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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ FACULDADE DE VETERINÁRIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS JÚLIO CÉSAR DOS REIS SARAIVA ARRITMIAS CARDÍACAS: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO EM CÃES E ANÁLISE LABORATORIAL DO ALFA-TERPINEOL COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA FORTALEZA 2007

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ

FACULDADE DE VETERINÁRIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS

JÚLIO CÉSAR DOS REIS SARAIVA

ARRITMIAS CARDÍACAS: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO EM CÃES E

ANÁLISE LABORATORIAL DO ALFA-TERPINEOL COMO OPÇÃO

TERAPÊUTICA

FORTALEZA

2007

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JÚLIO CÉSAR DOS REIS SARAIVA

ARRITMIAS CARDÍACAS: ESTUDO EPIDEMIOLÓGICO EM

CÃES E ANÁLISE LABORATORIAL DO ALFA-TERPINEOL

COMO OPÇÃO TERAPÊUTICA

Dissertação submetida ao Curso de Mestrado em Ciências Veterinárias do Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias – Faculdade de Veterinária, da Universidade Estadual do Ceará, como requisito parcial para obtenção do grau de mestre em Ciências Veterinárias Área de concentração: Reprodução e Sanidade Animal Orientação: Profa. Dra. Selene Maia de Morais

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Saraiva, Júlio César dos Reis S243a Arritmias cardíacas: Estudo epidemiológico em cães e

análise laboratorial do Alfa-Terpineol como opção terapêutica. - Fortaleza, 2007. 67p. Orientadora: Profa. Dra. Selene Maia de Morais. Dissertação (Mestrado em Ciências Veterinárias) - Universidade Estadual do Ceará, Faculdade de Veterinária. 1. Cardiologia 2. Eletrocardiograma em cães 3. Arritmias. 4. Universidade Estadual do Ceará I. Título

CDD. 616.128

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Título: Arritmias cardíacas: Estudo epidemiológico em cães e análise laboratorial do Alfa-

Terpineol como opção terapêutica.

Autor: Júlio César dos Reis Saraiva

Defesa em: 19 / 12 / 2007 Conceito obtido: Satisfatório

Nota: 8,0

Banca Examinadora

________________________________________________

Profa. Dra. Selene Maia de Morais (Orientadora)

Universidade Estadual do Ceará

_________________________________________

Prof. Dr. Marcos Fábio Gadelha Rocha (Examinador)

Universidade Estadual do Ceará

_________________________________________

Prof. Dr. Nilberto Robson Falcão do Nascimento (Examinador)

Universidade Estadual do Ceará

_________________________________________

Profa. Dra. Nilza Dutra Alves (Examinadora)

Universidade Federal Rural do Semi-Árido

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Aos meus pais com todo amor.

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AGRADECIMENTOS

� A Deus, pelos ensinamentos e lições de vida, força e saúde para que eu alcançasse sempre

os meus objetivos.

� Aos meus pais: Minha mãe Maria Nilza Reis Saraiva, pela sincera amizade e amor, pela

confiança depositada em mim, pelo seu exemplo de força, fé e profissionalismo, me

tornando seu maior admirador. Ao meu pai Francisco Saraiva da Silva, por sempre me

incentivar e insistir, nunca desistindo de me lavar ao colégio, até mesmo quando eu

inventava alguma doença para não ir a aula.

� A minha irmã Sandra Nívea Reis Saraiva, por todas as noites de sono que perdeu me

ensinando às 3h da madrugada a matéria da prova das 7h da manhã.

� Ao meu irmão Francisco Saraiva da Silva Jr., por todos os bons momentos vividos na

minha infância.

� A Nilza Dutra Alves, a quem na verdade adotei como segunda mãe, pelos conselhos, me

mostrando qual era o caminho certo. Pela segurança e amor dedicado a mim até mesmo

quando eu estava errado.

� A pessoa especial que Deus colocou no meu caminho, minha namorada Sthenia Santos

Albano Amóra, pelo amor e dedicação em muitos caminhos difíceis. Amo você!

� Aos meus cunhados João Luis Falcão Filho e Bárbara Sucupira Saraiva por

integrarem nossa família nos trazendo mais alegria!

� Aos meus sobrinhos Pedro Gabriel Sucupira Saraiva e Rafael Sucupira Saraiva por

todos os momentos de diversão e momentos felizes.

� A minha sobrinha Maria Luiza, por ser um presente de Deus, a primeira menininha.

� Aos grandes amigos Danúbio Ilo Saraiva e Filipe Lino Bastos Vasconcelos, pela

irmandade e companheirismo ao longo de todos esses anos.

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� As amigas Márcia Viviane Alves Saraiva e Maria Luciana Lira de Andrade por tornar

os meus dias de aula sempre uma festa com suas alegrias.

� Ao Professor Dr. Marcos Fábio Gadelha Rocha pela sua co-orientação e pela sua

amizade, além de paciência ao logo dessa árdua batalha!

� A Fundação Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico

(FUNCAP), pelo suporte financeiro.

� A Professora Dra. Selene Maia de Morais por ter sido minha orientadora e ter me

compreendido ao longo dessa caminhada.

� Ao Professor Dr. Nilberto Róbson Falcão do Nascimento por todos os seus

ensinamentos e ajuda a mim disponibilizados.

� A todas as pessoas que realmente me ajudaram ao longo dessa caminhada.

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RESUMO As arritmias cardíacas em cães incluem anormalidades na freqüência, ritmo, local de

origem do impulso cardíaco e despolarização, podendo ainda ser atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico, sendo enfermidades de difícil terapia. O terpineol é um monoterpeno cuja atividade anti-hipertensiva foi previamente demonstrada em ratos hipertensos, apresenta efeito cronotrópico negativo e é destituído de atividade inotrópica negativa quando avaliado em átrios isolados de ratos em concentrações variando de 1 a 300 µg/mL (1,10,30,100 e 300 µg/mL). Baseado no exposto, o presente estudo visou realizar um estudo eletrocardiográfico, enfocando o perfil clínico e epidemiológico em cães na cidade de Fortaleza, além de traçar um perfil farmacodinâmico deste composto no sistema cardiovascular de cobaios objetivando um estudo de seu potencial antiarrítmico em diferentes modelos de arritmia induzida. Foram avaliados 100 cães, através de parâmetros clínicos e eletrocardiográficos, no período de março 2006 a julho 2007, em clínica particular na cidade de Fortaleza. Os animais foram separados em grupos, de acordo com a razão da visita à clínica (estética ou consulta), e subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça. Em laboratório, foram realizados estudos “in vitro” e “in vivo”. A avaliação in vitro consistiu da retirada de átrios de cobaios, que foram montados em banhos de registro isométrico. Um traçado controle foi registrado captando contrações atriais espontâneas (átrio direito) ou evocadas eletricamente (átrio esquerdo) por pulso de onda quadrada (6 V; 0,5 ms e 1 Hz). Em seguida, realizadas curvas concentrações-resposta cumulativas de terpineol (1 a 300 µg/mL) colhidas no platô da alteração da força 5 minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os dados de freqüência de contração (bpm) foram expressos como média ± erro padrão da média. Os experimentos in vivo foram realizados com animais anestesiados com uretana (1,2 g/Kg) que tiveram cânulas de polietileno acopladas na veia jugular e artéria carótida para injeção de drogas e registro da pressão arterial, respectivamente. O registro eletrocardiográfico (DII) foi obtido por intermédio de eletrodos inseridos subcutaneamente. O efeito da infusão durante 30 minutos de terpineol nas taxas de 0,3; 1; 3 e 10 mg/kg/min foi avaliado e comparado com infusão isovolumétrica do veículo (Tween 3% em salina). Realizou-se ainda a administração do terpineol ou verapamil em bolus, além de infusão contínua de adrenalina e digoxina por 60 minutos para avaliação do potencial antiarrítmico. Dos cães avaliados, 53% apresentaram pelo menos um achado sugestivo de eletrocardiográfico anormal, como segue: Presença de extra-sístoles atriais 63%, ondas P de morfologia variável 56%, aumento da amplitude do QRS associado ou não a alteração no segmento ST com padrão tipo “strain” 42% e aumento na duração da onda P 15%. Não tendo sido observada pré-disposição pelo sexo, raça ou idade entre os grupos avaliados. No estudo laboratorial, obtivemos que a adição cumulativa de terpineol diminuiu de maneira concentração-dependente a freqüência das contrações espontâneas do átrio. O α-terpineol na mesma faixa de concentração tem efeito inotrópico negativo com queda máxima na concentração de 300 µg/mL. A infusão de α-terpineol não alterou significativamente nenhum dos parâmetros analisados pelo eletrocardiograma (intervalo PR, QTc ou freqüência cardíaca medida pelo intervalo RR). A pressão arterial média também não sofreu alteração significativa. O α-terpineol, assim como o verapamil, não alterou de maneira significativa os parâmetros eletrocardiográficos quando da infusão de adrenalina, porém o α-terpineol reduziu para 20% a ocorrência de episódios de arritmia, enquanto o verapamil apenas para 84%. Em suma, os dados demonstraram o α-terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias induzidas por adrenalina, mas não pela digoxina. Por fim, este estudo demonstra que o α-terpineol possui uma tendência a induzir uma bradicardia, sendo necessários mais estudos para melhor elucidação desses efeitos. Palavras-chave: α-terpineol, arritmia, eletrocardiograma, epidemiologia

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ABSTRACT

Dogs’ cardiac arrhythmia includes frequency anomaly, rhythm, cardiac impulse original source and depolarization; it still can be related to disorders in generation and/or conduction of electric impulse, becoming infirmities of difficult therapy. Terpineol is a monoterpene which its antihypertensive activity was previously demonstrated in hypertensive mice, it presents negative chronotropic effects and it lacks negative inotropic activity when evaluated in isolated atriums of mice in concentrations varying from 1 to 300 µg/mL.(1,10,30,100 and 300 µg/mL). Based on the exposed ideas, the present work aims to realize an electrocardiographic study, focusing on the clinical and epidemiologic aspects in dogs in the city of Fortaleza, besides tracing a pharmacodynamic profile of this compound in the cardiovascular system of guinea pigs objectifying a study of its antiarrhythmic potential in different models of induced arrhythmia. It was evaluated 100 dogs, through clinical parameters and ECG, between March 2006 and July 2007, in private clinic in the city of Fortaleza. The animals were separated in groups, according to the reason of the clinic’s visit (aesthetic or consultation), and subdivided according to gender, age and race. In laboratory, it was realized “in vitro” and “in vivo” studies. “In vitro” evaluation consisted of guinea pigs atriums withdrawals that were mounted in isometric registry’s baths. A tracing control was registered capturing spontaneous atrial contractions (right atrium) or electrically summoned (left atrium) by square wave voltammetry (6 V; 0,5 ms and 1 Hz). After that, it was realized cumulative concentration-responses curves of terpineol (1 to 300 µg/mL) picked off the force alteration’s plateau 5 minutes after the drug or vehicle application. The contraction frequency data (bpm) were expressed as average ± standard average error. In vivo experiments were realized in animals sedated with urethane (1,2 g/Kg) that had polyethylene cannulae connected to the jugular vein and carotid artery to drug’s injection and arterial pressure registry, respectively. The electrocardiographic registry (DII) was obtained by means of electrodes inserted subcutaneously. The infusion effect during 30 minutes of terpineol at rates of 0,3; 1; 3 and 10 mg/Kg/min was evaluated and compared with isovolumetric infusion of the vehicle (Tween 3% in saline). It was still realized the administration of terpineol or verapamil in bolus, besides adrenaline and digoxin continuous infusion for 60 minutes for antiarrhythmic potential evaluation. From the dogs evaluated, 53% presented at least one abnormal electrocardiographic suggestive finding, as follow: hydro-electrolytic disturbances 63%, migratory pacemaker 56%, left ventricle overload 42% and right atrium overload 15%. Others less frequent alterations: left atrium overload, right ventricle overload, left bundle branch block, intramural stroke, second degree AV block, axis deviation to the right, axis deviation to the left, pleural effusion, myocardium ischemic and atrial tachycardia. It wasn’t observed predisposition for gender, race or age among the evaluated groups. In laboratory studies, it was obtained that terpineol cumulative addition lowered considerably dependent-concentration the frequency of atrium spontaneous contractions. Terpineol at the same level of concentration has negative inotropic effect with maximum drop at the concentration of 300 µg/mL. Terpineol infusion did not modify significantly any of the parameters analyzed by the electrocardiogram (PR interval, QTc or cardiac frequency measured by RR interval). The average arterial pressure did not suffer significant modifications. Terpineol, as well as verapamil, did not change significantly the electrocardiographic parameters of adrenaline infusion, however terpineol reduced to 20% the occurrence of arrhythmia, meanwhile verapamil reduced it to only 84%. In short, data showed terpineol was able to prevent and/or revert arrhythmia induced adrenaline, but not by digoxin. Finally, this study shows that terpineol has a tendency to induce bradycardia, it is necessary more studies to elucidate those effects.

Keywords: α-terpineol, arrhythmia, eletrocardiogram, epidemiology

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SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS..................................................................................................... xi

LISTA DE TABELAS.................................................................................................... xiii

LISTA DE ABREVIATURAS....................................................................................... xiv

INTRODUÇÃO.............................................................................................................. 01

REVISÃO DE LITERATURA:

1. Coração........................................................................................................................ 03

1.1 Anatomia e Fisiologia.......................................................................................... 03

1.2 Contração Cardíaca e Potencial de Ação............................................................. 04

2. Arritmias cardíacas...................................................................................................... 04

2.1 Tipos e Fisiopatologia........................................................................................... 05

2.1.1 Ritmos Irregulares Rápidos e Déficit de Pulso............................................ 05

2.1.2 Ritmos Regulares Rápidos........................................................................... 07

2.1.3 Bradiarritmias............................................................................................... 08

2.2 Eletrocardiograma (ECG)...................................................................................... 10

2.3 Conduta Terapêutica.............................................................................................. 11

2.3.1 Drogas Antiarrítmicas................................................................................ 11

2.3.2 Fitoterápicos com potencial terapêutico para arritmias............................... 16

3. Terpineol..................................................................................................................... 17

JUSTIFICATIVA............................................................................................................ 19

HIPÓTESE CIENTÍFICA............................................................................................... 20

OBJETIVOS.................................................................................................................... 21

CAPÍTULO 1.................................................................................................................. 22

CAPÍTULO 2.................................................................................................................. 38

CONCLUSÕES............................................................................................................... 58

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................ 59

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LISTA DE FIGURAS

REVISÃO DE LITERATURA:

Figura 1: Sistema de condução – configuração do potencial de ação ao longo do

coração............................................................................................................................ 04

Figura 2: Perfil normal do eletrocardiograma................................................................. 10

Figura 3: Estrutura molecular do isopreno, unidade química dos terpenóides............... 17

Figura 4: α-terpineol; C10H18O; (cyprys)........................................................................ 17

CAPÍTULO 1:

Figura 1: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) de animais

atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ........................................................ 30

Figura 2: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto ao sexo,

de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 30

Figura 3: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto à raça,

de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 31

Figura 4: Média e desvio padrão da freqüência cardíaca (bpm) por faixa etária, de

animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ............................................ 31

Figura 5: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado) quanto à idade,

de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. ....................................... 32

Figura 6: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de sexo e

patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de

Fortaleza.......................................................................................................................... 32

Figura 7: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de raça e

patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de

Fortaleza.......................................................................................................................... 33

Figura 8: Análise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de idade e

patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de

Fortaleza.......................................................................................................................... 34

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CAPÍTULO 2:

Figura 1. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão de

digoxina (a); taquicardia ventricular aos 13´de infusão de digoxina e bolus de terpineol

(b)......................................................................................................................................

