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Nono Simpósio de Mecânica Computacional Universidade Federal de São João Del-Rei – MG 26 a 28 de maio de 2010 Associação Brasileira de Métodos Computacionais em Engenharia

Aplicação de Redes Neurais Artificiais para o Estudo do Processo de Sinaptogênese no Giro Dentado do Hipocampo de Rato

K. L. A. França1; A. M. Rodrigues1; A. C. G.Almeida1 1 Departamento de Engenharia de Biossistemas – UFSJ –, São João Del-Rei, MG

CEP: 36301 - 160

e-mail: [email protected], [email protected], [email protected]

Resumo. As redes neurais são modelos matemáticos computacionais inspirados no funcionamento das células cerebrais. Elas são formadas por unidades básicas, os neurônios, arranjados e interligados por meio de sinapses. Simulações com esse tipo de modelo permitem investigar, nessas redes neurais, a formação e degradação de sinapses excitatórias e inibitórias, que são necessárias para o desenvolvimento de funções cognitivas ou que podem estar associados às epilepsias de lobo temporal. Apesar da importância das sinapses, as comunicações não-sinápticas (efeito de campo elétrico e gap-junctions) também têm efeitos fisiológicos e patológicos consideráveis no tecido neuronal, principalmente em mamíferos. Este modelo é uma extensão da rede neural de McCulloch-Pitts, a qual é capaz de manter oscilações em seu padrão de atividade durante a simulação de atividades neuronais. Utilizando esse modelo, foi possível investigar o processo de sinaptogênese no giro dentado do hipocampo de rato sob os efeitos de conexões não-sinápticas. As simulações indicam que: (i) estimulações da rede que causam oscilações entre níveis alto e baixo da atividade neuronal favorecem a formação e decaimento de elementos sinápticos; (ii) as comunicações neuronais não-sinápticas, por sincronizar as células e reduzir oscilações da atividade da rede, reduzem a velocidade da sinaptogênese no giro dentado do hipocampo de rato. Palavras chaves: Redes neurais artificiais, sinaptogênese, conexões não-sinápticas.

mailto:[email protected]



Nono Simpósio de Mecânica Computacional Universidade Federal de São João Del-Rei – MG – ABMEC

1 INTRODUÇÃO

A função cerebral é baseada no balanço entre excitação e inibição no tecido neuronal. Pode-se dizer que o número de contatos excitatórios e inibitórios que um único neurônio recebe é capaz de ditar sua excitabilidade e em consequência sua função neuronal. A precisão do sistema, onde se controla a excitação e inibição, de cada neurônio, de tal modo a manter um número apropriado de sinapses excitatórias e inibitórias (Cline, 2005; Levinson & El-Husseini, 2005), pode ser investigada durante estudos de doenças, tal como a epilepsia. Em modelos experimentais, a epilepsia pode ser gerada quando há uma diminuição das entradas inibitórias, podendo implicar em uma maciça oscilação da atividade cerebral. Por esse lado, uma das explicações mais aceitas para a gênese da epilepsia é a hipótese da excitação recorrente. Essa estabelece que crises motoras espontâneas na epilepsia de lobo temporal (ELT) são consequências de uma hiper-excitabilidade de células granulares do giro dentado (GD), resultantes de alterações da circuitaria sináptica, devido a um brotamento anormal de fibras musgosas (Cline, 2005). O brotamento anormal das fibras musgosas tem sido observado em vários modelos animais de ELT, nos quais são formadas transmissões sinápticas recorrentes entre as células granulares e, provavelmente, as células estimulam umas às outras, levando à geração de crises motoras espontâneas, normalmente com origem no hipocampo (Okazaki et al., 1999; Buckmaster et al., 2002). Apesar da identificação desse mecanismo de formação de fibras musgosas recorrentes (Mello et al., 1992), as circunstâncias sob as quais essas fibras contribuem para a epilepsia ainda precisam ser caracterizadas. Bem como os mecanismos que elucidam o controle entre excitação e inibição (Cline, 2005). Isso motiva a construção de modelos matemáticos para estudar associações entre alterações da circuitaria sináptica e as atividades epileptiformes no GD. As redes neurais são modelos matemáticos computacionais inspirados no funcionamento das células cerebrais. As redes neurais artificiais consistem em um modo de abordar a solução de problemas em diversas áreas do conhecimento, uma vez que possuem capacidade de aprendizado e generalização. Elas são formadas por unidades básicas, os neurônios, arranjados e interligados por meio de sinapses. Simulações com esse tipo de modelo permitem investigar, nessas redes de neurônios, a formação e degradação de sinapses excitatórias e inibitórias, que são necessárias para o desenvolvimento de funções cognitivas ou que podem estar associados às epilepsias de lobo temporal. Apesar da importância das sinapses, as comunicações não-sinápticas (efeito de campo elétrico e gap-junctions) também têm efeitos fisiológicos e patológicos consideráveis no tecido neuronal, principalmente em mamíferos. A partir da construção de redes neurais artificiais torna-se possível investigar as alterações das circuitarias sinápticas devido às crises epileptiformes. Desta forma, o que propomos desenvolver neste trabalho é um estudo sobre as alterações das circuitarias sinápticas intrínsecas do GD associadas às crises epileptiformes, e seus efeitos sobre o nível de excitabilidade das células granulares.

