volumen o arritmias

cardíacas:▪ Auscultar los pulmones y el corazón.▪ Apretar los tobillos del paciente.

• Algunas de las pruebas necesarias para descartar la afectación cardíaca son el ECG, el análisis de biomarcadores (p. ej., troponinas) y el ecocardiograma.

– Si los resultados de las pruebas no son destacables, es probable que la causa esté relacionada con los pulmones y no sea necesario acudir al cardiólogo.

• La angiografía con TC puede resultar de mayor utilidad que la CXR para evaluar la posibilidad de desarrollo de neumonía, neumonitis o embolia pulmonar.

Dr. Jensen: Un método totalmente razonable. En mi opinión, si se pidió un ECG, un análisis de las troponinas y un ecocardiograma y estos no revelaron nada fuera de lo común, no veo la necesidad de pedir la intervención de un cardiólogo.

Caso 2: palpitaciones y presíncope

Dr. Jensen: Veamos otro caso. Se trata de una mujer de 43 años sin antecedentes cardíacos a quien se trata un melanoma metastásico con nivolumab/ipilimumab en politerapia. La paciente acude al Servicio de Urgencias con palpitaciones y presíncope. Había notado un par de veces la sensación de que se iba a desmayar.

Dr. Weiss: Mi opinión sobre los inhibidores del punto de control en politerapia es algo distinta. Para empezar, diré que en el espectro global de “enfermo” frente a “no enfermo” que aprendemos al principio de la carrera, me inclinaría de inmediato hacia el concepto de “enfermo” en este caso. La paciente usa un inhibidor del punto de control en politerapia y presenta palpitaciones y presíncopes, que son síntomas alarmantes. Aún no sé lo que tiene, pero la realidad es que me alarmaría bastante. Creo que no se trata de una paciente a la que abordaría en consulta. De hecho, la paciente acudió al Servicio de Urgencias, que, en mi opinión, es lo correcto.

En el diagnóstico diferencial, la primera posición la tendría probablemente la hipovolemia. Los pacientes oncológicos tienden a desarrollar hipovolemia por varios motivos. No obstante, la hipovolemia, cuando va acompañada de palpitaciones y presíncope, es muy grave. Observaría si existe humedad axilar. Si preguntara a la paciente si tiene sed o si siente que necesita agua, debería responderme que dicha necesidad es imperiosa. El cerebro humano es una máquina maravillosa.

Si no fuera así, tendría que pensar en orígenes más graves. Aún no sabemos si este terminará siendo un caso cardíaco o no, pero el nivel de sospecha es mayor que en el caso anterior.

Dr. Jensen: Acaba de dar un par de datos importantes. Primero ha dicho que debe incluirse la palpación para ver si hay humedad axilar. Eso es algo que yo normalmente no haría.

Dr. Weiss: En este punto, deberían estar completamente secas.

Dr. Jensen: Entendido. La hipovolemia ciertamente sería el primero de los diagnósticos diferenciales. Las alteraciones electrolíticas pueden provocar arritmias. Veamos un par de cuestiones relacionadas con la estratificación del riesgo. En primer lugar, cuando abordamos a la paciente, determinamos que corría un riesgo relativamente bajo de desarrollo de enfermedad cardiovascular. Tiene 43 años y no tiene antecedentes

Caso 2: palpitaciones y presíncope

• Mujer de 43 años sin antecedentes cardíacos pero con melanoma metastásico tratado con inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia; acude a urgencias con palpitaciones y presíncope.

Posibles causas:• Nos preocupa más esta paciente que el anterior vistos los síntomas y el

uso de la politerapia. – La hipovolemia es el principal diagnóstico diferencial.– Se pregunta a la paciente si tiene sed.

• La paciente corre un riesgo bajo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares, pero los síntomas son específicos del corazón.

