artrite reumatóide e periodontite: conseqüência de um...
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Artrite Reumatóide e
Periodontite: conseqüência de
um desequilíbrio nas reações
imuno-inflamatórias?
30/05/2011 1Carlos Marcelo Figueredo, PhD
230/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Referências
As referências seguem o capítulo do livro da SOBRAPE, sendo a maioria omitida na presente apresentação.
30/05/2011 3Carlos Marcelo Figueredo, PhD
430/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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630/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
730/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
30/05/2011 8Carlos Marcelo Figueredo, PhD
AR e Periodontite
A Artrite reumatóide (AR) e a periodontite são doenças crônicas inflamatórias muito freqüentes e têm sido clinicamente associadas tanto em adultos como em idades precoces.
Além da coexistência clínica, têm sido demonstradas algumas similaridades entre os mecanismos patogênicos destas doenças.
30/05/2011 9Carlos Marcelo Figueredo, PhD
AR e Periodontite
Ambas as condições estão associadas a uma resposta inflamatória exacerbada, regulada por uma infiltração de células imunes, enzimas e citocinas, características da inflamação crônica, da qual resulta a destruição tecidual.
30/05/2011 10Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Artrite Crônica
A artrite é definida como a inflamação da articulação e é caracterizada pela presença de edema, hiperemia, dor local, limitação de movimentos e impotência funcional, persistindo por mais de 6 semanas.
É caracterizada por uma inflamação da membrana sinovial que gera a destruição progressiva da cartilagem e do osso articular.
30/05/2011 11Carlos Marcelo Figueredo, PhD
ETIOLOGIA
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Etiologia da artrite reumatóide
Acredita-se que a artrite possa ser desencadeada por uma infecção viral ou bacteriana, por stresspsicológico, níveis hormonais anormais ou trauma nas articulações.
30/05/2011 13Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Etiologia da artrite reumatóide
Outra hipótese para justificar o desenvolvimento de doenças auto-imunes seria o mimetismo molecular.
Assim, mesmo em indivíduos normais, proteínas virais ou de outros agentes infecciosos poderiam conter estruturas protéicas ou formas que mimetizariam proteínas do hospedeiro, desencadeando uma reação cruzada dirigida a antígenos do próprio hospedeiro.
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Patogenia
Possíveis hipóteses para uma associação
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Agente etiológico
Invasão bacteriana
Proteases bacterianas
Destruição tecidual
NeutrófilosMonócitosLinfócitos
ProteasesRLO MMP
Ativação de osteoclastos
EpitélioEndotélioFibroblastos
Sinais pró inflamatórios IL-1 TNF
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Citocinas na periodontite
30/05/2011 21Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Impacto na artrite
Perfil de Citocinas
Um padrão similar no perfil de citocinas tem sido observado entre pacientes com periodontite e AR.
Estudos avaliando o perfil de citocinas de ambas as doenças têm demonstrado altos níveis de IL-1β tanto no fluido sinovial quanto no fluido gengival . Além disso, o aumento de outras citocinas, como o TNF-α e IL-6, parece ser uma característica comum a ambas as doenças.
30/05/2011 22Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Perfil de Citocinas
uma associação bidirecional entre estas doenças via aumento sistêmico de citocinas parece aceitável.
A possibilidade de alguns indivíduos apresentarem uma predisposição a várias condições inflamatórias, apresentando um fenótipo hiper- inflamatório tem sido proposta.
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Hiperatividade Neutrofílica
30/05/2011 26Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Hiperatividade Neutrofílica
Os neutrófilos são as células mais importantes nas juntas de pacientes com artrite reumatóide ativa e parecem desempenhar uma importante função na periodontite.
Níveis aumentados de elastase, uma enzima liberada pelo neutrófilo quando ativado, são encontrados tanto no fluido sinovial de pacientes com AR como no fluido gengival de pacientes com periodontite.
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2930/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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Degranulação
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Necrose
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Pico respiratório
30/05/2011 34Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Hiperatividade Neutrofílica
De acordo com a literatura, elas existem em 3 estágios:
Quiescência
Pré-ativados
Ativados.
