artigo de revisão bibliográfica - repositorio-aberto.up.pt · genéticos serem um dos mecanismos...

Artigo de revisão bibliográfica

–

Doença periodontal – Suscetibilidade genética e implicações

sistémicas

Dissertação do Mestrado Integrado em Medicina

Ano letivo 2013/2014

Carlos Manuel Ramos Albuquerque

Orientador: Doutor Asdrúbal Manuel Gonçalves Pinto

Coorientador: Doutor Rui Duarte Castro Moreira

Afiliação:

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 PORTO, PORTUGAL

i

RESUMO

Introdução: A doença periodontal agrupa as doenças inflamatórias do periodonto,

apresentando uma elevada prevalência e sendo classicamente valorizada pelas implicações

locais resultantes da perda precoce de peças dentárias. Atualmente, a investigação

periodontológica está focada na associação da periodontite com outras doenças sistémicas e

na implicação de fatores genéticos na sua etiopatogenia e relevantes no estabelecimento de

perfis de suscetibilidade. Os numerosos estudos existentes reforçam a importância de ambos

os aspetos, mas não permitem tirar conclusões definitivas. Objetivos: Este trabalho procura

fazer uma revisão sistemática dos estudos existentes acerca da associação da periodontite com

as doenças sistémicas, e paralelamente sobre a base genética definidora de suscetibilidade

para a doença, procurando clarificar até que ponto estes fatores genéticos contribuem também

para a associação às doenças sistémicas. Metodologia: Foi realizada uma extensa pesquisa

bibliográfica com recurso a bases de dados eletrónicas online (Pubmed e HighWire) e

consultando as revistas de referência na área da periodontologia. Resultados: A evidência

atual permite afirmar a existência de associação da periodontite com diversas doenças

sistémicas, principalmente com doenças cardiovasculares, diabetes mellitus e complicações

obstétricas. No entanto, não existe consenso quanto aos mecanismos implicados e também

não se demonstrou uma relação causal entre patologias. Paralelamente, é clara a existência de

uma base genética relevante na suscetibilidade para a periodontite e, apesar de não existir

consenso quanto aos polimorfismos envolvidos, destacam-se aqueles presentes em genes com

papel na regulação da resposta inflamatória, alguns dos quais também já implicados na

suscetibilidade para as outras doenças sistémicas às quais a periodontite se associa.

Conclusões: Assim, a evidência científica existente permite-nos reforçar a importância da

periodontite pela sua associação às doenças sistémicas, afirmar a existência de fatores

genéticos que determinam perfis de suscetibilidade e sustentar a possibilidade destes fatores

genéticos serem um dos mecanismos para a associação entre as doenças.

Palavras-chave: Doença periodontal; periodontite; suscetibilidade genética; polimorfismos

genéticos; implicações sistémicas; doenças cardiovasculares; diabetes mellitus; complicações

obstétricas

ii

ABSTRACT

Introduction: Periodontal disease refers to a group of inflammatory diseases in the

periodontium, which are characterized by a high prevalence and have a recognized extremely

negative impact on health due to the premature teeth loss. Currently, periodontal research is

focused in two main topics, namely the association of periodontitis with systemic diseases and

the involvement of genetic factors in its pathogenesis which are relevant to define

susceptibility profiles. Numerous previous studies reinforce the importance of both topics, but

remain inadequate to draw definitive conclusions. Objectives: This paper aims to make a

systematic review about the association of periodontitis with systemic diseases, and

simultaneously about the genetic basis of disease susceptibility, trying to clarify the possible

contribute of these genetic factors to the association with systemic diseases. Methods: It was

performed an extensive literature search using online electronic databases (PubMed and

HighWire) and recurring to the reference journals in the periodontology field. Results:

Current evidence allows us to state the existence of an association of periodontitis with

various systemic diseases, mainly cardiovascular diseases, diabetes mellitus and obstetric

complications. However, there is no consensus on the involved mechanisms and it is not

demonstrated a causal relationship between diseases. Similarly, it is clear that there is a

significant genetic basis on the periodontitis susceptibility and, although there is no consensus

regarding which polymorphisms are involved, gain relevance those present in genes

responsible for molecules with a role in immunoregulation, some of them also implicated in

susceptibility to other systemic diseases associated with periodontitis. Conclusions: Thus,

existing scientific evidence allows us to reinforce the importance of periodontitis due its

association with systemic diseases, to affirm the existence of genetic factors which determine

susceptibility profiles and to sustain the hypothesis that these genetic factors are one of the

mechanisms for the association between diseases.

Keywords: periodontal disease; periodontitis; genetic susceptibility; genetic polymorphisms;

systemic implications; cardiovascular diseases; diabetes mellitus; obstetric complications

iii

ÍNDICE

RESUMO ................................................................................................................................................................ I

ABSTRACT .......................................................................................................................................................... II

ÍNDICE ................................................................................................................................................................ III

ÍNDICE DE FIGURAS ......................................................................................................................................... V

LISTA DE ABREVIATURAS ........................................................................................................................... VI

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................................................. 1

1.1. DOENÇA PERIODONTAL .........................................................................................................................1

1.1.1. EPIDEMIOLOGIA ................................................................................................................................1

1.1.2. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA PERIODONTITE ..............................................................................2

1.1.3. FATORES ETIOLÓGICOS ...................................................................................................................2

1.1.4. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS ................................................................................................2

1.2. OBJETIVOS .................................................................................................................................................4

1.3. METODOLOGIA .........................................................................................................................................5

2. ASSOCIAÇÃO DA PERIODONTITE COM OUTRAS DOENÇAS SISTÉMICAS ................................. 5

2.1. ASSOCIAÇÃO COM AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES................................................................6

2.2. ASSOCIAÇÃO COM A DIABETES MELLITUS .......................................................................................8

2.3. ASSOCIAÇÃO COM AS COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS ................................................................ 10

2.4. ASSOCIAÇÃO COM A ARTRITE REUMATOIDE ................................................................................. 11

2.5. OUTRAS ASSOCIAÇÕES RELEVANTES .............................................................................................. 11

iv

2.5.1. ASSOCIAÇÃO COM A PNEUMONIA ................................................................................................ 11

2.5.2. ASSOCIAÇÃO COM A DOENÇA RENAL CRÓNICA ........................................................................ 12

2.5.3. ASSOCIAÇÃO COM AS DOENÇAS ONCOLÓGICAS ....................................................................... 12

3. SUSCETIBILIDADE GENÉTICA EM PERIODONTOLOGIA ............................................................... 13

3.1. POLIMORFISMOS GENÉTICOS ............................................................................................................. 15

3.1.1. INTERLEUCINA-1 (IL-1) ................................................................................................................... 16

3.1.2. FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF-α) ...................................................................................... 17

3.1.3. INTERLEUCINA-6 (IL-6) ................................................................................................................... 17

3.1.4. INTERLEUCINA-10 (IL-10) ............................................................................................................... 18

3.1.5. METALOPROTEINASES DA MATRIZ (MMPs) ................................................................................. 18

3.1.6. RECETORES Toll-like (TLRs) ............................................................................................................ 19

4. PAPEL DA GENÉTICA NA ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DOENÇAS SISTÉMICAS .................... 20

5. CONCLUSÕES E ORIENTAÇÕES FUTURAS ......................................................................................... 22

6. AGRADECIMENTOS .................................................................................................................................... 22

7. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................. 23

v

ÍNDICE DE FIGURAS

1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................................................. 1

1.1. DOENÇA PERIODONTAL .................................................................................................................................1

Figura 1– Fisiopatologia da periodontite ................................................................................................3

2. ASSOCIAÇÃO DA PERIODONTITE COM OUTRAS DOENÇAS SISTÉMICAS ................................. 5

2.1. ASSOCIAÇÃO COM AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES ...................................................................................6

Figura 2– Mecanismos para a associação com as doenças cardiovasculares ...................................7

2.2. ASSOCIAÇÃO COM A DIABETES MELLITUS......................................................................................................8

Figura 3– Mecanismos para a associação com a diabetes mellitus .....................................................9

2.3. ASSOCIAÇÃO COM AS COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS ................................................................................... 10

Figura 4– Mecanismos para a associação com as complicações obstétricas .................................. 10

3. SUSCETIBILIDADE GENÉTICA EM PERIODONTOLOGIA ............................................................... 13

Figura 5– Complexidade dos mecanismos fisiopatológicos da periodontite .................................... 13

Figura 6– Suscetibilidade genética em periodontologia ...................................................................... 14

3.1. POLIMORFISMOS GENÉTICOS........................................................................................................................ 15

Figura 7– Single nucleotide polymorphisms (SNPs) ............................................................................ 15

4. PAPEL DA GENÉTICA NA ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DOENÇAS SISTÉMICAS .................... 20

Figura 8– Modelo explicativo do papel dos SNPs ................................................................................ 21

vi

LISTA DE ABREVIATURAS

A – Adenina

AAP – American Academy of

Periodontology

ADN – Ácido desoxirribonucleico

AHA – American Heart Association

AR – Artrite reumatoide

C – Citosina

CDC – Centers for Disease Control

DM – Diabetes mellitus

EUA – Estados Unidos da América

G – Guanina

HDL – High Density Lipoprotein

HSP60 – Heatshock protein 60

IL-1 – Interleucina-1



LPS – Lipopolissacarídeo

MMPs – Metaloproteinases da matriz

SNPs – Single nucleotide polymorphisms

T – Timina

TLRs - Recetores toll-like

TNF-α – Fator de necrose tumoral-α

Doença periodontal – Suscetibilidade genética e implicações sistémicas

1

1. INTRODUÇÃO

Os avanços recentes na medicina têm alterado substancialmente a forma como entendemos as

doenças assim como muitos dos conceitos clássicos existentes, em termos de etiopatogenia e

de abordagem terapêutica de muitas doenças. Dois dos aspetos mais relevantes correspondem

à possibilidade de traçar perfis de suscetibilidade, através dos quais será possível praticar uma

medicina mais personalizada e melhor adaptada a cada indivíduo, e à descompartimentação

das doenças, reconhecendo e dando relevância às suas implicações sistémicas e múltiplas

inter-relações (Hamburg and Collins, 2010; Barabási et al., 2011). A doença periodontal é um

exemplo claro onde estes dois aspetos parecem ser de enorme importância e sobre os quais se

tem debruçado a quase totalidade da investigação recente nesta àrea científica.

1.1. DOENÇA PERIODONTAL

A doença periodontal é uma designação alargada para o espetro de doenças inflamatórias que

atingem o periodonto, o qual constitui o conjunto de estruturas que suportam as peças

dentárias (gengiva, cemento, ligamento periodontal e osso alveolar) (Armitage, 1999). Dentro

desta designação generalista e focando-nos apenas nas doenças induzidas pela placa

bacteriana, podemos subdividir em gengivite, que inclui as formas moderadas e

potencialmente reversíveis de doença, e em periodontite, que agrupa as apresentações mais

agressivas de doença e que implicam quase sempre lesão irreversível dos tecidos periodontais

(Armitage, 2004; Slots, 2013).

1.1.1. EPIDEMIOLOGIA

As doenças periodontais estão muito mal caraterizadas em termos epidemiológicos

principalmente pela falta de uniformidade nos critérios aplicados pelos diferentes estudos

(Dye, 2012; Baelum and López, 2013). No entanto, é consensual a sua elevada prevalência

estimando-se que até cerca de 90% da população mundial apresenta algum grau de doença

(Pihlstrom et al., 2005). Relativamente à periodontite, um estudo recente nos EUA concluiu

também a sua elevada prevalência, mostrando a sua ocorrência que cerca de 50% dos

indivíduos com mais de 30 anos de idade (Eke et al., 2012).


2

1.1.2. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA PERIODONTITE

A classificação proposta no International Workshop for a Classification of Periodontal

Diseases and Conditions (1999) distingue as principais formas de periodontite em

periodontite crónica e periodontite agressiva (Armitage, 1999; Armitage, 2004). A distinção

baseia-se em vários fatores clínicos, nomeadamente a idade de início, a taxa de progressão, o

padrão de destruição, o grau de inflamação e a quantidade de placa e cálculo acumulados

(Armitage et al., 2010). Em cada uma destas formas poderemos subclassificar em doença

localizada ou generalizada, consoante atingir menos ou mais de 30% dos sítios analisados, e

também classificar em leve, moderada ou grave, considerando uma perda de ligação de 1-2, 3-

4 ou ≥5 mm, respetivamente (Armitage, 1999; Armitage, 2004).