• El trabajo de diagnóstico debe centrarse en comprender si tiene arritmias subyacentes.

de enfermedades cardíacas. A su vez, los síntomas que describe son más habituales de un corazón como el del caso 1. La disnea puede presentar numerosas causas distintas. Las palpitaciones suelen guardar relación con las arritmias. El trabajo de diagnóstico debería centrarse en la probabilidad de que la paciente tenga arritmias de base.

Caso 2: trabajo de diagnóstico

Dr. Jensen: Desarrollemos el caso: se trata de una mujer joven que acude al Servicio de Urgencias y se le realiza un ECG. Esta es una parte esencial de las evaluaciones por palpitaciones y presíncope. Dicho ECG revela numerosas contracciones ventriculares prematuras (CVP). Esto eleva la sospecha de afectación cardíaca, por lo que se le hacen análisis de las troponinas y el pro-péptido natriurético tipo B (proBNP). Los resultados son normales; lo mismo ocurre con los electrólitos. Como parte del trabajo de diagnóstico en casos de presíncope y palpitaciones, se le realiza un ecocardiograma, que revela que la estructura y la función son normales. Además, se le hace una radiografía de tórax que no halla nada digno de destacar.

En resumen, tenemos a una paciente joven sin enfermedades cardíacas conocidas, pero con signos de CVP frecuentes y sintomáticas. ¿Qué haría usted? ¿Pediría una consulta con cardiología?

Trabajar con cardiología

Dr. Weiss: Si las CVP fueras esporádicas, pensaría que son un signo de enfermedad general. Si hiciera estudios de telemetría a todos los pacientes del Servicio de Oncología, vería numerosas CVP. Estas serían evidentes: estamos hablando de personas enfermas y el corazón refleja esta enfermedad.

Sin embargo, este es un caso de CVP muy frecuentes. Me preocupa que haya una causa cardíaca más primaria. Siendo totalmente sincero, no sé cuál es la causa subyacente. Este es, sin lugar a dudas, un caso en el que el paciente está muy enfermo. La paciente podría deteriorarse muy rápidamente y a mí eso me supera. Necesito contar con la ayuda de un cardiólogo experto.

Dr. Jensen: Entiendo. Como ya se ha dicho, estas CVP pueden indicar numerosas causas distintas de afectación cardíaca o miocarditis. No obstante, las arritmias son uno de los signos de la miocarditis, por lo que habría que seguir haciendo pruebas para descartarla. Si yo fuera el cardiólogo al que llamaron para atender el caso de esta paciente, pediría una resonancia magnética (RM) cardíaca.

Caso 2: trabajo de diagnóstico

• La paciente se somete a un ECG.– El ECG revela múltiples CVP.

• Se sospecha de afectación cardíaca, por lo que se analizan los niveles de troponinas y proBNP.

– Los resultados son normales; lo mismo ocurre con los electrólitos.

• El ecocardiograma revela que la estructura y la función son normales.• La CXR no halla nada digno de destacar.

Trabajar con cardiología

• La paciente tiene CVP frecuentes y se desconoce la causa subyacente.• Puede haber otras causas, además de la afectación

cardíaca, pero las arritmias son indicativas de miocarditis.

Se debe consultar con el cardiólogo

RM cardíaca[7,8]

Dr. Weiss: La verdad es que no sé mucho sobre la RM cardíaca. Obviamente es una resonancia magnética nuclear (RMN) del corazón. ¿Qué revela? ¿Cuándo es útil? ¿Qué es?

Dr. Jensen: La RM es, desde la década pasada, la técnica de diagnóstico por la imagen de referencia para distintas afecciones cardíacas, como la miocarditis. Una RM cardíaca, en especial con contraste con gadolinio, ofrece una excelente caracterización del tejido miocárdico. Por lo que respecta a la miocarditis, presenta un rendimiento excelente. La sensibilidad es del orden del 75 % y la especificidad es incluso mejor: está por encima del 90 %.

Lo que se busca es el realce tardío con gadolinio en el miocardio. Usando ponderación en T1 y en T2, se ven signos indicativos de edema miocárdico, lo que indica fuga capilar, compatible con la miocarditis. Se trata de una técnica muy útil para descartar o confirmar este diagnóstico. No está inmediatamente disponible en todos los centros y, por lo general, los resultados tardan uno o dos días en procesarse.