2 MATERIAIS E MÉTODOS

2.1. Definição da rede de neurônios A rede de neurônios representada neste trabalho é uma extensão da rede de McCulloch-Pitts (McCulloch & Pitts, 1943), a qual é capaz de manter oscilações em seu padrão de atividade durante todo o tempo. O algoritmo criado por estes pesquisadores, que caracteriza a rede neural artificial, é introduzido apenas em redes que são morfogeneticamente estáveis, mas que preservam uma auto-sustentação nas oscilações da


atividade (Dammasch et al., 1986). A aplicação deste algoritmo pode demonstrar as propriedades que são inerentes à reorganização sináptica, plasticidade e apoptose, bem como permitir a investigação dos efeitos das conexões não-sinápticas (gap-junctions e efeito de campo), quando incorporadas ao modelo. A rede neural de McCulloch-Pitts consiste em {N, NE, C, θ, Φ, β}, onde N é o número de neurônios, NE<N é o número de neurônios excitatórios, sendo que {1, ..., NE} são neurônios excitatórios e {NE+1, ..., N} são inibitórios. C (N x N) é definida como a matriz de conexão entre os neurônios, θ é o limiar dos neurônios, Φ é o peso relativo das entradas a partir dos inibitórios e β é o nível de ruído da função limiar. O estado da rede no instante t é um vetor

),...,( 1

tN

tt zzz = , (01) onde z1

t ∈ {0,1}, 1≤i≤N, t = 0,1,2,... Cada neurônio i tem dois estados possíveis: no tempo t ele pode estar ativo (zi

t =1) ou inativo (zi

t =0). A matriz de conectividade é dada por:

⎟⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

=

+

+

NNNEN

NNE

NENN

NE

cc

cc

cc

cc

C

,1,

,11,1

,1,

,11,1

......

......

...

......

......

...

, (02)

onde ci,j 1≤i,j≤N é o peso da conexão a partir do neurônio j sobre o neurônio i. Inicialmente, o peso sináptico da rede é zero para todas as sinapses. Dado zi

t-1, como o estado de atividade do neurônio i, no instante t-1, o potencial transmembrânico do neurônio i, no instante t, é:

ti

ti

N

NEj

tjji

NE

j

tjji

ti GJECzczcMP ++−= ∑∑

+== 1,

1, φ , (03)

onde φ foi definido como o peso relativo das conexões sinápticas inibitórias, descreve o efeito de campo elétrico entre neurônios e representa o acoplamento por gap-junctions.

tiEC

tiGJ

Na interação por campo elétrico, o disparo de potenciais de ação de uma célula causa despolarizações em outras células. Quanto mais distantes estiverem dois neurônios entre si, menor deverá ser o efeito que a corrente, produzida por um deles, provocará sobre o outro. Assim, considerando a corrente iônica total de uma célula proporcional ao potencial transmembrânico, o efeito de campo em um neurônio, provocado por um conjunto de células, foi dado por (Almeida et al., 2008):

∑=

+ ⋅=N

n n

tnt

i dMP

EC1

1 τ , (04)

onde τ é uma constante de proporcionalidade e dn é a distância entre os neurônios i e n. No caso da interação por gap-junctions, a corrente intercelular entre dois neurônios depende da diferença de potencial entre os dois neurônios conectados. O acoplamento por gap-junctions entre uma célula i e suas vizinhas foi descrito por:

)]()[( 11

1 ti

ti

ti

ti

ti MPMPMPMPGJ −+−= −++ ρ , (05)

onde ρ é uma constante de proporcionalidade.