Em 2007, o Centers for Disease Control (CDC) e a American Academy of Periodontology

(AAP) apresentaram uma outra proposta de classificação, a utilizar em estudos

epidemiológicos, baseando-se na avaliação das bolsas periodontais e perda de ligação. Os

critérios de diagnóstico propostos incluem ≥2 medições inter-proximais com perda de ligação

≥4 mm ou profundidade de sulco ≥5 mm. Segundo esta proposta, a gengivite não era

considerada, não era feita a divisão entre periodontite crónica e agressiva e a idade deixava de

ser fator de diagnóstico (Page and Eke, 2007). Em 2010, esta classificação foi novamente

readaptada, reintroduzindo-se a designação periodontite agressiva para indivíduos com menos

de 35 anos de idade (Demmer and Papapanou, 2010).

1.1.3. FATORES ETIOLÓGICOS

O consenso atual é de que a sua etiopatogenia e apresentação clínica resulta da interação

dinâmica e complexa entre o estímulo desencadeado por várias bactérias

periodontopatogénicas [bacilos gram-negativos anaeróbios / aeróbios facultativos,

principalmente o Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans e a

Porphyromonas gingivalis] e várias espécies de herpesvirus (citomegalovírus, herpes simplex

e vírus Epstein-Barr) com a resposta imunitária (inata e adquirida) do hospedeiro, sob a

influência de diversos fatores ambientais e fatores de suscetibilidade genética (Dentino et al.,

2013; Slots, 2013).

1.1.4. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

A acumulação de bactérias periodontopatogénicas no sulco gengival constitui o estímulo

inicial que desencadeia a resposta inflamatória e os mecanismos de defesa imunitária do


3

hospedeiro. Após reconhecimento dos antigénios e produtos bacterianos [lipopolissacarideo

(LPS) e peptidoglicanos] pelos recetores toll-like (TLRs) das células do hospedeiro, são

recrutadas e ativadas as várias células de defesa (neutrófilos, linfócitos e macrófagos) com

produção de mediadores inflamatórios, como citocinas, quimiocinas e várias enzimas

proteolíticas, nomeadamente as metaloproteínases, com consequente lesão dos tecidos

periodontais. Se a resposta desencadeada não consegue eliminar adequadamente o estímulo

microbiano, estabelece-se um processo inflamatório crónico com degradação

progressivamente mais extensa dos tecidos periodontais, incluindo reabsorção de osso

alveolar (Kinane et al., 2003; Kinane et al., 2011) (Figura 1).

Figura 1 – Fisiopatologia da periodontite. (A): A lesão periodontal resulta essencialmente da resposta

do hospedeiro ao estímulo microbiano; (B): Complexidade de elementos celulares, mediadores

inflamatórios e outras moléculas envolvidas (Adaptado de Yucel-Lindberg and Båge, 2013).

Dentro da etiologia multifatorial ganham relevância os fatores de suscetibilidade genética.

Estes fatores genéticos correspondem a múltiplas variações genéticas em moléculas

envolvidas na regulação da resposta inflamatória, as quais terão um papel determinante na


4

iniciação, progressão e contenção da doença. Assim, esta variabilidade genética justificará,

pelo menos parcialmente, o porquê de diferentes indivíduos apresentarem diferentes níveis de

suscetibilidade ou de resistência à doença (Yoshie et al., 2007; Zhang et al., 2011; Laine et al.,

2012). Apesar de ser consensual a existência de uma base genética importante a contribuir

para a expressão da doença e de existirem vários genes candidatos que a possam suportar, os

diversos estudos existentes não permitem ainda tirar conclusões definitivas quanto aos

polimorfismos envolvidos (Laine et al., 2012).

A evidência científica atual também demonstra a existência de uma associação significativa

entre a periodontite e diversas doenças sistémicas, a qual parece ser resultado de vários

mecanismos fisiopatológicos, nomeadamente por ação direta da infeção, pelo estado

inflamatório sistémico e por mimetização molecular (Kim and Amar, 2006; Cullinan and

Seymour, 2013). No entanto, algumas críticas foram sendo apontadas a estes resultados,

pondo en causa a sua validade pelo inadequado controlo de vários fatores confundidores,

como é o caso do tabaco, que é simultaneamente fator de risco para a periodontite e as várias

doenças sistémicas (Hujoel et al., 2002; Spiekerman et al., 2003). Ainda assim, existe

evidência que o tratamento periodontal é benéfico para reduzir o risco cardiovascular e

garantir uma gravidez sem intercorrências (Ying et al., 2011; Armitage, 2013). Por tudo isto é

fundamental continuar a reunir a evidência existente para podermos avaliar adequadamente

essa possível associação entre a periodontite e as várias doenças sistémicas (Slots, 2013).

1.2. OBJETIVOS

Assim, considerando a importância clínica da periodontite, nomeadamente pela sua elevada

prevalência e expressão sistémica, e a relevância de poder traçar perfis de suscetibilidade

genética, os objetivos principais deste trabalho de revisão bibliográfica são:

1) Sistematizar a informação existente relativamente à associação entre a periodontite

e as várias doenças sistémicas, procurando clarificar quais os mecanismos

fisiopatológicos propostos para essa associação;

2) Compreender a base genética da periodontite, dando relevância aos polimorfismos

genéticos mais estudados e para os quais foi demonstrado um papel importante na

fisiopatologia da doença, nomeadamente na regulação da resposta inflamatória;


5

3) Perceber até que ponto esses polimorfismos genéticos com papel relevante na

regulação da resposta inflamatória também contribuem para a associação com as

outras doenças sistémicas.

1.3. METODOLOGIA

Para a realização deste trabalho foi feita uma extensa pesquisa bibliográfica através de duas

bases de dados eletrónicas online [PubMed e HighWire] procurando identificar todos os

artigos relevantes sobre esta temática. Esta pesquisa foi realizada utilizando como palavras-

chave: “periodontal disease”, “periodontitis”, “genetic polymorphisms”, “systemic

implications”, “cardiovascular disease”, “diabetes mellitus” e “adverse pregnancy

outcomes”. Adicionalmente foi feita uma pesquisa direcionada para as revistas de referência

na área da periodontologia, nomeadamente “Journal of Periodontology”, “Periodontology

2000”, “Journal of Clinical Periodontology”, e “Journal of Periodontal Research”. Todos os

artigos publicados até março de 2014 foram analisados tendo sido selecionados 202 artigos,

os quais foram utilizados na elaboração deste trabalho de revisão bibliográfica.

2. ASSOCIAÇÃO DA PERIODONTITE COM OUTRAS DOENÇAS SISTÉMICAS

A preocupação relativamente à associação entre a periodontite e outras doenças sistémicas

começou a ganhar relevância com dois trabalhos publicados em 1989 que identificaram a má

higiene oral como um fator de risco para a doença coronária e acidentes vasculares cerebrais

(Mattila et al., 1989; Syrjänen et al., 1989). Posteriormente, vários trabalhos foram

desenvolvidos, com a periodontite a ser associada ao risco acrescido de doenças

cardiovasculares (Destefano et al., 1993; Beck et al., 1996; Scannapieco et al., 2003a;

Kebschull et al., 2010; Buhlin et al., 2011), diabetes mellitus (Grossi and Genco, 1998;

Taylor, 2001; Ide et al., 2011; Preshaw et al., 2012), complicações obstétricas (partos

prematuros/baixo peso à nascença) (Offenbacher et al, 1996; Scannapieco et al., 2003b;

Matevosyan, 2011), problemas pulmonares (doença pulmonar obstrutiva crónica e

pneumonia) (Scannapieco et al., 2003c), pré-eclâmpsia (Boggess et al., 2003), insuficiência


6

renal crónica (Fisher et al., 2008; Pradeep et al., 2011), infertilidade (Hart et al., 2012) e

vários tipos de neoplasias (Meyer et al., 2008; Michaud et al., 2008).

2.1. ASSOCIAÇÃO COM AS DOENÇAS CARDIOVASCULARES

A associação com as doenças cardiovasculares é aquela que mais tem sido estudada e

consequentemente aquela para a qual existe maior evidência científica (Bahekar et al., 2007;

Cullinan and Seymour, 2013; Tonetti and Van Dyke, 2013).

A aterosclerose é atualmente vista como uma doença predominantemente inflamatória de

expressão sistémica e natureza multifatorial, sendo que a inflamação é um elemento central

em todas as fases do processo aterosclerótico. A lesão endotelial inicial promove a migração

focal de monócitos/macrófagos e outras células inflamatórias com libertação de citocinas pro-

inflamatórias e fatores de crescimento, gerando-se uma resposta inflamatória crónica

favorável à autoperpetuação (Libby et al., 2002). Paralelamente, vários trabalhos

demonstraram a importância que as infeções crónicas poderão ter no processo aterosclerótico,

nomeadamente por indução de um estado inflamatório sistémico e de fenómenos de

autoimunidade (Kiechl et al., 2001; Ayada et al., 2007). Assim, a ação dos micro-organismos

é exercida diretamente nas lesões ateroscleróticas e também ao promoverem o aumento dos

níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias (Leinonen and Saikku, 2002).

Neste contexto, a periodontite pelo seu caráter inflamatório crónico parece estar associada a

um risco cardiovascular acrescido (Spahr et al., 2006). A bacteriémia e o estado inflamatório

sistémico associados à periodontite são fatores importantes quer na iniciação da lesão

endotelial, quer na potenciação do processo inflamatório na parede vascular (Desvarieux et

al., 2005; Mustapha et al., 2007; Kebschull et al., 2010) (Figura 2). A severidade do processo

inflamatório modulada pela variabilidade genética individual determina os níveis circulantes

das citocinas pro-inflamatórias, como a interleucina-1 (IL-1), a interleucina-6 (IL-6) e o fator

de necrose tumoral-α (TNF-α), que secundariamente estão associados ao risco cardiovascular

(Cullinan and Seymour, 2013). Além disso, vários estudos demonstraram a presença de

bactérias periodontopatogénicas nas placas de aterosclerose (Haraszthy et al., 2000; Taylor-

Robinson et al., 2002; Fiehn et al., 2005; Gaetti-Jardim et al., 2009; Reyes et al., 2013), tendo

sido demonstrado in vitro que estas bactérias possuem a capacidade de invadir as células


7

endoteliais, induzindo um efeito procoagulante e promovendo a agregação das lipoproteínas

de baixa densidade (Dorn et al., 1999; Schenkein et al., 2000; Miyakawa et al., 2004; Roth et

al., 2006). Em modelos animais também se demonstrou que a presença destas bactérias

acelera a aterosclerose (Li et al., 2002; Lalla et al., 2003; Gibson et al., 2006), sendo que

níveis elevados de anticorpos contra elas demonstraram ser um predictor importante de risco

cardiovascular (Lund Håheim et al., 2008). Os herpesvirus (citomegalovírus, herpes simplex e

vírus Epstein-Barr) associados à periodontite também podem ser um dos fatores importantes

neste processo (Slots, 2010). Outros mecanismos propostos para esta associação incluem a

possível interferência no metabolismo lípidico, com redução do efeito anti-inflamatório

protetor das lipoproteínas HDL, e o mimetismo molecular / resposta imunitária cruzada

(Vilkuna-Rautiainen et al., 2006; Leishman et al., 2012).

Figura 2 – Mecanismos para a associação com as doenças cardiovasculares. Vários mecanismos

fisiopatológicos apontados como contributores nesta associação, evidenciando o papel central do

processo inflamatório e da influência genética subjacente (Adaptado de Schenkein and Loos, 2013).