30/05/2011 35Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Hiperatividade Neutrofílica
Uma doença pode funcionar como estímulo pré-ativadora de neutrófilos periféricos.
Esta pré-ativação neutrofílica poderia ser tanto resultado da atrite reumatóide quanto da periodontite, porque em ambas as doenças ocorre a circulação de citocinas capazes de pré-ativar neutrófilos como o TNF-α e a IL-1β.
30/05/2011 36Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Neutrófilos de pacientes com periodontite liberam signif. mais elastase após ativação in vitro. 30/05/2011 37Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Este estudo mostra que neutrófilos de pacientes não tratados estão hiperreativos e que essa hiperreatividade leva a uma atividade proteolítica descontrolada no fluído desses pacientes.
30/05/2011 38Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Influência da Inflamação
Crônica sobre o Metabolismo
Ósseo
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Influência da Inflamação Crônica
sobre o Metabolismo Ósseo
O sistema osteoprotegerina / ligante do receptor ativador do fator nuclear kB e o próprio receptor ativador do fator nuclear kB (OPG/RANKL/RANK) são os principais reguladores deste processo.
30/05/2011 40Carlos Marcelo Figueredo, PhD
30/05/2011 41Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Influência da Inflamação Crônica
sobre o Metabolismo Ósseo
Recentemente, nosso grupo evidenciou uma diminuição da densidade radiográfica no osso alveolar de pacientes com artrite juvenil (dados não publicados).
30/05/2011 42Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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Carlos Marcelo S. Figueredo, Flávia S.F.F.Braga, Tânia L.O. Silva, Flávio R. Sztajnbok, Letícia A. Miranda, Ricardo G. Fischer, Areas Alessandra & Anders Gustafsson. Rheumatology International. Submitted.
Changes in the radiographic alveolar bone density in Juvenile Idiopathic Arthritis
patients
30/05/2011 43Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Artrite Idiopática Juvenil
Quando os sinais da artrite crônica ocorrem em crianças e adolescentes antes dos 16 anos de idade, sem causa conhecida, persistem por no mínimo seis semanas e outros processos patológicos são descartados do diagnóstico, ela é denominada de artrite idiopática juvenil (AIJ).
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Abertura Máxima: 30 mm
Comprimento mandibular: 67,77mm
Comprimento Mandibular: 67,77mm
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ROSA et al., 2008
30/05/2011 47Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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Tabela 3: Mediana e intervalo interquartil da idade, densidade óssea alveolar(DOA), média da profundidade de sondagem nas faces mesiais dos primeirosmolares superiores (MPS), número de dentes perdidos (DP), percentual porindivíduo de sítios com profundidade de sondagem (PS) ≥ 4 mm, percentual desítios com placa visível (IPV) , percentual de sítios com sangramento àsondagem (ISG), níveis no fluido gengival de IL-1ß, Il-8, INF-γ e atividade deelastase, nos grupos AIJ e controle.
Variável AIJ (n=16) Controles (n=11) p valor a
Idade ( anos) 16,5 (3,75) 16 (4) 0,78
DOA (nível de cinza) 96,75 (40,62) 153,5 (19,5) 0, 001
MPS (mm) 3 (2) 3(2) 0,45
DP (N) 0 (1) 0(1) 0,91
PS ≥ 4 (%) 10,5 (19) 25(16) 0, 019
IPV (%) 17 (17,75) 22 (48) 0,27
ISG (%) 9 (28,75) 36(21) 0, 011
IL-8 (pg) 20,4 (7,18) 22,77 (2,92) 0, 002
IL-1β (pg) 2,42 (1,23) 2,66 (1,17) 0,15
INF-γ (pg) 0,62 (1,04) 0,56 (0,96) 0,77
Elastase (Abs) 0,71 (1,24) 0,36 (0,92) 0,28
30/05/2011 48Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Evidências de autoimunidade na
periodontite
30/05/2011 49Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Evidências de autoimunidade na
periodontite
A auto-imunidade na AR tem sido sugerida há alguns anos. Uma das principais evidências era a presença do fator reumatóide, um auto-anticorpo destinado à porção Fc da imunoglobulina G.