Dr. Weiss: ¿Por el procesamiento informático?

Dr. Jensen: La interpretación de la RM cardíaca se comparte entre radiólogos y cardiólogos; los responsables varían de una institución a otra. He mencionado la cuestión del tiempo para indicar que, si es necesario un diagnóstico inmediato para guiar el tratamiento, la RM no resultará útil.

Caso 2: conclusión

Dr. Jensen: En este caso, hay otras posibles causas para las CVP de la paciente. En cierto modo, la clasificamos en un grupo de riesgo bajo porque el nivel de troponinas era normal. Por lo tanto, creo que debemos hacer la RM, a fin de disponer de datos de diagnóstico más concluyentes.

La paciente podría someterse a la RM y continuar usando el tratamiento mientras que esperamos dichos resultados. Si la RM no revelara signos de miocarditis, podríamos descartar este diagnóstico con bastante confianza y continuar con el tratamiento.

a. American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents, et al.: Circulation. 2010;121:2462-508; b. Friedrich, M. G. et al.: J Am Coll Cardiol. 2009;53:1475-1487.

RM cardíaca• Técnica de detección por la

imagen versátil e incruenta, útil en diversas afecciones cardíacas.[a]

• La RM cardíaca con contraste ofrece una caracterización excelente del tejido miocárdico.[b]

• No está disponible en todos los centros y las pruebas pueden tardar unos días en procesarse.

– No será de ayuda en los casos en los que se necesite un diagnóstico inmediatopara orientar el tratamiento.

Resultados de la RM cardíaca de una miocarditis aguda.

Caso 2: conclusión

• Dado que son muchas las posibles causas de desarrollo de las CVP de la paciente, que corría un bajo riesgo de desarrollo de enfermedades cardíacas por tener un nivel de troponinas normal, se puede usar la RM cardíaca para elaborar el diagnóstico definitivo.• La RM no fue indicativa de miocarditis.• Por lo tanto, dicho diagnóstico pudo descartarse y la

paciente pudo continuar con el tratamiento.

Caso 3: dolor torácico subesternal

Dr. Jensen: Hablemos de este hombre de 68 años con antecedentes de tabaquismo (30 cartones al año) a quien se trata un melanoma con inhibidores del punto de control en politerapia. Acude al Servicio de Urgencias con un dolor torácico subesternal constrictivo.

Dr. Weiss: Qué complejo este caso.

Dr. Jensen: Usted pidió verlo.

Dr. Weiss: Este es, sin lugar a dudas, un caso mucho más alarmante. Se trata de una progresión de la enfermedad con una alta probabilidad de origen cardíaco primario. Yo no veo a mis pacientes en urgencias, pero si este paciente acudiera al consultorio, lo remitiría a urgencias de inmediato. Puede que le hiciera ciertas pruebas rápidas, como un ECG, o que iniciara el procedimiento necesario para los análisis de sangre, pero lo remitiría de inmediato a urgencias, idealmente acompañado de un médico.

Las probabilidades de que presente afecciones muy graves son muy altas. Es probable que la primera afección sea el síndrome coronario agudo. Ha indicado que tiene antecedentes considerables de tabaquismo. Su edad es otro factor de riesgo. Además, las neoplasias malignas sólidas, como el melanoma, podrían dar lugar a eventos trombóticos venosos. También me preocuparía la posibilidad de desarrollo de embolia pulmonar. Es probable que estas afecciones compongan el diagnóstico diferencial junto con otras causas cardíacas y ciertas posibilidades más benignas. En primer lugar, me interesa descartar el síndrome coronario agudo.

