aplicaÇÃo de tÉcnicas estatÍsticas na...

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO ESCOLA DE QUÍMICA

RODRIGO FONSECA DA SILVA RAMOS

APLICAÇÃO DE TÉCNICAS ESTATÍSTICAS NA QUALIFICAÇÃO DA ETAPA DE COMPRESSÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

RIO DE JANEIRO 2012



Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos, da Escola de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos.

Orientadora: Verônica Maria de Araújo Calado, D.Sc.

RIO DE JANEIRO 2012

R175a Ramos, Rodrigo Fonseca da Silva.

Aplicação de técnicas estatísticas na qualificação da etapa de compressão na indústria farmacêutica / Rodrigo Fonseca da Silva Ramos - 2012.

RJ, 158 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia de Processos Químicos e

Bioquímicos) - Universidade Federal do Rio de Janeiro, Escola de Química, Rio

de Janeiro, 2012.

Orientadora: Verônica Maria de Araújo Calado. 1. Controle Estatístico de Processo. 2. Planejamento de Experimentos. 3.

Compressão. 4. Medicamento. 5. Validação. – Dissertações. I. Calado, Verônica Maria de Araújo. (Orient.). II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos, Escola de Química. III. Título.



Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos, da Escola de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos.

Aprovado em, 25 de setembro de 2012.

_________________________________________________________

(Orientadora) Verônica Maria de Araújo Calado, D.Sc. - Universidade Federal do Rio de Janeiro

_________________________________________________________

Francisca Pessoa de França, D.Sc. - Universidade Federal do Rio de Janeiro

_________________________________________________________

Alessandra Lifsitch Viçosa, D.Sc. - Instituto de Tecnologia em Fármacos - Farmanguinhos

_________________________________________________________

Fábio Moyses Lins Dantas, D.Sc. - Instituto Nacional de Tecnologia

AGRADECIMENTOS

À minha orientadora, Profa. Dra. Verônica Calado, pela oportunidade, apoio, incentivo e

orientação durante todas as etapas desse trabalho.

À minha esposa, Cristiane Pôrto Matos Ramos, pelo apoio e pela compreensão por alguns

finais de semana e feriados dedicados a elaboração desse trabalho.

À minha família, pelo incentivo e apoio dado durante toda a trajetória de minha vida até hoje.

Ao Instituto de Tecnologia em Fármacos – Farmanguinhos / Fiocruz, empresa no qual

trabalho, que propiciou a execução desse trabalho.

Aos amigos de Farmanguinhos Fábio Rezende Lagreca, Beatriz Maria Simões Ramos e Elda

Falqueto pela oportunidade e apoio.

E finalmente, a Deus, que me proporcionou e continuará proporcionando grandes vitórias.

RESUMO

RAMOS, Rodrigo Fonseca da Silva. Aplicação de técnicas estatísticas na qualificação da etapa de

compressão na indústria farmacêutica. Rio de Janeiro, 2012. Dissertação (Mestrado em Tecnologia

de Processos Químicos e Bioquímicos) – Escola de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro,

2012.

As indústrias farmacêuticas devem atender os requisitos de Boas Práticas de Fabricação (BPF)

estabelecidos pela resolução RDC nº17 de 16/04/2010 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

Um dos tópicos abordados nessa resolução é a validação, na qual está determinado que cada etapa

crítica do processo de fabricação deve ser validada e outras etapas do processo devem estar sob

controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas

especificações definidas e a todos requisitos de qualidade. A resolução RDC nº17/2010 não determina

de que maneira deve ser realizada a validação, mas descreve todas as necessidades que devem ser

cumpridas para termos um processo validado. Dessa forma, cada indústria farmacêutica adota um

procedimento para avaliar e validar seus processos. Entretanto, esses procedimentos podem não ser os

mais adequados, ocasionando custos altos e processos vulneráveis a oscilações, gerando assim desvios

de produção. Este trabalho propõe o uso da ferramenta estatística planejamento de experimentos,

como técnica a ser utilizada na simulação e desafio das condições do processo. Isso auxilia o aumento

do conhecimento do processo, garantindo a robustez e melhorando o processo para obter os melhores

desempenhos produtivos. Para justificar o uso dessa técnica, foi apresentado um estudo de caso,

aplicando o planejamento fatorial 25 no processo de compressão de um medicamento antirretroviral,

no qual se pretende avaliar o impacto do aumento da velocidade de produção na qualidade do produto.

Neste estudo, foram utilizados cinco variáveis de entrada da máquina compressora (velocidade de

produção, velocidade do Fill-o-matic, profundidade de enchimento, altura do cilindro de pré-

compressão e altura do cilindro de compressão principal) e seis variáveis de resposta dos comprimidos

(peso, espessura, dureza, diâmetro, friabilidade e desintegração). Adicionalmente, foi utilizado o

controle estatístico de processo (CEP), para avaliação da estabilidade e da capacidade do processo

estudado. Os resultados mostraram que o planejamento de experimentos foi uma ferramenta útil na

compreensão do processo, demonstrando que o aumento da velocidade de produção pode ser aplicado

no processo de compressão, obtendo comprimidos dentro da especificação, servindo assim como base

para a validação de processos. No entanto, no monitoramento de lotes industriais por meio do CEP foi

verificado que o processo não é estável e nem capaz, estando sob a influência de causas especiais que

foram identificadas e devem ser eliminadas na busca da melhoria contínua do processo.

ABSTRACT

RAMOS, Rodrigo Fonseca da Silva. Aplicação de técnicas estatísticas na qualificação da

etapa de compressão na indústria farmacêutica. Rio de Janeiro, 2012. Dissertação

(Mestrado em Tecnologia de Processos Químicos e Bioquímicos) – Escola de Química,

Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2012.

The pharmaceutical industry must meet the requirements of Good Manufacturing Practices

(GMP) established by Resolution RDC No 17 of 16/04/2010 of the National Agency for

Sanitary Vigilance. One of the topics covered in this resolution is validation. In which it is

determined that each critical step of the manufacturing process must be validated and other

steps in the process must be controlled so that products are consistently produced and that

meet all the specifications and all quality requirements. The Resolution RDC No 17/2010 does

not determine how the validation should be performed, but describes all the needs that must

be met to have a validated process. Thus, each pharmaceutical industry adopts a procedure to

evaluate and validate their processes. However, these procedures may not be the most

appropriate, causing high costs and vulnerable processes to fluctuations, thereby generating

output gaps. This work proposes the use of statistical experimental design tool, as a technique

to be used in the simulation and the process conditions challenge. This will help increasing

knowledge of the process, ensuring the robustness and improving the process to obtain the

best productive performances. To justify the use of this technique, it was presented a study

case, applying the 25 factorial design in the compression process of an antiretroviral drug.

which is intended to evaluate the impact of increased production speed in product quality. In

this study, we used five input variables of the squeeze machine (production speed, Fill-o-

Matic speed, filling height of the pre-compression cylinder and height of the main

compression cylinder) and six response variables the tablets (weight, thickness, hardness,

diameter, friability and disintegration). Additionally, we used the statistical process control

(SPC) to evaluate the stability and the process capability. The results show that the

experimental design was a useful tool in understanding the process, showing that increasing

the production speed can be applied in the compression process, obtaining tablets according to

the specifications, serving as a base for the validation process. However, in monitoring

industrial batches using the SPC it was found, that the process is not stable and neither

capable, being influenced by special causes that have been identified and should be eliminated

in the pursuit of a continuous process improvement.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO...................................................................................... 14