30/05/2011 50Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Evidências de autoimunidade na
periodontite
Na atualidade, as proteínas citrulinadas têm ganhado destaque no diagnóstico da AR e estão sendo reconhecidas como os verdadeiros auto-antígenos desta doença.
30/05/2011 51Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Evidências de autoimunidade na
periodontite
Também não é recente a idéia de que a periodontite apresenta indícios de uma reação auto-imune.
Vários trabalhos têm pesquisado a presença de auto-anticorpos no fluido, soro e nos tecidos gengivais, além da presença de células B auto-reativas nas lesões periodontais (Ftis et al. 1986, Hirsch et al. 1988, Hendler et al. 2010).
30/05/2011 52Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Evidências de autoimunidade na
periodontite
Colágeno tipo I
Hsp60 e seu homólogo bacteriano (GroEL)
anticorpos citoplasmáticos anti-neutrófilo (ANCA)
30/05/2011 53Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Benefícios das Terapias Utilizadas
Para AR no Periodonto
30/05/2011 54Carlos Marcelo Figueredo, PhD
“O objetivo primário do tratamento desses pacientes é o controle da atividade da doença, preservando-se os danos físicos, sociais e emocionais, e minimizando-se as possíveis seqüelas”.
Sztajnbok et al. 2001
30/05/2011 55Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Desafio microbiológico
Prostaglandinas
Células do hospedeiro
Citoquinas
Acido nítrico
Osteoclastos Liberação de MMPs
Destruição conjuntiva e reab. óssea
Inicio e progressão da doença
AINEs
Inibidores do ácido nítrico
Receptores antagonistas
Tetraciclina não-
antimicrobiana
Tetraciclina não-
antimicrobiana
Bifosfonatos
5630/05/2011 56Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Periodontite
30/05/2011 57Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Anti-protease
São substâncias que inibem a ação de enzimas proteolíticas.
Na periodontite, são fundamentais para a redução do dano tecidual causado pela hiper-resposta inflamatória.
Os mais conhecidos são:
Alpha – 1 – Antitripsina: A1AT
Alpha – 2 – Macroglobulina: A2MG
TIMP
Tetraciclina de baixa dose
5830/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Periostat® www.periostat.com
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Doxiciclina 20 mg em comprimidos.
Não possui atividade antibiótica.
Inibidor da metaloproteinase 8 (colagenase).
Posologia: 2 vezes ao dia durante 3 meses, porém é segura em até 1 ano de uso contínuo.
30/05/2011 59Carlos Marcelo Figueredo, PhD
30/05/2011 60Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Anti-inflamatórios
Esteróides
Não-esteróides
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6230/05/2011 62Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)
É um grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, causar analgesia, e de combater a hipertermia.
6330/05/2011 63Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Inibidores não seletivos da COX-2
Aspirina: ácido acetilssalicílico.
Ibuprofeno: Derivados dos ácidos propiônico, sendo naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, indoprofeno, suprofeno e oxaprozin.
Paracetamol: pouca atividade antiinflamatória, mas alto poder analgésico. Atua por inibição da síntese das prostaglandinas.
Diclofenac: comercializado como Voltarem® e Cataflam® entre outros
Piroxicam: Inflamene ®
6430/05/2011 64Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Inibidores seletivos da COX-2
A maior vantagem do uso dos AINEs seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que não inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsável pela muco-proteção gástrica, como ocorre nos não seletivos.
No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais.