A probabilidade do i-ésimo neurônio se tornar ativo no próximo instante é dada por uma função limiar:

β

θα−

−++ +=

tiMP

ti ezprob 11)( 1 , (06)

onde θ é o limiar de disparo da célula e α é uma porcentagem de aferência adicionada ao modelo com o objetivo de simular perturbações externas.

Neste trabalho foram usadas redes com um número inicial de N=30 células, sendo que 90% dos neurônios são excitatórios e 10% inibitórios. A conectividade inicial da matriz C foi nula. E, os demais parâmetros usados foram: θ = 1, Φ = 8, β = 2 e υ = 0.42. 2.2. Modelo para sinaptogênese em uma rede recorrente Observações experimentais indicam que os neurônios reagem às mudanças anatômicas em face de um desequilíbrio metabólico de longo-período, sendo que essas reações são diferentes para a hiperexcitação e hiperinibição (Cromme & Dammasch, 1989). Desta forma, cada neurônio segue regras locais com o objetivo de compensar deslocamentos de sua atividade de entrada, causados por adaptações estruturais. Em consequência, o desvio de cada neurônio de uma atividade média desejada é chamado estado morfogenético do neurônio, Δsi, o qual é calculado para a célula i, da seguinte forma:

t

zprobscomss

tt

t

ti

iii

o

o

Δ=−=Δ∑

Δ+

)(,5,0 , (07)

onde to, Δt ∈ Ν, i = 1, ..., N. si, utilizada como medida da atividade do neurônio i, é a probabilidade média de disparo. 2.3. Regras Morfogenéticas Para simular a morfogênese na rede, os tipos de sinapses são separados em elementos pré-sinápticos (pr) e pós-sinápticos (po), estes, por sua vez, são divididos em ligados (b) e livres (f). Entretanto, os elementos pós-sinápticos são distinguidos em: excitatórios (e), ou inibitórios (i). Assim, os elementos pré-sinápticos são representados por bpr e fpr, e os elementos pós-sinápticos por bepo e fepo, para os excitatórios ligados e livres, e bipo e fipo, para os inibitórios. Além disso, a soma das ofertas sinápticas do i-ésimo neurônio é definida como σi e sua variação como Δσi (BUTZ et al., 2006). As regras morfogenéticas dependem do estado morfogenético de um neurônio, Δsi, do estado estrutural corrente do neurônio, da sensibilidade da célula para reagir com variações estruturais, υ, e também dos parâmetros cinéticos, kH ou kL. Essas regras são representadas na Tabela 1.

Tabela 1: Regras Morfogenéticas

Neurônio em estado elevado Neurônio em baixo estado 0=Δ bprσ i 0iibpri sk <Δ−=Δ bprLbpr σσ

0<Δ−=Δ bepoHbepo sk σσ 0=Δ bepoσ 0=Δ bipoσ

iibepoi i

i 0<Δ−=Δ bipoLbipo sk σσ iibipoi 0>Δ=Δ Hfpr skσ ifpri 0≤Δ−=Δ fprLfpr sk σσ iifpri

0≤Δ−=Δ fepoHfepo sk σσ iifepoi 0>Δ=Δ Lfepo skσ ifepoi 0>Δ=Δ Hfipo skσ ifipoi 0≤Δ−=Δ fipoLfipo sk σσ iifipoi


O estado estrutural corrente do neurônio é caracterizado pelo número de sinapses aferentes e eferentes. O espectro de sinapses aferentes exerce efeitos excitatórios e inibitórios no neurônio, enquanto que o espectro de sinapses eferentes é composto por todos os elementos pré-sinápticos. O estado estrutural pode ser mudado pela sinaptogênese e pela degeneração de contatos sinápticos (Dammasch et al., 1986). Já, a sensibilidade da célula para reagir com variações estruturais é um parâmetro que representa a direção da mudança e a característica da regra sinaptogenética. Esse parâmetro foi baseado nos trabalhos de Dammasch et al., (1988). O kH... e kL... são constantes cinéticas baseadas em hipóteses derivadas de experimentos neurobiológicos (Dammasch et al., 1988). O que deixa fixar esse parâmetro, é principalmente, a relação entre a produção e degeneração dos elementos sinápticos e a relação entre as cinéticas das mudanças dentro das populações sinápticas excitatórias e inibitórias. Nós escolhemos as seguintes razões para os parâmetros cinéticos:

2υ

=Hfipok , , , , H

fipoHfepo kk ⋅= )9( L

bprLfpr kk ⋅= )6( H

fipoLfepo

Hfpr kkk +=

e, Lbpr

Lbipo

Hbepo kkk == , L

fprLfipo

Hfepo kkk ==

Os valores absolutos dessas taxas determinam o número de passos morfogenéticos necessários para alcançarem o equilíbrio (Cromme & Dammasch, 1989). 2.4 Variações Graduais

As variações da conectividade da rede acontecem à medida que há uma redução dos elementos sinápticos ligados. O decaimento de elementos pré-sinápticos é admitido proporcional à força das conexões existentes:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛Δ+=

bprj

jibprjjiji

ccc

σσ ,

,, , para todo Ci,j ∈ C. (08)

Já a perda de elementos pós-sinápticos é computada para sinapses inibitórias e excitatórias individualmente de acordo com a seguinte equação:

⎪⎪

⎭

⎪⎪

⎬

⎫

⎪⎪

⎩

⎪⎪

⎨

⎧

+=Δ

=Δ

+=

NNEjc

NEjc

cc

bipoj

jibipoj

bepoj

jibepoj

jiji

,...,1,

,...,1,

,

,

,,

σσ

σσ

, (09)

para todo ci,j ∈ C. O elemento pré-sináptico de uma sinapse alterada pós-sinapticamente é redistribuído enquanto o elemento pós-sináptico é removido. Portanto, a quantidade de elementos pré-sinápticos previamente ligados (igual à quantidade de elementos pós-sinápticos degradados

postji ,δ ) é transferida para a quantidade de elementos pré-sinápticos livres.

∑=

+Δ+=N

i

postji

fprj

fprj

fprj

1,δσσσ (10)

fepo

ifepo

ifepo

i σσσ Δ+= (11)

fipoi

fipoi

fipoi σσσ Δ+= (12)


2.5. Recombinações

Novos contatos sinápticos e o reforço de sinapses já existentes surgem a partir de recombinações de elementos livres. A recombinação é dada por:

,0,...,1,

,max

,...,1,,max

11

11

,, ≥

⎪⎪⎪⎪

⎭

⎪⎪⎪⎪

⎬

⎫

⎪⎪⎪⎪

⎩

⎪⎪⎪⎪

⎨

⎧

+=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛

=⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛

+=

∑∑

∑∑

+==

==

NNEj

NEj

cc

N

NEj

fprj

N

i

fipoi

fipoi

fprj

NE

i

fpri

N

i

fepoi

fepoi

fprj

jiji

σσ

σσ

σσ

σσ

(13)

para todo ci,j ∈ C, onde i = 1, ..., N. A quantidade de elementos sinápticos livres que sobraram durante a recombinação também é atualizada posteriormente.

3 RESULTADOS Simulando uma entrada contínua de estímulos no tecido, a rede foi estimulada excitatória e continuamente até 1000 passos morfogenéticos (Figura 1a). Os valores da aferência aplicados à rede foram: 1,7; 2,0; 3,0. Nessas simulações, não foram incluídos os efeitos das conexões não-sinápticas. Durante a aplicação do estímulo, a atividade média da rede si ficou entre 0,48 e 0,5, não houve formação de elementos pós-sinápticos excitatórios livres (fepo). No entanto, ocorreu a formação de elementos pós-sinápticos inibitórios livres (fipo), terminais pré-sinápticos livres (fpr), terminais pré-sinápticos ligados (bpr) e pós-sinápticos excitatórios e inibitórios ligados (bepo e bipo, respectivamente). Quando o estímulo foi cessado, a atividade da rede reduziu de 0,48 para 0,28, a qual não foi suficiente para manter a rede em equilíbrio com α=1,7. Aumentando o estímulo de aferência α={2; 3}, a atividade da rede também foi elevada, o que causou estabilidade posterior à resposta do estímulo. No entanto, uma aferência forte pode desestabilizá-la quando há proliferação celular, levando as células à apoptose, e, consequentemente, morte da rede neuronal. Na Figura 1b, é apresentada a simulação em que são aplicados na rede estímulos excitatórios curtos, intercalados com períodos sem estimulação. A estimulação ocorreu a cada vinte passos morfogenéticos, com duração de dez passos (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação) até 1000 passos morfogenéticos. O estímulo de aferência utilizado foi o mesmo da simulação anterior α={1,7; 2,0; 3,0}. O aumento da aferência elevou a atividade da rede o suficiente para que ela entrasse em equilíbrio. A atividade média, si, da rede oscilou entre 0,35 e 0,82, durante o período de estimulação, gerando tanto elementos livres (fepo, fipo e fpr), quanto ligados (bepo, bipo e bpr), com taxas de formação diferentes para cada terminal. Ao cessar o estímulo, a atividade si da rede, permaneceu entre 0,35 e 0,6, o que foi suficiente para mantê-la em equilíbrio, formando terminais pré-sinápticos livres e ligados (fpr e bpr, respectivamente) e pós-sinápticos excitatórios e inibitórios ligados (bepo e bipo, respectivamente).