Caso 3: trabajo de diagnóstico

Dr. Jensen: Sí. Ese es el enfoque correcto. Como dijimos en el contexto de los otros casos, primero estratificamos el riesgo de eventos cardíacos de cualquier origen de acuerdo con los riesgos preexistentes. En este paciente, que fumaba 30 cartones de tabaco al año, el riesgo es muy elevado. Por lo que respecta a los síntomas, el dolor torácico subesternal constrictivo es muy preocupante.

Dr. Weiss: Ustedes han hecho un gran trabajo formando al público sobre esta cuestión. Esto es siempre importante; una señal de alarma.

Dr. Jensen: Curiosamente, el motivo por el que la formación es fundamental es porque el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST), que es el diagnóstico que queremos descartar, ya se puede tratar.

Dr. Weiss: Y es mortal si no se trata.

• Hombre de 68 años con antecedentes de tabaquismo (30 cartones al año) y melanoma tratado con inhibidores de CTLA-4/PD-1 en politerapia; acude a urgencias con un dolor torácico subesternal.

Caso 3: dolor torácico subesternal

Consideraciones inmediatas:• Síntomas más preocupantes y probabilidad mucho mayor de tener origen

cardíaco que los casos anteriores.• Debe acudir a urgencias de inmediato.• Debe someterse a un ECG de inmediato e iniciar el proceso de análisis de

biomarcadores en sangre.• Posibilidad evidente de desarrollo de síndrome coronario agudo; otros

elementos del diagnóstico diferencial son: eventos trombóticos y embolia pulmonar.

Caso 3: trabajo de diagnóstico

• Los antecedentes implican que el paciente corre un riesgo elevado de desarrollo de eventos cardíacos.• El dolor torácico subesternal constrictivo es muy preocupante.• Se sometió al paciente a un ECG y a análisis de sangre para

evaluar los marcadores:– El ECG revela elevaciones difusas del segmento ST de 2 mm. – El nivel de troponinas I es de 12,3 ng/ml y el del proBNP es de

812 pg/ml.• Vistos estos resultados, se traslada al paciente de urgencias

al laboratorio de cateterismos cardíacos. • La angiografía coronaria indica ausencia de APC obstructiva.• El paciente no tiene oclusiones trombóticas agudas de la

arteria coronaria ni IMEST.

Dr. Jensen: Así es. El paciente se somete a un ECG, que revela elevaciones difusas de 2 mm del segmento ST. Cabe señalar que los cardiólogos, cuando vemos un ECG con elevación del segmento ST, buscamos elevaciones del segmento ST en determinadas zonas.

Dr. Weiss: Las zonas vasculares.

Dr. Jensen: Exacto: la parte del ECG que se corresponde con las zonas vasculares y las zonas coronarias vasculares del corazón. Por lo general, la oclusión trombótica aguda de la arteria coronaria da lugar a elevaciones regionales del segmento ST. Dicho esto, ciertamente pueden producirse elevaciones globales del segmento ST en el contexto de un IMEST.

Dr. Weiss: ¿Este patrón de difusión no descarta un infarto de miocardio (IM) para usted?

Dr. Jensen: No. Además, el paciente presenta niveles positivos para las troponinas, lo que indica lesión cardíaca. Aunque el patrón de elevación del segmento ST no sea el habitual, la urgencia de la situación no cambia, simplemente porque la oclusión trombótica de la arteria coronaria se puede tratar; esta se debe evaluar mediante un cateterismo cardíaco urgente. Es a este procedimiento al que se debe someter el paciente.

Dr. Weiss: El paciente fue de forma urgente a la sala de cateterismos. ¿Qué le sucedió?

Dr. Jensen: En este caso, el paciente se sometió a un cateterismo de las cavidades izquierda, es decir, acceso arterial y angiografía coronaria. La angiografía coronaria, en este caso, no reveló arteriopatía coronaria obstructiva. No se trata de un caso de oclusión trombótica aguda de la arteria coronaria. No es un IMEST.

Caso 3: posible miocarditis[9]

Dr. Weiss: ¿Y ahora qué?