53

Figura 2. Registro eletrocardiográfico: taquicardia ventricular (chave verde) induzida

por adrenalina e revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta)............. 53

Figura 3. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão de

adrenalina (a); taquicardia ventricular (chave verde) induzida por adrenalina e

revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta) (b); ritmo cardíaco

normal após 60´ de infusão e bolus de verapamil (c)...................................................... 54

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LISTA DE TABELAS

CAPÍTULO 2:

TABELA 1. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10

minutos da infusão de adrenalina....................................................................................

46

TABELA 2. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10

minutos da infusão de adrenalina + terpineol. ................................................................

46

TABELA 3. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10

minutos da infusão de adrenalina + verapamil................................................................

47

TABELA 4. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de

adrenalina. ......................................................................................................................

48

TABELA 5. Duração dos episódios de arritmia da infusão de adrenalina..................... 49

TABELA 6. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10

minutos da infusão de digoxina.......................................................................................

50

TABELA 7. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10

minutos da infusão de digoxina + terpineol....................................................................

50

TABELA 8. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de

digoxina........................................................................................................................... 51

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LISTA DE ABREVIATURAS

aVF Derivação unipolar dos membros posteriores aumentada

aVL Derivação unipolar do membro anterior esquerdo aumentada

aVR Derivação unipolar do membro anterior direito aumentada

AV Atrioventricular

bpm Batimentos por minuto

DH Distúrbio Hidroeletrolítico

DI, DII e DIII Derivações bipolares

E Espaço

ECG Eletrocardiograma

FC Freqüência cardíaca

FDA Comitê Americano de Alimentação e Administração de Drogas

(US Food and Drug Administration)

GABA Ácido Gama Amino-Butírico

IV Intravenoso

kg Quilograma

mg Miligrama

MM Marcapasso Migratório

mm Milímetro

mm2 Milímetro quadrado

mm/s Milímetro por segundo

mV Milivolts

NA Noradrenalina

PA Pressão arterial

Ps Duração da onda P

PmV Amplitude da onda P

PR Intervalo de ondas P e R

QRSs Duração do complexo QRS

QT Intervalo de ondas Q e T

RmV Amplitude da onda R

RR Intervalo entre duas ondas R subseqüentes

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s Segundo

SA Sinoatrial

SC Subcutânea

SNA Sistema Nervoso Autônomo

SNAP Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático

SNAS Sistema Nervoso Autônomo Simpático

SNC Sistema Nervoso Central

ST Intervalo entre a onda S e a onda T

T Tempo

VD Ventrículo direito

VE Ventrículo esquerdo

VD Ventrículo direito

VE Ventrículo esquerdo

VF Derivação unipolar dos membros posteriores

VL Derivação unipolar do membro anterior esquerdo

VR Derivação unipolar do membro anterior direito

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INTRODUÇÃO

As arritmias cardíacas, que incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo,

no local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podem ser

atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são

comumente originadas devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à

administração de certos fármacos. A exemplo, na cidade de Fortaleza, no ano de 2004, foi

realizado um levantamento epidemiológico com exame eletrocardiográfico em cães

clinicamente sadios. Dos 100 animais estudados, 54% apresentaram alterações

eletrocardiográficas sugestiva de tipo hipertrofia atrial esquerda, sugestiva de necrose,

hipertrofia ventricular direita, lesões sugestiva de infarto, prolapso de mitral, bloqueio do

ramo direito, hipertrofia ventricular esquerda e sugestiva de isquemia.

Dessa forma, devido aos distúrbios do ritmo cardíaco constituir um achado freqüente

em cães portadores de cardiopatias, aliada ao conhecimento cada vez maior das complicações

e, também, com o grande progresso advindo do tratamento percutâneo de algumas destas, o

interesse na abordagem terapêutica vem aumentando nos últimos anos.

Uma das principais medidas de controle de taquicardias é o uso de drogas anti-

arrítmicas, e como as taquicardias resultam de potenciais de ação extra, essas drogas, para

serem efetivas, devem agir neutralizando a formação ou propagação de potenciais de ação

extras. Os quatros tipos de drogas comumente utilizados para tratar taquicardias são: os

anestésicos locais, os bloqueadores dos canais de cálcio, os glicosídeos cardíacos e os

antagonistas β-adrenérgicos. Contudo, embora tenha sido demonstrado que drogas anti-

arrítmicas convencionais são efetivas, estas também podem causar arritmias letais em

algumas condições, que é conhecido como fibrilação elétrica.

Vários modelos experimentais têm sido desenvolvidos no intuito de se estudar drogas

anti-arrítmicas. REZENDE (2002) induziu arritmias em cães, submetendo-os a doses

crescentes de adrenalina. Este experimento, objetivou comparar os efeitos anti-arritmogênicos

da levomepromazina e da acepromazina em cães. Já NUNES (2004), também reproduziu em

laboratório arritmias cardíacas com administração de adrenalina, com a intenção de comparar

os efeitos anti-arrítimicos do sevoflurano e do desflurano.

No que se refere às plantas, o medicamento herbário fez parte de muitas preparações

de drogas comerciais ainda fabricadas na atualidade, como por exemplo, a efedrina da

Ephedra sinica e a digoxina da Digitalis purpurea. Com o largo uso de ervas em

medicamentos tradicionais orientais e ocidentais, a continuidade da pesquisa é necessária para

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elucidar as atividades farmacológicas de muitos medicamentos herbários que são usados para

tratar doenças cardiovasculares, como as arritmias.

O α-terpineol, por sua vez, um álcool volátil de baixa toxicidade, que compõe o óleo

essencial de muitas plantas, vem sendo bastante utilizado na medicina popular e na terapia

aromatizante. Possui propriedades antiespasmóticas, antialérgicas, antimicrobianas,

antifúngicas, antiparasitária, potencial anticancerígeno dentre outras. Devido ao seu efeito de

redução no potencial de ação, o α-terpineol merece ser melhor explorado

farmacologicamente, pois pode se mostrar como conduta terapêutica no controle de arritmias

cardíacas.

Baseado no exposto, o presente trabalho buscou fazer um estudo eletrocardiográfico

enfocando o perfil clínico e epidemiológico, em cães atendidos em uma clínica particular na

cidade de Fortaleza – Ceará. Ademais, realizou-se uma investigação laboratorial preliminar,

sobre o possível uso do α-terpineol como opção terapêutica para arritmias cardíacas.

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REVISÃO DE LITERATURA

1. Coração

1.1 Anatomia e Fisiologia

O coração está localizado na cavidade torácica deslocado para esquerda, espaço

mediastínico médio, sustentado por grandes vasos e cobertos pelos pulmões (DESMARÁS e

MUCHA, 2003). Sendo um órgão que exerce uma função vital para o organismo, necessário

para seu perfeito funcionamento, e que depende também da homeostase dos outros órgãos

(PAGE et al., 2004).

Com relação à musculatura cardíaca, é importante descrever que ela possui quatro

propriedades que a diferencia dos outros tipos de musculatura. São elas: o automatismo ou

cronotropismo, a excitabilidade ou batmotropismo, a condutibilidade ou dromotropismo e a

contratilidade ou inotropismo (CUNNINGHAM, 2004).

1.2 Contração Cardíaca e Potencial de Ação

O músculo cardíaco possui a capacidade de gerar seus próprios estímulos no nódulo

sinoatrial (SA), que é o marcapasso do coração, à medida que ocorrem as alterações do

potencial de ação, o músculo cardíaco é capaz de se auto-estimular, excitando-se. Devido à

disposição sincicial das células do músculo cardíaco, conectadas entre si, estas transmitem o

estímulo às células vizinhas, conduzindo-o para promover a contração da musculatura

(CUNNINGHAM, 2004).

No que se refere a este sistema de condução, em condições normais, os estímulos

elétricos cardíacos originam-se no nódulo SA, situado entre a veia cava cranial e o átrio

direito. Os estímulos propagam-se pelos átrios através dos feixes internodulares, chegando ao

nódulo atrioventricular (AV). Ocorre nesta fase o retardo fisiológico na condução dos

estímulos para que os ventrículos possam se preparar para recebê-los. Do nódulo AV, os

estímulos vão ao Feixe de His, localizado no septo interventricular, este por sua vez, se divide

em ramo direito (no ventrículo direito - VD), ramo póstero-superior esquerdo e póstero-

inferior esquerdo (no ventrículo esquerdo - VE) (Fig. 1). Os ramos deste feixe dividem-se, nas

fibras de Purkinje que levam então os estímulos à musculatura cardíaca, ocorrendo assim à

contração (PAGE et al., 2004).

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Fonte: PAGE et al., 2004.

Figura 1: Sistema de condução – configuração do potencial de ação ao longo do

coração.

O funcionamento do sistema de condução cardíaco está intimamente relacionado à

inervação do coração. É sabido que o sistema nervoso autônomo regula o ritmo, a freqüência

cardíaca (FC), a condução dos estímulos elétricos e a contratilidade do miocárdio. Os nervos

simpáticos pré-ganglionares, seu estímulo leva ao aumento da FC (efeito cronotrópico

positivo) e o aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo). Os efeitos das fibras

simpáticas sobre o VE predominam sobre as do VD e, quando estimuladas, produzem,

fisiologicamente, arritmias juncionais e ventriculares, aumento da duração do intervalo QT e

alterações da onda T. As fibras parassimpáticas, por sua vez, também inervam o nódulo SA,

os átrios e o nódulo AV. O ramo direito do vago afeta predominantemente os nódulos SA e

AV; sendo o efeito maior é supraventricular, com diminuição da FC e da condução pelo

nódulo AV (CUNNINGHAM, 2004).

2. Arritmias Cardíacas

As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no

local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podem ser

atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. A depressão na

condução de resposta rápida e reentrada de impulsos excitatórios são fenômenos elétricos

anormais que resultam em estado patológico. Estas alterações são comumente originadas

devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à administração de certos

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fármacos (NUNES et al, 2004; ALMEIDA et al, 2006). Além disso, desvio intracardíaco

conduzindo a volume crônico e sobrecarga de pressão, graus variados de hipertensão

pulmonar, e deficiência orgânica ventricular, também contribuem para arritmogênese

(FURER et al., 2005).

Estas respondem com morbidade e mortalidade cardíaca significante. E embora

algumas arritmias possam aparecer benignas ou potencialmente perigosas, a maioria das

apreensões cardíacas súbitas é resultado direto de taquicardia ventricular e/ou fibrilação

ventricular (SUNGNOON e CHATTIPAKORN, 2005).

A fibrilação atrial, também é comumente encontrada, na prática clínica. Sua incidência

e prevalência vêm aumentando e de fato apresenta um farto crescimento clínico e econômico.

Recentemente, pesquisas têm aproximado novas estratégias farmacológicas e não-

farmacológicas no tratamento das arritmias. Contudo, clínicos precisam ter um amplo

conhecimento da patogênese dessa arritmia e se atualizar com novos tratamentos para

melhorar seus resultados nos pacientes (IQBAL et al., 2005).

Os mecanismos responsáveis pelas arritmias-induzida ainda não foi totalmente

estabelecido. Em modelos experimentais, a taquicardia crônica invariavelmente resulta em

dilatação de VE e deficiência orgânica sistólica, considerando que em humanos, a deficiência

orgânica sistólica acontece menos constantemente. Já em modelos animais, foi relatada

depleção da energia miocárdica, isquemia do miocárdio e anormalidades de regulamento do

cálcio. A deficiência orgânica do VE também pode ocorrer devido à irregularidade de átrio

esquerdo (AE), porque prejuízo hemodinâmico e ativação simpática têm sido relatado em

pacientes com ritmo irregular (CHA et al., 2004).

2.1 Tipos de Arritmias e Fisiopatologia

2.1.1 Ritmos Irregulares Rápidos e Déficit de Pulso

Ritmo cardíaco irregular ocorre comumente. O eletrocardiograma (ECG) permite a

diferenciação entre arritmia sinusal e ritmos anormais. A freqüência cardíaca pode estar

normal, lenta ou acelerada, dependendo do tipo e da gravidade da arritmia e/ou do estado do

tônus autonômico subjacente. As arritmias graves causam diminuição do débito cardíaco, da

pressão arterial e da perfusão coronariana, o que pode resultar em insuficiência cardíaca

congestiva e/ou de baixo débito (VAN MOOK & PEETERS, 2005).

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Contrações Prematuras e Taquicardias Paroxísticas - Os ritmos irregulares são

freqüentemente causados por contrações prematuras. O enchimento ventricular pode estar

comprometido por contrações prematuras de qualquer origem (KOKOLIS et al, 2006). A

hipotensão e a má perfusão tecidual podem ser resultantes de contrações prematuras

freqüentes e taquicardias paroxísticas (taquicardias que aparecem e desaparecem de uma vez,

ou seja, em episódios), principalmente se existir outra doença cardíaca subjacente. As

contrações prematuras atriais e outras taquiarritmias atriais estão freqüentemente associadas a

aumento atrial em cães e gatos.

Doenças cardíacas como degeneração e regurgitação valvular mitral ou tricúspide,

miocardiopatia dilatada, neoplasias cardíacas ou malformações congênitas estão

freqüentemente presentes nesses animais. Outros fatores podem predispor ao

desenvolvimento de taquiarritmias atriais ou provocá-las, como por exemplo: isquemia

miocárdica, inflamação (miocardite ou pericardite), doenças pulmonares (doença pulmonar

obstrutiva crônica, hipertensão pulmonar), distúrbios hidroeletrolíticos (hipopotassemia),

medicações (ex. aminofilina, beta agonistas) e cafeína (ECKARDT et al., 2006).