1.1 Objetivos.................................................................................................. 16

1.1.1 Objetivos Específicos............................................................................... 16

2 PLANEJAMENTO DE EXPERIMENTOS....................................... 17

2.1 Planejamento Fatorial.............................................................................. 19

2.1.1 Planejamento Fatorial com 2 Fatores...................................................... 19

2.1.2 Planejamento Fatorial 2k......................................................................... 22

3 CONTROLE ESTATÍTICO DE PROCESSO.................................... 25

3.1 Análise dos Gráficos de Controle............................................................ 29

3.2 Análise da Capacidade do Processo........................................................ 29

4 FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS............................................ 32

4.1 Mistura.................................................................................................... 33

4.2 Processo de Granulação........................................................................... 34

4.2.1 Granulação Via Úmida............................................................................ 35

4.2.2 Granulação Via Seca................................................................................ 35

4.3 Processo de Compressão.......................................................................... 36

4.3.1 Compressora Excêntrica.......................................................................... 36

4.3.2 Compressora Rotativa.............................................................................. 37

4.4 Controle de Qualidade de Comprimidos.................................................. 38

4.4.1 Determinação da Uniformidade de Conteúdo......................................... 39

4.4.2 Determinação da Dissolução.................................................................... 39

4.4.3 Determinação do Peso.............................................................................. 40

4.4.4 Determinação da Dureza.......................................................................... 40

4.4.5 Determinação da Friabilidade.................................................................. 40

4.4.6 Determinação da Desintegração............................................................... 41

5 HISTÓRICO DA REGULAMENTAÇÃO DO PROCESSO DE VALIDAÇÃO NO BRASIL.................................................................. 42

5.1 Validação de Processo............................................................................. 44

6 METODOLOGIA.................................................................................. 45

6.1 Processo de Fabricação do Medicamento Antirretroviral........................ 45

6.2 Método de Análise para os Testes Realizados......................................... 46

6.2.1 Determinação do Peso............................................................................. 46

6.2.2 Detrminação da Espessura....................................................................... 46

6.2.3 Determinação da Dureza......................................................................... 47

6.2.4 Determinação do Diâmetro...................................................................... 47

6.2.5 Determinação da Friabilidade................................................................. 47

6.2.6 Determinação da Desintegração.............................................................. 47

6.3 Aplicação do Planejamento de Experimentos na Fase de Compressão.............................................................................................. 48

6.4 Aplicação do Controle Estatístico de Processo na Fase de Compressão.............................................................................................. 51

7 RESULTADOS....................................................................................... 54

7.1 Aplicação do Planejamento de Experimentos na Fase de Compressão.............................................................................................. 54

7.1.1 Discussão................................................................................................. 66

7.2 Aplicação do Controle Estatístico de Processo na Fase de Compressão.............................................................................................. 67

7.2.1 Medicamento Antirretroviral – Lote: L002............................................. 75

7.2.1.1 Avaliação do Peso................................................................................... 75

7.2.1.2 Avaliação da Espessura........................................................................... 76

7.2.1.3 Avaliação da Dureza............................................................................... 78

7.2.1.4 Avaliação do Diâmetro........................................................................... 80


7.2.2.1 Avaliação do Peso.................................................................................... 82

7.2.2.2 Avaliação da Espessura............................................................................ 84

7.2.2.3 Avaliação da Dureza................................................................................ 86

7.2.2.4 Avaliação do Diâmetro............................................................................ 88


7.2.3.1 Avaliação do Peso.................................................................................... 90

7.2.3.2 Avaliação da Espessura............................................................................ 92

7.2.3.3 Avaliação da Dureza................................................................................ 94

7.2.3.4 Avaliação do Diâmetro............................................................................ 96

7.2.4 Discussão................................................................................................. 98

8 CONCLUSÃO........................................................................................ 104

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................... 106

ANEXOS

1 Resultados da Aplicação do Planejamento de Experimentos na Fase de Compressão.............................................................................................. 109

2 Resultados da Aplicação do Controle Estatístico de Processo na Fase de Compressão......................................................................................... 144

LISTA DE ABREVIATURAS

ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BPF - Boas Práticas de Fabricação

CEP - Controle Estatístico de Processo

Fiocruz - Fundação Oswaldo Cruz

F-O-M - Fill-o-matic

LIE - Limite Inferior Especificado

LSE - Limite Superior Especificado

LIC - Limite Inferior de Controle

LSC - Limite Superior de Controle

LM - Linha Média

RDC - Resolução da Diretoria Colegiada

SUS - Sistema Único de Saúde

VM - Valor Médio

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Matriz de Planejamento Fatorial 22................................................... 20

Tabela 2 - Tabela de Análise de Variância para um Fatorial com Dois Fatores................................................................................................ 21

Tabela 3 - Matriz de Planejamento Fatorial 23................................................... 23

Tabela 4 - Valores de índice de Capacidade de um Processo (Cp) e Falhas Associadas (em ppm defeituosa) para um Processo.......................... 31

Tabela 5 - Critério de Aceitação do Teste de Dissolução................................... 39

Tabela 6 - Critério de Avaliação da Determinação do Peso de Comprimidos...................................................................................... 40

Tabela 7 - Especificação dos Comprimidos do Medicamento Antirretroviral..................................................................................... 46

Tabela 8 - Matriz do Planejamento de Experimentos......................................... 50

Tabela 9 - Lista de Parâmetros da Compressora Rotativa................................... 52

Tabela 10 - Limites de Controles para o Lote L002.............................................. 73



Tabela 13 - Resumo dos Índices de Capacidade Obtidos para o Processo........... 98

Tabela 14 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para o Princípio Ativo 1................................................................................ 99

Tabela 15 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para o Princípio Ativo 2................................................................................ 99

Tabela 16 - Distribuição dos Princípios Ativos nos Lotes Industriais.................. 100

Tabela 17 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para croscarmelo sódica............................................................................. 101

Tabela 18 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para o celulose microcristalina...................................................................... 101

Tabela 19 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para o dióxido de silício coloidal.................................................................. 102

Tabela 20 - Valores de Densidade Batida e Análise Granulométrica para o estearato de magnésio......................................................................... 102

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Gráfico de Pareto em Função dos Valores da Estatística de teste t..........................................................................................................

22

Figura 2 - Gráfico do Processo.......................................................................... 26

Figura 3 - Distribuição de Partículas na Mistura............................................... 33

Figura 4 - Estados Diferentes da Mistura de Pó................................................ 34

Figura 5 - Compressora Excêntrica.................................................................... 36

Figura 6 - Processo de Compressão de uma Compressora Rotativa............................................................................................. 38

Figura 7 - Fluxograma de Fabricação do Medicamento Antirretroviral............ 45

Figura 8 - Compressora Rotativa marca: Fette – Modelo P1200....................... 49

Figura 9 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Peso.................................................................................................... 54

Figura 10 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Espessura.......................................................................................... 56

Figura 11 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Dureza............................................................................................... 57

Figura 12 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Diâmetro........................................................................................... 58

Figura 13 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Friabilidade....................................................................................... 59

Figura 14 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a Variável Desintegração.................................................................................... 60

Figura 15 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Peso ............................... 61

Figura 16 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Dureza – Avaliação 1..... 62



Figura 19 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Espessura........................ 64

Figura 20 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Diâmetro......................... 64

Figura 21 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Friabilidade.................... 65

Figura 22 - Gráfico das Médias Marginais – Variável Desintegração................. 65

Figura 23 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável peso – Lote: L002................................................................................................... 67

Figura 24 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável espessura – Lote: L002.......................................................................................... 68

Figura 25 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável dureza – Lote: L002..........................................................................................