A suportar o mecanismo de mimetismo molecular, parece existir uma homologia estrutural

importante entre proteínas (GroEL) expressas por várias bactérias periodontopatogénicas,

nomeadamente a Porphyromonas gingivalis e o Aggregatibacter actinomycetemcomitans, e

algumas proteínas de choque térmico (HSP60) expressas no endotélio lesado, sugerindo uma

imunoreatividade cruzada (Ford et al., 2005; Cullinan and Seymour, 2013), que já foi


8

demonstrada em doentes com periodontite crónica (Tabeta et al., 2000; Leishman et al.,

2012). Finalmente, existem alguns estudos que demonstram o decréscimo dos marcadores

inflamatórios sistémicos após terapêutica periodontal, e consequentemente o benefício desta

na redução do risco cardiovascular (D’Aiuto et al., 2004; Seinost et al., 2005; Elter et al.,

2006; Tonetti et al., 2007).

A American Heart Association (AHA) publicou recentemente um artigo onde define a sua

posição relativamente a este assunto, afirmando que de facto existe uma associação entre a

periodontite e a doença aterosclerótica, bem como o benefício da terapêutica periodontal para

reduzir a inflamação sistémica e a disfunção endotelial (Lockhart et al., 2012; D’Aiuto et al.,

2013). Esta revisão da AHA permite afirmar a existência de associação mesmo após controlar

todos os fatores confundidores resultantes do facto da periodontite partilhar com as doenças

cardiovasculares muitos dos fatores de risco (Lockhart et al., 2012). No entanto, a evidência

existente não permite afirmar uma relação causal entre as duas patologias, nem a modificação

do prognóstico a longo prazo pela aplicação da terapêutica periodontal (Lockhart et al., 2012;

D’Aiuto et al., 2013).

2.2. ASSOCIAÇÃO COM A DIABETES MELLITUS

A associação entre periodontite e diabetes mellitus (DM) é conhecida desde há muito tempo,

sendo que é uma associação bidirecional, ou seja, a diabetes é um fator modificador da

periodontite ao mesmo tempo a periodontite é uma complicação da diabetes (Löe, 1993; Lalla

and Papapanou, 2011; Cullinan and Seymour, 2013; Chapple and Genco, 2013). Vários

estudos demonstram a maior prevalência da periodontite em diabéticos, assim como uma

maior agressividade e extensão da doença (Khader et al., 2006; Taylor et al., 2013). Os

mecanismos fisiopatológicos implicados parecem ser resultado da hiperglicemia crónica que

resulta numa função diminuida dos macrófagos e neutrófilos, na acumulação dos produtos

finais de glicosilação avançada na vasculatura periodontal e na cicatrização dificultada, que

pode interferir no padrão de atividade/quiescência da doença (Preshaw et al., 2007; Graves et

al., 2007). No sentido inverso, existem também evidências que a presença concomitante de

periodontite dificulta o controlo glicémico em diabéticos, aumentando consequentemente o

risco de outras complicações da diabetes (Saremi et al., 2005; Shultis et al., 2007; Borgnakke

et al., 2013).


9

Os mediadores pró-inflamatórios como a IL-1, a IL-6 e o TNF-α, cujos níveis estão

aumentados em ambas as doenças, representam um elo de ligação fundamental (Shoelson et

al., 2006; Preshaw et al., 2007; Taylor et al., 2013) (Figura 3). A variabilidade inter-

individual que parece existir na associação entre estas doenças resulta do contributo

partilhado de vários fatores genéticos, epigenéticos e ambientais (Taylor et al., 2013). Assim,

ganha relevância uma possível suscetibilidade genética comum para ambas as doenças e que

determinaria os níveis de expressão destas citocinas potenciadoras da resposta inflamatória

(Soskolne and Klinger, 2001; Preshaw et al., 2007).

Figura 3 – Mecanismos para a associação com a diabetes mellitus. Enorme complexidade dos

mecanismos fisiopatológicos propostos, onde ganham papel central os mediadores inflamatórios e

outras moléculas envolvidas na imunoregulação (Adaptado de Taylor et al., 2013).

A aplicação de terapêutica periodontal está associada a uma redução da hemoglobina A1c, o

que corrobora um melhor controlo metabólico resultante do controlo da periodontite (Darré et

al., 2008; Teeuw et al., 2010; Engebretson and Kocher, 2013). Apesar da inexistência de uma


10

evidência inequívoca, esta melhoria no controlo metabólico parece ser suficente para ter um

impacto significativo na redução das complicações microvasculares da diabetes e da

mortalidade associada (Simpson et al., 2010).

2.3. ASSOCIAÇÃO COM AS COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS

As infeções maternas associadas a estados inflamatórios sistémicos, onde podemos incluir a

periodontite, parecem contribuir para um maior risco de complicações obstétricas,

nomeadamente partos prematuros e baixo peso à nascença. Várias meta-análises e revisões

sistemáticas recentes reafirmam a associação da periodontite com estas complicações

(Vergnes et al., 2007; Xiong et al., 2007; Chambrone et al., 2011; Ide and Papapanou, 2013;

Madianos et al., 2013). Um dos mecanismos implicados parece resultar dos niveis elevados de

citocinas circulantes, os quais parecem interferir com a viabilidade placentária (McGregor et

al., 1988; Madianos et al., 2013) (Figura 4). Para além disso, alguns trabalhos também

demonstraram a presença de micro-organismos periodontopatogénicos no líquido amniótico

de mulheres com periodontite e verificou-se uma correlação entre a severidade da periodontite

e o risco de partos prematuros (Bearfield et al., 2002; Lin et al., 2007; Madianos et al., 2013).

Figura 4 – Mecanismos para a associação com as complicações obstétricas. Papel partilhado dos

agentes microbianos e dos mediadores inflamatórios (Adaptado de Madianos et al., 2013).


11

Vários trabalhos procuraram determinar se existe benefício do tratamento periodontal em

mulheres em risco de complicações obstétricas, e apesar de não existir consenso dos vários

estudos (Michalowicz et al., 2013), parece ser boa prática aplicar estratégias preventivas

nestas mulheres (George et al., 2011; Kim et al., 2012; Sanz and Kornman, 2013).

2.4. ASSOCIAÇÃO COM A ARTRITE REUMATOIDE

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crónica do tecido conjuntivo com uma

distribuição sistémica mas com envolvimento predominante das estruturas articulares e

periarticulares (Aletaha et al., 2010). Muitos dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na

AR são semelhantes aos descritos para a periodontite crónica (de Pablo et al., 2009). O

consumo de tabaco é também um fator de risco importante em ambas as patologias

(Klareskog et al., 2009). Alguns trabalhos demonstraram uma associação entre a periodontite

e a AR (Pischon et al., 2008; de Pablo et al., 2009), assim como a melhoria clínica da AR

após terapêutica instituida para a periodontite (Ortiz et al., 2009). No entanto, a validade de

alguns destes trabalhos tem sido questionada e são necessários mais estudos para suportar

essa evidência (Linden et al., 2013).

2.5. OUTRAS ASSOCIAÇÕES RELEVANTES

2.5.1. ASSOCIAÇÃO COM A PNEUMONIA

A cavidade oral é um importante reservatório de agentes infeciosos causadores de pneumonia,

podendo estar colonizada por exemplo por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa

e várias enterobactérias (Scannapieco et al., 1992). Neste contexto, parece existir uma

associação entre a periodontite e o risco acrescido de pneumonia (Gomes-Filho et al., 2009).

Isto é particularmente relevante na pneumonia associada ao ventilador, porque a colocação de

um tubo endotraqueal é um fator de risco importante para o transporte de micro-organismos

da orofaringe para as vias aéreas baixas, com o tubo a servir posteriormente como ambiente

propício ao desenvolvimento de um biofilme resistente às defesas do organismo e à ação dos

antibióticos (Feldman et al., 1999; Safdar et al., 2005).


12

Vários trabalhos demonstraram que a aplicação de estratégias de redução da carga microbiana

da cavidade oral está associada a um menor risco de desenvolvimento de pneumonias em

doentes hospitalizados (Scannapieco et al., 2003c; Azarpazhooh and Leake, 2006; Sjögren et

al., 2008).

2.5.2. ASSOCIAÇÃO COM A DOENÇA RENAL CRÓNICA

A doença renal crónica engloba um espectro de processos fisiopatológicos diferentes

associados à função renal anormal e ao declínio progressivo da taxa de filtração glomerular

(Bargman and Skorecki, 2012). São vários os estudos que descreveram uma associação entre

a periodontite e a doença renal crónica (Grubbs et al., 2011), tendo-se verificado níveis

elevados de anticorpos contra bactérias periodontopatogénicas nestes doentes (Kshirsagar et

al., 2005; Kshirsagar et al., 2007).

2.5.3. ASSOCIAÇÃO COM AS DOENÇAS ONCOLÓGICAS

Um risco acrescido de várias neoplasias tem sido associado à periodontite, nomeadamente os

cancros orais (Tezal et al., 2007) e o carcinoma de células escamosas (Tezal et al., 2009). No

entanto o deficiente controlo de variáveis como o tabagismo, o consumo de álcool e a infeção

por HPV, limitam os resultados obtidos (Linden et al., 2013).

Hujoel et al. (2002) verificaram que indivíduos com periodontite teriam um risco acrescido de

virem a morrer por algum tipo de cancro. O risco acrescido de cancro do pulmão, cancro

pancreático, cancro renal e neoplasias hematológicas parece prevalecer, mesmo após correção

de fatores confundidores como o tabagismo, o que coloca a periodontite como uma variável

importante como fator de risco ou como um marcador de um sistema imunológico suscetível

(Michaud et al., 2008). Esta possível associação foi reforçada e alargada a outros tipos de

cancro, nomeadamente ao cancro colorectal, cancro da próstata e cancro do útero, com alguns

autores a sugerirem que esta associação poderá ser justificada, pelo menos parcialmente, por

fatores de risco genéticos partilhados por ambas as patologias (Arora et al., 2010). No entanto,

outros estudos poderão ser importantes para esclarecer as muitas dúvidas que permanecem

(Linden et al., 2013).


13

3. SUSCETIBILIDADE GENÉTICA EM PERIODONTOLOGIA

Ao longo das últimas décadas, com base em dados científicos e clínicos, tem sido consolidada

esta ideia da influência significativa da genética na periodontite, particularmente na resposta

inflamatória que a constitui (Yoshie et al., 2007). Vários estudos demonstraram a componente

genética em ambas as formas de periodontite (agressiva e crónica), sendo que em algumas

formas de periodontite agressiva parece existir um padrão mendeliano simples de transmissão

familiar, em que a periodontite faz parte do quadro clínico mais amplo de outras doenças (ex.

síndromes Haim-Munk, Papillon-Lefèvre e Kindler) (Kinane and Hart, 2003). No entanto, na

maioria dos casos de periodontite existe um padrão complexo de transmissão, em que

contribuem conjuntamente múltiplas alterações genéticas em vários loci e os diversos fatores

ambientais/comportamentais (Kinane et al., 2005) (Figura 5).

Figura 5 – Complexidade dos mecanismos fisiopatológicos da periodontite. Os fatores genéticos e

ambientais contribuem conjuntamente para a apresentação clínica da doença. (Adaptado de Gandhi

and Kothiwale, 2012).

Michalowicz et al. (2000) num estudo com gémeos monozigóticos estimaram que a

periodontite crónica no adulto tem uma heritabilidade de 50%, ou seja, cerca de metade da

variação da doença dentro de uma população é devida a fatores genéticos. Esta influência

genética parece controlar a intensidade/severidade do processo inflamatório, os processos de


14

regeneração tecidular e a capacidade de resposta às terapêuticas (Yoshie et al., 2007). No

entanto, a complexidade da doença não se reduz a esta base genética, sendo a apresentação da

doença consequência de todo um conjunto de interações entre estes fatores genéticos, os

agentes bacterianos, outros fatores do indivíduo e ainda fatores comportamentais e ambientais

(Stabholz et al., 2010). A constituição genética confere uma predisposição basal para o

desenvolvimento da doença, mas depois ao longo da vida consoante as agressões ambientais a

que o indivíduo se vai sujeitando essa predisposição vai aumentando, atingindo ou não o

limiar que desencadeia a doença (Figura 6).

Figura 6 – Suscetibilidade genética em periodontologia. Os fatores genéticos apenas predispõem mais

(indivíduo B) ou menos (indivíduo A) para a doença, sendo depois necessário os fatores ambientais/

comportamentais para esta ser desencadeada.