Contrações prematuras ventriculares também estão associadas a vários distúrbios que

acometem o tecido cardíaco direta ou indiretamente por meio de efeitos neuro-hormonais

(KOKOLIS et al, 2006).

Fibrilação Atrial (FA) - A incidência de FA na população em geral é de cerca de

1,7%, índice que aumenta progressivamente com a idade. Um importante fator que contribui

para o aumento na incidência de FA em anos recentes é a idade avançada dos pacientes

cirúrgicos. O envelhecimento produz mudanças estruturais, tais como fibrose e dilatação

atrial, que parecem ser responsáveis pelo desenvolvimento de arritmias (FANG et al., 2007).

A fibrilação atrial é mais comum na presença de aumento atrial acentuado em cães

e gatos. Deve ser considerada uma arritmia grave. Os fatores predisponentes comuns incluem

miocardiopatia dilatada, doença degenerativa crônica da válvula AV, malformações

congênitas que causam aumento atrial e miocardiopatia hipertrófica ou restritiva em gatos. A

fibrilação atrial não controlada caracteriza-se por freqüência de resposta ventricular rápida e

irregular (ALMEIDA et al, 2006).

Há pouco tempo para o enchimento ventricular, o que por sua vez compromete

bastante o débito cardíaco. Além disso, a contribuição para o enchimento ventricular

proporcionada pela contração atrial (o "kick atrial"), que é muito importante em freqüências

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cardíacas mais rápidas, é perdida. Em conseqüência, o débito cardíaco tende a diminuir

significativamente quando se desenvolve fibrilação atrial (MARTINELLI FILHO et al, 2003).

Cães de raças gigantes, quando portadores de insuficiência cardíaca por

cardiomiopatia dilatada, evidenciam FA em 70% a 80% dos casos, sendo que particularmente

na raça Irish Wolfhound um estudo demonstrou que a FA foi encontrada em 87,6% dos cães

com miocardiopatia dilatada, acarretando uma alta taxa de mortalidade (VOLLMAR, 2000),

enquanto na raça Boxer ela foi diagnosticada em 31% dos animais com miocardiopatia e

disfunção sistólica (BAUNWART, 2005).

Na maioria dos trabalhos relata-se o predomínio de FA em machos caninos

(MENAULT, 2005) em sexo masculino em humanos (FRIBERG et al., 2003; RAO, 2004) e

machos em felinos (COTE et al., 2004).

A FA tem sido reconhecida em mais de 30 raças caninas, aparentemente sem haver

predisposição específica. Entretanto, como tem sido constatada numa alta proporção em raças

de portes grande e gigante como São Bernardo, Newfoundland, Irish Wolfhound, Dobermann

Pinscher, Bloodhound, Pastor Alemão, English Sheepdog, Dinamarquês, Boxer, portadores

ou não de cardiopatia estrutural, uma forte tendência genética poderia estar presente a qual

estaria preponderantemente relacionada à cardiopatia de base (ALMEIDA et al, 2006).

2.1.2 Ritmos Regulares Rápidos

Taquicardia Sinusal - A taquicardia sinusal é uma taquicardia originada no nó

sinusal, ou seja, a onda P é semelhante à onda P do ritmo sinusal, a freqüência cardíaca é

aumentada, mas é regular . O aumento do tônus simpático ou o bloqueio vagal induzido por

medicamentos causam taquicardia sinusal. As causas básicas incluem ansiedade, dor, febre,

tireotoxicose, insuficiência cardíaca, hipotensão, choque, ingestão de estimulantes ou toxinas

e medicamentos. A freqüência cardíaca em cães e gatos com taquicardia sinusal costuma ser

inferior a 300 bpm, embora possa ser maior na presença de tireotoxicose ou com a ingestão

de estimulantes exógenos ou drogas. O alívio da etiologia subjacente e a administração de

líquidos intravenosos para reverter à hipotensão devem diminuir a freqüência sinusal e o

tônus simpático (ECKARDT et al., 2006).

Taquicardia atrial mantida - Às vezes pode ser difícil distinguir a taquicardia atrial

da sinusal. Na primeira, a freqüência cardíaca geralmente é superior a 300 batimentos/min e

o nodo AV pode não ser capaz de conduzir todos os impulsos. Taxas de condução atrial-

ventricular de 2:1, 3:1 ou maiores são comuns. Também pode ocorrer taxa de condução AV

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variável, resultando em ritmo irregular. Embora possa ser difícil distinguir a taquicardia atrial

do flutter atrial, as associações clínicas e o tratamento de ambas as arritmias são semelhantes.

As considerações etiológicas são semelhantes àquelas das contrações atriais prematuras

freqüentes (ECKARDT et al., 2006). Uma manobra vagal pode causar lentidão e bloqueio

transitório da condução AV, evidenciando ondas P' atriais anormais. Isto permite que a

taquicardia atrial seja diferenciada de outras arritmias. Na taquicardia atrial o ritmo surge a

partir de outro ponto do átrio que não o nó sinusal, logo, a onda P difere no seu contorno da

onda P do ritmo sinusal, podendo ser o ritmo regular ou irregular quando associado ao

bloqueio (WRIGHT, 2004).

2.1.3 Bradiarritmias

Bradicardia Sinusal - Ritmo sinusal lento ou bradiarritmia quase sempre constitui

um achado normal em cães atléticos. As doenças que aumentam o tônus vagal podem induzir

bradicardia sinusal. A bradicardia sinusal também foi associada à administração de várias

drogas, traumatismos ou doenças do sistema nervoso central, doenças orgânicas do nodo

sinual, hipotermia, hipercalemia e hipotireoidismo, entre outros distúrbios (UFBERG &

CLARK, 2006). A bradicardia sinusal pode ocorrer principalmente em infartos inferiores, por

reflexo vagal ou mesmo por isquemia do nodo sinusal (PESARO, 2004).

Na maioria dos casos de bradicardia sinusal, a freqüência cardíaca aumenta em

resposta ao exercício ou à administração de atropina. Freqüentemente, sinais clínicos não são

aparentes. Os cães com bradicardia sinusal sintomática em geral apresentam freqüências

cardíacas inferiores a 50 bpm ou doença significativa subjacente (GUGLIELMINI, 2003).

Síndrome do Seio Enfermo - A síndrome do seio enfermo é uma condição em que a

função sinoatrial errática e anormal resulta em sinais clínicos de episódios de fraqueza,

síncope e convulsões de Stokes-Adams. É mais comumente observada em cadelas idosas da

raça Schnauzer Miniatura, embora também seja detectada em Dachshunds, Pugs e cães

mestiços. Os cães acometidos apresentam episódios de bradicardia sinusal grave com parada

sinusal e/ou bloqueio sinoatrial (MOREIRA et al., 2004). Podem coexistir anormalidades do

sistema de condução AV, causando depressão da atividade de marcapassos subsidiários e,

assim, períodos prolongados de assistolia. Alguns desses pacientes também têm

taquiarritmias supraventriculares paroxísticas chamadas síndrome bradicardia-taquicardia. Os

complexos prematuros podem ser seguidos por longas pausas antes do retorno da atividade

do nodo sinusal, indicando tempo de recuperação prolongado do nodo sinusal. Também

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podem ocorrer períodos intermitentes de ritmos juncionais acelerados e ritmos de escape

juncionais ou ventriculares variáveis (DE ROY, 2005)

Bloqueio AV de Segundo e Terceiro Grau - O bloqueio AV de segundo grau ou

intermitente em geral causa batimento cardíaco irregular. Ao contrário, o ritmo de escape

ventricular resultante de bloqueio AV completo (de terceiro grau) é regular, embora

contrações prematuras ou desvios no foco de escape, possam causar algumas irregularidades.

As anormalidades da condução AV podem ser causadas por terapia com algumas drogas,

tônus vagal excessivo ou doença orgânica do nódulo AV. As doenças que foram associadas a

distúrbio da condução AV incluem endocardite bacteriana (da válvula aórtica),

miocardiopatia hipertrófica, doença miocárdica infiltrativa e miocardite (UFBERG &

CLARK, 2006). Pode ocorrer bloqueio cardíaco idiopático em cães de meia idade a idosos;

bloqueio cardíaco de terceiro grau congênito também foi observado em cães

(GUGLIELMINI, 2003).

O bloqueio de segundo grau do tipo I e o de primeiro grau costumam estar associados

a tônus vagal elevado ou influências medicamentosas no cão. Em geral, tais pacientes são

assintomáticos, e o exercício ou a injeção de um anticolinérgico quase sempre elimina o

distúrbio da condução (GUGLIELMINI, 2003).

O bloqueio de segundo grau avançado e o bloqueio cardíaco completo costuma causar

letargia, intolerância a exercício, síncope e outros sinais de baixo débito cardíaco. A maioria é

transitória e reverte espontaneamente ou com atropina endovenosa (PESARO, 2004).

2.2 O Eletrocardiograma como Método de Diagnóstico das Arritmias Cardíacas.

Um dos exames que tem particular importância no sistema cardiovascular é o ECG.

Este, apesar de ser bastante utilizado em vários países, no Brasil, ainda tem pouco valor como

meio semiológico, mas é um importante método de diagnóstico auxiliar em patologias

cardíacas estruturais e extra-cardíacas como também em monitoramento cirúrgico. A

eletrocardiografia constitui, portanto, um método de investigação diagnóstica atraumática,

onde os fenômenos elétricos que se originam durante a atividade cardíaca podem ser

registrados na superfície corporal (AMSTERDAN et al., 2007).

Assim, o ECG consiste no registro da média do potencial elétrico gerado no músculo

cardíaco, obtendo-se uma curva voltagem x tempo, durante as diferentes fases do ciclo

cardíaco (LANZA, 2007). Onde a onda P e o complexo QRS do ECG correspondem,

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respectivamente às despolarizações atrial e ventricular que ocorrem antes do fenômeno de

contração. E a onda T corresponde à repolarização ventricular (Fig. 2). Portanto, o ECG

registra a média dos sinais de despolarização e repolarização que ocorrem em todos os

miócitos. Esses sinais podem ser registrados na superfície corpórea através da utilização de

eletrodos (PAGE et al., 2004).

Figura 2: Perfil normal do eletrocardiograma. Fonte: PAGE et al., 2004.

Uma vez que avalia especificamente o sistema de condução do coração, pode ser

também usado para avaliação do efeito de medicamentos que atuam sobre o coração

(TÁRRAGA et al., 2000). O ECG permite ainda a avaliação preliminar do aumento das

câmaras cardíacas, a avaliação secundária de miocardites, anomalias congênitas ou adquiridas

com ou sem presença de insuficiência cardíaca e a identificação de efusão pericárdica

(LANZA, 2007).

2.3 Conduta Terapêutica das Arritmias Cardíacas.

A manutenção no controle das arritmias exige, muitas vezes, cuidados adicionais,

sendo o tratamento crônico ainda um desafio, principalmente, frente a várias evidências dos

efeitos pró-arrítmicos da maioria dos fármacos conhecidos. Exemplos: quinidina,

procainamida e disopiramida (RODEN & ANDERSON, 2006). Neste sentido, a decisão

clínica de tratar pacientes com arritmias cardíacas envolve cuidadosa análise e conhecimento

considerável do tipo de antiarrítmico eleito (ASSIS et al, 2003).

2.3.1 Drogas Antiarrítmicas

As drogas utilizadas para suprimir arritmias são classificadas de acordo com seus

efeitos eletrofisiológicos sobre as células cardíacas. Os agentes da classe I tendem a retardar a

condução e diminuir a automaticidade e a excitabilidade por meio de seus efeitos

estabilizadores de membrana; os antiarrítmicos ventriculares tradicionais pertencem a esta

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classe. As drogas da classe II incluem os antagonistas β-adrenérgicos, que atuam inibindo os

efeitos catecolamínicos sobre o coração. As drogas da classe III prolongam o período

refratário efetivo dos potenciais de ação cardíacos sem diminuir a velocidade de condução;

podem ser mais eficazes para suprimir arritmias reentrantes ou prevenir fibrilação ventricular.

As drogas da classe IV são os bloqueadores da entrada de cálcio; as arritmias ventriculares em

geral não respondem a estas últimas (KAVERINA e CHICHKANOV, 2003).

2.3.1.1 Fármacos da Classe I

As drogas da classe I foram subclassificadas conforme as diferenças em determinadas

características eletrofisiológicas. Tais diferenças podem influenciar a eficácia do tratamento

de determinadas arritmias (TAKAHARA et al, 2004).

Lidocaína - A lidocaína é o antiarrítmico ventricular intravenoso de primeira escolha,

mas costuma ser ineficaz nas arritmias supraventriculares. A lidocaína suprime a

automaticidade tanto nas fibras de Purkinje normais como no tecido cardíaco doente, torna a

condução mais lenta e reduz o período supernormal durante o qual a célula pode ser re-

excitada antes de ocorrer repolarização completa (TRAPPE, 2003).

Procainamida - A procainamida tem efeitos diretos e indiretos (vagolíticos), estando

indicada para o tratamento de taquicardias e despolarizações ventriculares (e atriais)

prematuras (GURSKAITE et al, 2005).

Quinidina - A quinidina está indicada no tratamento de taquiarritmias ventriculares e,

ocasionalmente supraventriculares. Em pacientes com inicio recente de fibrilação atrial e

função ventricular normal, a quinidina pode causar conversão para ritmo sinusal. Depressão

da automaticidade e da velocidade de condução e prolongamento significativo do período

refratário são os efeitos eletrofisiológicos característicos desta droga (YUE et al, 2000).

Tocainida - A tocainida é eficaz no controle de diversas taquiarritmias ventriculares.

Tem propriedades eletrofisiológicas, hemodinâmicas e tóxicas semelhantes às da lidocaína,

mas é administrada por via oral (MEHVAR et al., 2002).

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Mexiletina - A mexiletina tem propriedades eletrofisiológicas, hemodinâmicas,

tóxicas e antiarrítmicas semelhantes às da lidocaína. A droga tem-se mostrado eficaz na

eliminação ou no controle das taquiarritmias ventriculares em cães. A combinação de um β-

bloqueador, procainamida ou quinidina com a mexiletina pode ser mais eficaz e está

associada a menos efeitos adversos em alguns animais do que a utilização da mexiletina

isoladamente (MEURS et al, 2002).

Fenitoína - A fenitoína é semelhante à lidocaína com relação a seus efeitos

eletrofisiológicos. No entanto, também exerce alguns efeitos inibidores sobre os canais lentos

de cálcio e sobre o sistema nervoso central que podem contribuir para a sua eficácia contra

arritmias induzidas por digitálicos. Atualmente, seu uso está limitado à terapia de arritmias

ventriculares induzidas por digitálicos que não respondem a lidocaína. Às vezes, é

combinada com outros agentes para taquiarritmias ventriculares refratárias

(TAKAHARA et al, 2004).