(a)

Figura 1: (a) Estímulo excitatório contínuo sobre a rede durante o período de estimulação. A rede foi estimulada até 1000 passos morfogenéticos, sendo aplicada uma aferência de 1.7 (linha preta), 2.0 (linha azul) e 3.0 (linha azul-claro). (b) Estímulos excitatórios curtos, intercalados com períodos sem estimulação. A rede foi estimulada a cada vinte passos morfogenéticos com duração de dez passos morfogenéticos (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação) até 1000 passos morfogenéticos. A taxa de aferência aplicada é a mesma de (a).

(b)


Para investigar a capacidade de organização sináptica da rede e, consequentemente, sua estabilização, foram aplicadas estimulações com diferentes períodos. Na Figura 2a, é apresentada uma rede que sofreu estímulo excitatório contínuo. A rede foi estimulada até 1000, 3000 e 5000 passos morfogenéticos. Em todos os períodos de estimulação, a aferência foi de 1,7. Pode-se observar que o aumento do tempo de estimulação da rede elevou sua atividade, porém, não foi suficiente para que entrasse em equilíbrio. O nível de atividade, si, oscilou entre 0,46 e 0,47 durante a aplicação da aferência, gerando terminais pré-sinápticos livres e ligados (fpr e bpr, respectivamente), elementos pós-sinápticos excitatórios ligados (bepo) e inibitórios livres (fipo) e ligados (bipo). Não ocorreu formação de elementos pós-sinápticos excitatórios livres (fepo). A taxa de formação de cada elemento também se dá com uma velocidade diferente. Quando retirado o estímulo, a atividade, si, da rede diminuiu para ~0,2. Na simulação da Figura 2b, a rede sofreu estímulos excitatórios curtos, intercalados com períodos sem estimulação (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação). A rede também foi estimulada em diferentes períodos (até 250 passos, 1000 passos e 5000 passos morfogenéticos), sendo aplicado o mesmo valor para o estímulo de aferência (α=1,7). O aumento do período em que a rede foi perturbada fez com que esta ficasse com uma maior excitabilidade, diminuindo a formação dos elementos pós-sinápticos excitatórios livres (fepo), e aumentando a dos demais elementos (fipo, bepo, bipo, fpr e bpr) em diferentes taxas. A partir de 1000 passos morfogenéticos, a rede já entra em equilíbrio, uma vez que o nível de atividade si oscila entre 0,3 e 0,64. Para investigar a influência das conexões não-sinápticas sobre a sinaptogênese, a rede foi estimulada em períodos curtos intercalados com períodos sem estimulação (pulsos durante dez passos morfogenéticos seguidos de 10 passos sem estimulação) até 1000 passos morfogenéticos. Foi incorporado um estímulo de aferência de 2,0. Na Figura 3, ilustre-se a evolução da rede quando aplicado diferentes valores para o efeito de campo (Figura 3a) e para as gap-junctions (Figura 3b). O aumento da intensidade desses dois mecanismos influencia na redução da oscilação da atividade média e da velocidade de formação de elementos pré e pós-sinápticos excitatórios e inibitórios (fpr, fepo, fipo, bpr, bepo, bipo), contribuindo para que o nível de atividade neuronal se aproxime da atividade média desejada (si ~ 0.5).