6530/05/2011 65Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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CELEBRA (celecoxibe)Principais usos
Osteoartrite e cólicas menstruais Efeitos adversos graves
Pode causar problemas cardíacos quando consumido em doses diárias acima de 200 miligramas
Situação no BrasilEstá liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em
agosto
PREXIGE (lumiracoxibe) Principais usos
Osteoartrite, dores agudas, cólica menstrual Efeitos adversos graves
Hepatite, hemorragias, insuficiência renal, infarto Situação no Brasil
A Anvisa proibiu a venda dos comprimidos de 100 miligramas e suspendeu por 90 dias a venda dos de 400
miligramas
ARCOXIA (etoricoxibe)Principais usos
Crises de gota, inflamação na coluna e nas articulações Efeitos adversos graves
Eleva o risco de infarto e derrame, segundo alguns estudos
Situação no Brasil Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em
agosto
BEXTRA (parecoxibe)Principais usos
Osteoartrite, cólicas menstruais Efeitos adversos graves Reações dermatológicas
Situação no Brasil Apenas a versão injetável continua no mercado. A Anvisa vai reavaliar essa autorização em agosto
VIOXX (rofecoxibe)Principais usos
Cirurgias odontológicas, artrite reumatóide, tendinites Efeitos adversos graves
Infarto, derrame e problemas renais Situação no Brasil
Deixou de ser vendido em todos os países em 2004
O mais moderno nem sempre é o melhor!
A decadência da mais recente
classe de antiinflamatórios
30/05/2011 67Carlos Marcelo Figueredo, PhD
The management of inflammation in periodontal
disease. Van Dyke, Journal of Periodontology, 2008, 1601-
1608.
Mediadores lipídicos pró-resolução da inflamação:
A principal idéia seria utilizar drogas que agiriam na restauração da homeostasia e não apenas como anti-inflamatórios.
LIPOXINA:
Molécula endógena produzida a partir do acido araquidônico.
Age como agonista na fase aguda da inflamação e promove cicatrização.
6830/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
Derivados do ácido graxo ômega-3, possuem propriedades similares a lipoxina.
São proteínas descobertas recentemente, e com grande potencial na resolução da inflamação.
Podem não possuir os efeitos co-laterais dos AINEs.
6930/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
Mecanismos de ação:
Limitação da migração de neutrófilos para o sítio da inflamação.
Ativação de macrófagos sem a produção de superóxido.
Estimulação da remoção de corpos apoptóticos de neutrófilos por macrófagos.
7030/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina e protectina:
Um dos problemas dos inibidores de COX-2 seria a consequente inibição de mediadores lipídicos, como a PGE2, reduzindo a produção de lipoxinas necessárias para a homeostasia tecidual. (Levy et al. 2001)
Uma inflamação de baixa intensidade resultante da inibição poderia explicar um aumento do risco de infarto do miocardio em pacientes recebendo inibidores de COX-2 por longo períodos. (FitzGerald et al. 2007)
7130/05/2011 71Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Moduladores lipídicos pró-resolução
Resolvina E1 (RvE1):
Agentes que estimulam a resolução da inflamação podem oferecer alguma vantagem terapêutica no tratamento da periodontite em comparação a intervenções farmacológicas mais tradicionais.
7230/05/2011 72Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7330/05/2011 73Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7430/05/2011 74Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7530/05/2011 75Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7630/05/2011 76Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7730/05/2011 77Carlos Marcelo Figueredo, PhD
7830/05/2011 78Carlos Marcelo Figueredo, PhD
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OMEGA-3 SOURCE ANTI-INFLAMMATORY VALUE
MOXXOR Mussel Oil 79.0 Potency
Fish Oil 0.50 Potency
Salmon Oil 0.32 Potency
Evening Primrose Oil 0.25 Potency
Flax Oil 0.2 Potency
MOXXOR MUSSEL OIL HAS AN ANTI-INFLAMMATORY VALUE THAT IS
158 times more effective than Fish Oil
247 times more effective than Salmon Oil
316 times more effective than Evening Primrose Oil
395 times more effective than Flax Oil
30/05/2011 79Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Oxidantes x anti-oxidantes
8030/05/2011 80Carlos Marcelo Figueredo, PhD
8130/05/2011 81Carlos Marcelo Figueredo, PhD
8230/05/2011 82Carlos Marcelo Figueredo, PhD
Conclusões
Para concluir, parece claro que a AR e a periodontite apresentam ligações biológicas e mecanismos patogênicos comuns.
O que ainda não está claro é se a AR influência a periodontite e vice-versa ou se alguns indivíduos são susceptíveis à doenças crônicas inflamatórias de uma forma geral, devido a uma alteração nos processos imunológicos.
30/05/2011 83Carlos Marcelo Figueredo, PhD
30/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD 84