Outros Agentes da Classe I - A disopiramida tem efeitos eletrofisiológicos

semelhantes aos da quinidina e da procainamida. Embora usada como antiarrítimico

ventricular em seres humanos, tem meia-vida muito curta no cão. A disopiramida também

tem efeitos depressivos significativos sobre o miocárdio canino (MESTRE et al, 2000).

A flecainida, a encainida e a propafenona são agentes da classe IC e provocam

redução acentuada da velocidade de condução cardíaca com pouco efeito sobre a freqüência

sinusal ou a refratariedade. No entanto, níveis elevados da droga deprimem a

automaticidade no nodo sinusal e nos tecidos especializados de condução (YUE et al,

2000).

2.3.1.2 Fármacos da Classe II

Bloqueadores ββββ-adrenérgicos - Os receptores β-adrenérgicos são classificados em

dois subtipos. Os receptores β1-adrenérgicos localizam-se principalmente no miocárdio e

mediam aumentos na contratilidade, na freqüência cardíaca, na velocidade de condução AV e

na automaticidade das fibras especializadas. Os receptores β2-adrenérgicos medeiam a

broncodilatação e a vasodilatação, bem corno a liberação de renina e insulina (SINGH, 2005).

Os bloqueadores dos β-receptores são usados no tratamento de miocardiopatia

hipertrófica, certas obstruções ao fluxo ventricular congênita e adquiridas, hipertensão

sistêmica, cardiopatia hipertireóidea, taquiarritmias supraventriculares e ventriculares e outras

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doenças ou toxicidades que acarretam estimulação simpática excessiva. Eles tornam a

freqüência cardíaca mais lenta diminuem a demanda miocárdica de oxigênio e aumentam o

tempo de condução AV e a refratariedade (BRODINE et al, 2005).

O efeito clínico antiarrítmico dos agentes da classe II é causado meramente por

bloqueio dos receptores β1-adrenérgicos e não por mecanismos eletrofisiológicos diretos

(SINGH, 2005).

Tais drogas devem ser usadas com cautela quando a contratilidade, a condução ou a

freqüência cardíaca estiverem sendo mantidas por alta estimulação simpática, pois poderia

resultar depressão significativa dessas variáveis (BRODINE et al, 2005).

Propanolol - O propranolol é um β-bloqueador não-seletivo. Em cães, a combinação

de propranolol com um agente da classe I costuma ser melhor para suprimir taquiarritmia

ventricular do que um agente isolado. O propanolol foi utilizado com sucesso para reduzir a

pressão arterial em cães hipertensos, especialmente em conjunto com dieta pobre em sódio

(NAITO et al, 2000).

Atenolol - O atenolol é um bloqueador β1 seletivo usado em pacientes com doença

cardíaca clínica para retardar a freqüência sinusal e a condução AV e para suprimir

despolarizações prematuras ventriculares (KO et al, 2004).

2.3.1.3 Fármacos da Classe III

O prolongamento da duração do potencial de ação cardíaco e a eficácia do período

refratário sem diminuição da velocidade de condução são características das drogas dessa

classe. São úteis para o tratamento das arritmias ventriculares refratárias, especialmente

aquelas causadas por reentrada e possui efeitos antifibrilatórios. Esses agentes não são

indicados como terapia de primeira escolha para o tratamento de taquiarritmias ventriculares

(FEDOROV et al, 2004).

Tosilato de Bretílio - Os efeitos antiarrítimico do bretílio estão relacionados à sua

capacidade de prolongar acentuadamente a duração do potencial de ação e o período refratário

efetivo no músculo ventricular e nas fibras de Purkinje. Aumenta também o limiar de

fibrilação ventricular. O bretílio causa liberação inicial de catecolaminas dos terminais

nervosos simpáticos, seguida por um período mais longo durante o qual a liberação de

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noradrenalina é inibida. O aumento transitório seguido por queda prolongada na freqüência

sinusal, na velocidade de condução AV, na resistência vascular e na pressão arterial observada

após a administração intravenosa da droga, é atribuído a isto. Bretílio é potencialmente

indicado para o tratamento de arritmias ventriculares que ameaçam a vida e que não

respondem à terapia convencional e para pacientes sob risco de fibrilação ventricular

(FEDOROV et al, 2004).

Amiodarona - A amiodarona exerce seus efeitos antiarrítmicos por prolongamento da

duração do potencial de ação e do período refratário efetivo nos tecidos atrial e ventricular.

Doses terapêuticas acarretam freqüência sinusal mais lenta, menor velocidade de condução

AV e depressão mínima da contratilidade miocárdica e da pressão arterial. As indicações da

amiodarona incluem taquiarritmias refratárias tanto de origem atrial como ventricular,

especialmente arritmias reentrantes que utilizam à via acessória (SINGH et al, 2003).

Sotalol - O D-sotalol é um β-bloqueador não-seletivo que possui efeitos

principalmente da classe III. O sotalol pode provocar arritmias, assim como todos os agentes

antiarrítmicos. Embora existam evidências experimentais de que o sotalol possui menos

efeito inotrópico negativo que o propranolol, e pode mesmo ter efeito inotrópico positivo

moderado relacionado à sua capacidade de prolongar a duração do potencial de ação, ele foi

associado à deterioração clínica em cães com redução da contratilidade miocárdica moderada

a acentuada (MEURS et al, 2002; SINGH et al, 2005).

2.3.1.4 Fármacos da Classe IV

Bloqueadores de canais de cálcio - Este grupo de drogas tem a propriedade comum de

reduzir o influxo de Ca2+ celular por bloqueio dos canais de cálcio transmembrana. O cálcio é

importante para as funções elétricas e mecânicas do coração e dos vasos. Os bloqueadores da

entrada de cálcio podem causar vasodilatação coronariana e sistêmica, favorecer o

relaxamento miocárdico e diminuir a contratilidade cardíaca. Alguns bloqueadores da entrada

de cálcio têm efeitos antiarrítmicos, especialmente em tecidos que dependem do influxo lento

da corrente de Ca2+ , como os nodos sinusal e AV. Assim, os bloqueadores da entrada de

cálcio compreendem os antiarrítmicos da classe IV. Outras condições para as quais os

bloqueadores da entrada de cálcio são potencialmente úteis incluem miocardiopatia

hipertrófica, isquemia miocárdica e hipertensão (SPLAWSKI et al, 2004).

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Diltiazem - O diltiazem torna a condução AV mais lenta, causa vasodilatação

coronariana potente e periférica discreta e tem menos efeito inotrópico negativo que o

bloqueador típico da entrada de cálcio verapamil (SCHWARZWALD et al, 2005).

Verapamil - O verapamil é o mais potente dos bloqueadores da entrada de cálcio

usados clinicamente. Ele diminui a freqüência sinusal e a condução AV relacionadas à dose.

A droga aumenta o período refratário dos tecidos nodais e, portanto, é eficaz na supressão da

taquicardia supraventricular reentrante e no retardo da resposta ventricular na fibrilação atrial.

O verapamil tem efeito inotrópico negativo significativo e alguma ação vasodilatadora que

podem causar descompensação grave, hipotensão e até mesmo a morte se houver doença

miocárdica subjacente. Por isso, não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência

cardíaca. O verapamil quase sempre é eficaz na supressão de taquicardias supraventriculares

e atriais em animais sem insuficiência cardíaca (YUE et al, 2000).

2.3.1.5 Drogas anticolinérgicas

Atropina e Glicopirrolato - Os anticolinérgicos podem ser úteis para aumentar a

freqüência do nodo sinusal e a condução AV quando tônus vagal é excessivo. Recomenda-se

atropina parenteral para bradicardia ou bloqueio AV induzidos por anestesia, lesões do

sistema nervoso central e determinadas outras doenças ou toxicidades (SANDERSEN et al,

2006). Diferentemente da atropina, o glicopirrolato não possui efeitos centrais e seus efeitos

são de duração mais longa que os da atropina.

2.3.1.6 Drogas Simpatomiméticas

Isoproterenol - É um agonista de β-receptor que era utilizado para bloqueio AV

sintomático ou bradicardia refratária a atropina, embora o marcapasso elétrico seja mais

seguro e eficaz. Em virtude da sua afinidade pelos receptores β2 pode causar hipotensão e não

é empregado para tratar insuficiência ou parada cardíaca. O isoproterenol pode ser

arritmogênico da mesma forma que outras catecolaminas (FARRELL & HOWLETT, 2007).

Adenosina - A adenosina é um nucleosídeo endógeno. É utilizada para bloquear de

forma aguda as taquicardias supraventriculares em seres humanos. A experiência em

veterinária com esta droga para tal propósito foi limitada e desestimulada. A adenosina liga-se

aos receptores A1 na superfície da célula cardíaca e ativa os canais de potássio da mesma

forma que a acetilcolina para encurtar a duração do potencial de ação e hiperpolarizar a

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membrana. Isto também antagoniza indiretamente os efeitos das catecolaminas no nodo

sinusal. Outros efeitos incluem o bloqueio transitório de saída do nodo sinusal, bloqueios AV

e taquicardia reflexa secundária (GOLDSTEIN & STAMBLER, 2005).

Os bloqueadores de canais de cálcio não demonstraram benefício no tratamento do

IAM suficiente para sua indicação rotineira. Portanto, seu uso fica restrito ao controle de

arritmias supraventriculares quando os β-bloqueadores forem contra-indicados e não houver

disfunção ventricular (PESARO, 2004).

2.3.2 Fitoterápicos com potencial terapêutico para arritmias

Embora tenha sido demonstrado que drogas anti-arrítmicas convencionais são efetivas,

estas também podem causar arritmias letais em algumas condições, que é conhecida como

desfibrilação elétrica (ZIPES &WELLENS, 2000). Além disso, a taxa de fracasso de terapia

de anti-arrítmica para fibrilação atrial, por exemplo, varia entre 50% e 84% baseada no

tratamento de controle da taxa ventricular e uso de anticoagulantes. Dessa forma, além desta

taxa ser significativamente alta ainda há a exposição dos pacientes ao risco significante de

complicações hemorrágicas (LIM & CHUA, 2004). Recentemente, foram mostrados muitos

produtos herbários com efeito anti-arrítmicos que podem ser úteis a deleite e prevenção de

arritmias (ZIPES & WELLENS, 2000).

No que se refere às plantas, o medicamento herbário fez parte de preparações de

drogas comerciais ainda fabricadas na atualidade, como por exemplo, a efedrina da Ephedra

sinica e a digoxina da Digitalis purpurea. Com o largo uso de ervas em medicamentos

tradicionais orientais e ocidentais, a continuidade da pesquisa é necessária para elucidar as

atividades farmacológicas de muitos medicamentos herbários que são usados para tratar

doenças cardiovasculares, como as arritmias (SUNGNOON & CHATTIPAKORN, 2005).

3. Terpineol

Terpenóides, terpenos ou isoprenóides são três nomes utilizados para designar uma

extensa e numerosa família de produtos naturais. Deve-se utilizar o termo terpenóide,

enquanto que o termo terpeno deve ser utilizado apenas para aqueles compostos que sejam

alquenos. A palavra terpeno tem origem no termo inglês terpene que por sua vez reflecte o

facto de os primeiros terpenos cuja estrura foi conhecida, alfa pineno e cânfora, terem sido

isolados da terebentina, em inglês turpentine. A palavra isoprenóide indica que estes

compostos são formalmente derivados do isopreno, sendo constituídos por unidades de cinco

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átomos de carbono com a estrutura do isopreno ligadas entre si pela ordem “cabeça”-“cauda”

(ARAÚJO, 2005) (Fig. 3).

Figura 3: Estrutura molecular do isopreno, unidade

química dos terpenóides. Fonte: http://upload.wikimedia.org/...Isoprene-BS.jpg

Dentre os compostos orgânicos voláteis emitidos por plantas, os mais abundantes são

os terpenóides, os quais constituem uma extensa classe de compostos encontrados em óleos

essenciais. A maior parte das plantas que produzem terpenóides pertence às famílias da

Coniferea, da Mirtacea e ao gênero Citrus, sendo que destacam-se o α-pineno (Fig. 4),

principal componente da terebentina, o limoneno, encontrado na atmosfera próxima de

árvores de frutas cítricas e nos espinhos de pinho e o isopreno (2-metil-1,3-butadieno), um

hemiterpeno proveniente de emissões do algodoeiro, eucalípto, carvalho e pinheiros brancos.

Estes terpenóides, dentre outros, contêm duas ou mais ligações olefínicas por molécula, e

devido a este e outros aspectos estruturais, encontram-se entre os compostos mais reativos da

atmosfera (NUNES et al., 2000).

Figura 4: α-terpineol; C10H18O; (cyprys). Fonte: http://tabelechemiczne.chemicalforum.eu/rys/terpeny/...

O α-terpineol, por sua vez, é um álcool volátil isomérico de baixa toxicidade,

largamente empregado na industria de perfumes. É uma importante substância que compõem

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o óleo essencial de muitas plantas. Este produto é extensamente usado na indústria de

cosméticos como perfume e repelente de insetos, na indústria farmacêutica como antifúngico

e desinfetante, na indústria de limpeza como odorante e desinfetante e na indústria de

benefício mineral como agente de flutuação de metal (ROMA´N-AGUIRRE et al., 2005).

Possui propriedades, antialérgicas (STEVERDING et al., 2005), antimicrobianas

(PAPADOPOULOS et al., 2006), antifúngicas (TERZI et al., 2007), antiparasitária

(WALTON et al., 2004), potencial anticancerígeno (CALCABRINI et al., 2004) dentre

outras. Por ser amplamente utilizado, é importante saber seus efeitos fisiológicos e potencial

toxicológico, fato inclusive já sugerido por CALCABRINI et al. (2004), hipotetizando uma

cictotoxicidade sobre células epiteliais e fibroblásticas. Alguns efeitos, inclusive, já foram

estudados sobre o potencial de ação do nervo ciático de ratos, onde o α-terpineol provocou

uma redução temporária e significativa na transmissão do potencial de ação do nervo ciático

(MOREIRA et al, 2001). Mais recentemente, foi também observado que devido ao efeito anti-

espasmótico, o α-terpineol pode ser um potente relaxante do músculo intestinal

(NASCIMENTO, et al., 2005). Dessa forma, considerando o efeito de redução no potencial de

ação, o α-terpineol merece ser melhor explorado farmacologicamente, pois pode se mostrar

uma excelente medida terapêutica no controle de arritmias cardíacas.