Figura 2: (a) A rede foi estimulada em períodos diferentes com uma aferência de 1,7: até 1000 passos morfogenéticos (linha preta), 3000 passos (azul), e 5000 passos morfogenéticos (linha azul-claro), com estímulos excitatórios e contínuos. O aumento do período em que a rede foi perturbada aumentou sua atividade, porém não o suficiente para que entrasse em equilíbrio. Após o período de estimulação a rede não sofreu nenhum tipo de perturbação externa. (b) A rede foi estimulada até 250 passos morfogenéticos (linha preta), 1000 passos (azul), e 5000 passos morfogenéticos (linha azul-claro) em períodos curtos intercalados com períodos sem estimulação (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação). O aumento do período em que a rede foi perturbada elevou sua atividade, e a partir de 1000 passos morfogenéticos a rede já entra em equilíbrio.


Figura 3: Interferência do efeito de campo EC{0; 0,3;0,33} (a) e das gap-junctions GJ{0; 0,2507; 0,2508} (b) sobre a sinaptogênese, com estimulação excitatória de pulsos alternados (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação) até 1000 passos morfogenéticos. Foi aplicado um estímulo de aferência de 2,0 para simular perturbações externas durante a aplicação do estímulo.


4 DISCUSSÃO

A formação hipocampal é uma das regiões cerebrais de maior interesse por parte dos pesquisadores para o estudo dos processos de plasticidade sináptica. Um dos principais motivos desse interesse é o fato de que o hipocampo está relacionado com funções de comportamento e memória. Um dos processos associados à formação de memória é a potencialização de longo termo (LTP – long-term potentiation). A LTP, identificada na década de 70, consiste de alterações da intensidade das conexões elementares entre células cerebrais, chamadas de sinapses, em resposta a períodos breves de atividade. Esse processo de alteração da conectividade neuronal é o principal candidato para explicar como o cérebro armazena informações sobre lugares específicos, nomes e eventos (Malenka & Bear, 2004). Tipicamente, a LTP é induzida por estimulação em alta frequência do tipo tetanização (Albensi et al., 2007), que consiste de pulsos elétricos com forma retangular, numa frequência de 100 Hz (100 pulsos em 1 s repetido 3 vezes com um intervalo variando de ~ 0,5 a 10 s; total de 300 pulsos). Reforçando as observações experimentais de que esse tipo de estimulação é mais eficiente para a LTP, nas simulações da Figuras 1 e 2, a aplicação de estímulos formados por pulsos retangulares (pulsos durante dez passos morfogenéticos, seguidos de 10 passos sem estimulação) foi mais eficiente para causar a formação da circuitaria sináptica. A aplicação de pulsos retangulares permitiu que aferências menos intensas (α = 1,7) fossem capazes de causar a estabilização da rede neuronal e aumentar a velocidade da sinaptogênese, fazendo com que o nível de atividade e a conectividade da rede atingissem o equilíbrio mais rapidamente. Segundo as simulações, os pulsos retangulares são mais eficientes para a formação e decaimento de sinapses, porque causam maiores oscilações das atividades neuronais. Durante cada pulso com aferência diferente de zero, o nível de atividade neuronal fica elevado e, portanto, ocorre a formação de elementos sinápticos livres dos tipos fipo e fpr. As combinações desses elementos formam sinapses do tipo inibitório, os quais causam, após o fim de cada pulso, a redução da atividade neuronal para níveis mais baixos. Logo, ocorre a formação de elementos pós-sinápticos excitatórios livres (fepo) que são combinados com elementos pré-sinápticos (fpr), formando sinapses excitatórias. A aplicação desses pulsos em sequência aumenta a conectividade da rede até um estado em que não é mais necessária a estimulação para manter o nível de atividade da rede num estado normal. As atividades epileptiformes, principalmente no caso de ELT, são caracterizadas, basicamente, por dois períodos: ictal e inter-ictal. Durante o período ictal, os neurônios apresentam alta excitabilidade e um nível elevado de atividade, resultando em alterações das concentrações iônicas intra- e extracelulares. Durante o período inter-ictal, os neurônios têm suas atividades reduzidas e os mecanismos de transporte iônico (bombas iônicas e co-transportes) são capazes de restabelecer os gradientes iônicos transmembrânicos (Morimoto et al., 2004; Almeida et al., 2008). Esse comportamento, em que os neurônios apresentam alto nível de atividade, seguido de um período com a atividade em um nível baixo, é análogo àquele obtido na rede neuronal, quando estimulada com pulsos retangulares (Figuras 1 e 2). Portanto, segundo as simulações apresentadas no presente trabalho, as alterações das atividades neuronais durante as atividades epileptiformes são suficientes para causar alterações anormais das circuitarias sinápticas, tais como o brotamento anormal de fibras musgosas no GD. As simulações indicam que o efeito de campo e as gap-junctions causam uma equalização das atividades neuronais, como pode ser observado pela menor variabilidade de si, para uma maior atuação desses mecanismos (Figura 3). Essa redução das oscilações da atividade reduz a velocidade de formação e decaimento dos elementos sinápticos, como pode ser observado nas simulações da Figura 3 pelo maior tempo para a rede de neurônios atingir o equilíbrio. Em outras palavras, esses mecanismos não-sinápticos de acoplamento neuronal reduzem a sinaptogênese gerada por estimulações externas. Esse efeito pode