68

Figura 26 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável diâmetro – Lote: L002.......................................................................................... 69



Figura 29 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável dureza – Lote: L003.......................................................................................... 70




Figura 33 - Gráfico de limite de controle tentativo para a variável dureza – Lote: L004.......................................................................................... 72


Figura 35 - Gráfico de x e Amplitude Móvel R – Variável Peso – Lote: L002................................................................................................... 75

Figura 36 - Histograma de Capacidade – Variável Peso – Lote: L002................ 76

Figura 37 - Gráfico de x e Amplitude Móvel R – Variável Espessura – Lote: L002................................................................................................... 77

Figura 38 - Histograma de Capacidade – Variável Espessura – Lote: L002................................................................................................... 78

Figura 39 - Gráfico de x e Amplitude Móvel R – Variável Dureza – Lote: L002................................................................................................... 79

Figura 40 - Histograma de Capacidade – Variável Dureza – Lote: L002............ 80

Figura 41 - Gráfico de x e Amplitude Móvel R – Variável Diâmetro – Lote: L002................................................................................................... 81

Figura 42 - Histograma de Capacidade – Variável Diâmetro – Lote: L002................................................................................................... 82








14

1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

Em 1999 foi criada, pelo Ministério da Saúde, a Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA), com finalidade de promover a proteção da saúde da população por meio

do controle sanitário da produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à

vigilância sanitária. Os medicamentos e as indústrias farmacêuticas estão incluídos nesse

controle e assim devem atender a inúmeras regulamentações publicadas pela ANVISA para se

adequar e propiciar produtos de qualidade e que não representem risco ao consumidor

(BRASIL, 1999).

Em 16/04/2010, a ANVISA publicou a resolução RDC nº17, que dispõe sobre as boas

práticas de fabricação (BPF) de medicamentos. Nessa resolução estão estabelecidos os

requisitos mínimos que todos os fabricantes de medicamentos devem cumprir para atender as

BPF. Um dos tópicos abordados na resolução RDC nº17/2010 é a validação, na qual está

determinado que cada etapa crítica do processo de fabricação deve ser validada e outras

etapas do processo devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente

produzidos e que atendam a todas especificações definidas e a todos requisitos de qualidade.

A resolução RDC nº17/2010 não determina de que maneira deve ser realizada a

validação, mas descreve todas as necessidades que devem ser cumpridas para termos um

processo validado.

Dessa forma, cada indústria farmacêutica adota um procedimento para avaliar e

validar seus processos. Entretanto, esses procedimentos podem não ser o mais adequado,

ocasionando custos altos e processos vulneráveis a oscilações, gerando assim desvios de

produção.

Este trabalho propõe o uso da ferramenta estatística planejamento de experimentos,

como técnica a ser utilizada na simulação das condições do processo. Isso auxilia o aumento

do conhecimento do processo, garantindo a robustez e melhorando o processo para obter os

melhores desempenhos produtivos.

A resolução RDC nº17/2010 determina ainda que devem ser realizadas verificações

durante a produção, a fim de monitorar e, quando aplicável, ajustar o processo de forma a

garantir que o produto permaneça dentro das especificações.

Dessa forma, além do planejamento de experimentos, este trabalho também propõe o

uso da ferramenta controle estatístico de processo (CEP), como técnica a ser utilizada na

15

avaliação da estabilidade e da capacidade do processo. Isso auxilia na avaliação do

comportamento do processo, identificando sua variabilidade e possibilitando seu controle ao

longo do tempo, melhorando assim o processo para obter os melhores desempenhos

produtivos.

Este trabalho foi desenvolvido em indústria farmacêutica estatal de grande porte

localizada no estado do Rio de Janeiro. Esta indústria é atualmente o maior laboratório

farmacêutico oficial vinculado ao Ministério da Saúde, produzindo medicamentos para os

programas estratégicos do Governo Federal, que são distribuídos à população pelo Sistema

Único de Saúde (SUS), além de atender demandas emergenciais no Brasil e no exterior.

Entre o portfólio de medicamentos produzidos por esta indústria estão os antibióticos,

anti-inflamatórios, anti-infecciosos, antiulcerantes, analgésicos, medicamentos para doenças

endêmicas, como malária e tuberculose, antirretrovirais contra a síndrome da imudeficiência

adquirida (AIDS), medicamentos para o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central e

para os programas de diabetes e hipertensão. Atualmente, esta indústria farmacêutica pode

produzir mais de 20 tipos de medicamentos diferentes para atender a demanda do SUS

(FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ, 2012).

Os medicamentos antirretrovirais são destaque na produção desta indústria

farmacêutica, produzindo 5 tipos diferentes desses medicamentos; são eles: lamivudina

150mg comprimidos, zidovudina 300mg + lamivudina 150mg comprimidos, zidovudina

100mg cápsulas, nevirapina 200mg comprimidos e efavirenz 600mg comprimido.

Os medicamentos antirretrovirais surgiram na década de 1980, para evitar a

multiplicação do vírus da imunodeficiência humana (HIV) no organismo. Seu uso é

fundamental para aumentar o tempo e a qualidade de vida de pacientes com AIDS.

Em 13/11/1996, foi publicada no Brasil a Lei nº 9.313, que garante a distribuição

gratuita de medicamentos para o tratamento dos portadores do HIV e doentes de AIDS, pelo

SUS, sendo atualmente uma política prioritária do governo federal.

No Brasil, aproximadamente 200 mil pacientes fazem uso dos medicamentos

antirretrovirais distribuídos pelo SUS, segundo dados do Ministério da Saúde. Atualmente, 19

medicamentos antirretrovirais são distribuídos gratuitamente pelo SUS, sendo que 9 são

produzidos pelos laboratórios oficiais no Brasil (DEPARTAMENTO DE DST, AIDS E

HEPATITE VIRAL, 2012).

Dessa forma, a indústria farmacêutica onde foi desenvolvido este trabalho, assume

destaque na política de distribuição de medicamentos antirretrovirais pelo SUS, por fabricar

uma grande variedade desses medicamentos, conforme mencionado anteriormente. Sendo

16

assim, devido a importância da produção de medicamentos antirretrovirais para o Brasil, foi

escolhido o medicamento antirretroviral mais produzido por esta indústria nos últimos 3 anos

para o desenvolvimento deste trabalho.

1.1 Objetivos

- Aplicar o Planejamento de Experimentos no processo de fabricação de medicamentos, na

etapa de compressão de um medicamento antirretroviral, como ferramenta de melhoria e de

validação de processo.

- Aplicar o Controle Estatístico de Processo (CEP) no processo de fabricação de

medicamentos, na etapa de compressão de um medicamento antirretroviral, como ferramenta

de melhoria e de validação de processo.

1.1.1 Objetivos Específicos

- Avaliar o impacto do aumento da velocidade de produção na etapa de compressão e na

qualidade do produto.

- Identificar as variáveis de compressão que são estatisticamente significativas.

- Definir os melhores níveis de trabalho para as variáveis em estudo que produzam

comprimidos dentro da especificação considerando o aumento de velocidade de produção.

- Utilizar a ferramenta controle estatístico de processo (CEP) para analisar a estabilidade e

capacidade do processo de compressão de um medicamento antirretroviral em atender as

especificações.

17

2 PLANEJAMENTO DE EXPERIMENTOS

Segundo Ferreira (2008), um experimento é um método científico que testa uma

hipótese ou demonstra um fato conhecido. Os experimentos podem ser aplicados em diversas

áreas de atuação, como engenharia, alimentícia, química, farmacêutica entre outras e os dados

obtidos devem ser tratados estatisticamente com a finalidade de se obter respostas conclusivas

sobre o experimento estudado.

A técnica de planejamento de experimentos (em inglês Design of Experiments, DOE)

é uma das ferramentas estatísticas utilizadas para se planejar experimentos, que vem sendo

aplicada na análise de processos, com objetivo de determinar quais variáveis possuem maior

impacto no desempenho dos sistemas ou processos e como os níveis dessas variáveis também

interferem nos processos (CALADO, MONTGOMERY, 2003).

Diversos são os autores que recentemente estão aplicando o planejamento de experimentos

na área farmacêutica como ferramenta de otimização e melhoria de processos. Podemos destacar

alguns como exemplo:

- Uso do planejamento experimental para otimizar os fatores do processo de

granulação em leito fluidizado em escala semi-industrial (RAMBALI, 2001).

- Identificação das variáveis críticas do processo de revestimento de agentes ativos em

comprimidos por meio de planejamento de experimentos (REGE, 2002).

- Avaliação e otimização simultânea das características de peletes, utilizando um

planejamento fatorial 33 (PATERAKIS, 2002).