Dr. Jensen: Llegados a este punto, debemos empezar a pensar en causas menos frecuentes. A estas alturas, cabe contemplar la posibilidad de desarrollo de miocarditis. La miocarditis puede ir acompañada de dolor torácico, como le sucedió a este paciente, e implicar elevaciones del segmento ST. Estas pueden ser regionales o globales, como en este caso. La miocarditis puede provocar la muerte de los cardiomiocitos, que se manifiesta como elevación de las serotroponinas.

En el caso de los pacientes tratados con inhibidores del punto de control en politerapia, con elevaciones del segmento ST y ECG normales pero biomarcadores cardíacos elevados, se debe contemplar la posibilidad de desarrollo de miocarditis, si se ha descartado la arteriopatía coronaria como origen de todos estos signos.

a. Cooper, L. T. et al.: J Am Coll Cardiol. 2007;50:1914-1931.

Caso 3: posible miocarditis

• La miocarditis puede ir acompañada de dolor torácico y elevaciones del segmento ST, por lo que no debemos descartarla.

• Puede resultar adecuado realizar una biopsia endomiocárdica del paciente.

• La biopsia endomiocárdica no es un procedimiento sencillo:– Presenta una tasa de complicaciones del 6 % y de complicaciones graves

de ~0,5 %.[a]

– Por lo tanto, debe realizarse en un centro con experiencia.• En este caso, si el centro no tiene la posibilidad de realizar la

biopsia endomiocárdica, la sospecha de miocarditis es suficientemente importante como para comenzar a tratar al paciente.

Dr. Weiss: Dado que descartamos el síndrome cardíaco agudo y contamos con numerosos signos indicativos, la miocarditis, que es un evento relativamente poco frecuente, encabeza la lista del diagnóstico diferencial. ¿Qué pasa ahora? ¿Qué hacemos con este cuadro?

Dr. Jensen: Depende del centro. Para los centros que puedan realizar biopsias endomiocárdicas, ese sería el siguiente paso, ya que la biopsia endomiocárdica es el método de referencia para el diagnóstico de la miocarditis. Requiere un acceso venoso y no un acceso arterial. No obstante, se puede realizar en la sala de cateterismos y con el personal que realizó la angiografía coronaria.

Dr. Weiss: En términos generales, ¿cuál es el riesgo?

Dr. Jensen: El riesgo es relativamente bajo en manos experimentadas. La frecuencia de desarrollo de eventos adversos graves es inferior al 1 %.

Dr. Weiss: ¿Qué sucede si estamos en un centro que no pueda realizar esta prueba con extrema seguridad?

Dr. Jensen: Si estuviera en un centro que no tuviera la capacidad de realizar biopsias endomiocárdicas, comenzaría el tratamiento empírico, ya que la sospecha de miocarditis es lo suficientemente alta.

Dr. Weiss: ¿Cómo procedería?

Abordaje de la miocarditis[5]

Dr. Jensen: Diría que no contamos con datos sólidos que orienten el tratamiento de estos pacientes, pero lo que hacemos es administrar corticoesteroides, que, sin lugar a dudas, son los fármacos que se usan en primera línea.

Dr. Weiss: ¿Estamos hablando de dosis altas?

Dr. Jensen: Así es: un gramo de metilprednisolona. Se trata de una pauta extrapolada del uso de los inmunodepresores —en particular, la prednisona— para el tratamiento de la miocarditis autoinmunitaria por otras causas.

Dr. Weiss: Ciertas guías indican que es lo que se debe hacer; es una norma asistencial con bastante aceptación a pesar del bajo nivel de datos disponibles al respecto.

Dr. Jensen: Así es. Se trata del consenso al que han llegado los expertos y que se extrapoló a afecciones similares que han demostrado eficacia. Podemos empezar con tratamiento con dosis altas de glucocorticoides.

Hay otros aspectos del abordaje que son de suma importancia: todos los pacientes que acudan al consultorio con posibilidades de haber desarrollado miocarditis deben quedarse ingresados y someterse a

Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa].