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JUSTIFICATIVA

A maiorias das drogas existentes no mercado, para controle de arritmias, são

depressoras do metabolismo da membrana celular e, portanto, depressoras das células

cardíacas. No coração normal, a reserva funcional é grande o suficiente para que a célula

cardíaca tolere doses terapêuticas dos anti-arrítmicos sem prejuízo significativo. Entretanto,

no miocárdio insuficiente, a depressão funcional ocasionada pelos anti-arrítmicos torna-se

significativa, mesmo em doses terapêuticas, potencializando a disfunção miocárdica. O

resultado é basicamente a predisposição para outras arritmias e a redução do limiar de

fibrilação ventricular. Ademais, a eficácia destas drogas varia, em dependência do estado

prévio da célula. Outros inconvenientes como: apesar de ser benéfica após o infarto do

miocárdio, a administração crônica de bloqueadores β-adrenérgicos só pode ser usada em

pacientes com fração de ejeção pouco afetada; drogas da classe I, apesar de normalizarem o

eletrocardiograma, reduzirem o tempo de sobrevida de pacientes com focos ventriculares

ectópicos e a terapia com amiodarona, apesar de ser a única comprovada eficiente em

pacientes após infarto do miocárdio; apresenta toxicidade cardíaca e extracardíaca

significantes e de caráter cumulativo, também tornam o desenvolvimento de drogas

alternativas de grande interesse.

Devido a esses fatos associados a considerável freqüência de arritmias cardíacas em

pequenos animais, existe a necessidade de se descobrir novas drogas anti-arrítmicas com

propriedades farmacológicas diferentes das drogas correntes e que apresentem vantagens em

indicações particulares.

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HIPÓTESE CIENTÍFICA

As arritmias cardíacas são achados freqüentes entre pequenos animais, merecendo

uma maior importância no diagnóstico e tratamento, sendo o α-terpineol uma opção para

prevenir e reverter arritmias induzidas por digoxina e adrenalina.

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OBJETIVOS

1. Objetivo Geral

Determinar o perfil clínico e epidemiológico de cães portadores de alterações

eletrocardiográficas, na cidade de Fortaleza, assim como determinar o mecanismo de ação do

α-terpineol em arritmias cardíacas induzida em cobaios, considerando-se a possibilidade do

uso deste composto como opção terapêutica para arritmias em cães, em estudos futuros.

2. Objetivos Específicos

1- Identificar e determinar a freqüência das principais alterações eletrocardiográficas em

cães clinicamente sadios ou não;

2- Analisar a relação entre o sexo, idade e raça e a presença de alterações

eletrocardiográficas em cães clinicamente sadios ou não;

3- Estudar o mecanismo de ação do α-terpineol em corações normais e avaliar seus

efeitos no desempenho cardíaco e hemodinâmico in vitro e in vivo;

4- Determinar a curva dose-resposta do α-terpineol em arritmias induzidas em cobaios in

vitro e in vivo;

5- Demonstrar o efeito de prevenção do α-terpineol em arritmias induzidas in vivo por

drogas e caracterizar farmacologicamente este efeito.

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CAPÍTULO 1

Estudos das Alterações Eletrocardiográficas de Cães Atendidos em Clínica

Particular na Cidade de Fortaleza, CE

Júlio César dos Reis Saraiva1, Selene Maia de Morais1, Marcos Fábio Gadelha Rocha1,

Nilberto Robson Falcão do Nascimento2, Nilza Dutra Alves3, Sthenia Santos Albano Amora1,

Fúlvio Aurélio de Morais Freire3

1Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, UECE, CE; 2Programa de Pós-Graduação em Ciências

Fisiológicas, UECE, CE; 3Curso de Medicina Veterinária, UFERSA, RN.

Ciência Animal (B nacional)

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RESUMO

As arritmias cardíacas em cães incluem anormalidades na freqüência cardíaca, ritmo,

local de origem do impulso cardíaco e despolarização, podendo ser atribuídas a desordens na

geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são comumente originadas pela

hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico ou administração de certos fármacos. Baseado no

exposto, o presente trabalho objetivou fazer um estudo eletrocardiográfico do perfil clínico e

epidemiológico de cães na cidade de Fortaleza-CE. Foram avaliados 100 cães através de

parâmetros clínicos e ECG, entre 2006 e 2007, em clínica particular. Os animais foram

separados em grupos, de acordo com a razão da visita à clínica (estética ou consulta), sendo

dentro de cada grupo, subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça. Dos cães avaliados,

53% apresentaram pelo menos um achado eletrocardiográfico anormal, como segue: 63% de

resença de extra-sístoles atriais, 56% ondas P de morfologia variável, 42% de aumento da

amplitude do QRS e 15% de aumento na duração da onda P. Outras alterações menos

freqüentes, abrangeram alteração sugestiva de sobrecarga de átrio esquerdo e do ventrículo

direito, bloqueio de ramo esquerdo, infarto intramural, bloqueio AV de segundo grau, desvio

de eixo à direita, desvio de eixo à esquerda, efusão pleural, isquemia do miocárdio e

taquicardia atrial. Não tendo sido observada pré-disposição pelo sexo, raça ou idade entre os

grupos avaliados. A maioria dos eletrocardiogramas de cães aparentemente sadios sugere a

presença de alterações cardíacas, que se não controladas e tratadas podem levar o animal à

morte súbita.

Palavras-chave: cães, arritmias, epidemiologia.

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ABSTRACT

Cardiac arrhythmias in dogs include cardiac frequency abnormalities, rhythm, cardiac

impulse original source and depolarization; it still can be attributed to generation disorders

and/or electric impulse conduction. These alterations are commonly originated because of

hypoxia, ischemic, electrolytic disequilibrium and still to some drugs administration. Based

on the exposed, the present work objectified to make an electrocardiographic study, of the

clinical and epidemiologic aspects of dogs in the city of Fortaleza-CE. It was evaluated 100

dogs, by means of clinical and ECG parameters, between 2006 and 2007, at private clinic.

The animals were separated in groups, according to the reason of the clinic’s visit (aesthetic

or consultation), being inside each group, subdivided according to gender, age and race. From

the dogs evaluated, 53% presented at least one abnormal electrocardiographic suggestive

finding, as follow: 63% of atrial extra-systolic presence, 56% of P waves of variable

morphology, 42% of increase of QRS amplitude and 15% of P wave duration increase. Other

alterations worthy mention, even if less frequent, comprehend suggestive alteration of left

atrium overload, right ventricle overload, left bundle branch block, intramural stroke, second

degree AV block, axis deviation to the right, axis deviation to the left, pleural effusion,

myocardium ischemic and atrial tachycardia. It wasn’t observed predisposition for gender,

race or age among the evaluated groups. The majority of electrocardiograms from dogs

apparently healthy suggest the presence of cardiac alterations, which if not properly controlled

and treated may lead the animal to sudden death.

Keywords: dogs, arrhythmias, epidemiologies.

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INTRODUÇÃO

As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no

local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, e podendo ainda

ser atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. A depressão na

condução de resposta rápida e reentrada de impulsos excitatórios são fenômenos elétricos

anormais que resultam em estado patológico. Estas alterações são comumente originadas

devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à administração de certos

fármacos (ALMEIDA et al, 2006). Estas respondem com morbidade e mortalidade cardíaca

significante. E embora algumas arritmias possam aparecer benignas ou potencialmente

perigosas, a maioria das apreensões cardíacas súbitas é resultado direto de taquicardia

ventricular e/ou fibrilação ventricular (SUNGNOON e CHATTIPAKORN, 2005).

Um dos exames que tem particular importância no sistema cardiovascular é o

eletrocardiograma (ECG). Este, apesar de ser bastante utilizado em vários países, no Brasil,

ainda tem pouco valor como meio semiológico na clínica de pequenos animais, mas é um

importante método de diagnóstico auxiliar em patologias cardíacas estruturais e extra-

cardíacas como também em monitoramento cirúrgico. A eletrocardiografia constitui, portanto,

um método de investigação diagnóstica atraumática, onde os fenômenos elétricos que se

originam durante a atividade cardíaca podem ser registrados na superfície corporal

(AMSTERDAM et al., 2007).

Baseado no exposto, o presente trabalho objetivou fazer um estudo

eletrocardiográfico, enfocando o perfil clínico e epidemiológico em cães na cidade de

Fortaleza.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizados 100 cães domiciliados atendidos na Policlínica Veterinária de

Fortaleza, Ceará, provenientes de diferentes bairros da cidade. Os animais foram submetidos à

anamnese e exame clínico completo, seguido de exame cardiológico através ECG pelo

método convencional. Foi utilizado um aparelho de seis canais (ECG6 Ecafix) munido de

papel termossensível milimetrado próprio para o traçado eletrocardiográfico. Durante o exame

foi realizado o preenchimento de uma ficha epidemiológica, contando: identificação do

proprietário, do animal e de enfermidades pré-existentes com seu respectivo tratamento. Os

animais foram separados em dois grupos, de acordo com a razão da visita à clínica (estética

ou consulta) sendo dentro de cada grupo, subdivididos de acordo com o sexo, idade e raça.

Quanto à idade, para melhor interpretação dos dados os animais foram distribuídos em três

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faixas etárias: jovem (menor que 1 ano); adulto (de 1 à 7 anos); e senil (acima de 7 anos). No

que se refere as raças, também houve a distribuição em três grupos: SRD (cães sem raça

definida); poodles e outras (esse grupo incluem as raças: yorkshire terrier, schnauzer, maltês,

cocker spainel inglês, rottweiler, pinsher, pastor alemão, lhasa-apso, west england e

dachshund, esses animais foram agrupados porque individualmente representam uma parcela

pouco representativa na amostra).

Na realização do ECG foram considerados os seguintes parâmetros: ritmo, freqüência

cardíaca (FC), duração da onda P, dos intervalos PR, QT e complexo QRS, amplitude das

ondas P e R e a avaliação do segmento ST e da onda T. O ritmo foi classificado segundo

TILLEY (1995), que estabeleceu critérios para análise sistemática dos traçados

eletrocardiográficos em cães, onde o ritmo normal é denominado sinusal e o ritmo alterado

bradiarritmias ou taquiarritmias, que por suas vez, estão relacionadas à origem e

condutibilidade dos estímulos no coração (arritmias supraventriculares, ventriculares e

bloqueios atrioventriculares). A FC foi calculada na derivação DII contando-se o número de

complexos QRS em três segundos, na velocidade de 5mm/s e multiplicando-se por vinte,

obtendo-se assim o número de batimentos por minuto (bpm) (EDWARDS, 1987). Todas as

medidas das ondas e intervalos foram obtidas a partir da derivação DII, registrada em

50mm/s, em sensibilidade onde 0,1mV equivale a 1mm. A avaliação do segundo ST foi feita

considerando-se normal quando supra ou infra desnivelado em 0,1mV. E a onda T foi

classificada quanto à sua polaridade, sendo considerada normal quando positiva, negativa ou

isoelétrica e menor que 25% do QRS.

Análise Estatística

Para análise da presença ou não de alterações eletrocardiográficas foi utilizado o Qui-

quadrado e ANOVA através do programa SigmaStat® 3.1. As médias foram consideradas

diferindo significativamente se os valores de p para a ocorrência da hipótese nula fossem

menor ou igual a 0,05.

No tocante às cardiopatias detectadas através do ECG, a análise da relação entre essas

cardiopatias e os parâmetros dos cães foi feita através de análise de correspondência. A

análise de correspondência é uma técnica estatística multivariada de caráter exploratório e

descritivo, utilizada para a análise de dados categóricos, que visa a analisar tabelas de

contingência. Seus resultados oferecem interpretação similar àqueles obtidos pela análise de

fatores, utilizada preferencialmente para variáveis contínuas. O programa utilizado foi

Statistica© 6.0 (StatSoft Inc 2001). Não existe consenso nos critérios estabelecidos para a

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definição do número de fatores. Optou-se por aqueles que contribuem com a maior parte da

explicação das informações contidas no conjunto de dados. Geralmente os dois primeiros

fatores, responsáveis pela melhor projeção, possuem grande parte da explicação e possibilitam

uma visão única em duas dimensões. Para análises desses fatores observou-se em ordem

decrescente a porcentagem de contribuição da explicação dos dados fornecida por cada fator,

sabendo-se que o somatório dos fatores explica 100% da variância global. Na análise de cada

fator, as categorias das variáveis que mais contribuíram na variância deste fator. Observaram-

se as contribuições absolutas de cada variável no lado positivo e/ou negativo do eixo, e de

acordo com a categoria das variáveis que mais contribuíram pôde-se caracterizar os fatores

conceitualmente. E finalmente, para análise dos gráficos, observou-se a existência de

conglomerados e a proximidade das variáveis, entendendo assim os padrões de relações entre

essas características. Quanto mais próximas duas variáveis no gráfico mais freqüente a sua

ocorrência conjunta.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Dos 100 animais submetidos ao exame eletrocardiográfico, 53% apresentaram pelo

menos um achado eletrocardiográfico sugestivo de distúrbio (Fig. 1). LOBO & PERREIRA

(2002) relataram que, a maioria dos animais tendem sempre à apresentar alterações

eletrocardiográficas. Corroborando um estudo elaborado por SARAIVA (2004), também em

Fortaleza-CE, no qual foi observado que de 100 animais analisados, 53% apresentaram

alterações. Esses dados revelam a importância do exame eletrocardiográfico para

identificação o tipo de distúrbios arrítmicos presente (AMSTERDAM et al., 2007).

A relação fêmea/macho encontrada foi de 1:0,89, porém, não houve diferença

estatística significativa entre os sexos com relação aos achados eletrocardiográficos (Qui-

quadrado, χ2=0,483, g.l.=1, p=0,487) (Fig. 2). Essa ausência de predisposição sexual para

alterações no ECG foi semelhante ao encontrado por PEREIRA et al. (2004) e por ALMEIDA

et al. (2006). No tocante ao estudo de ALMEIDA et al. (2006), os mesmos descreveram o

perfil clínico-epidemiológico da fibrilação atrial espontânea em cães, apenas a relação

macho:fêmea encontrada por eles foi inversamente (2,27:1). Porém, esses dados vão de

encontro aos achados de SARAIVA (2004), onde o sexo masculino se mostrou mais afetado,

embora sem diferença estatística.