Este conhecimento é relevante para o estalebecimento de perfis de suscetibilidade, o que é

uma abordagem importante na periodontite pela importância que as estratégias profiláticas

poderão ter no curso da doença. Assim, a identificação precoce destes fatores/indicadores de

risco para o desenvolvimento da doença podem vir a ser essenciais para sinalizar os

indivíduos mais predispostos, instituir terapias personalizadas e estratégias preventivas mais

eficazes (Zhang et al., 2011). Importa, no entanto, compreender que os fatores/indicadores de

risco são condições ou caraterísticas que aumentam a suscetibilidade para a doença mas não

causam necessariamente a doença. Por isso, a identificação destes fatores de suscetibilidade


15

genética num indivíduo não pode ser vista como um meio de diagnóstico clínico, o que é

importante para não se correr o risco de sobrevalorizar a informação que resulta do vasto

número de estudos neste assunto (Laine et al., 2012).

3.1. POLIMORFISMOS GENÉTICOS

Os single nucleotide polymorphisms (SNPs) são pequenos fragmentos de ADN que diferem

entre si num único par de bases (Figura 7), e que por definição têm que ter uma elevada

prevalência estando presentes em pelo menos 1% da população (Wang et al., 1998; Brookes,

1999). Estes polimorfismos são a maior fonte da variabilidade genética, sendo por isso

considerados potenciais marcadores de suscetibilidade, de avaliação da gravidade e de

resposta ao tratamento de diversas doenças, o que faz deles objeto de intensa investigação em

medicina e particularmente na periodontologia (Kinane et al., 2005). São consideradas

variações genéticas normais na população e o seu efeito individual é normalmente ligeiro,

aumentando ou diminuindo a predisposição, e só quando o seu efeito é combinado com o

efeito de outros polimorfismos e com os fatores ambientais é que podem desencadear a

doença, sendo assim muito difícil estabelecer-se uma relação direta causa-efeito entre

determinado polimorfismo e determinada doença (Brookes, 1999; Manolio et al., 2009).

Figura 7 – Single nucleotide polymorphisms (SNPs). (A) Exemplo de um SNP, em que há uma troca

do par CG pelo par TA. (B) Cromatogramas obtidos após sequenciação e exemplificando os três

genótipos possíveis resultantes de um SNP (A/T).


16

A investigação genética em periodontologia está focada essencialmente nos SNPs em genes

responsáveis por moléculas com um papel na imunoregulação e/ou no metabolismo como as

citocinas, os recetores da superfície celular, as quimiocinas, as enzimas e outros relacionados

com o reconhecimento antigénico (Zhang et al., 2011; Laine et al., 2012). Os mais estudados

são os SNPs relacionados com a expressão das citocinas, principalmente das citocinas pró-

inflamatórias, que são responsáveis pela amplificação do processo inflamatório e portanto

pela magnitude da destruição tecidular (Nikolopoulos et al., 2008).

3.1.1. INTERLEUCINA-1

A família interleucina-1 (IL-1) desempenha um papel central nos processos inflamatórios

agudos e crónicos, estando implicada na patogénese de várias doenças infeciosas, autoimunes

e inflamatórias (Dinarello, 2000; Karimbux et al., 2012). A IL-1α e a IL-1β são as duas

citocinas mais importantes desta família e apresentam uma atividade pró-inflamatória

agonista, sendo que níveis aumentados destas moléculas estão associados a maior severidade

da periodontite (Masada et al., 1990; Preiss and Meyle, 1994). Estes mediadores levam à

amplificação da resposta inflamatória, induzindo moléculas de adesão, enzimas que degradam

a matriz extracelular e a reabsorção osteoclástica (Shirodaria et al., 2000). Os SNPs nos genes

que codificam estas moléculas são os mais estudados em periodontologia (Shirodaria et al.,

2000; Taylor et al., 2004). O primeiro estudo foi desenvolvido por Kornman et al. (1997) que

identificou dois SNPs [IL1A(-889)C>T // IL1B(+3954)C>T] que conjuntamente se

comportam como um forte indicador de suscetibilidade para a periodontite. Este genótipo

associa-se a níveis elevados de IL-1α e IL-1β e consequentemente a uma resposta inflamatória

exagerada ao estímulo bacteriano, assim como a um estado hiperinflamatório sistémico

(Shirodaria et al., 2000; Berger et al., 2002). Posteriormente, mais de uma centena de outros

estudos foram desenvolvidos avaliando esta possível associação tendo sido obtidos resultados

heterogéneos, mas várias revisões sistemáticas e meta-análises recentes demonstram que de

facto existe uma associação significativa com a doença (Nikolopoulos et al., 2008; Karimbux

et al., 2012; Laine et al., 2012). Adicionalmente, os SNPs nestes genes também foram

associados a muitas outras doenças, de que são exemplos a osteoartrite (Moxley et al., 2010),

a doença inflamatória intestinal (Bioque et al., 1995), a aterosclerose (Brown et al., 2010), a

doença de Alzheimer (Nicoll et al., 2000) e o cancro gástrico (El-Omar et al., 2000).


17

3.1.2. FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF-α)

O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória com um papel crucial na regulação da resposta

inflamatória. Este mediador é produzido pelas várias células inflamatórias, nomeadamente

monócitos, macrófagos e linfócitos, estimulando a produção de outros mediadores, incluindo

quimiocinas e produtos da ciclo-oxigenase, amplificando a resposta inflamatória (Dinarello,

2000; Clark, 2007). O TNF-α também é importante na remodelação óssea, estimulando a

diferenciação dos osteoclastos, o que é também um mecanismo importante na periodontite por

uma maior perda de osso alveolar (Lam et al, 2000; Fuller et al., 2002; Mörmann et al., 2008).

Neste contexto tem sido bastante estudada a sua possível associação com a periodontite

(Zhang et al., 2011; Laine et al., 2012), com vários trabalhos a demonstrarem a sua sobre-

expressão nos indivíduos com a doença (Bastos et al., 2009; Andrukhov et al., 2011). O gene

TNFA apresenta vários polimorfismos na região do promotor, que estão associados a maior

produção de TNF-α e consequentemente à amplificação da resposta inflamatória e em última

análise à suscetibilidade para uma maior severidade da doença (Soga et al., 2003; Yang et al.,

2013). Ainda assim, os resultados não são consensuais, tal como é demonstrado nos vários

trabalhos de revisão sistemática que têm sido desenvolvidos (Takashiba and Naruishi 2006;

Zhang et al., 2011; Laine et al., 2012). Curiosamente, estes SNPs foram associados a uma

maior severidade da lesão periodontal e a níveis plasmáticos acrescidos de TNF-α em doentes

que apresentavam concomitantemente outras doenças inflamatórias crónicas, nomeadamente a

artrite reumatoide e a doença coronária, o que pode indiciar um papel importante destes

polimorfismos na fisiopatologia comum de ambos os processos patológicos (Nilsson and

Kopp, 2008; Schulz et al., 2012). Adicionalmente, estes polimorfismos também foram

considerados um marcador de risco cardiovascular em doentes com diabetes (Vendrell et al.,

2003).


A IL-6 é uma citocina com elevado pleiotropismo, desempenhando várias funções

importantes na regulação do processo inflamatório, na hematogénese, na resposta imunitária e

na oncogénese (Kishimoto, 2005). Existe evidência crescente que demonstra o papel desta

citocina na fisiopatologia de várias doenças inflamatórias, autoimunes e oncológicas (Naka et

al., 2002; Kishimoto, 2010). Em periodontologia, a relevância da sua intervenção advém do

seu papel importante na resposta a infeções por bactérias gram-negativas (Dalrymple et al.,


18

1996) e também na regulação do turnover ósseo (Ishimi et al., 1990; Okada and Murakami,

1998; Taylor et al., 2004). Assim, níveis elevados de IL-6 foram demostrados nas lesões

periodontais, os quais estão depois associados a um aumento da resposta inflamatória e dos

processos de reabsorção do osso alveolar (Takahashi et al., 1994; Irwin and Myrillas, 1998;

Okada and Murakami, 1998). Vários polimorfismos na região promotora do gene IL6 e que

levam a níveis locais e sistémicos aumentados desta citocina foram associados com a

suscetibilidade para a periodontite, as doenças cardiovasculares e outras doenças inflamatórias

sistémicas (Hulkkonen et al., 2001; Jenny et al., 2002; Nibali et al., 2009; Laine et al., 2012).


A IL-10 é uma citocina predominantemente anti-inflamatória com efeito proliferativo sobre os

linfócitos B, caraterizando-se por um certo pleotropismo na regulação das respostas

inflamatória e imunológica (Moore et al., 2001). A capacidade de inibir a resposta Th1

suporta o seu papel regulador (Ouyang et al., 2011). Esta citocina promove a produção de

anticorpos e reduz a síntese de citocinas pró-inflamatórias, limitando a destruição tissular

(Moore et al., 2001). A sobre-expressão ou a deficiência da IL-10 está descrita em várias

doenças infeciosas e inflamatórias (Ouyang et al., 2011).

Na periodontologia, vários estudos demonstraram o papel fundamental que a IL-10

desempenha na manutenção da saúde do periodonto, tendo uma ação protetora relativamente à

progressão da doença (Cutler et al., 2000; Bozkurt et al., 2006). Adicionalmente, foi

demonstrado in vitro que a IL-10 inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias e a reabsorção

óssea (Owens et al., 1996). O gene IL10 está bem caraterizado e a sua região promotora

apresenta vários polimorfismos associados à periodontite [-1082(-1087)A>G; -819(-824)C>T;

-592(-597)C>A] (Yoshie et al., 2007). Estes polimorfismos também foram associados a outras

doenças, nomeadamente endometriose (Zhang et al., 2007), doença de Alzheimer (Ma et al.,

2005), estenose aórtica (Gaudreault et al., 2011), doença de Crohn (Fowler et al., 2005),

doença de Graves (Liu et al., 2011) e com um papel importante na sépsis (Stanilova et al.,

2006).

3.1.5. METALOPROTEINASES DA MATRIZ (MMPs)

As MMPs constituem um dos mais importantes grupos de enzimas envolvidas na

degradação/remodelação da matriz extracelular, desempenhando um papel essencial durante a


19

morfogénese, no processo de cicatrização e também na reparação e remodelação tissulares

com implicações importantes na contenção ou progressão de diversas patologias, de que são

exemplo as doenças cardiovasculares, oncológicas e osteoarticulares (Murphy and Nagase,

2008; Arakaki et al., 2009). Em periodontologia, estas enzimas desempenham também um

papel essencial, nomeadamente na perda de integridade do tecido conjuntivo do periodonto

durante a doença (Ingman et al., 1996; Laine et al., 2012). Nas lesões periodontais verifica-se

uma elevada concentração destas proteases, o que está associado à existência de SNPs na

região promotora dos genes responsáveis por estas proteínas (Pirhan et al., 2008; Loo et al.,

2011). Paralelamente, os polimorfismos identificados nos genes destas endopeptidases

também demonstraram desempenhar um papel importante em diversos processos patológicos

(Arakaki et al., 2009), incluindo a remodelação vascular patológica que ocorre em várias

doenças cardiovasculares, nomeadamente nos processos de fragmentação da placa

aterosclerótica (Liu et al., 2006; Ye, 2006).

3.1.6. RECETORES Toll-like (TLRs)

Os TLRs são proteínas transmembranares presentes nos macrófagos, células dendríticas e

neutrófilos, sendo elementos fundamentais da resposta imunitária inata pois são os

responsáveis pelo reconhecimento do agente agressor e pelo desencadear da resposta

inflamatória, induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (Kawai and Akira, 2010).

Um equilibrio dinâmico entre ativação e inativação destes recetores é fulcral para evitar uma

resposta inflamatória excessiva. Quando este equilíbrio não está adequadamente balanceado

existe uma propensão marcada para várias doenças inflamatórias e autoimunes crónicas, como

a periodontite, o lúpus eritematoso sistémico, a artrite reumatoide e as doenças

cardiovasculares (Arancibia et al., 2007; Ferraz et al., 2011).