- Planejamento fatorial, caracterização físico-química e atividade de nanopartículas de

ciprofloxacina-PLGA (DILLEN, 2004).

- Aplicação da metodologia de planejamento de experimentos no

desenvolvimento e otimização de método de liberação de fármacos (KINCL, 2005).

- Aplicação do planejamento experimental estatístico para estudar as

variáveis que influenciam o processo de revestimento na formulação de lipossomas de

lidocaína (GONZALEZ-RODRIGUES, 2007).

- Planejamento de processo aplicado na otimização da produção de pós por

compressão direta por meio de um processo de fabricação contínua (GONNISSEN, 2008).

- Entender o efeito do tamanho de partícula da lactose sobre as propriedades de

formulações PSI utilizando o planejamento experimental (GUENETTE, 2009).

18

O planejamento de experimentos é aplicado no desenvolvimento de novos processos

ou produtos e no aprimoramento de processos ou produtos já existentes. Um planejamento

adequado permite a redução da variabilidade de resultados, a redução dos custos e tempo de

processos e melhoria no rendimento dos processos (MONTGOMERY, RUNGER, 2012).

Quando o planejamento de experimento é utilizado no estudo de projetos referentes a

produtos, ele permite avaliar e comparar as configurações do projeto, avaliar o uso de

materiais diversos, selecionar os parâmetros do projeto com a finalidade de otimizar seu

desempenho (CALADO, MONTGOMERY, 2003).

Segundo Mattos (2005), para realizar um experimento é necessário definir:

“a unidade experimental (elemento a ser medido ou observado no experimento); a variável analisada ou resposta (o que é medido na unidade experimental); como será mensurada e a região experimental investigada, o que pode ser feito pela definição dos fatores a serem manipulados e seus diferentes níveis adotados.”

Os experimentos devem ser planejados e realizados de forma sequencial. A primeira

etapa é denominada de experimento exploratório (screening experiment), onde são verificadas

quais variáveis são críticas para o processo através de técnicas estatísticas. Em seguida devem

ser realizados experimentos para determinar quais níveis das variáveis críticas serão utilizados

para melhorar o desempenho do processo (MONTGOMERY, RUNGER, 2012).

No planejamento de experimentos, deve ser considerada a utilização de alguns critérios

básicos, como aleatoriedade, replicações e de blocos (BUTTON, 2012).

O conceito de aleatoriedade deve ser aplicado na determinação da ordem de realização dos

ensaios de forma a garantir a obtenção de respostas que sejam variáveis aleatórias com

distribuições independentes. Como exemplo, podemos destacar um estudo para determinar o

tempo ideal de mistura de um medicamento para termos uma homogeneidade do teor da

substância ativa, considerando três níveis do tempo de mistura: 10, 15 e 20 minutos. São

fabricados 2 lotes (réplicas) para cada tempo de mistura, totalizando 6 lotes. Os 6 lotes devem ser

analisados em uma ordem aleatória no laboratório de modo que os fatores não considerados

tenham a mesma probabilidade de interferir nos resultados das diferentes condições

experimentais.

A replicação consiste na repetição do ensaio, por no mínimo mais uma vez, para cada

condição experimental estudada. As replicações permitem estimar o erro experimental, como

também realizar estimativas mais precisas do efeito de um fator quando a média de um resultado

for utilizada.

19

A aplicação de blocos consiste em grupos de testes a serem realizados sob condições

mais homogêneas que os demais de forma a eliminar fontes de variabilidade. O objetivo dos

blocos é aumentar a precisão da análise dos resultados do experimento. Como exemplo,

podemos destacar a realização de testes de um experimento por dois analistas, devendo assim

considerar cada analista como um bloco, de modo a evitar a não homogeneidade nos

resultados, eliminando uma das causas de variabilidade nos resultados.

2.1 Planejamento Fatorial

O planejamento fatorial é utilizado quando desejamos estudar duas ou mais variáveis

independentes e seus efeitos de interação nos produtos e processos.

Essa técnica permite combinar todas as variáveis em todos os níveis possíveis em cada

tentativa ou réplica do experimento, além de prever interações entre os fatores. Normalmente,

quando desejamos otimizar e melhorar o processo, será feito um experimento para comparar o

nível atual de trabalho de determinado fator com um novo nível desse fator, a fim de verificar

se o novo nível irá proporcionar melhores resultados quando comparado com nível atual

(MONTGOMERY, RUNGER, 2012).

2.1.1 Planejamento Fatorial com 2 fatores

Este planejamento estuda dois fatores A e B, A com a níveis e B com b níveis,

utilizando-se n réplicas.

Como exemplo, podemos estudar o efeito no teor de um medicamento no processo de

mistura com a variação da rotação do misturador e do tempo de mistura, podendo assim

definir as seguintes informações:

- Variável de resposta: teor do medicamento,

- Fatores: A - Rotação do misturador (R) e B - Tempo de mistura (T),

- Níveis dos fatores: R-1 = 15 rpm e R+1 = 18 rpm e T-1 = 15 minutos e T+1 = 20

minutos, em que -1 e +1 correspondem a níveis inferior e superior, respectivamente, para cada

fator.

A matriz de planejamento para esse experimento será dada conforme a tabela 1, neste

caso, como temos 2 fatores e 2 níveis, o planejamento será 22 = 4 tratamentos, ou seja, 4

ensaios a serem realizados.

20

Tabela 1 – Matriz de Planejamento Fatorial 22

Tratamento Rotação do misturador

Tempo de mistura

1 R-1 = 15 rpm T-1 = 15 minutos 2 R+1 = 18 rpm T-1 = 15 minutos 3 R-1 = 15 rpm T+1 = 20 minutos 4 R+1 = 18 rpm T+1 = 20 minutos

O modelo estatístico para o planejamento com dois fatores e dois níveis é dado por:

Yijkl = µ + τi + βj + (τβ)ij + εijk

Em que: i = 1,.., a representa os níveis de A j = 1,.., b representa os níveis de B k = 1,.., n representa as réplicas µ é o efeito médio global τi é o efeito do fator A βj é o efeito do fator B (τb)ij é o efeito da interação de A e B εijk é o erro aleatório com uma distribuição normal

O teste de hipóteses para o planejamento em estudo irá definir se as variáveis e suas

interações têm ou não influência sobre a variável de resposta, conforme descrito a seguir:

H0: τi = 0 (para pelo menos um i) H0: βj = 0 (para pelo menos um j) ou H0: (τβ)ij = 0 (para pelo menos um par i,j)

A análise de variância testará as hipóteses acima, medida pela soma quadrática

descrita conforme equação a seguir (BUTTON, 2012):

Sendo as fórmulas para cálculo das somas quadráticas dadas conforme a seguir:

21

Esses cálculos são empregados na construção da tabela de análise de variância

(ANOVA) conforme demonstrado na Tabela 2.

Tabela 2 – Tabela de Análise de Variância para um Fatorial com Dois Fatores (MONTGOMERY, RUNGER, 2012)

Fonte de Variação

Soma Quadrática

Graus de Liberdade

Média Quadrática F0

A SQA a – 1 MQA = SQA a - 1

MQA

MQE

B SQB b – 1 MQB = SQB b - 1

MQB

MQE

Interação SQAB (a – 1)(b – 1)

MQAB

MQE

Erro SQE ab(n – 1)

Total SQT abn - 1

Para a análise da significância dos fatores e interações nos resultados, deve ser verificado se as hipóteses nulas H0: τi = 0, ou H0: βj = 0, ou H0: (τβ)ij = 0 são verdadeiras. Dessa forma, a hipótese nula será rejeitada se:

- F0 > Fα,a-1,ab(n-1) com um nível de significância α para H0: τi = 0 - F0 > Fα,b-1,ab(n-1) com um nível de significância α para H0: βj = 0 - F0 > Fα,(a-1)(b-1),ab(n-1) com um nível de significância α para H0: (τβ)ij = 0

Em que Fα,a-1,ab(n-1) , Fα,b-1,ab(n-1) e Fα,(a-1)(b-1),ab(n-1) são tabelados.