Dentre as raças analisadas, observou-se que 18% dos animais eram mestiços (SRD) e

82% de raças puras. Sendo o poodle a raça mais freqüente nos animais examinados,

perfazendo 48%. As demais raças foram agrupadas para facilitar o estudo, considerando-se

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não ter sido encontrado número significativo para relacionar os dados. Não tendo sido

observada nenhuma predisposição racial quanto aos achados (Qui-quadrado, χ2=1,756,

g.l.=2, p=0,416) (Fig. 3). Semelhante aos resultados de SARAIVA (2004) e de encontro à

LOBO & PEREIRA (2002).

Nos dados referentes à faixa etária, verificou-se ampla variação indo de animais de

menos de 1 ano até 17 anos, constatando-se uma redução, embora não significativa

estatisticamente, em relação à freqüência cardíaca com o aumento da idade (ANOVA,

H=4,397, g.l.=2, p=0,111) (Fig. 4). Dados semelhantes aos encontrados por ALMEIDA et al.,

(2006). Assim, como também não foi observada uma relação significativa entre a idade e o

aparecimento das alterações no ECG (Qui-quadrado, χ2=2,700, g.l.=2, p=0,259) (Fig. 5).

Os animais, de um modo geral, mostraram uma grande variação da freqüência

cardíaca, oscilando entre 80 bpm e 220 bpm, com média de 140 bpm. O porte da raça

provavelmente justifica a variação fisiológica das freqüências cardíacas segundo, NETO et al.

(2006).

O ritmo cardíaco predominante foi o sinusal com suas respectivas variações: arritmia,

bradicardia e taquicardia. Sendo a arritmia sinusal associada ao marcapasso migratório, fato

que coincide com os dados de LARSSON et al. (1996) e PEREIRA et al. (2004).

O ECG revelou como principais alterações encontradas possível distúrbio

hidroeletrolítico 63% (DH), marcapasso migratório 56% (MM), sobrecarga em ventrículo

esquerdo 42% (SVE), sobrecarga de átrio direito 15% (SAD).

De acordo com a análise de correspondência dessas alterações quanto ao sexo dos

animais, os dois primeiros fatores, DH e MM, explicaram 99,74% da variabilidade global dos

dados, o primeiro contribuindo com 64,86% e o segundo com 34,88%. De forma vertical, a

figura 6 separa os cães investigados nesse estudo segundo o motivo pelo qual eles foram

levados até a clínica, revelando que o grupo localizado no quadrante esquerdo do gráfico,

levados por razões de estética (estética/macho – EM; estética/fêmea - EF), apresentaram

principalmente MM independente do sexo. A mesma análise foi feita para os animais levados

à clínica por motivo de consulta (consulta/macho – CM; consulta/fêmea - CF), localizado no

quadrante direito do gráfico, tendo sido observado que estes estão associados tanto com DH

seguido de SVE, também sem predisposição sexual (fig. 6).

De acordo com a análise de correspondência dessas enfermidades no tocante à raça, os

dois primeiros fatores, DH e MM, explicaram 90,8% da variabilidade global dos dados, o

primeiro contribuindo com 61,9% e o segundo com 28,9%. A figura 7 agora separa os cães

investigados nesse estudo de forma horizontal segundo o motivo pelo qual eles foram levados

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até a clínica, revelando que o grupo localizado no quadrante superior concentra os animais de

estética e no quadrante inferior os animais de consulta. Os poodles, independente do motivo

da visita à clínica (consulta poodle – CP; estética/poodle – EP), estão mais relacionados com

sobrecargas cardíacas do tipo SVE e SAD. As demais raças quando levadas a clínica por

motivo de consulta (CO) estavam mais relacionadas com DH, enquanto aquelas que foram

apenas por estética (EO) se relacionaram mais com MM. Mesmo de forma menos expressiva,

pode-se sugerir que os cães SRD que foram pra consulta (CS) têm maior predisposição ao

aparecimento de DH, enquanto que os SRD que foram por estética (ES) têm maior

predisposição à MM (fig. 7).

E de acordo com a análise de correspondência das alterações observadas neste estudo

no tocante à idade, os dois primeiros fatores explicaram 86,6% da variabilidade global dos

dados, o primeiro contribuindo com 51,26% e o segundo com 35,34%. A figura 8 separa os

cães também de forma horizontal, só que nesse caso, segundo a idade, revelando que o grupo

localizado no quadrante superior concentra os animais senis e no quadrante inferior os jovens

e adultos. E quanto à idade, os cães jovens (CJ) e adultos (CA) levados à clínica para consulta

estão mais relacionados com DH. Enquanto que os cães senis, independente do motivo da

consulta (consulta/senil – CS; estética/senil – ES) estão mais predispostos ao aparecimento de

MM seguido de SVE (fig. 8).

Outras anormalidades eletrocardiográfica encontradas com menos freqüência,

incluíram 9% de sobrecarga de ventrículo direito e 6% de sobrecarga de átrio esquerdo.

Apesar das sobrecargas ventriculares constituírem mais de 50% das patologias cardíacas de

pequenos animais e em geral, estarem associadas à isquemia do miocárdio, nos estudos de

NETO et al. (2006) esta foi relatada com apenas 3% de ocorrência.

Foi observado também 3% de bloqueio AV de segundo grau, corroborando os achados

de CALVERT et al. (1996). Esse tipo de bloqueio é definido como um distúrbio da condução

do estímulo elétrico, gerado pelo nódulo sinusal ou células atriais, até atingir os ventrículos,

devendo ser distinguido do fenômeno de refratariedade fisiológica, propriedade intrínseca das

células do sistema de condução, sendo ainda permanente ou transitório (ABUHAD et al.,

2005).

O bloqueio de ramo esquerdo, o qual se apresentou em 3% dos animais, se deve ao

atraso da condução pelo tronco do ramo esquerdo, resultando na chegada de sua frente de

onda à superfície septal esquerda em um tempo próximo ou igual à frente de onda do ramo

direito, o qual está preservado, de tal modo que os vetores resultantes das duas frentes

convergem entre si e se eliminam. Estes se devem à dificuldade da passagem do estímulo

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elétrico através dos ramos direito e esquerdo do feixe de His, de suas divisões ou fascículos,

ou ainda, através do sistema de ramificação da rede de Purkinje, localizado no miocárdio

ordinário a nível septal ou das paredes livres dos ventrículos (GINEFRA et al., 2005).

Já a efusão pleural, detectada em 6% dos casos, requer atenção porque nos casos em

que existe essa patologia, a onda R pode-se encontrar em baixa amplitude e o eixo elétrico

está normal (LOBO & PEREIRA, 2002), podendo ser mal diagnosticada.

No tocante ao eixo cardíaco, este se demonstrou dentro da normalidade na maioria dos

casos conforme o relatado por LARSSON et al. (1996), tendo sido observado apenas 3% de

desvio à esquerda e 6% de desvio à direita.

Em desacordo com PEREIRA et al. (2004), que afirmaram que as taquiarritmias

constituem um achado comum, os achados eletrocardiográficos demonstraram apenas 3% de

taquicardias atriais. Outras alterações dignas de nota constituíram, 6% de infarto intramural e

3% de isquemia do miocárdio.

Em suma, os dados demonstraram que a 53% dos eletrocardiogramas de cães

aparentemente sadios sugere a presença de alterações cardíacas, que se não controladas e

tratadas podem levar o animal à morte súbita. Observou-se ainda que os achados

eletrocardiográficos não apresentam pré-disposição pelo sexo, raça ou idade entre os grupos

avaliados. Por fim, este estudo evidenciou que os animais clinicamente saudáveis, que são

levados à clínica por razões de estética, foi observada uma tendência ao aparecimento de MM,

fato esse que pode ser explicado porque os animais de estética permanecem longe dos seus

donos e trancados em gaiolas, ficando dessa forma, mais nervosos e submetidos a um

aumento na adrenalina circulante, o que pode provocar esses MM. Enquanto os animais de

consulta estão mais relacionados com DH seguido de SVE. A SAD aparece com algum

destaque nesses animais, contudo com uma relação mais fraca com os parâmetros analisados.

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Figura 1: Valores absolutos do eletrocardiograma

(normal e alterado) de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem

estatisticamente (χ2, p=0,05).

Figura 2: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)

quanto ao sexo, de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).

47%

53%

normal

alterado

a a

21

26

19

34

0

5

10

15

20

25

30

35

valo

res

abso

luto

s

normal alterado

ECG

macho

fêmeaa a a a

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Figura 3: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)

quanto à raça, de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).

Figura 4: Média e desvio padrão da freqüência cardíaca (bpm) por faixa etária, de animais

atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (ANOVA; p=0,05)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

< 1 ano 1-7 anos > 7 anos

faixa etária

frequ

ênci

a ca

rdía

ca

a a a

21

15

11

27

19

7

0

5

10

15

20

25

30va

lore

s ab

solu

tos

normal alterado

ECG

poodle

outras

SRD

a a a a a a

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Sexo (Est./Con.) Patologia

EM

EFCM

CF

DH

SAD

SVE

MM

-0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3

Dimensão 1; Autovalor: 0,053 (64,86% de inércia)

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Dim

enão

2; A

utov

alor

: 0,0

28 (

34,8

8% d

e in

érci

a)

Figura 5: Valores absolutos do eletrocardiograma (normal e alterado)

quanto à idade, de animais atendidos em clínica particular em Fortaleza-CE. Letras iguais não diferem estatisticamente (χ2, p=0,05).

Figura 6: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de sexo e patologias cardíacas, de animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.

8

2018

4

28

21

0

5

10

15

20

25

30va

lore

s ab

solu

tos

normal alterado

ECG

jovem

adulto

senila a a a a a

SVE �

DH �

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Figura 7: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de raça e patologias cardíacas, de

animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.

Raca Patologia

EPEO

ESCP

CO

CS

DH

SAD

SVE

MM

-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Dimensão 1; Autovalor: 0,17 (61,90% de inércia)

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6D

imen

são

2; A

utov

alor

: 0,0

8 (2

8,90

% d

e in

érci

a)

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Figura 8: Analise de correspondência: Distribuição gráfica das categorias de idade e patologias cardíacas,

de animais atendidos em clínica particular na cidade de Fortaleza-CE.

Idade Patologia

EJ

EA

ES

CJ

CA

CS

DH

SAD

SVE

MM

-4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0

Dimensão 1; Autovalor: 0,21 (51,26% de inércia)

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6D

imen

são

2; A

utov

alor

: 0,1

4 (3

5,34

% in

érci

a)

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CAPÍTULO 2

Efeitos do α-terpinenol na Atividade Mecânica do Átrio Isolado de Cobaio

ex vivo e na Pressão Arterial e Padrão Eletrocardiográfico de Cobaios in

vivo

Júlio César dos Reis Saraiva1, Selene Maia de Morais1, Marcos Fábio Gadelha Rocha1,

Nilberto Robson Falcão do Nascimento2, Nilza Dutra Alves3, Fúlvio Aurélio de Morais

Freire3

1Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, UECE, CE; 2Programa de Pós-Graduação em Ciências

Fisiológicas, UECE, CE; 3Curso de Medicina Veterinária, UFERSA, RN.

Journal of Electrocardiology (B internacional)

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RESUMO

INTRODUÇÃO . O α-terpineol é um monoterpeno cuja atividade antihipertensiva foi

previamente demonstrada em ratos espontaneamente hipertensos. Diante do exposto, o

presente estudo visa traçar um perfil farmacodinâmico deste composto no sistema

cardiovascular de cobaios objetivando um estudo de seu potencial antiarrítmico em diferentes

modelos de arritmia induzida.

MÉTODOS. Procedeu-se retirada de ambos os átrios que foram montados em banhos de

registro isométrico.Um traçado controle foi registrado captando contrações atriais espontâneas

(átrio direito) ou evocadas eletricamente (átrio esquerdo) por pulso de onda quadrada (6 V;

0,5 ms e 1 Hz). Em seguida foram realizadas curvas concentração-respostas cumulativas de α-

terpineol (1 a 300 µg/mL). Esses dados foram colhidos no platô da alteração da força 5

minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os dados de freqüência de contração (bpm)

foram expressos como média ± erro padrão da média. Um registro eletrocardiográfico (DII)

foi obtido. O efeito da infusão durante 30 minutos de α-terpineol nas taxas de 0,3; 1; 3 e 10

mg/Kg/min foi avaliado e comparado com infusão isovolumétrica do veículo (Tween 3% em

salina). Realizou-se ainda a administração do α-terpineol em bolus. E o teste de seu potencial

antiarrítmico utilizando modelos in vivo pela infusão contínua de adrenalina e digoxina por 60

minutos.

RESULTADOS: A adição cumulativa de α-terpineol diminuiu de maneira concentração-

dependente a freqüência das contrações espontâneas do átrio. O α-terpineol na mesma faixa

de concentração, tem efeito inotrópico negativo com queda máxima na concentração de 300

µg/mL. A infusão de α-terpineol não alterou significativamente nenhum dos parâmetros

analisados pelo eletrocardiograma. A pressão arterial média também não sofreu alteração

significativa oscilando de 65.8±6,8 mmHg para 58,7±8,4 mmHg. O α-terpineol reduziu para

20% a ocorrência de episódios de arritmia, enquanto o verapamil apenas para 84%. Em suma,

os dados demonstraram o α-terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias

induzidas por adrenalina, mas não pela digoxina.

Palavras-chave: Arritmia, α-terpineol, eletrocardiograma.

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ABSTRACT

INTRODUCTION: Alpha-terpineol is a monoterpene which its antihypertensive activity was

previously demonstrated in spontaneously hypertensive mice. In face of the exposed, the

present work aims to trace a pharmacodynamic profile of this compound in guinea pigs

cardiovascular system objectifying a study of its antiarrhythmic potential in different models

of induced arrhythmia.

METHODS: It was proceeded the removal of both atriums that were mounted in isometric

registry’s baths. A tracing control was registered capturing spontaneous atrial contractions

(right atrium) or electrically summoned (left atrium) by square wave voltammetry (6 V; 0,5

ms and 1 Hz). It was realized cumulative concentration-responses curves of α-terpineol (1 a

300 µg/mL). These data were collected in the force alteration’s plateau 5 minutes after the

drug or vehicle application. The contraction frequency data (bpm) were expressed as average

± standard average error. The electrocardiographic registry (DII) was obtained. The infusion

effect during 30 minutes of α-terpineol at rates of 0,3; 1; 3 and 10 mg/Kg/min was evaluated

and compared with isovolumetric infusion of the vehicle (Tween 3% in saline). It was still

realized the administration of α-terpineol in bolus. And the test of its antiarrhythmic potential

using in vivo models by continuous infusion of adrenaline and digoxin for 60 minutes.