Os recetores TLR-2 e TLR-4 são os que respondem ao LPS caraterístico das bactérias gram-

negativas, como o Aggregatibacter actinomycetemcomitans, a Porphyromonas gingivalis e o

Fusobacterium nucleatum, importantes agentes patogénicos periodontais. Neste contexto,

vários polimorfismos têm sido descritos nos genes de ambos os tipos de recetores, sendo

alguns associados à suscetibilidade para a periodontite (Brett et al., 2005). Estes

polimorfismos também parecem estar associados a outras doenças, nomeadamente sepsis,

imunodeficiências, asma e aterosclerose (Kiechl et al., 2002; Cook et al, 2004; Sutherland and

Cook, 2005).


20

4. PAPEL DA GENÉTICA NA ASSOCIAÇÃO COM OUTRAS DOENÇAS

SISTÉMICAS

A associação da periodontite com as doenças cardiovasculares, a diabetes mellitus, as

complicações obstétricas e outras doenças sistémicas é bem conhecida e adequadamente

suportada por vários trabalhos científicos (Cullinan and Seymour, 2013). No entanto, os

mecanismos fisiopatológicos concretos que estabelecem essa ligação não são totalmente

conhecidos. Existem vários modelos propostos para justificar esta associação, os quais já

foram sendo descritos no capítulo anterior, mas o mais consensual é que mais do que ser

consequência de um único mecanismo, esta parece resultar da ação conjunta dos vários

mecanismos propostos (Van Dyke and van Winkelhoff, 2013).

A bacteriemia com a capacidade dos agentes periodontopatogénicos provocarem doença em

locais distantes da cavidade oral, nomeadamente através de endocardite, pneumonia e

abcessos hepáticos e cerebrais, é conhecida desde há muito tempo (van Winkelhoff and Slots,

1999). Particularmente relevante é também a libertação contínua ou cíclica para a circulação

sistémica de mediadores inflamatórios da lesão periodontal crónica, associada ao estímulo

inflamatório gerado pelas bactérias daí embolizadas, que promovem e perpetuam o estado

inflamatório sistémico (Schenkein and Loos, 2013; Van Dyke and van Winkelhoff, 2013).

No entanto, um outro modelo proposto recentemente assenta na possibilidade de existir uma

suscetibilidade genética comum, ou seja, existir um fenótipo ou “traço” hiper-inflamatório

determinado geneticamente que implicaria que os seus portadores apresentariam uma maior

suscetibilidade para desenvolver periodontite, mas também essas outras doenças sistémicas

que têm também um reconhecido caráter inflamatório (Divaris et al., 2013; Schenkein and

Loos, 2013) (Figura 8). Este modelo explicativo é relevante primeiro porque a periodontite é

reconhecidamente uma doença genética complexa, em que existem vários polimorfismos

genéticos a influir conjuntamente com os fatores ambientais para a suscetibilidade da doença,

tal como é afirmado em centenas de estudos e confirmada pelas recentes revisões sistemáticas

e meta-análises (Zhang et al., 2011; Laine et al., 2012). E depois porque estes polimorfismos

genéticos ocorrem em genes responsáveis por várias moléculas (IL-1α, IL-1β, TNF-α , IL-6,

IL-10, MMPs, TLRs) com papel relevante na regulação da resposta inflamatória e, tal como

foi descrito no capítulo anterior, estas variações genéticas também parecem contribuir para a


21

suscetibilidade das várias doenças sistémicas às quais a periodontite está associada,

nomeadamente as doenças cardiovasculares e a diabetes mellitus.

Figura 8 – Modelo explicativo do papel dos SNPs. Papel conjunto de vários SNPs nos diferentes tipos

de periodontite (A) e na associação da periodontite com as doenças sistémicas (B), destacando a

possibilidade de existir uma suscetibilidade genética comum (Adaptado de Yoshie et al., 2007).

Alguns trabalhos recentes levantaram novas questões, principalmente relacionadas com quais

os genes envolvidos e quais as vias patológicas relevantes, mas reforçaram esta teoria que

defende a existência de fatores genéticos comuns (Tonetti and Van Dyke, 2013). Um dos

estudos identificou a associação da periodontite com variações genéticas em moléculas de

vias neurológicas sugerindo a existência de um possível reflexo neurogénico inflamatório

responsável por esse “traço” hiper-inflamatório (Divaris et al., 2013). Adicionalmente, outro

gene (ANRIL) com funções de regulador epigenético e na expressão génica parece apresentar

variações que se associam de forma bastante significativa à periodontite e às várias doenças

inflamatórias sistémicas (Schenkein and Loos, 2013).

Classicamente existe a tendência para nos focarmos numa doença em particular ou num gene

específico, mas esta visão reducionista está cada vez mais posta de parte na biomedicina atual,

com a emergência de conceitos mais abrangentes como “interactome” e “diseasome”, que

procuram explicar as doenças a partir da sua base molecular e demonstram redes complexas

de genes, proteínas e metabolitos que suportam associações entre patologias aparentemente

independentes (Goh et al., 2007; Loscalzo et al, 2007; Park et al., 2009; Barabási et al., 2011).


22

5. CONCLUSÕES E ORIENTAÇÕES FUTURAS

A importância clínica da periodontite é justificada pela elevada prevalência que apresenta e

pelas suas implicações locais (funcionais e estéticas) resultantes da perda das peças dentárias.

No entanto, a relevância desta doença é ainda maior ao considerarmos a sua associação com

várias doenças sistémicas de elevada morbilidade, de onde se destacam as doenças

cardiovasculares, a diabetes mellitus e as complicações obstétricas. Apesar de existirem vários

mecanismos propostos para justificar a associação da periodontite com estas doenças não

existem conclusões definitivas, sendo provavelmente resultado da ação conjunta de vários

mecanismos. Neste contexto e considerando que apesar de se ter comprovado a associação

das doenças, não se demonstrou uma relação causal entre elas, ganha relevância a

possibilidade de existir uma suscetibilidade genética comum que poderá determinar no

indivíduo um estado “hiper-inflamatório” que condicionaria um maior risco de vir a

desenvolver ao longo da vida periodontite, mas também estas outras doenças. A definição

concreta destas complexas redes biológicas pode abrir caminho a uma melhor compreenção

da fisiopatologia das doenças envolvidas e constituir a base necessária para otimizar os

procedimentos actuais de intervenção, nomeadamente em termos de diagnóstico, de

terapêutica e de aplicação atempada de estratégias preventivas.

Este é um assunto recente de investigação e ainda não existe evidência suficiente que possa

resultar em conclusões definitivas, mas a bibliografia que vai surgindo corrobora cada vez

mais esta hipótese. Por isso, a possibilidade de conhecer estes fatores genéticos e

consequentemente poder traçar perfis de suscetibilidade é da maior relevância porque todas

estas doenças são muito prevalentes e são doenças em que a aplicação de estratégias

profiláticas adequadas pode atrasar ou suavizar o curso e agressividade da sua apresentação

clínica. Assim, este caminho revela-se extremamente promissor porque a aplicação de uma

medicina personalizada, centrada no indivíduo e não na doença, orientada por esses perfis de

suscetibilidade genética parece ser a abordagem mais adequada e eficaz nestes doentes.

6. AGRADECIMENTOS

O autor agradece ao Doutor Asdrúbal Pinto (CHP-HGSA) e ao Doutor Rui Moreira (CHP-

HGSA) pela disponibilidade e apoio dados na orientação deste trabalho.


23

7. BIBLIOGRAFIA

Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, Hawker G (2010) 2010

rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European

League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 62(9):2569-2581.

Andrukhov O, Ulm C, Reischl H, Nguyen PQ, Matejka M, Rausch-Fan X (2011) Serum cytokine

levels in periodontitis patients in relation to the bacterial load. J Periodontol 82(6):885-892.

Arakaki PA, Marques MR, Santos MCLG (2009) MMP-1 polymorphism and its relationship to

pathological processes. J Biosci 34(2):313-320.

Arancibia SA, BeltránCJ, Aguirre IM, Silva P, Peralta AL, Malinarich F, Hermoso MA (2007) Toll-

like receptors are key participants in innate immune responses. Biol Res 40(2):97-112.

Armitage GC (1999) Development of a classification system for periodontal diseases and conditions.

Ann Periodontol 4:1–6.

Armitage GC (2004) Periodontal diagnoses and classification of periodontal diseases. Periodontol

2000 34:9–21.

Armitage GC (2013) Bi‐directional relationship between pregnancy and periodontal disease.

Periodontol 2000 61(1):160-176.

Armitage GC, Cullinan MP, Seymour GJ (2010) Comparative biology of chronic and aggressive

periodontitis: introduction. Periodontol 2000 53:7–11.

Arora M, Weuve J, Fall K, Pedersen NL, Mucci LA (2010) An exploration of shared genetic risk

factors between periodontal disease and cancers: a prospective co-twin study. Am J Epidemiol

171(2):253-259.

Ayada K, Yokota K, Kobayashi K, Shoenfeld Y, Matsuura E, Oguma K (2007) Chronic infections and

atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 1108(1):594-602.

Azarpazhooh A, Leake JL (2006) Systematic review of the association between respiratory diseases

and oral health. J Periodontol 77(9):1465-1482.

Baelum V, López R (2013) Periodontal disease epidemiology–learned and unlearned? Periodontol

2000 62(1):37-58.

Bahekar AA, Singh S, Saha S, Molnar J, Arora R (2007) The prevalence and incidence of coronary

heart disease is significantly increased in periodontitis: a meta-analysis. Am Heart J 154(5):830-

837.

Barabási AL, Gulbahce N, Loscalzo J (2011) Network medicine: a network-based approach to human

disease. Nat Rev Genet 12(1):56-68.


24

Bargman JM, Skorecki K (2012) Chronic Kidney Disease. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S,

Jameson J, Loscalzo J (Ed.), Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th Ed. The McGraw-

Hill Companies, Inc., USA, pp. 2308–2321.

Bastos MF, Lima JA, Vieira PM, Mestnik MJ, Faveri M, Duarte PM (2009) TNF‐α and IL‐4 levels in

generalized aggressive periodontitis subjects. Oral Dis 15(1):82-87.

Bearfield C, Davenport ES, Sivapathasundaram V, Allaker RP (2002) Possible association between

amniotic fluid micro‐organism infection and microflora in the mouth. BJOG 109(5):527-533.

Beck J, Garcia R, Heiss G, Vokonas PS, Offenbacher S (1996) Periodontal disease and cardiovascular

disease. J Periodontol 67:1123–1137.

Berger P, McConnell JP, Nunn M, Kornman KS, Sorrell J, Stephenson K, Duff GW (2002) C-reactive

protein levels are influenced by common IL-1 gene variations. Cytokine 17(4):171-174.

Bioque G, Crusius JBA, Koutroubakis I, Bouma G, Kostense PJ, Meuwissen SGM, Pena AS (1995)

Allelic polymorphism in IL‐1β and IL‐1 receptor antagonist (IL‐1Ra) genes in inflammatory

bowel disease. Clin Exp Immunol 102(2):379-383.

Boggess KA, Lieff S, Murtha AP, Moss K, Beck J, Offenbacher S (2003) Maternal periodontal disease

is associated with an increased risk for preeclampsia. Obstet Gynecol 101:227–231.

Borgnakke WS, Ylöstalo PV, Taylor GW, Genco RJ (2013) Effect of periodontal disease on diabetes:

systematic review of epidemiologic observational evidence. J Periodontol 84(4-s):S135-S152.

Bozkurt FY, Yetkin Ay Z, Berker E, Tepe E, Akkuş S (2006) Anti-inflammatory cytokines in gingival

crevicular fluid in patients with periodontitis and rheumatoid arthritis: a preliminary report.

Cytokine 35(3):180-185.

Brett PM, Zygogianni P, Griffiths GS, Tomaz M, Parkar M, D’Aiuto F, Tonetti M (2005) Functional

Gene Polymorphisms in Aggressive and Chronic Periodontitis. J Dent Res 84:1149-1153.

Brookes AJ (1999) The essence of SNPs. Gene 234(2):177-186.