Quando temos a rejeição da hipótese nula, concluímos que os fatores e suas interações

influenciam significativamente a resposta dos resultados.

Outro ponto de avaliação para identificar se os fatores e suas interações são

estatisticamente significativos é o valor p obtido para cada fator e interação por meio dos

MQE = SQE ab(n – 1)

MQAB = SQAB (a – 1)(b – 1)

22

dados da tabela de Anova, no qual consiste no menor nível de significância que levaria à

rejeição da hipótese nula H0 para os dados fornecidos; ou seja, o valor p é o menor valor de α

em que os dados são significantes, em função dos valores da estatística de teste t. Dessa

forma, quando utilizamos α = 0,05, dizemos que o fator foi significativo para o processo se o

valor de p for inferior a 0,05 e dizemos que ele foi marginalmente significativo se o valor de p

estiver compreendido entre 0,05 e 0,1.

Uma forma de visualização rápida e clara dos efeitos que são estatisticamente

importantes é obtida pelo gráfico de Pareto, em que as barras que estiverem à direita da linha

vertical divisória (p = 0,05) indicam que os respectivos fatores são estatisticamente

significativos.

Pareto Chart of Standardized Effects; Variable: FLUIDEZ

2**(2-0) design; MS Pure Error=61,74

FLUIDEZ

Effect Estimate (Absolute Value)

,1799831

,5399492

,935912

p=,05

1by2

(1)CONC

(2)TEMP

-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Figura 1 – Gráfico de Pareto em função dos valores da estatística de teste t (CALADO, MONTGOMERY, 2003).

2.1.2 Planejamento Fatorial 2k

Este planejamento estuda mais de dois fatores, com dois níveis para cada fator,

utilizando-se n réplicas. Ele é aplicado em experimentos que possuem muitas variáveis que

podem afetar a resposta do processo, sendo empregado normalmente nos estágios iniciais da

pesquisa (BUTTON, 2012).

Usando o mesmo exemplo do item 2.1.1, com a inclusão de um terceiro fator,

podemos estudar o efeito no teor de um medicamento no processo de mistura com a variação

da rotação do misturador, do tempo de mistura e da taxa de ocupação do misturador, podendo

assim definir as seguintes informações:

Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados; Variável: Fluidez

Estimativa do efeito (valor absoluto)

23

- Variável de resposta: teor do medicamento,

- Fatores: A - Rotação do misturador (R), B - Tempo de mistura (T) e C - Taxa de

ocupação do misturador (O)

- Níveis dos fatores: R-1 = 15 rpm e R+1 = 18 rpm, T-1 = 15 minutos e T+1 = 20 minutos

e : O-1 = 50% e O+1 = 75% em que -1 e +1 correspondem aos níveis inferior e superior,

respectivamente, para cada fator.

A matriz de planejamento para esse experimento será dada conforme a Tabela 3, neste

caso, como temos 3 fatores e 2 níveis, o planejamento será 23 = 8 tratamentos, ou seja, 8

ensaios a serem realizados.

Tabela 3 – Matriz de Planejamento Fatorial 23

Tratamento Rotação do misturador

Tempo de mistura Taxa de ocupação

1 R-1 = 15 rpm T-1 = 15 minutos O-1 = 50 % 2 R+1 = 18 rpm T-1 = 15 minutos O-1 = 50 % 3 R-1 = 15 rpm T+1 = 20 minutos O-1 = 50 % 4 R-1 = 15 rpm T-1 = 15 minutos O+1 = 75 % 5 R+1 = 18 rpm T+1 = 20 minutos O-1 = 50 % 6 R+1 = 18 rpm T-1 = 15 minutos O+1 = 75 % 7 R-1 = 15 rpm T+1 = 20 minutos O+1 = 75 % 8 R+1 = 18 rpm T+1 = 20 minutos O+1 = 75 %

O modelo estatístico para o planejamento com três fatores e dois níveis é dado por

(CALADO, MONTGOMERY, 2003):

Yijkl = µ + τi + βj + γk + (τβ)ij + (τγ)ik + (βγ)jk + (τβγ)ijk + εijkl

Em que: i = 1,.., a representa os níveis de A j = 1,.., b representa os níveis de B k = 1,.., c representa os níveis de C l = 1,.., n representa as réplicas µ é o efeito médio global τi é o efeito do fator A βj é o efeito do fator B γk é o efeito do fator B (τb)ij é o efeito da interação de A e B (τγ)ik é o efeito da interação de A e C (βγ)jk é o efeito da interação de B e C (τβγ)ijk é o efeito da interação de A, B e C εijkl é o erro aleatório com uma distribuição normal

24

Quando temos muitos fatores em estudo, muitos cálculos devem ser realizados para

obtermos as somas quadráticas e montarmos a Tabela de análise de variância, levando

bastante tempo para a conclusão. Dessa forma os dados obtidos nos estudos são analisados

utilizando pacotes computacionais (Minitab, Statistica, por exemplo), que têm a capacidade

de realizar todos os cálculos e de fornecer as respostas de forma rápida e correta, utilizando

toda a base teórica aqui apresentada. Sendo assim, não serão apresentadas as equações da

obtenção das somas quadráticas para o planejamento fatorial 23 e nem a tabela da análise de

variância (MONTGOMERY, RUNGER, 2012).

25

3 CONTROLE ESTATÍSTICO DE PROCESSO

O controle estatístico de processo (CEP) foi iniciado formalmente em torno de 1924,

em que a técnica de gráfico de controle foi desenvolvida e aplicada nos Bell Telephone

Laboratories por Walter A. Shewhart. Esta técnica na época foi muito utilizada, pelo fato de

ser de fácil elaboração e utilização. Por muitas vezes, seu uso foi feito de modo errado,

servindo apenas como ilustrações em paredes, não sendo utilizada para avaliação e

monitoramento dos processos (COSTA et al, 2005).

O CEP é um conjunto de ferramentas utilizadas na avaliação e melhoria contínua dos

processos, pela redução da variabilidade e obtenção da estabilidade. Em todos os processos de

produção, sempre existirá uma variabilidade natural inerente ao processo. No entanto,

processos bem planejados e controlados estarão suscetíveis à menor variabilidade, não

comprometendo assim os resultados. Processos não controlados apresentarão um alto nível de

variabilidade, aumentando assim a possibilidade de desvios de produção. (MONTGOMERY,

2009). Essa variabilidade natural é um conjunto de pequenas pertubações no processo que não

são possíveis de serem eliminadas, denominada de causas aleatórias. Dessa forma, quando um

processo apresenta apenas variabilidade natural, oriunda de causa aleatória, denomina-se que

o processo está sob controle estatístico.

Além da variabilidade natural, o processo também está sujeito a outros tipos de

variabilidade, ocasionando maiores pertubações, chamadas de causas especiais. Essas causas

especiais geram um nível alto de desvios no processo, podendo-se dizer assim que o processo

está fora de controle. Segundo Montgomery (2009), as fontes das causas especiais são

geralmente provenientes de três fatores: máquinas ajustadas ou controladas de maneira

inadequada, erros do operador ou matéria-prima defeituosa.

Na indústria farmacêutica, devido a característica dos medicamentos fabricados,

outros fatores podem ser fontes da causas especiais, podemos destacar: qualificação de

fornecedores não realizada ou concluída, condições ambientais (exemplo: temperatura e

umidade) fora da especificação e validação de processo de etapas anteriores a do estudo não

realizada ou concluída.

Na Figura 2a, é ilustrado um processo que está sob controle estatístico, ou seja,

apresenta apenas causas aleatórias atuando no processo. Como resultado, temos que a média

está alinhada ao valor-alvo esperado e com um desvio-padrão sob controle. Já na Figura 2b, é

ilustrado um processo que está fora de controle; ou seja, apresenta causas especiais atuando

26

no processo, gerando um deslocamento da média, afastando assim do valor-alvo e

aumentando o desvio padrão (COSTA et al, 2005).