RESULTS: Alpha-terpineol cumulative addition lowered considerably dependent-

concentration the frequency of atrium spontaneous contractions. Alpha-terpineol at the same

level of concentration has negative inotropic effect with maximum drop at the concentration

of 300 µg/mL. Alpha-terpineol infusion did not modify significantly any of the parameters

analyzed by the electrocardiogram. The average arterial pressure did not suffer significant

modifications oscillating from 65.8±6,8 mmHg to 58,7±8,4 mmHg. Alpha-terpineol reduced

to 20% the occurrence of arrhythmia; meanwhile verapamil reduced it to only 84%. In short,

data showed α-terpineol was able to prevent and/or revert arrhythmia induced adrenaline, but

not by digoxin.

Keywords: Arrhythmia, α-terpineol, eletrocardiogram.

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1. Introdução

As arritmias cardíacas incluem anormalidades na freqüência cardíaca, no ritmo, no

local de origem do impulso cardíaco, na despolarização atrial ou ventricular, podendo ainda

ser atribuídas a desordens na geração e/ou condução do impulso elétrico. Estas alterações são

comumente originadas devido à hipóxia, isquemia, desequilíbrio eletrolítico e ainda à

administração de certos fármacos (ALMEIDA et al, 2006). Um dos exames que tem particular

importância no sistema cardiovascular é o eletrocardiograma (ECG), sendo um importante

método de diagnóstico auxiliar em patologias cardíacas estruturais e extra-cardíacas como

também em monitoramento cirúrgico (AMSTERDAN et al., 2007). Uma vez que avalia

especificamente o sistema de condução do coração, pode ser também usado para avaliação do

efeito de medicamentos que atuam sobre o coração (TÁRRAGA et al., 2000).

A manutenção no controle das arritmias exige, muitas vezes, cuidados adicionais,

sendo o tratamento crônico ainda um desafio, principalmente, frente a várias evidências dos

efeitos pró-arrítmicos da maioria dos fármacos conhecidos (RODEN & ANDERSON, 2006).

Neste sentido, a decisão clínica de tratar pacientes com arritmias cardíacas envolve cuidadosa

análise e conhecimento considerável do tipo de anti-arrítmico eleito (ASSIS et al, 2003).

Nesse contexto, recentemente foram mostrados muitos produtos herbários com efeito

anti-arrítmicos que podem ser úteis a deleite e prevenção de arritmias (ZIPES & WELLENS,

2000). O α-terpineol, um álcool volátil isomérico de baixa toxicidade, é uma importante

substância que compõem o óleo essencial de muitas plantas (NASCIMENTO et al., 2005).

Possui propriedades, antialérgicas (STEVERDING et al., 2005), antimicrobianas

(PAPADOPOULOS et al., 2006), antifúngicas (TERZI et al., 2007), antiparasitária

(WALTON et al., 2004), potencial anticancerígeno (CALCABRINI et al., 2004) dentre

outras. Por ser amplamente utilizado, é importante saber seus efeitos fisiológicos. Alguns

efeitos, inclusive, já foram estudados sobre o potencial de ação do nervo isquiático de ratos,

onde o α-terpineol provocou uma redução temporária e significativa na transmissão do

potencial de ação do nervo isquiático (MOREIRA et al, 2001). Mais recentemente, foi

também observado que devido ao efeito anti-espasmótico, o α-terpineol pode ser um potente

relaxante do músculo intestinal (NASCIMENTO, et al., 2005).

Dessa forma, considerando o efeito de redução no potencial de ação, o α-terpineol

merece ser melhor explorado farmacologicamente, pois pode se mostrar uma excelente

medida terapêutica no controle de arritmias cardíacas. Baseado no exposto, o presente estudo

objetivou determinar o mecanismo de ação do α-terpineol em arritmias cardíacas induzida em

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cobaios, considerando-se a possibilidade do uso deste composto como opção terapêutica para

arritmias em cães, em estudos futuros.

2. Material e Métodos

Animais – Foram utilizados cobaios, de ambos os sexos, pesando 300-550g, obtidos

do Biotério da Faculdade Christus de Fortaleza, Ceará e mantidos no Biotério do Instituto

Superior de Ciências Biomédicas da Universidade Estadual do Ceará (UECE), também em

Fortaleza. Os animais foram alojados em gaiolas, com água e ração ad libitum e aclimados

com ciclos naturais dia/noite. O protocolo seguiu as normas do Colégio Brasileiro de

Experimentação Animal (www.cobea.org.br).

Avaliação dos átrios isolados de cobaio - O inotropismo do batimento espontâneo do

átrio direito isolado e do átrio esquerdo eletricamente estimulado foi avaliado no controle e

em tecidos tratados com α-terpineol. Cobaios machos foram sacrificados por deslocamento

cervical seguido de exsanguinação por transecção da artéria carótida esquerda. A seguir,

procedeu-se excisão torácica mediana com rápida dissecação do átrio direito e átrio esquerdo,

os quais foram transfixados com clips de ao em extremidades opostas e montados em banho

de 5mL contendo solução de Krebs (g/L (NaCl = 6,700; KCl = 0,370; MgSO47H2O = 0,144;

KH2PO4 = 0,110; NaHCO3 = 2,100; CaCl22H2O = 0,386; Glicose = 0,650) adicionada de

ácido ascórbico e dietilbestrol (1mg/mL, ambos), regulada para pH 7,4 e aerada com 95% de

O2 e 5% de CO2 e mantida a 37ºC. A tensão de repouso foi de 1g. Os registros das alterações

foram obtidos por intermédio de um transdutor isométrico Myograph F-60 acoplado a um

polígrafo de quatro canais (Narco Biosystems, Houston, EUA). O átrio esquerdo foi

eletricamente estimulado por meio de eletrodos de platina acoplados a estimulador elétrico

regulado com tensão de 6V, duração de pulso de 1ms e freqüência de 0,5Hz. Após um período

de equilíbrio de 1h com lavagens a cada 15 minutos, um traçado controle foi registrado

captando concentrações atriais espontâneas do átrio direito ou estimuladas do átrio esquerdo.

Em seguida foram realizadas curvas concentração-respostas com aplicações

cumulativas de α-terpineol (concentrações no banho de 1 - 300 µg/mL). Os resultados na

alteração da força de contração e da freqüência de batimentos foram expressos como

porcentagem da variação da força e freqüência basais. Esses dados foram colhidos no platô da

alteração da força 5 minutos após a aplicação da droga ou veículo. Os dados de freqüência de

contração bpm foram expressos como média ± erro padrão da média.

Eletrocardiograma (ECG) in vivo - Derivações DII do ECG serão gravadas por meio

de eletrodos subcutâneos de platina acoplados a aparelho de ECG EK-8 Burdick

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(Whashington, USA). O registro se deu a uma velocidade de 50mm/s. Um traçado controle foi

captado por 20 segundos, seguido do início da infusão com registros posteriores de 10

segundos ao final de cada minuto. Foi estabelecido um tempo limite de infusão de 60 minutos

para a adrenalina e digoxina. Foram determinados: a freqüência cardíaca (FC), o intervalo QT

corrigido (QTc), a duração da onda P e do segmento PR como parâmetros a serem analisados

comparativamente entre o traçado controle e àqueles antes do aparecimento das arritmias.

Aferição da pressão arterial sanguínea - Cobaios foram anestesiados com uretana

(1,2g/Kg, i.p.). O procedimento cirúrgico se realizou por incisão cervical anterior seguida de

dissecção não cortante e exposição da artéria carótida esquerda. Um cateter de polietileno

(PE-50) preenchido com heparina (500 U/mL) foi introduzida nessa artéria, seguido de

ligadura em torno da mesma para fixação da canulação. Procedimento semelhante foi

realizado, usando a cânula de espessura diferente (PE-10), para canulação da veia jugular

ipsilateral. A cânula em carótida foi acoplada a um transdutor de pressão Statham P23AA

(Halo Rey, Porto Rico) e esse a um polígrafo de dois canais Ugo Basile modelo Gemini 7070

(Ugo Basile, Varesi, Itália), objetivando o registor da pressão arterial. As concentrações da

droga para infusão foram de 1, 3, 10, 30, 100mg/mL.

Análise estatística - Os dados foram expressos como média ± erro padrão da média. O

número de amostras foi restrito a duas e estas foram comparadas através do teste de Tukey,

enquanto múltiplas comparações foram feitas com o teste paramétrico ANOVA. As médias

foram consideradas diferindo significativamente se os valores de p para a ocorrência da

hipótese nula for menor ou igual a 0,05 (ZAR, 1999). Sempre que possível, procurou se

determinar à resposta máxima e a EC50 (concentração equivalente a 50% da resposta efetiva).

3. Resultados e Discussão

Efeito do α-terpineol na atividade mecânica do átrio isolado. A adição cumulativa

de α-terpineol diminui de maneira concentração dependente a freqüência das concentrações

espontâneas do átrio direito de valores controle 2005 + 8,4 bpm para 93,6 + 8,8 bpm (na

concentração de 300 µg/mL), após lavagem e retirada do α-terpineol da solução nutritiva as

concentrações retornam as freqüências controle (219,2 + 5,9 bpm). A CE50 calculada para o

efeito do α-terpineol na freqüência foi de 682,2 µg/mL [IC95% (367,9 – 1072,0)].

Por outro lado, o veículo adicionado isovolumetricamente não alterou a freqüência de

contração do átrio direito (222 + 7,6 vs. 217,4 + 8,5 bpm). O α-terpineol na mesma faixa de

concentração tem efeito inotrópico negativo com queda máxima na concentração de 300

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µg/mL correspondente a 77 + 3,5% de redução em relação aos valores iniciais. A CE50 para

esse efeito foi de 77,1 µg/mL [IC95% (47,7 – 124,5)].

Esses resultados corroboram com os encontrados por SHPAK (2006), onde ao

pesquisar sobre os efeitos de um endógeno purificado no trocador de Na+/Ca2+ em arritmias

induzidas por ouabaína em tiras de átrio e ventrículo de cobaios, os autores relatam que existe

uma necessidade de uma concentração maior para se obter um efeito sobre o cronotropismo

do que a concentração para se obter um efeito sobre o inotropismo..

Αlfa-terpineol Bolus. A infusão em bolus do α-terpineol não alterou

significativamente nenhum dos parâmetros analisados pelo eletrocardiograma (amplitude P,

duração P, intervalo PR, amplitude QRS e duração QRS). A amplitude da onda P variou de 2

+ 0,5 para 1 + 0,2, enquanto a duração da onda variou de 2 + 0,4 para 2 + 0,01, o intervalo PR

de 3 + 0,5 para 5,5 + 1,5, a amplitude QRS de 6 + 0,5 para 7,15 + 3,2 e a duração QRS de 1,5

+ 0,06 para 1,5 + 0,80.

O intervalo QT porém, demonstrou diferença significativa logo após a infusão da

concentração de 100 mg/mL (p=0,002) e 30 segundos após (p=0,001). Enquanto que a FC

apresentou diferença significativa logo após a infusão em bolus da concentração de 30 mg

(p=0,026), permanecendo ainda significativa aos 30 segundos após a administração

(p=0,025). Sendo significativa novamente logo após a infusão da concentração de 100 mg/mL

(p=0,002) e permanecendo na observação 30 segundos após a administração (p=0,0011).

Mostrando-se, ainda, diferente significativamente 10 minutos após a administração da droga

(p=0,03).

Infusão contínua do α-terpineol. A infusão continua de α-terpineol não alterou

significativamente nenhum dos parâmetros eletrocardiográficos (intervalo PR, QTc ou FC

medida pelo RR). A freqüência cardíaca variou de 272,3 + 13,6 bpm para 221 + 21,5 ao final

do 30º minuto na taxa de 10 mg/kg/minuto, enquanto o intervalo PR variou de 65 + 5,8 ms

para 74 + 4,7 ms e o QTc de 47,2 para 40,4 ms. A pressão arterial média também não sofreu

alteração significativa oscilando de 65,8 + 6,8 mmHg para 58,7 + 8,4 mmHg.

Dose arritmogênica de adrenalina. As doses de adrenalina utilizadas para induzir

arritmia variam de acordo com cada espécie (NODA & HASHIMOTO, 2004). Em animais de

grande porte, GAYNOR et al. (1993) investigaram o efeito da hipercarpina na dose

arritmogênica da adrenalina em cavalos anestesiados pelo halotano, e concluíram que a dose

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arritmogênica de adrenalina foi de 1,35 µg/kg/minuto. Já em cães, REZENDE et al. (2002)

estudaram os efeitos de levopremazina e acepromazina no bloqueio da arritmia induzida pela

adrenalina em cães anestesiados pelo halotano e utilizaram doses de 4 a 8 µg/kg/minuto de

adrenalina. Em 2004, NUNES et al. Estudando o servoflurano e desflurano sobre o ritmo

cardíaco de cães tratados com infusão contínua de doses crescentes de adrenalina, usaram

doses de 1 µg/kg/minuto. Ainda em 2004, NODA & HASHIMOTO estudando os modelos de

arritmias, observaram que os cobaios eram menos sensíveis a adrenalina que os animais

maiores, desenvolvendo um modelo em que se utilizara 12,5 µg/kg/minuto. Dessa forma, o

presente estudo utilizou a mesma dose, corroborando que esta dose é adequada para o

estabelecimento de arritmia em cobaios.

Efeito do Verapamil e do α-terpineol em arritmias induzidas pela Adrenalina. No

grupo da adrenalina, no do α-terpineol + adrenalina, bem como no do verapamil + adrenalina,

não houve alterações significativa nos parâmetros eletrocardiográficos quando comparados

com o minuto controle, antes do início da administração das drogas, com exceção do grupo do

verapamil + α-terpineol, onde foi observado um aumento significativo do intervalo PR a partir

dos 50 minutos de infusão, assim como se revelou uma redução significativa do QTc aos 20

até os 30 minutos da infusão, como observado nas tabelas 1, 2 e 3. Entretanto o grupo da

adrenalina apresentou 54 episódios de arritmia, contra 45 episódios do grupo do verapamil +

adrenalina e apenas 11 episódios do grupo do α-terpineol + adrenalina.

Quando comparados entre si, os três grupos não diferem estatisticamente em relação

aos parâmetros de QTc, duração da onda P e do intervalo PR e pressão arterial, entretanto

quando comparados ao grupo do veículo, todos apresentaram diferença estatística

significante. Estes resultados são semelhantes aos encontrados por SHIINA et al (2000),

quando comparando os efeitos eletrofarmacológicos do verapamil e propanolol em cães

anestesiados com halotano, submetidos ao monitoramento monofásico do potencial de ação,

relataram que o verapamil apresentou-se diferente quando comparado com o grupo controle.