Brown BD, Nsengimana J, Barrett JH, Lawrence RA, Steiner L, Cheng S, Bishop DT, Samani NJ,

Ball SG, Balmforth AJ, Hall AS (2010) An evaluation of inflammatory gene polymorphisms in

sibships discordant for premature coronary artery disease: the GRACE-IMMUNE study. BMC

Med 8(1):5.

Buhlin K, Mäntylä P, Paju S, Peltola JS, Nieminen MS, Sinisalo J, Pussinen PJ (2011) Periodontitis is

associated with angiographically verified coronary artery disease. J Clin Periodontol

38(11):1007-1014.


25

Chambrone L, Guglielmetti MR, Pannuti CM, Chambrone LA (2011) Evidence grade associating

periodontitis to preterm birth and/or low birth weight: I. A systematic review of prospective

cohort studies. J Clin Periodontol 38(9):795-808.

Chapple IL, Genco R (2013) Diabetes and periodontal diseases: consensus report of the Joint

EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin Periodontol 40(s14):S106-

S112.

Clark IA (2007) How TNF was recognized as a key mechanism of disease. Cytokine Growth Factor

Rev 18(3):335-343.

Cook DN, Pisetsky DS, Schwartz DA (2004) Toll-like receptors in the pathogenesis of human disease.

Nat Immunol 5(10):975-979.

Cullinan MP, Seymour GJ (2013) Periodontal disease and systemic illness: will the evidence ever be

enough? Periodontol 2000 62(1):271-286.

Cutler CW, Stanford TW, Abraham C, Cederberg RA, Boardman TJ, Ross C (2000) Clinical benefits

of oral irrigation for periodontitis are related to reduction of pro‐inflammatory cytokine levels

and plaque. J Clin Periodontol 27(2):134-143.

D’Aiuto F, Orlandi M, Gunsolley JC (2013) Evidence that periodontal treatment improves biomarkers

and CVD outcomes. J Clin Periodontol 40(s14):S85-S105.

D’Aiuto F, Parkar M, Andreou G, Suvan J, Brett PM, Ready D, Tonetti MS (2004) Periodontitis and

systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum

inflammatory markers. J Dent Res 83(2):156-160.

Dalrymple SA, Slattery R, Aud DM, Krishna M, Lucian LA, Murray R (1996) Interleukin-6 is

required for a protective immune response to systemic Escherichia coli infection. Infect Immun

64:3231-3235.

Darré L, Vergnes JN, Gourdy P, Sixou M (2008) Efficacy of periodontal treatment on glycaemic

control in diabetic patients: A meta-analysis of interventional studies. Diabetes Metab

34(5):497-506.

de Pablo P, Chapple IL, Buckley CD, Dietrich T (2009) Periodontitis in systemic rheumatic diseases.

Nat Rev Rheumatol 5(4):218-224.

Demmer RT, Papapanou PN (2010) Epidemiologic patterns of chronic and aggressive periodontitis.

Periodontol 2000 53(1):28-44.

Dentino A, Lee S, Mailhot J, Hefti AF (2013) Principles of periodontology. Periodontol 2000

61(1):16-53.

Destefano F, Anda RF, Kahn HS, Williamson DF, Russell CM (1993) Dental disease and risk of

coronary heart disease and mortality. BMJ, 306:688–691.


26

Desvarieux M, Demmer RT, Rundek T, Boden-Albala B, Jacobs DR, Sacco RL, Papapanou PN

(2005) Periodontal microbiota and carotid intima-media thickness the oral infections and

vascular disease epidemiology study (INVEST). Circulation 111(5):576-582.

Dinarello CA (2000) Proinflammatory cytokines. Chest 118(2):503-508.

Divaris K, Monda KL, North KE, Olshan AF, Reynolds LM, Hsueh WC, Offenbacher S (2013)

Exploring the genetic basis of chronic periodontitis: a genome-wide association study. Hum

Mol Genet 22(11):2312-2324.

Dorn BR, Dunn WA, Progulske-Fox A (1999) Invasion of human coronary artery cells by periodontal

pathogens. Infect Immun 67(11):5792-5798.

Dye B. A. (2012) Global periodontal disease epidemiology. Periodontol 2000 58(1):10-25.

Eke PI, Dye BA, Wei L, Thornton-Evans GO, Genco RJ (2012) Prevalence of periodontitis in adults

in the United States: 2009 and 2010. J Dent Res, 91(10):914-920.

El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, McColl KE, Bream JH, Young HA, Herrera J, Lissowska J,

Yuan C-C, Rothman N, Lanyon G, Martin M, Fraumeni Jr JF, Rabkin CS (2000) Interleukin-1

polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 404(6776):398-402.

Elter JR, Hinderliter AL, Offenbacher S, Beck JD, Caughey M, Brodala N, Madianos PN (2006) The

effects of periodontal therapy on vascular endothelial function: a pilot trial. Am Heart J

151(1):47-e1.

Engebretson S, Kocher T (2013) Evidence that periodontal treatment improves diabetes outcomes: a

systematic review and meta‐analysis. J Clin Periodontol 40(s14):S153-S163.

Feldman C, Kassel M, Cantrell J, Kaka S, Morar R, Mahomed AG, Philips JI (1999) The presence and

sequence of endotracheal tube colonization in patients undergoing mechanical ventilation. Eur

Respir J 13(3):546-551.

Ferraz EG, da Silveira BBDB, Sarmento VA, dos Santos JN (2011) Receptores Toll-Like: ativação e

regulação da resposta imune. RGO 59(3):483-490.

Fiehn NE, Larsen T, Christiansen N, Holmstrup P, Schroeder TV (2005) Identification of periodontal

pathogens in atherosclerotic vessels. J Periodontol 76(5):731-736.

Fisher MA,Taylor GW, Shelton BJ, Jamerson KA, Rahman M, Ojo AO, Sehgal AR. (2008)

Periodontal disease and other nontraditional risk factors for CKD. Am J Kidney Dis 51:45–52.

Ford P, Gemmell E, Walker P, West M, Cullinan M, Seymour G (2005) Characterization of heat

shock protein-specific T cells in atherosclerosis. Clin Diagn Lab Immunol 12(2):259-267.


27

Fowler EV, Eri R, Hume G, Johnstone S, Pandeya N, Lincoln D, Templeton D, Radford-Smith GL

(2005) TNF alpha and IL10 SNPs act together to predict disease behavior in Crohn's disease. J

Med Genet 42:523-528.

Fuller K, Murphy C, Kirstein B, Fox SW, Chambers TJ (2002) TNFα potently activates osteoclasts,

through a direct action independent of and strongly synergistic with RANKL. Endocrinology

143(3):1108-1118.

Gaetti-Jardim E, Marcelino SL, Feitosa AC, Romito GA, Avila-Campos MJ (2009) Quantitative

detection of periodontopathic bacteria in atherosclerotic plaques from coronary arteries. J Med

Microbiol 58(12):1568-1575.

Gandhi M, Kothiwale S (2012) Association of periodontal diseases with genetic polymorphisms. Int J

Genetic Engineering 2(3):19-27.

Gaudreault N, Ducharme V, Lamontagne M, Guauque-Olarte S, Mathieu P, Pibarot P, Bossé Y (2011)

Replication of genetic association studies in aortic stenosis in adults. Am J Cardiol 108(9):1305-

1310.

George A, Shamim S, Johnson M, Ajwani S, Bhole S, Blinkhorn A, Andrews K (2011) Periodontal

treatment during pregnancy and birth outcomes: a meta‐analysis of randomised trials. Int J Evid

Based Healthc 9(2):122-147.

Gibson F, Yumoto H, Takahashi Y, Chou HH, Genco CA (2006) Innate immune signaling and

Porphyromonas gingivalis-accelerated atherosclerosis. J Dent Res 85(2):106-121.

Goh KI, Cusick ME, Valle D, Childs B, Vidal M, Barabási AL (2007) The human disease network.

Proc Natl Acad Sci USA 104(21):8685-8690.

Gomes‐Filho IS, Santos CM, Cruz SS, Passos JDS, Cerqueira EDM, Costa MDCN, Santana TC,

Seymour GJ, Santos CAST, Barreto ML (2009) Periodontitis and nosocomial lower respiratory

tract infection: preliminary findings. J Clin Periodontol 36(5), 380-387.

Graves DT, Liu R, Oates TW (2007) Diabetes‐enhanced inflammation and apoptosis–impact on

periodontal pathosis. Periodontol 2000 45(1):128-137.

Grossi SG, Genco RJ (1998) Periodontal disease and diabetes mellitus: a two-way relationship. Ann

Periodontol 3:51–61.

Grubbs V, Plantinga LC, Crews DC, Bibbins-Domingo K, Saran R, Heung M, Powe NR (2011)

Vulnerable populations and the association between periodontal and chronic kidney disease.

CJASN 6(4):711-717.

Hamburg MA, Collins FS (2010) The path to personalized medicine. N Engl J Med 363(4):301-304.


28

Haraszthy VI, Zambon JJ, Trevisan M, Zeid M, Genco RJ (2000) Identification of periodontal

pathogens in atheromatous plaques. J Periodontol 71(10):1554-1560.

Hart R, Doherty DA, Pennell CE, Newnham IA, Newnham JP (2012) Periodontal disease: a potential

modifiable risk factor limiting conception. Hum Reprod 5:1332–1342.

Hujoel PP, Drangsholt M, Spiekerman C, DeRouen TA (2002) Periodontitis-systemic disease

associations in the presence of smoking – causal or coincidental? Periodontol 2000 30:51–60.

Hulkkonen J, Pertovaara M, Antonen J, Pasternack A, Hurme M (2001) Elevated interleukin‐6 plasma

levels are regulated by the promoter region polymorphism of the IL6 gene in primary Sjögren's

syndrome and correlate with the clinical manifestations of the disease. Rheumatology

40(6):656-661.

Ide M, Papapanou PN (2013) Epidemiology of association between maternal periodontal disease and

adverse pregnancy outcomes–systematic review. J Clin Periodontol 40(s14):S181-S194.

Ide R, Hoshuyama T, Wilson D, Takahashi K, Higashi T (2011) Periodontal disease and incident

diabetes a seven-year study. J Dent Res 90(1):41-46.

Ingman T, Tervahartiala T, Ding Y, Tschesche H, Haerian A, Kinane DF, Sorsa T (1996) Matrix

metalloproteinases and their inhibitors in gingival crevicular fluid and saliva of periodontitis

patients. J Clin Periodontol 23(12):1127-1132.

Irwin CR, Myrillas TT (1998) The role of IL-6 in the pathogenesis of periodontal disease. Oral Dis

4:43-47.

Ishimi Y, Miyaura C, Jin CH, Akatsu T, Abe E, Nakamura Y, Yamaguchi A, Yoshiki S, Matsuda T,

Hirano T (1990) IL-6 is produced by osteoblasts and induces bone resorption. J Immunol

145(10):3297-3303.

Jenny NS, Tracy RP, Ogg MS, Kuller LH, Arnold AM, Sharrett AR, Humphries SE (2002) In the

elderly, interleukin-6 plasma levels and the -174G>C polymorphism are associated with the

development of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 22(12):2066-2071.

Karimbux NY, Saraiya VM, Elangovan S, Allareddy V, Kinnunen T, Kornman KS, Duff GW (2012)

Interleukin-1 gene polymorphisms and chronic periodontitis in adult whites: a systematic review

and meta-analysis. J Periodontol 83(11):1407-1419.

Kawai T, Akira S (2010) The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-

like receptors. Nat Immunol 11(5):373-384.

Kebschull M, Demmer RT, Papapanou PN (2010) “Gum bug, leave my heart alone!” - epidemiologic

and mechanistic evidence linking periodontal infections and atherosclerosis. J Dent Res

89(9):879-902.


29

Khader YS, Dauod AS, El-Qaderi SS, Alkafajei A, Batayha WQ (2006) Periodontal status of diabetics

compared with nondiabetics: a meta-analysis. J Diabetes Complications 20(1):59-68.

Kiechl S, Egger G, Mayr M, Wiedermann CJ, Bonora E, Oberhollenzer F, Willeit J (2001) Chronic

infections and the risk of carotid atherosclerosis prospective results from a large population

study. Circulation 103(8):1064-1070.