Figura 2 – Gráfico do processo - a: isento de causas especiais e b: causa especial altera a

média do processo (COSTA et al 2005).

A aplicação do CEP nos processos busca a detecção, de forma rápida, da ocorrência de

causas especiais, tornando possível a investigação e tomada de decisão antes que muitas

unidades sejam produzidas com desvios de produção. Dessa forma, o gráfico de controle é

uma das ferramentas utilizadas para esse monitoramento de forma rápida, sendo aplicado on-

line nos processos, garantindo um monitoramente constante.

Alguns autores nos últimos anos têm aplicado o controle estatístico de processo como

ferramenta de monitoramento e validação de processos nas indústrias farmacêuticas. Podemos

a

b

27

destacar o estudo realizado por ALENCAR et al. (2004 e 2007), que aplicaram o controle

estatístico de processo para a validação do processo de compressão de glibenclamida e no

monitoramento do processo de compressão de captopril. Já NUNES NETO et al. (2010) e

Lima et al. (2011) utilizaram o controle estatístico de processo para o monitoramento do

envase de tintura de iodo e da produção de comprimidos de dipirona, respectivamente.

Os gráficos de controle são representações gráficas que apresentam os valores de

medição de uma variável de qualidade de um processo no eixo vertical versus o número da

amostra ou o tempo no eixo horizontal. Os pontos plotados nesses gráficos são então ligados

por linhas retas sequencialmente. Os gráficos apresentam também uma linha média (LM) que

representa o valor médio da variável de qualidade, e outras duas linhas denominadas limite

superior de controle (LSC) e limite inferior de controle (LIC). Na avaliação do gráfico de

controle, dizemos que um processo está sob controle se todos os pontos estiverem

compreendidos entre o LSC e o LIC. Caso algum ponto que esteja fora destes limites de

controle dizemos que o processo está fora de controle, sendo necessária assim a investigação

da possível causa ou causas especiais e ação corretiva para eliminar essa variabilidade.

De acordo com COSTA et al. (2005), usualmente são utilizados dois tipos de gráfico

de controle para monitorar o processo: um denominado gráfico da média para monitorar a

centralidade, ou seja, quanto a média do processo está próxima da média de controle, e o

gráfico de amplitude R para monitorar a dispersão (variabilidade).

Para construção do gráfico de média são estabelecidas como modelo as seguintes

equações (MONTGOMERY, 2009):

Para construção do gráfico da amplitude R são estabelecidas como modelo as

seguintes equações:

xx

xx

LSC = D4R

LM = R

LIC = D3R

LSC = D4R

LM = R

LIC = D3R

LSC = x + A2R

LM = x

LIC = x - A2R

LSC = x + A2R

LM = x

LIC = x - A2R

28

Em que é a média das médias do processo; é a amplitude média; A2 D3 e D4 são

constantes tabuladas para vários tamanhos de amostra.

Existem muitas situações em que o gráfico de médias e de amplitudes é substituído

pelos gráficos de controle para unidades individuais e gráfico de amplitude móvel,

respectivamente. Dessa forma, nas equações descritas anteriormente, o desvio-padrão é

substituído pela amplitude móvel.

Montgomery (2009) descreve alguns exemplos dessa aplicação:

- Toda unidade produzida é inspecionada por tecnologia de inspeção e medição automática,

não sendo necessário a formação de subgrupos.

- Taxa de produção muito lenta, não sendo interessante acumular tamanhos de amostra n > 1

para análise.

- Medidas repetidas do processo são diferentes apenas por erro de laboratório ou análise.

- Várias medidas são realizadas em uma mesma unidade do produto.

Dessa forma, para construção do gráfico de controle para unidades individuais, são

estabelecidas como modelo as seguintes equações (MONTGOMERY, 2009):

Para construção do gráfico de amplitude móvel são estabelecidas como modelo as

seguintes equações:

Em que é a média do processo; é a média das amplitudes móveis; d2 D3 e D4

constantes tabuladas para tamanhos de amostra n = 1.

RRxx

LSC = x + 3MRd2

LM = x

LIC = x - 3MRd2

LSC = x + 3MRd2

LM = x

LIC = x - 3MRd2

xx MRMR

LSC = D3MR

LM = MR

LIC = D4MR

LSC = D3MR

LM = MR

LIC = D4MR

29

3.1 Análise dos Gráficos de Controle

Walter A. Shewhart quando criou os gráficos de controle propôs uma regra de decisão

para avaliação desses gráficos, em que um ponto amostral fora dos limites de 3 sigma

significa que o operador deve intervir no processo em buscas de causas especiais, significando

que o processo está fora de controle.

A indicação de uma condição fora de controle pode ser confirmada quando um ou

mais pontos se localizarem além dos limites de controle ou quando os pontos registrados nos

gráficos exiberem algum padrão não aleatório. Dessa forma, para considerarmos que um

processo está sob controle, os pontos nos gráficos devem apresentar uma distribuição aleatória

em torno da linha média, não existindo padrões não aleatórios como pontos em fila (sequência

crescente ou descrescente), comportamento cíclico ou pontos fora dos limites de controle

(ALENCAR, 2007).

Um conjunto de regras de decisão são utilizadas para a detecção de padrões não

aleatórios em gráficos de controle. O Western Eletric Handbook determina quatro regras para

se concluir que o processo está fora de controle, são elas (MONTGOMERY, 2009):

1 – Um ponto se localiza fora dos limites de controle três sigma;

2 – Dois, em três pontos consecutivos, localizam-se além dos limites de alerta dois

sigma;

3 – Quatro, em cinco pontos consecutivos, localizam-se a uma distância de um sigma

ou mais em relação à linha média; ou

4 – Oito pontos consecutivos se localizam de um mesmo lado de linha média.

Essas regras de decisão são geralmente utilizadas para aumentar a sensibilidade dos

gráficos de controle, em que pequenas mudanças no processo podem ser observadas mais

rapidamente. No entanto, essas regras sensibilizantes devem ser utilizadas com cautela, pois

um número excessivo de alarmes falsos pode surgir e prejudicar a eficiência dos programas de

controle estatístico de processo.

3.2 Análise da Capacidade do Processo

A análise da capacidade do processo é dada pela análise e quantificação da

variabilidade do processo em relação as especificações do produto. Usualmente a medida da

capacidade do processo é avaliada na dispersão seis sigma na distribuição dos atributos de

qualidade do produto (MONTGOMERY, 2009).

30

Os índices de capacidades são adimensionais e os mais utilizados são:

- Cp = LSE – LIE 6σ

denominado índice da capacidade de um processo bilateral, que mede a dispersão das

especificações em relação a dispersão seis sigma.

- Cpk = mín(Cps, Cpi)

Cps = LSE - µ

3σ

Cpi = µ − LIE 3σ

denominado índice da capacidade de um processo unilateral, que avalia a centralização do

processo.

Nas equações acima, σ é o desvio-padrão; LSE é o limite superior especificado; LIE é

o limite inferior especificado e µ é o valor médio do processo.

Após o cálculo das razões de capacidade de um processo, o valor encontrado deve ser

comparado a Tabela 4, no qual são apresentados diversos valores de índices de capacidade do

processo e número de falhas associadas em parte por milhão para um processo normalmente

distribuído que está sob controle estatístico, verificando assim a capacidade do processo em

produzir unidades que atendam a especificação.

Costa et al (2005), classifica o processo de acordo com o valor de Cpk (que no caso de

processos com especificação bilateral centrado, coincide com o valor de Cp):

- Cpk > 1,33 corresponde a um processo capaz;

- 1 < Cpk < 1,33 corresponde a um processo razoavelmente capaz,

- Cpk < 1 corresponde a um processo incapaz.