Abordaje de la miocarditis

• Suspender el uso de los inhibidores del punto de control de inmediato. Interrumpir permanentemente si el evento es superior al grado 1.• Administrar dosis altas de corticoesteroides (1-2 mg/kg de

prednisona) por vía oral o i.v. en función de los síntomas.• Ingresar al paciente a la Unidad de Telemetría y consultar

con Cardiología.• Abordar los síntomas cardíacos de acuerdo con las guías

de ACC/AHA y con la orientación de Cardiología. • Ofrecer la derivación inmediata a la Unidad de Cuidados

Coronarios a los pacientes con elevación de las troponinas o trastornos de la conducción.

telemetría. En mi opinión, esta es una cuestión de suma importancia en la debemos incidir.

Dr. Weiss: Se debe al riesgo de arritmias, ¿verdad?

Dr. Jensen: Así es. Se pueden producir arritmias ventriculares con la miocarditis, que pueden ser mortales. De hecho, esa fue la causa de muerte de los pacientes mencionados en el artículo del New England Journal. En este caso, sería adecuada la participación del Servicio de Cardiología, por no decir el ingreso directo en el Servicio de Cardiología. El paciente debe pasar cierto tiempo en observación o en la Unidad de Cuidados Coronarios.

Abordaje de la miocarditis en pacientes que no responden a los esteroides[5]

Dr. Weiss: No me gustaría profundizar demasiado, en especial porque no contamos con datos de inmunodepresión avanzada en caso de falta de eficacia de los esteroides. Sin embargo, el infliximab está cobrando cada vez más protagonismo en los eventos autoinmunitarios más comunes y hay quienes dicen que tal vez habría que usarlo antes en algunos eventos autoinmunitarios. ¿Deberíamos contemplar la posibilidad de usar este fármaco para la miocarditis?

Dr. Jensen: El infliximab, por desgracia, presenta efectos secundarios cardíacos, que son poco frecuentes, pero que suelen producirse con las dosis más altas. No obstante, en ausencia de datos indicativos de beneficios, lo mejor es no usar el infliximab para la miocarditis en estos casos y seguir buscando si los esteroides no parecen ser eficaces. Si buscáramos en las publicaciones sobre rechazo de trasplantes cardíacos, acabaríamos usando fármacos como el micofenolato o el tacrolimus. Ese sería el siguiente paso si los esteroides no resultaran eficaces.

Dr. Weiss: Llegados a este punto, me gustaría decir dos cosas: para empezar, diré que si bien no contamos con numerosos datos, se pueden consultar las guías. Estas se publicaron en el Journal of Clinical Oncology hace menos de un año. En segundo lugar, diré que ya se debería haber implicado a un cardiólogo en el caso y que deberían estar produciéndose charlas multidisciplinarias de alto nivel.

Brahmer, J. R. et al.: J Clin Oncol. 2018. [Pub. electrónica previa a la impresa].

Abordaje de la miocarditis en pacientes que no responden a los esteroides

• Debe evitarse el uso de infliximab:– Efectos secundarios cardíacos.

• Por lo general, debe usarse el tratamiento diseñado para los rechazos de trasplantes cardíacos: 1 g de metilprednisolona al día, además de:

– Micofenolato. – GAT.

Observaciones adicionales sobre el abordaje de la miocarditis

Dr. Jensen: Totalmente. Es de suma importancia que estas charlas sean multidisciplinarias, que es lo que debería suceder ante cualquier efecto cardíaco adverso relacionado con los tratamientos del cáncer, sea con inhibidores del punto de control o no. En esta charla, se deben ponderar los riesgos y beneficios desde el punto de vista del tumor y desde el punto de vista del corazón. En este caso, yo recomendaría no reiniciar el tratamiento con inhibidores del punto de control.

Dr. Weiss: Yo estaría de acuerdo con ello. No se trata de una neumonitis asintomática ni de una pequeña erupción. Son eventos graves y potencialmente mortales.