Kiechl S, Lorenz E, Reindl M, Wiedermann CJ, Oberhollenzer F, Bonora E, Schwartz DA (2002)

Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. N Engl J Med 347(3):185-192.

Kim AJ, Lo AJ, Pullin DA, Thornton-Johnson DS, Karimbux NY (2012) Scaling and root planing

treatment for periodontitis to reduce preterm birth and low birth weight: a systematic review and

meta-analysis of randomized controlled trials. J Periodontol 83(12):1508-1519.

Kim J, Amar S (2006) Periodontal disease and systemic conditions: a bidirectional relationship.

Odontology 94(1):10-21.

Kinane DF, Berglundh T, Lindhe J (2003) Host–parasite interactions in periodontal disease. In: Lindhe

J, Karring T, Lang NP (Eds.) Clinical Periodontology and Implant Dentistry, Fourth Ed.

Blackwell Munksgaard, Oxford, UK, pp:186–231.

Kinane DF, Hart TC (2003) Gene and gene polymorphisms associated with periodontal disease. Crit

Rev Oral Biol Med 14:430-449.

Kinane DF, Preshaw PM, Loos BG (2011) Host- response: understanding the cellular and molecular

mechanisms of host-microbial interactions – Consensus of the Seventh European Workshop of

Periodontology. J Clin Periodontol 38(Suppl. 11):44-48.

Kinane DF, Shiba H, Hart TC (2005) The genetic basis of periodontitis. Periodontol 2000 39(1):91-

117.

Kishimoto T (2005) Interleukin-6: from basic science to medicine-40 years in immunology. Annu Rev

Immunol 23:1-21.

Kishimoto T (2010) IL-6: from its discovery to clinical applications. Int Immunol 22(5):347-352.

Klareskog L, Catrina AI, Paget S (2009) Rheumatoid arthritis. Lancet 373(9664):659-672.

Kornman KS, Crane A, Wang HY, Giovlne FSD, Newman MG, Pirk FW, Wilson Jr TG,

Higginbottom FL, Duff GW (1997) The interleukin‐1 genotype as a severity factor in adult

periodontal disease. J Clin Periodontol 24(1):72-77.

Kshirsagar AV, Moss KL, Elter JR, Beck JD, Offenbacher S, Falk RJ (2005) Periodontal disease is

associated with renal insufficiency in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study.

Am J Kidney Dis 45(4):650-657.


30

Kshirsagar AV, Offenbacher S, Moss KL, Barros SP, Beck JD (2007) Antibodies to periodontal

organisms are associated with decreased kidney function. Blood Purif 25(1):125-132.

Laine ML, Crielaard W, Loos BG (2012) Genetic susceptibility to periodontitis. Periodontol 2000

58:37-68.

Lalla E, Lamster IB, Hofmann MA, Bucciarelli L, Jerud AP, Tucker S, Schmidt AM (2003) Oral

infection with a periodontal pathogen accelerates early atherosclerosis in apolipoprotein E–null

mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23(8):1405-1411.

Lalla E, Papapanou PN (2011) Diabetes mellitus and periodontitis: a tale of two common interrelated

diseases. Nat Rev Endocrinol 7(12):738-748.

Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP, Teitelbaum SL (2000) TNF-α induces

osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK

ligand. J Clin Invest 106(12):1481-1488.

Leinonen M, Saikku P (2002) Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and

atherosclerosis. Lancet Infect Dis 2(1):11-17.

Leishman SJ, Ford PJ, Do HL, Palmer JE, Heng NC, West MJ, Cullinan MP (2012) Periodontal

pathogen load and increased antibody response to heat shock protein 60 in patients with

cardiovascular disease. J Clin Periodontol 39:923-930.

Li L, Messas E, Batista EL, Levine RA, Amar S (2002) Porphyromonas gingivalis infection

accelerates the progression of atherosclerosis in a heterozygous apolipoprotein E–deficient

murine model. Circulation 105(7):861-867.

Libby P, Ridker PM, Maseri A (2002) Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105(9):1135-

1143.

Lin D, Moss K, Beck JD, Hefti A, Offenbacher S (2007) Persistently high levels of periodontal

pathogens associated with preterm pregnancy outcome. J Periodontol 78(5):833-841.

Linden GJ, Lyons A, Scannapieco FA (2013) Periodontal systemic associations: review of the

evidence. J Clin Periodontol 40(s14):S8-S19.

Liu N, Lu H, Tao F, Guo T, Liu C, Cui B, Ning G (2011). An association of interleukin-10 gene

polymorphisms with Graves’ disease in two Chinese populations. Endocrine 40(1):90-94.

Liu P, Sun M, Sader S (2006) Matrix metalloproteinases in cardiovascular disease. Can J Cardiol

22:25B-30B.

Lockhart PB, Bolger AF, Papapanou PN, Osinbowale O, Trevisan M, Levison ME, Baddour LM

(2012) Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease: does the evidence support an

independent association? A scientific statement from the American Heart Association.

Circulation 125(20):2520-2544.


31

Löe H (1993) Periodontal disease: the sixth complication of diabetes mellitus. Diabetes Care

16(1):329-334.

Loo WT, Wang M, Jin LJ, Cheung MN, Li GR (2011) Association of matrix metalloproteinase

(MMP-1, MMP-3 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 gene polymorphisms and their proteins

with chronic periodontitis. Arch Oral Biol 56(10):1081-1090.

Loscalzo J, Kohane I, Barabasi AL (2007) Human disease classification in the postgenomic era: a

complex systems approach to human pathobiology. Mol Syst Biol 3(1).

Lund Håheim L, Olsen I, Nafstad P, Schwarze P, Rønningen KS (2008) Antibody levels to single

bacteria or in combination evaluated against myocardial infarction. J Clin Periodontol

35(6):473-478.

Ma SL, Tang NL, Lam LC, Chiu HF (2005) The association between promoter polymorphism of the

interleukin-10 gene and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 26:1005-1010.

Madianos PN, Bobetsis YA, Offenbacher S (2013) Adverse pregnancy outcomes (APOs) and

periodontal disease: pathogenic mechanisms. J Clin Periodontol 40(s14):S170-S180.

Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, Visscher PM (2009)

Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 461:747-753.

Masada MP, Persson R, Kenney JS, Lee SW, Page RC, Allison AC (1990) Measurement of

interleukin‐1α and‐1β in gingival crevicular fluid: Implications for the pathogenesis of

periodontal disease. J Periodontal Res 25(3):156-163.

Matevosyan NR (2011) Periodontal disease and perinatal outcomes. Arch Gynecol Obstet 283(4):675-

686.

Mattila KJ, Nieminen MS, Valtonen VV, Rasi VP, Kesaniemi YA, Syrjala SL, Jungell PS, Isoluoma

M, Hietaniemi K, Jokinen MJ (1989) Association between dental health and acute myocardial

infarction. BMJ 298:779–781.

McGregor JA, French JI, Lawellin D, Todd JK (1988) Editorial: Preterm Birth and Infection:

Pathogenic Possibilities. Am J Reprod Immunol Microbiol 16(3):123-132.

Meyer MS, Joshipura K, Giovannucci E, Michaud DS (2008) A review of the relationship between

tooth loss, periodontal disease, and cancer. Cancer Causes Control 19:895–907.

Michalowicz BS, Diehl SR, Gunsolley JC, Sparks BS, Brooks CN, Koertge TE, Califano JV,

Burmeister JA, Schenkein HA (2000) Evidence of a substantial genetic basis for risk of adult

periodontitis. J Periodontol 71(11):1699-1707.

Michalowicz BS, Gustafsson A, Thumbigere‐Math V, Buhlin K (2013) The effects of periodontal

treatment on pregnancy outcomes. J Clin Periodontol 40(s14):S195-S208.


32

Michaud DS, Liu Y, Meyer M, Giovannucci E, Joshipura K (2008) Periodontal disease, tooth loss, and

cancer risk in male health professionals: a prospective cohort study. Lancet Oncol 9:550–558.

Miyakawa H, Honma K, Qi M, Kuramitsu HK (2004) Interaction of Porphyromonas gingivalis with

low‐density lipoproteins: implications for a role for periodontitis in atherosclerosis. J

Periodontal Res 39(1):1-9.

Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A (2001) Interleukin-10 and the interleukin-10

receptor. Annu Rev Immunol 19(1):683-765.

Mörmann M, Thederan M, Nackchbandi I, Giese T, Wagner C, Hänsch GM (2008)

Lipopolysaccharides (LPS) induce the differentiation of human monocytes to osteoclasts in a

tumour necrosis factor (TNF) α-dependent manner: A link between infection and pathological

bone resorption. Mol Immunol 45(12):3330-3337.

Moxley G, Meulenbelt I, Chapman K, van Diujn CM, Eline Slagboom P, Neale MC, Smith AJP, Carr

AJ, Loughlin J (2010) Interleukin-1 region meta-analysis with osteoarthritis phenotypes.

Osteoarthritis Cartilage 18(2):200-207.

Murphy G, Nagase H (2008) Progress in matrix metalloproteinase research. Mol Aspects Med

29(5):290-308.

Mustapha IZ, Debrey S, Oladubu M, Ugarte R (2007) Markers of systemic bacterial exposure in

periodontal disease and cardiovascular disease risk: a systematic review and meta-analysis. J

Periodontol 78(12):2289-2302.

Naka T, Nishimoto N, Kishimoto T (2002) The paradigm of IL-6: from basic science to medicine.

Arthritis Res 4(Suppl 3):S233-S242.

Nibali L, D'Aiuto F, Donos N, Griffiths GS, Parkar M, Tonetti MS, Humphries SE, Brett PM (2009)

Association between periodontitis and common variants in the promoter of the interleukin-6

gene. Cytokine 45:50-54.

Nicoll JA, Mrak RE, Graham DI, Stewart J, Wilcock G, MacGowan S, Esiri MM, Murray LS, Dewar

D, Love S, Moss T, Griffin WST (2000) Association of interleukin‐1 gene polymorphisms with

Alzheimer's disease. Ann Neurol 47(3):365-368.

Nikolopoulos GK, Dimou NL, Hamodrakas SJ, Bagos PG (2008) Cytokine gene polymorphisms in

periodontal disease: a meta‐analysis of 53 studies including 4178 cases and 4590 controls. J

Clin Periodontol 35(9):754-767.

Nilsson M, Kopp S (2008) Gingivitis and periodontitis are related to repeated high levels of circulating

tumor necrosis factor-alpha in patients with rheumatoid arthritis. J Periodontol 79(9):1689-

1696.


33

Offenbacher S, Katz V, Fertik G, Collins J, Boyd D, Maynor G, Mckaig R, Beck J (1996) Periodontal

infection as a possible risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 67:1103–1113.

Okada H, Murakami S (1998) Cytokine expression in periodontal health and disease. Crit Rev Oral

Biol Med 9:248-266.

Ortiz P, Bissada NF, Palomo L, Han YW, Al-Zahrani MS, Panneerselvam A, Askari A (2009)

Periodontal therapy reduces the severity of active rheumatoid arthritis in patients treated with or

without tumor necrosis factor inhibitors. J Periodontol 80:535-540.

Ouyang W, Rutz S, Crellin NK, Valdez PA, Hymowitz SG (2011) Regulation and functions of the IL-

10 family of cytokines in inflammation and disease. Annu Rev Immunol 29:71-109.

Owens JM, Gallagher AC, Chambers TJ (1996) IL-10 modulates formation of osteoclasts in murine

hemopoietic cultures. J Immunol 157(2):936-940.

Page RC, Eke PI (2007) Case definitions for use in population-based surveillance of periodontitis. J

Periodontol 78(7S):1387-1399.

Park J, Lee DS, Christakis NA, Barabási AL (2009) The impact of cellular networks on disease

comorbidity. Mol Syst Biol 5(1).

Pihlstrom BL, Michalowicz BS, Johnson NW (2005) Periodontal diseases. Lancet 366(9499):1809-

1820.

Pirhan D, Atilla G, Emingil G, Sorsa T, Tervahartiala T, Berdeli A (2008) Effect of MMP‐1 promoter

polymorphisms on GCF MMP‐1 levels and outcome of periodontal therapy in patients with

severe chronic periodontitis. J Clin Periodontol 35(10):862-870.