explicar as observações de que respostas diferentes em animais jovens e adultos ilustram que a circuitaria sináptica, ou pelo menos as dinâmicas dessa circuitaria, é determinante para a susceptibilidade a crises epileptiformes. Embora ratos jovens muitas vezes mostrem crises intensas como resposta ao método kindling de indução de epilepsia (elétrico ou químico), as consequências a longo prazo são reduzidas fortemente (Morimoto et al., 2004). Nos animais jovens, ocorrem tipicamente menos perdas neuronais, menor brotamento de axônios e menor incidência de crises espontâneas. Em relação à frequência de gap-junctions em animais jovens e adultos, podem ser identificados no sistema nervoso central de mamíferos neonatais, clusters de 15 a 90 células que mediam conexões elétricas entre neuroblastos (Lo Turco & Kriegstein, 1991). Dentro desses clusters, os neurônios podem funcionar sincronamente ativos, e dessa forma, contribuírem para a formação de circuitos neuronais ou ainda favorecer a difusão de mensageiros secundários entre neurônios (Jeefferys, 1995). Já em mamíferos adultos, a existência das gap-junctions foi bastante contestada, pois acreditava-se que esse tipo de comunicação neuronal não-sináptica estava presente somente em cérebros de mamíferos jovens. Contudo, estudos têm revelado que determinadas condições podem favorecer o desenvolvimento ou a atuação das gap-junctions em neurônios maduros, como por exemplo, alterações de pH ou mudanças de concentrações iônicas, despertando essas comunicações neuronais não-sinápticas de seu estado latente (Church & Baimbridge, 1991; Cepeda et al., 1993). Considerando as características morfofuncionais do GD, observa-se que ratos jovens apresentam uma fração volume extracelular maior do que ratos adultos. Como as conexões não-sinápticas (gap-junctions e efeito de campo) são favorecidas pela redução do volume extracelular, conclui-se que o efeito desse tipo de conexão neuronal é maior para ratos adultos. Portanto, segundo as simulações apresentadas na Figura 3, o menor efeito das conexões não-sinápticas, por permitir alterações mais rápidas das circuitarias sinápticas, contribuem para obter crises epileptiformes mais intensas em ratos jovens, porém, com efeitos que não são prolongados como ocorre para ratos adultos. 5 CONCLUSÕES

No presente trabalho, a rede de neurônios modelada sofre alterações na circuitaria sináptica como um tipo de resposta adaptativa, uma vez que as células neuronais têm a capacidade de modificar suas conexões para balancear o nível de atividade, e desta forma, encontrar um equilíbrio homeostático. O estado estrutural de cada neurônio, assim como o espectro de sinapses aferentes, determina seu estado funcional e seu potencial transmembrana ao longo do tempo morfogenético. Uma mudança na atividade média neuronal faz com que as células tentem compensar oferecendo ou perdendo elementos pós-sinápticos, os quais são recombinados com ofertas pré-sinápticas, resultando em um novo estado estrutural. As simulações indicam que estimulações da rede que causam oscilações entre níveis alto e baixo da atividade dos neurônios favorecem a formação e decaimento de elementos sinápticos. As comunicações neuronais não-sinápticas, por outro lado, por sincronizar as células e reduzir as oscilações da atividade da rede, reduzem a velocidade da sinaptogênese no GD do hipocampo de rato.

Agradecimentos Agradecemos ao CNPq, CAPES e FAPEMIG.


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