Dr. Jensen: Cuando hablábamos de la segunda paciente, dije que podría ser razonable continuar con el tratamiento, a pesar del desconocimiento del origen de las CVP. No obstante, estamos hablando de un posible diagnóstico de miocarditis, por lo que se debería detener el tratamiento con los inhibidores del punto de control hasta que se confirme el diagnóstico.

Dr. Weiss: Yo le diría que se pueden esperar unas horas o unos días para administrar el tratamiento con inhibidores del punto de control. Sencillamente no funcionan tan rápido.

Comentarios finales

Dr. Weiss: Querría poner fin a esta charla con un breve resumen de las cuestiones clave y que me gustaría que recordaran. Para empezar, diré que es probable que la mayor parte de los pacientes que presentan síntomas indicativos de miocarditis, como disnea o dolor torácico, presenten causas distintas para estos síntomas, como empeoramiento de la EPOC; neumonía; en el ámbito de los eventos adversos inmunomediados, neumonitis; o en el campo de los efectos cardíacos, un infarto de miocardio.

De todos modos, es sumamente importante no perder de vista la miocarditis, dada la posible gravedad de estos eventos. De hecho, vista su gravedad, se debe contemplar la posibilidad de interrumpir de forma permanente el tratamiento ante eventos de grado 1 e interrumpirlo ante eventos de grado superior a 1.

Por último, si están contemplando la posibilidad de desarrollo de miocarditis y disponen de datos indicativos de miocarditis, es importante que consulten con el cardiólogo desde el inicio vistas la gravedad de estos eventos y la necesidad de actuar de forma urgente.

Gracias por haberme acompañado hoy.

Dr. Jensen: Gracias a usted.

Observaciones adicionales sobre el abordaje de la miocarditis

• La atención multidisciplinaria es fundamental.• El cardiólogo debe estar involucrado desde el principio.• Deben analizarse los riesgos y beneficios del

tratamiento del tumor frente a los del corazón.• El tercer paciente de esta serie no debería volver a usar

los inhibidores del punto de control.• La segunda paciente sí que podría volver a usar el

tratamiento, pero es recomendable suspender el uso de los inhibidores del punto de control mientras se elabora el diagnóstico.

Comentarios finales

• Es probable que lo que provoca los síntomas indicativos de miocarditis, como disnea o dolor torácico, realmente no sea una miocarditis, sino:

– Empeoramiento de la EPOC.– Neumonía.– Neumonitis.

• Sin embargo, es fundamental que seamos conscientes de la posibilidad de desarrollo de miocarditis vista su posible gravedad.• Es importante involucrar al cardiólogo cuanto antes.

Gracias

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Bibliografía

1. Spallarossa P, Meliota G, Brunelli C, et al. Potential cardiac risk of immune-checkpoint blockade as anticancer treatment: what we know, what we do not know, and what we can do to prevent adverse effects. Med Res Rev. 2017. doi: 10.1002/med.21478. [Epub ahead of print].

2. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv142.

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9. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1914-1931.

Abreviaturas

ACC: Asociación Estadounidense de Cardiología

AHA: Asociación Estadounidense del Corazón

APC: arteriopatía coronaria

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica

BNP: péptido natriurético tipo B

CBPNM: carcinoma broncopulmonar no microcítico

CCR: carcinoma de células renales

CMH: complejo mayor de histocompatibilidad

CPA: célula presentadora de antígenos

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

CVP: contracción ventricular prematura

CXR: radiografía de tórax

EAim: evento adverso inmunomediado

ECG: electrocardiograma

ECO: ecocardiograma

FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

FNT-α: factor de necrosis tumoral α

GAT: globulina antitimocitos

IFN: interferón

IM: infarto de miocardio

IMEST: infarto de miocardio con elevación del segmento ST

IV: intravenoso

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

proBNP = pro-péptido natriurético tipo B

RLT: receptor de linfocitos T

RM: resonancia magnética

RMN: resonancia magnética nuclear

SU: servicio de urgencias

TC: tomografía computarizada

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