Pischon N, Pischon T, Kröger J, Gülmez E, Kleber BM, Bernimoulin JP, Detert J (2008) Association

among rheumatoid arthritis, oral hygiene, and periodontitis. J Periodontol 79(6):979-986.

Pradeep AR, Kathariya R, Arjun Raju P, Sushma Rani R, Sharma A, Raghavendra NM (2011) Risk

factors for chronic kidney diseases may include periodontal diseases, as estimated by the

correlations of plasma pentraxin-3 levels: a case-control study. Int Urol Nephrol 44:829–839.

Preiss DS, Meyle J (1994) Interleukin-1β concentration of gingival crevicular fluid. J Periodontol

65(5):423-428.

Preshaw PM, Alba AL, Herrera D, Jepsen S, Konstantinidis A, Makrilakis K, Taylor R (2012)

Periodontitis and diabetes: a two-way relationship. Diabetologia 55(1):21-31.

Preshaw PM, Foster N, Taylor JJ (2007) Cross‐susceptibility between periodontal disease and type 2

diabetes mellitus: an immunobiological perspective. Periodontol 2000 45(1):138-157.

Reyes L, Herrera D, Kozarov E, Roldán S, Progulske‐Fox A (2013) Periodontal bacterial invasion and

infection: contribution to atherosclerotic pathology. J Clin Periodontol 40(s14):S30-S50.


34

Roth GA, Moser B, Huang SJ, Brandt JS, Huang Y, Papapanou PN, Lalla E (2006) Infection with a

periodontal pathogen induces procoagulant effects in human aortic endothelial cells. J Thromb

Haemost 4(10):2256-2261.

Safdar N, Crnich CJ, Maki D G (2005) The pathogenesis of ventilator-associated pneumonia: its

relevance to developing effective strategies for prevention. Respir Care 50(6):725-741.

Sanz M, Kornman K (2013) Periodontitis and adverse pregnancy outcomes: consensus report of the

Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin Periodontol

40(s14):S164-S169.

Saremi A, Nelson RG, Tulloch-Reid M, Hanson RL, Sievers ML, Taylor GW, Knowler WC (2005)

Periodontal disease and mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care 28(1):27-32.

Scannapieco FA, Bush RB, Paju S (2003a) Associations between periodontal disease and risk for

atherosclerosis, cardiovascular disease, and stroke. A systematic review. Ann Periodontol 8:38–

53.

Scannapieco FA, Bush RB, Paju S (2003b) Periodontal disease as a risk factor for adverse pregnancy

outcomes. A systematic review. Ann Periodontol 8:70–78.

Scannapieco FA, Bush RB, Paju S (2003c) Associations between periodontal disease and risk for

nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic

review. Ann Periodontol 8:54–69.

Scannapieco FA, Papandonatos GD, Dunford RG (1998) Associations between oral conditions and

respiratory disease in a national sample survey population. Ann Periodontol 3(1):251-256.

Schenkein HA, Barbour SE, Berry CR, Kipps B, Tew JG (2000) Invasion of Human Vascular

Endothelial Cells by Actinobacillus actinomycetemcomitans via the Receptor for Platelet-

Activating Factor. Infect Immun 68(9):5416-5419.

Schenkein HA, Loos BG (2013) Inflammatory mechanisms linking periodontal diseases to

cardiovascular diseases. J Clin Periodontol 40(s14):S51-S69.

Schulz S, Schlitt A, Lutze A, Lischewski S, Seifert T, Dudakliewa T, Reichert S (2012) The

importance of genetic variants in TNFα for periodontal disease in a cohort of coronary patients.

J Clin Periodontol 39(8):699-706.

Seinost G, Wimmer G, Skerget M, Thaller E, Brodmann M, Gasser R, Pilger E (2005) Periodontal

treatment improves endothelial dysfunction in patients with severe periodontitis. Am Heart J

149(6):1050-1054.

Shirodaria S, Smith J, McKay IJ, Kennett CN, Hughes FJ (2000) Polymorphisms in the IL-1A gene

are correlated with levels of interleukin-1α protein in gingival crevicular fluid of teeth with

severe periodontal disease. J Dent Res 79(11):1864-1869.


35

Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB (2006) Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest

116(7):1793-1801.

Shultis WA, Weil EJ, Looker HC, Curtis JM, Shlossman M, Genco RJ, Nelson RG (2007) Effect of

periodontitis on overt nephropathy and end-stage renal disease in type 2 diabetes. Diabetes Care

30(2):306-311.

Simpson TC, Needleman I, Wild SH, Moles DR, Mills EJ (2010) Treatment of periodontal disease for

glycaemic control in people with diabetes. Aust Dent J 55(4):472-474.

Sjögren P, Nilsson E, Forsell M, Johansson O, Hoogstraate J (2008) A systematic review of the

preventive effect of oral hygiene on pneumonia and respiratory tract infection in elderly people

in hospitals and nursing homes: effect estimates and methodological quality of randomized

controlled trials. J Am Geriatr Soc 56(11):2124-2130.

Slots J (2010) Human viruses in periodontitis. Periodontol 2000 53(1):89-110.

Slots J (2013) Periodontology: past, present, perspectives. Periodontol 2000 62(1):7-19.

Soga Y, Nishimura F, Ohyama H, Maeda H, Takashiba S, Murayama Y (2003) Tumor necrosis

factor‐alpha gene (TNF‐α) −1031/−863, −857 single‐nucleotide polymorphisms (SNPs) are

associated with severe adult periodontitis in Japanese. J Clin Periodontol 30(6):524-531.

Soskolne WA, Klinger A (2001) The relationship between periodontal diseases and diabetes: an

overview. Ann Periodontol 6(1):91-98.

Spahr A, Klein E, Khuseyinova N, Boeckh C, Muche R, Kunze M, Koenig W (2006) Periodontal

infections and coronary heart disease: role of periodontal bacteria and importance of total

pathogen burden in the Coronary Event and Periodontal Disease (CORODONT) study. Arch

Intern Med 166(5):554.

Spiekerman CF, Hujoel PP, Derouen TA (2003) Bias induced by self-reported smoking on

periodontitis-systemic disease associations. J Dent Res 82:345–349.

Stabholz A, Soskolne WA, Shapira L (2010) Genetic and environmental risk factors for chronic

periodontitis and aggressive periodontitis. Periodontol 2000 53(1):138-153.

Stanilova SA, Miteva LD, Karakolev ZT, Stefanov CS (2006) Interleukin-10-1082 promoter

polymorphism in association with cytokine production and sepsis susceptibility. Intensive Care

Med 32:260-266.

Sutherland AM, Cook DN (2005) Polymorphisms of the Toll-like receptors and human disease. Clin

Infect Dis 41(Supplement 7):S403-S407.

Syrjänen J, Peltola J, Valtonen V, Iivanainen M, Kaste M, Huttunen JK (1989) Dental infections in

association with cerebral infarction in young and middle‐aged men. J Intern Med 225(3):179-

184.


36

Tabeta K, Yamazaki K, Hotokezaka H, Yoshie H, Hara K (2000) Elevated humoral immune response

to heat shock protein 60 (hsp60) family in periodontitis patients. Clin Exp Immunol 120(2):285-

293.

Takahashi K, Takashiba S, Nagai A, Takigawa M, Myoukai F, Kurihara H, Murayama Y (1994)

Assessment of interleukin-6 in the pathogenesis of periodontal disease. J Periodontol 65:147-

153.

Takashiba S, Naruishi K (2006) Gene polymorphisms in periodontal health and disease. Periodontol

2000 40:94-106.

Taylor GW (2001) Bidirectional interrelationships between diabetes and periodontal diseases: an

epidemiologic perspective. Ann Periodontol 6:99–112.

Taylor JJ, Preshaw PM, Donaldson PT (2004) Cytokine gene polymorphism and immunoregulation in

periodontal disease. Periodontol 2000 35(1):158-182.

Taylor JJ, Preshaw PM, Lalla E (2013) A review of the evidence for pathogenic mechanisms that may

link periodontitis and diabetes. J Clin Periodontol 40(s14):S113-S134.

Taylor-Robinson D, Aduse-Opoku J, Sayed P, Slaney J, Thomas B, Curtis M (2002) Oro-dental

bacteria in various atherosclerotic arteries. Eur J Clin Microbiol 21(10):755-757.

Teeuw WJ, Gerdes VE, Loos BG (2010) Effect of Periodontal Treatment on Glycemic Control of

Diabetic Patients A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 33(2):421-427.

Tezal M, Sullivan MA, Hyland A, Marshall JR, Stoler D, Reid ME, Loree TR, Rigual NR, Merzianu

M, Hauck L, Lillis C, Wactawski-Wende J, Scannapieco FA (2009) Chronic periodontitis and

the incidence of head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

18(9):2406-2412.

Tezal M, Sullivan MA, Reid ME, Marshall JR, Hyland A, Loree T, Cheryl Lillis BS, Linda Hauck

BA, Wactawski-Wende J, Scannapieco FA (2007) Chronic periodontitis and the risk of tongue

cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133(5):450-454.

Tonetti MS, D'Aiuto F, Nibali L, Donald A, Storry C, Parkar M, Deanfield J (2007) Treatment of

periodontitis and endothelial function. N Engl J Med 356(9):911-920.

Tonetti MS, Dyke TE (2013) Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus

report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin

Periodontol 40(s14):S24-S29.

Van Dyke TE, van Winkelhoff AJ (2013) Infection and inflammatory mechanisms. J Clin Periodontol

40(s14):S1-S7.

van Winkelhoff AJ, Slots J (1999) Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas

gingivalis in nonoral infections. Periodontol 2000 20(1):122-135.


37

Vendrell J, Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Zamora A, Simon I, Bardaji A, Richart C (2003) A

polymorphism in the promoter of the tumor necrosis factor-α gene (− 308) is associated with

coronary heart disease in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 167(2):257-264.

Vergnes JN, Sixou M (2007) Preterm low birth weight and maternal periodontal status: a meta-

analysis. Am J Obstet Gynecol 196(2):135-e1.

Vilkuna-Rautiainen T, Pussinen PJ, Roivainen M, Petäys T, Jousilahti P, Hovi T, Vartiainen E,

Asikainen S (2006) Serum antibody response to periodontal pathogens and herpes simplex virus

in relation to classic risk factors of cardiovascular disease. Int J Epidemiol 35(6):1486-1494.

Wang DG, Fan JB, Siao CJ, Berno A, Young P, et al. (1998) Large-scale identification, mapping, and

genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome. Science

280(5366):1077-1082.

Xiong X, Buekens P, Vastardis S, Stella MY (2007) Periodontal disease and pregnancy outcomes:

state-of-the-science. Obstet Gynecol Surv 62(9):605-615.

Yang W, Jia Y, Wu H (2013) Four tumor necrosis factor alpha genes polymorphisms and periodontitis

risk in a Chinese population. Hum Immunol 74(12):1684-1687.

Ye S (2006) Influence of matrix metalloproteinase genotype on cardiovascular disease susceptibility

and outcome. Cardiovasc Res 69(3):636-645.

Ying OX, Mei XW, Chu Y, Ying ZS (2011) Influence of periodontal intervention therapy on risk of

cardiovascular disease. Periodontol 2000 56(1):227-257.

Yoshie H, Kobayashi T, Tai H, Galicia JC (2007) The role of genetic polymorphisms in periodontitis.

Periodontol 2000 43(1):102-132.

Yucel-Lindberg T, Båge T (2013) Inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontitis. Expert

Rev Mol Med 15, e7:1-22.

Zhang J, Sun X, Xiao L, Xie C, Xuan D, Luo G (2011) Gene polymorphisms and periodontitis.

Periodontol 2000 56:102-124.

Zhang X, Hei P, Deng L, Lin J (2007) Interleukin-10 gene promoter polymorphisms and their protein

production in peritoneal fluid in patients with endometriosis. Mol Hum Reprod 13(2):135-140.

artigo de revisão bibliográfica - repositorio-aberto.up.pt · genéticos serem um dos mecanismos...

Documents