Nos últimos anos, muitas empresas tem adotado critérios mais rígidos para avaliar

seus processos. Como exemplo, podemos destacar o programa seis sigma da Motorola, que

exige que a razão da capacidade do processo seja no mínimo 2,0 (MONTGOMERY, 2009).

31

Tabela 4 – Valores de índice da capacidade de um processo e falhas associadas (em ppm defeituosas) para um processo (MONTGOMERY, 2009)

Índice de Capacidade do Processo

Falhas do Processo (em ppm defeituosas) Especificação Unilaterais Especificações Bilaterais

0,25 226.628 453.255 0,50 66.807 133.614 0,60 35.931 71.861 0,70 17.865 35.729 0,80 8.198 16.395 0,90 3.467 6.934 1,00 1.350 2.700 1,10 484 967 1,20 159 318 1,30 48 96 1,40 14 27 1,50 4 7 1,60 1 2 1,70 0,17 0,34 1,80 0,03 0,06 2,00 0,0009 0,0018

32

4 FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Os medicamentos são preparações farmacêuticas destinadas a diagnosticar, prevenir,

curar doenças ou aliviar seus sintomas, sendo produzidos com rigoroso controle técnico para

atender às especificações determinadas pela ANVISA (BRASIL, 2010c).

Os medicamentos podem ser obtidos desde soluções simples até sistemas complexos

de liberação de fármacos. Para um tratamento eficaz de uma doença, os medicamentos devem

ser desenvolvidos considerando vários fatores, que podem ser divididos em três categorias

(AULTON, 2005):

- considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que afetam a absorção de um

fármaco a partir de diferentes vias de administração;

- fatores vinculados ao fármaco, como a propriedades físicas e químicas;

- considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas a sintomatologia clínica a ser

tratada e aos fatores vinculados ao paciente.

A via de administração de medicamentos mais utilizada é a via oral, e entre as forma

farmacêuticas mais empregadas os comprimidos são os mais aplicados. Em 1843 foi

construída a primeira máquina de compressão de pós para obtenção de comprimidos, desde

então, a indústria farmacêutica vem desenvolvendo e investindo nesta forma farmacêutica

(AULTON, 2005).

Comprimidos por definição é uma preparação sólida, contendo uma dose única de um

ou mais componentes ativos e por um conjunto de outras substâncias (excipientes), obtidas

por compressão de volumes homogêneos de partículas (AULTON, 2005).

A obtenção de comprimidos pode ser realizada por compressão direta de uma mistura

do(s) fármaco(s) com os excipientes ou por compressão de material previamente granulado.

O emprego do processo de granulação tem a finalidade de modificar as características

do complexo farmacêutico, transformando partículas de pós em agregados sólidos mais ou

menos resistentes e porosos, denominados granulados.

33

4.1 Mistura

O processo de mistura consiste na mistura de dois ou mais pós para obter um produto

final homogêneo. A mistura ocorre pelos processos de difusão, convexão e deslocamento por

deslizamento (PRISTA et al, 2011).

A difusão consiste na distribuição de partículas ao acaso na mistura, já a convexão é o

movimento de grupos de partículas de um lugar para outro, podendo ter fragmentação deste

grupo de partículas e o deslocamento por deslizamento consiste no deslizamento das

partículas na mistura seguindo um plano definido, esses processos estão demonstrados na

Figura 3 (PRISTA et al, 2011).

Figura 3 – Distribuição de partículas na mistura: A – Difusão, B – Convexão e C –

Deslocamento por deslizamento (PRISTA et al, 2011).

O processo de mistura depende de diversos fatores, como: tipo de misturador,

quantidade dos componentes, características físicas e químicas dos componentes e tempo de

mistura. Desta forma, devem ser observados todos esses fatores para obtermos uma mistura

homogênea ideal, conforme Figura 4a. No entanto, é muito difícil obter esse tipo de

distribuição uniforme, sendo o mais observado a mistura ilustrada na Figura 4b, onde temos

uma mistura aleatória, que pode ser definida como aquela na qual a probabilidade de escolher

34

um tipo de partícula específico é a mesma em todos os pontos da mistura e é igual à

proporção das partículas na mistura total (AULTON, 2005).

Figura 4 - Estados diferentes da mistura de pó: (a) mistura homogênea ideal e (b) mistura aleatória (AULTON, 2005).

Para avaliação da mistura é necessária uma medida quantitativa do grau da mistura,

que é obtida pela análise do teor do princípio ativo em diversos pontos da mistura, onde esses

resultados são avaliados estatisticamente com a obtenção do desvio padrão das amostras a

partir da composição média. Nessa avaliação é necessário definir o tamanho da amostra, no

qual deve ser o mais representativo possível da região onde foi coletada e os locais de

retiradas dessas amostras, que podem ser obtidas durante a descarga do produto em tempo

distintos ou retiradas diretamente do misturador com auxílio de um coletor de amostras

apropriado (LACHMAN et al, 2001).

4.2 Processo de Granulação

A granulação é aplicada com a finalidade de prevenir a segregação dos constituintes de

uma mistura, melhorar as propriedades de fluxo da mistura e melhorar as características de

compactação da mistura (AULTON, 2005).

Os métodos de granulação são divididos em via úmida e por via seca. Na granulação

por via úmida, um líquido é adicionado ao pó ou a mistura de pós e na granulação por via

seca, não são utilizados líquidos (AULTON, 2005).

(a) (b)(a) (b)

35

4.2.1 Granulação Via Úmida

O processo de granulação por via úmida envolve quatro fases (PRISTA et al, 2011):

- Umedecimento dos pós;

- Granulação da massa úmida;

- Secagem dos grânulos úmidos;

- Calibração do granulado.

O(s) fármaco(s) e os excipientes são tamisados e misturados em equipamentos

específicos para granulação por via úmida, em seguida é adicionado o líquido de granulação

para umedecimento dos pós e formação de uma massa úmida. O líquido de granulação,

geralmente pode ser a água ou álcool etílico, que pode ser adicionado com um agente

aglutinante (PRISTA et al, 2011).

Após a etapa de umedecimento dos pós a massa úmida deve ser granulada através de

tamises, moinhos ou granuladores, a fim de se obter granulados úmidos de tamanho menor

que facilitará a secagem.

A etapa de secagem é realizada em leito fluidizado ou estufas, com circulação de ar e

temperatura entre 30 e 50 oC, a fim de se obter umidade residual do granulado entre 1 e 3%. A

temperatura utilizada não deve ser alta, pois alguns compostos podem sofrer alteração pelo

calor.

A calibração do granulado após a secagem é realizada em tamises, moinhos ou

granuladores, a fim de fragmentar grânulos que se aglomeraram durante a secagem e também

para padronizar o tamanho final deste granulado (PRISTA et al, 2011).

4.2.2 Granulação Via Seca

A granulação por via seca é empregada quando o fármaco é sensível a umidade dos

líquidos de granulação ou ao calor da operação de secagem ou são extremamente solúveis no

líquido de granulação, não sendo passível de granulação por via úmida (SOARES, 1999).

O processo de granulação por via seca pode ser realizado por dois métodos:

- Compressão;

- Compactação em rolos.

36

O(s) fármaco(s) e os excipientes são tamisados e misturados em equipamentos

específicos e são submetidos a máquinas compressoras resistentes com a formação de

comprimidos grandes ou são submetidos a um compactador em rolos onde o pó é pressionado

entre dois rolos, formando uma lâmina de material. Após o emprego de um dos processos

descritos acima o material obtido é submetido a trituração e o granulado é selecionado por

tamisação (AULTON, 2005).

4.3 Processo de Compressão

Os comprimidos são obtidos por máquinas de comprimir, denominadas compressoras,

que são classificadas como excêntricas ou rotativas.

4.3.1 Compressora Excêntrica

As compressoras excêntricas possuem uma única matriz e um par de punções, sua

produtividade é baixa, em torno de 200 comprimidos por minuto e sua aplicação é realizada

apenas na fase de desenvolvimento do produto ou em produção de lotes de pequena escala

(AULTON, 2005).