Quando observamos a FC, o grupo do veículo não apresentou diferença estatística

significativa quando comparado ao grupo do α-terpineol + adrenalina, já quando comparado

com o grupo da adrenalina e com o grupo do verapamil + adrenalina, apresentou diferença

estatística significativa em alguns minutos.

O Verapamil é um potente inotrópico e cronotrópico negativo, além de redutor da

resistência vascular (MCCAUL, 2006), porém não reduziu de forma significativa o número de

episódios de arritmias induzidas pela adrenalina, apresentando uma redução para 84%,

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enquanto o α-terpineol apresentou tal efeito, reduzindo para 20% (Tab. 4). A duração dos

episódios de arritmias ocorreram conforme a tabela 5.

Efeito do α-terpineol em arritmias induzidas pela Digoxina. Quando comparados

os parâmetros eletrocardiográficos do grupo do veículo com o grupo da digoxina e da

digoxina + α-terpineol, constatamos que existe diferença estatística significante com relação

aos parâmetros de duração da onda P, QTc e o intervalo PR durante todos os minutos da

infusão (Tab. 6 e 7). Porém quando levamos em conta a pressão arterial e a FC, não houve

diferença significativa entre os grupos. Enquanto ao comparar o grupo da digoxina com o

grupo da digoxina + α-terpineol, não houve diferença estatística significante em nenhum dos

parâmetros observados, bem como no número de episódios de arritmias (Tab. 8) e na pressão

arterial.

A ocorrência dessas arritmias está relacionada com a intoxicação digitálica, pois

segundo YAMAMOTO (2003), sobre doses de glicosídeos causam sérios tipos de arritmias,

incluindo bloqueio da condução e arritmia ventricular, pois os digitálicos podem agir

diretamente no miocárdio, mas também no nervo vago.

O α-terpineol não preveniu e/ou reverte às arritmias induzidas pela digoxina (Fig. 1),

sugerindo que não possui ação bloqueadora dos canais de sódio, pois segundo HARUNO &

HASHIMOTO (1995), os bloqueadores de canais de sódio possuem a capacidade de reduzir

e/ou reverter às arritmias induzidas por digitálicos.

Em suma, os dados demonstraram o α-terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou

reverter arritmias induzidas por adrenalina (Fig. 2), sugerindo que possui um mecanismo de

ação semelhante ao do verapamil, agindo sobre os canais de cálcio. Já que o verapamil

reverteu alguns episódios de arritmia (Fig. 3), porém sem reduzir o número de episódios.

Observou-se ainda que o α-terpineol não possui capacidade de prevenir e/ou reverter à

arritmia induzida pela digoxina, sugerindo que não possui ação sobre os canais de sódio. Por

fim, este estudo demonstra que o α-terpineol demonstra uma tendência a induzir uma

bradicardia, sendo necessário mais estudos para melhor elucidação desse efeito.

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TABELA 1. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina.

Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT

corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 5. Comparando com o respectivo controle.

TABELA 2. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina + α-

terpineol.

Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT

corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.

* = não foi possível a leitura do registro devido a presença de arritmias.

Tempo Amp P Duração P

P-R Amp QRS

Duração QRS

QTc FC

Controle 2,75 ± 0,21

2,0 ± 0, 4,0 ± 0,63

8,0 ± 0,91

2,5 ± 0,25

2,0 ± 0,25

187,5 ± 14, 29

10’ 2,0 ± 0,05 2,0 ± 0,33

3,0 ± 0,53

11,1 ± 1,59

3,0 ± 0,61

2,1 ± 0,08

210,5 ± 9,91

20’ 2,0 ± 0,09 2,0 ± 0,22

3,0 ± 0,49

11,5 ± 1,22

3,0 ± 0,38

1,9 ± 0,07

200,0 ± 13,94

30’ 2,0 ± 0,08 2,0 ± 0,24

3,0 ± 0,48

11,9 ±1,17

3,0 ± 0,4 2,2 ± 0,11

200,1 ± 13,91

40’ 2,0 ± 0,25 2,0 ± 0,24

3,0 ± 0,52

11,5 ± 1,71

3,0 ± 0,37

2,13 ± 0,08

188,6 ± 15,63

50’ 1,67 ± 0,29

2,0 ± 0,02

3,75 ± 0,21

9,25 ± 1,86

3,0 ± 0,22

2,1 ± 0,07

207,1 ± 18,4

60’ 2,0 ± 0,23 2,0 ± 0,12

3,87 ± 0,36

9,12 ± 1,71

3,25 ± 0,42

2,0 ± 0,07

179,1 ± 16,75

Tempo Amp P Duração

P P-R Amp QRS

Duração QRS QTc FC

Controle 1,6 ± 0,89 2,0 ± 0,23

3,0 ± 0,67

10,0 ± 1,31

2,5 ± 0,23

1,9 ± 0,03

230,7 ± 41,7

8’ 1,9 ± 0,98 1,8 ± 0,17

1,8 ± 0,70

10,2 ± 1,56

2,1 ± 0,26

1,9 ± 0,04

234,3 ± 31,1

18’ * * * * * * 227,5 ± 13,3

28’ 3,0 ± 1,04 1,8 ± 0,10

2,4 ± 1,18

12,5 ± 1,58

2,1 ± 0,21

1,9 ± 0,49

227,2 ± 9,35

38’ 2,0 ± 0,92 1,9 ± 0,05

3,2 ± 0,80

10,5 ± 1,85

2,7 ± 0,46

1,9 ± 0,03

225,5 ± 7,44

48’ 2 ± 0,97 1,9 ± 0,08

3,0 ± 0,78

10,0 ± 1,98

2,8 ± 0,30

2,0 ± 0,05

201,3 ± 8,55

58’ 1,7 ± 0,57 2,0 ± 0,08

3,0 ± 0,72

10,0 ± 1,98

2,7 ± 0,32

2,1 ± 0,17

222,2 ± 7,49

68’

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TABELA 3. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de adrenalina +

verapamil.

Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT

corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.

* = diferem estatisticamente para P < 0,01.

Tempo Amp P Duração P

P-R Amp QRS

Duração QRS

QTc FC

Controle 1,8 ± 0,26 1,9 ± 0,06

3,0 ± 0,56

8,2 ± 1,55

2,3 ± 0,34

2,0 ± 0,04

212,1 ± 29,35

8’ 1,8 ± 0,23 2,0 ± 0,06

3,3 ± 0,64

8,7 ± 1,12

2,7 ± 0,30

1,9 ± 0,11

186,0 ± 37,09

18’ 1,9 ± 0,03 1,9 ± 0,03

2,5 ± 0,35

6,9 ± 2,05

2,5 ± 0,35

1,6 ± 0,01*

189,8 ± 27,34

28’ 2,0 ± 0,14 2,0 ± 0,02

4,0 ± 0,63

3,9 ± 1,84

2,0 ± 0,25

1,5 ± 0,08*

171,5 ± 11,57

38’ 1,8 ± 0,31 1,7 ± 0,14

4,2 ± 0,65

6,1 ± 1,64

2,1 ± 0,44

1,6 ± 0,14

157,1 ± 30,7

48’ 2,0 ± 0,38 2,0 ± 0,20

5,0 ± 0,14 *

5,0 ± 1,19

3,0 ± 0,28

1,8 ± 0,07

206,8 ± 6,43

58’ 2,0 ± 0,38 2,0 ± 0,14

5,0 ± 0,38*

5,0 ± 1,08

3,0 ± 0,14

2,0 ± 0,05

166,6 ± 4,57

68’

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TABELA 4. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de adrenalina.

CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau.

ALTERAÇÕES ADRENALINA ADRENALINA +

αααα-TERPINEOL

ADRENALINA +

VERAPAMIL

CVP 9 3 2

Taquicardia Atrial 10 0 9

Escape Ventricular 4 1 9

BAV 1 grau 8 1 7

BAV 2 grau 6 0 7

BAV 3 grau 1 0 0

Complexo Baixa

Amplitude 2 0 3

Alternância elétrica 1 0 0

Marcapasso

migratório 1 0 0

fibrilação atrial 1 0 1

arritmia sinusal 1 1 0

parada sinusal 2 1 2

Taquicardia

ventricular 6 3 4

Fibrilação

ventricular 0 1 0

Parada cardíaca 0 0 0

Bradicardia sinusal 2 0 1

TOTAL 54 11 45

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TABELA 5. Duração dos episódios de arritmia da infusão de adrenalina.

CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio

Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau. Os dados representam a média ± epm.

ALTERAÇÕES ADRENALINA ADRENALINA +

αααα-TERPINEOL

ADRENALINA +

VERAPAMIL

CVP 2,4 ± 0,86 3,7 ± 2,66 3,0 ± 1,17

Taquicardia Atrial 3,4 ± 0,83 0,0 1,4 ± 0,24

Fibrilação Atrial 1,0 ± 0,03 0,0 5,0 ± 1,60

BAV 1 2,1 ± 0,48 1,0 ± 0,57 1,7 ± 0,50

BAV 2 1,0 ± 0,20 0,0 2,4 ± 0,85

BAV 3 2,0 ± 0,03 0,0 0,0

Complexo Baixa

Amplitude 15,0 ± 13,0 0,0 12,0 ± 6,08

Alternância Elétrica 1,0 ± 0,03 0,0 0,0

Marcapasso

Migratório 1,0 ± 0,03 0,0 0,0

Arritmia Sinusal 1,0 ± 0,03 1,0 ± 0,57 0,0

Parada Sinusal 1,0 ± 0,03 1,0 ± 0,57 1,5 ± 0,5

Escape Ventricular 2,7 ± 1,03 1,0 ± 0,57 1,4 ± 0,33

Taquicardia

Ventricular 3,7 ± 1,17 8,3 ± 4,8 6,75 ± 2,25

Fibrilação

Ventricular 0 1,0 ± 0,57 0,0

Parada Cardíaca 0 0,0 0,0

Bradicardia Sinusal 15,5 ± 12,5 0,0 2,0 ± 0,67

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TABELA 6. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de digoxina.

Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT

corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 4. Comparando com o respectivo controle.

TABELA 7. Parâmetros comparativos obtidos do registro controle e a cada 10 minutos da infusão de digoxina + α-

terpineol.

Amp P = amplitude da onda P, P-R = Intervalo P-R, Amp QRS = Amplitude do Complexo QRS, QTc = intervalo QT

corrigido, FC = Freqüência Cardíaca. Os dados representam a média ± epm. n = 3. Comparando com o respectivo controle.

* = não foi possível a leitura do registro devido a presença de arritmias ou morte do animal.

Tempo Amp P Duração P

P-R Amp QRS

Duração QRS

QTc FC

Controle 2,0 ± 0,33 2,0 ± 0,03

3,0 ± 0,06 5,0 ± 1,20

5,0 ± 1,2 2,1 ± 0,11

214,2 ± 16,07

10’ 1,5 ± 0,28 2,0 ± 0,03

3,0 ± 0,35 4,9 ± 1,19

2,8 ± 0,30

2,0 ± 0,06

187,5 ± 30,7

Tempo Amp P Duração P

P-R Amp QRS

Duração QRS

QTc FC

Controle 2,0 ± 0,14 2,2 ± 0,19

1,3 ± 0,25 8,5 ± 0,52

1,4 ± 0,07

2,2 ± 0,04

234,4 ± 9,93

10’ 1,9 ± 0,16 2,2 ± 0,22

1,4 ± 0,15 8,8 ± 0,67

1,3 ± 0,02

2,2 ± 0,02

232,4 ± 10,43

20’ 1,9 ± 0,25 2,8 ± 0,39

1,3 ± 0,16 9,4 ± 1,18

1,4 ± 0,09

2,3 ± 0,03

192,2 ± 15, 58

30’ * * * 8,8 ± 0,56

1,3 ± 0,03

1,9 ± 0,23

182,5 ± 40,65

40’ * * * * * * *

50’ * * * * * * *

60’ * * * * * * *

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TABELA 8. Freqüência de aparecimento de episódios de arritmia da infusão de digoxina.

ALTERAÇÕES DIGOXINA DIGOXINA +

αααα-TERPINEOL

CVP 8 11

Taquicardia Atrial 11 9

Escape Ventricular 6 4

BAV 1 grau 5 7

BAV 2 grau 3 1

BAV 3 grau 0 0

Compl. Baixa Amp. 0 0

Alternância elétrica 0 1

Marcapasso migratório 1 0

fibrilação atrial 2 1

arritmia sinusal 0 0

parada sinusal 1 1

Taquicardia vent. 8 7

Fibrilação vent. 3 4

Parada cardíaca 3 4

Bradicardia sinusal 0 0

TOTAL 51 50

CVP = Complexo Ventricular Prematuro, BAV 1 = Bloqueio Atrioventricular primeiro grau, BAV 2 = Bloqueio Atrioventricular segundo grau, BAV 3 = Bloqueio Atrioventricular terceiro grau.

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Figura 1. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão

de digoxina (a); taquicardia ventricular aos 13´de infusão de digoxina e bolus de terpineol (b).

Figura 2. Registro eletrocardiográfico: taquicardia ventricular (chave verde)

induzida por adrenalina e revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta).

a

b

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Figura 3. Registro eletrocardiográfico: ritmo cardíaco normal antes da infusão

de adrenalina (a); taquicardia ventricular (chave verde) induzida por adrenalina e revertida pelo terpineol administrado em bolus (chave preta) (b); ritmo cardíaco

normal após 60´ de infusão e bolus de verapamil (c).

a

b

c

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4. referências Bibliográficas

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CONCLUSÕES

A maioria dos eletrocardiogramas de cães aparentemente sadios sugerem a presença de

alterações cardíacas, que se não controladas e tratadas podem levar o animal à morte súbita.

Os achados eletrocardiográficos não apresentam pré-disposição pelo sexo, raça ou

idade entre os grupos avaliados.

Os animais clinicamente saudáveis, que são levados à clínica por razões de estética,

foi observada uma tendência ao aparecimento de MM, enquanto os animais de consulta estão

mais relacionados com DH seguido de SVE. A SAD aparece com algum destaque nesses

animais, contudo com uma relação mais fraca com os parâmetros analisados.

Com relação à análise laboratorial do α-terpineol, os dados demonstraram que o α-

terpineol revelou-se capaz de prevenir e/ou reverter arritmias induzidas por adrenalina,

sugerindo que possui um mecanismo de ação semelhante ao do verapamil, agindo sobre os

canais de cálcio. Observou-se ainda que o α-terpineol não possui capacidade de prevenir e/ou

reverter à arritmia induzida pela digoxina, sugerindo que não possui ação sobre os canais de

sódio. Por fim, este estudo demonstra que o α-terpineol demonstra uma tendência a induzir

uma bradicardia, sendo necessários mais estudos para melhor elucidação desse efeito.

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