Figura 5 - Compressora excêntrica (AULTON, 2005).

37

O processo de compressão em uma compressora excêntrica se resume a seis fases

principais, conforme Figura 5 (SOARES, 1999 e AULTON, 2005):

- alimentação (a matriz é preenchida mediante simples fluxo pelo complexo

farmacêutico a ser comprimido);

- compactação (o punção superior inicia o movimento de decida compactando o

complexo);

- compressão propriamente dita (o punção inferior permanece imóvel enquanto o

punção superior desce e comprime o material com força);

- ejeção (o punção superior retorna a sua posição inicial, o punção inferior sobe

conduzindo o comprimido ao nível superior da matriz);

- expulsão (já completamente fora da matriz, o comprimido é expulso com o retorno

do alimentador a posição inicial);

- pré-alimentação (retorno do punção inferior e início da alimentação com o retorno

parcial do alimentador).

4.3.2 Compressora Rotativa

As compressoras rotativas possuem várias matrizes e vários pares de punções,

podendo variar de 3 conjuntos até 60 ou mais. Esses conjuntos estão dispostos circularmente

na mesa rotativa e giram com o funcionamento da máquina. As compressoras rotativas são

empregados na produção de lotes grandes em que a alta produtividade é necessária, obtendo

produção superior a 10.000 comprimidos por minuto.

O processo de compressão em uma compressora rotativa se resume em algumas fases

principais (Figura 6), são elas:

- alimentação: os punções superiores estão elevados e os punções inferiores estão na

posição mais baixa sobre a guia de enchimento, deixando assim o espaço na matriz para ser

preenchida com granulado em excesso, mediante fluxo por gravidade e com auxílio de um

distribuidor forçado. Após esta etapa os punções inferiores serão empurrados para cima de

modo a remover o excesso de granulado da matriz, deixando o volume correto para ser

comprimido.

- pré-compressão: o punção superior inicia o movimento de decida e o punção inferior

inicia o movimento de subida, com auxílio das rodas superior e inferior de pré-compressão

38

respectivamente, realizando assim a pré-compressão do granulado e eliminando o ar retido

entre os granulados;

- compressão principal: o punção superior inicia o movimento de decida e o punção

inferior inicia o movimento de subida, com auxílio das rodas superior e inferior de

compressão principal respectivamente, realizando assim a compressão do granulado,

formando o comprimido;

- ejeção: o punção superior retorna a sua posição inicial, o punção inferior sobe com

auxílio da rampa de extração conduzindo o comprimido ao nível superior da matriz;

- expulsão: já completamente fora da matriz, o comprimido é expulso com auxílio do

extrator e assim o ciclo é reiniciado.

Figura 6 – Processo de compressão de uma compressora rotativa (GUERGOLETT, 2004).

4.4 Controle de Qualidade de Comprimidos

Os comprimidos, assim como todas as formas farmacêuticas, devem ser testados para

verificar sua qualidade, de modo que se consiga obter a ação esperada do medicamento

quando administrado ao paciente. Os testes a serem realizados nos comprimidos estão

contidos nas farmacopéias e podem também ser desenvolvidos alguns testes adicionais pelo

fabricante do medicamento. Os testes mais importantes são os químicos e os físicos, como

dosagem do componente ativo, a avaliação da uniformidade de conteúdo, dissolução, peso,

dureza, espessura, diâmetro, friabilidade e desintegração. Abaixo está descrito alguns desses

testes.

39

4.4.1 Determinação da Uniformidade de Conteúdo (BRASIL, 2010b)

A determinação da uniformidade de conteúdo é utilizada para assegurar a

administração de doses corretas ao paciente. Cada unidade do lote de um medicamento deve

conter quantidade do componente ativo próxima da quantidade declarada. O teste de

uniformidade de conteúdo permite avaliar a quantidade de componente ativo em unidades

individuais do lote e verificar se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas.

Esse tipo de teste é aplicado em formas farmacêuticas com um único fármaco ou com

mais de um componente ativo. Sendo aplicado a avaliação individualmente, para cada

componente ativo do produto.

4.4.2 Determinação da Dissolução (BRASIL, 2010b)

O teste de dissolução é utilizado para determinar a porcentagem de substância ativa

dissolvida no meio de dissolução quando o produto é submetido à ação de aparelhagem

específica (dissolutor), dentro de um período de tempo determinado e sob condições

experimentais especificadas, utilizando 6 comprimidos. O resultado é expresso em

porcentagem de substância ativa da quantidade declarada no rótulo. A Tabela 5 descreve os

critérios de aceitação.

Tabela 5 – Critério de Aceitação do teste de dissolução (BRASIL, 2010b)

Estágio Número de amostras testadas

Critério de aceitação

E1 6 Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a Q + 5%

E2 6 Média de 12 unidades (E1 + E2) é igual ou maior que Q e nenhuma unidade apresenta resultado inferior a Q – 15%.

E3 12

Média de 24 unidades (E1 + E2 + E3) é igual ou maior do que Q, não mais que duas unidades apresentam resultados

inferiores a Q – 15% e nenhuma unidade apresenta resultado inferior a Q – 25%.

O termo Q corresponde à quantidade dissolvida de fármaco, especificada na monografia individual, expressa como porcentagem da quantidade declarada.

40

Caso seja obtido resultado diferente do estabelecido para os estágio E1, novos

comprimidos devem ser testados e novos critérios de aceitação são estabelecidos de acordo

com os estágios E2 e E3.

4.4.3 Determinação do Peso (BRASIL, 2010b)

A determinação do peso consiste em verificar se os comprimidos de um mesmo lote

apresentam uniformidade de peso. Na realização deste teste deve ser utilizada balanças de

sensibilidade adequada para a realização das pesagens.

Para a realização do teste, são pesados individualmente 20 comprimidos e determinado

o peso médio. Os valores encontrados devem está dentro dos limites especificados na Tabela

6, podendo ser tolerado no máximo duas unidades fora destes limites, em relação ao peso

médio, porém, nenhuma poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas.

Tabela 6 - Critérios de avaliação da determinação do peso de comprimidos (BRASIL, 2010b)

Peso Médio Limite de Variação 80 mg ou menos ± 10,0%

mais que 80 mg e menos que 250 ± 7,5% 250 mg ou mais ± 5,0%

4.4.4 Determinação da Dureza (BRASIL, 2010b)

O teste de dureza determina a resistência dos comprimidos ao esmagamento ou à

ruptura sob pressão radial. A dureza de um comprimido é proporcional à força de compressão

e inversamente proporcional à sua porosidade.

O teste consiste em testar 10 comprimidos individualmente à ação de um aparelho que

meça a força, aplicada diametralmente, necessária para esmagá-lo. A força é medida em

newtons (N). O resultado deve ser expresso como a média dos valores obtidos nas

determinações.

4.4.5 Determinação da Friabilidade (BRASIL, 2010b)

O teste de friabilidade determina a resistência dos comprimidos à abrasão, quando

submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica (friabilômetro). Este teste deve ser

aplicado somente em comprimidos não revestidos.

41

O teste consiste em pesar com exatidão 20 comprimidos com peso médio igual ou

inferior a 0,65g, ou 10 comprimidos com peso médio superior a 0,65 g e submeter ao

friabilômetro por 100 rotações.

Após conclusão, remover qualquer resíduo de pó dos comprimidos, e realizar nova

pesagem. A diferença entre o peso inicial e o final representa a friabilidade, medida em

função da porcentagem de pó perdido.

4.4.6 Determinação da Desintegração (BRASIL, 2010b)

O teste de desintegração é utilizado para verificar se os comprimidos se desintegram

dentro do limite de tempo especificado.

O teste consiste em submeter seis comprimidos à ação de aparelhagem específica

(desintegrador) sob condições experimentais padronizadas.

Cada comprimido deve ser colocado em cada um dos seis tubos da cesta do

desintegrador, adicionar um disco a cada tubo e acionar o aparelho, utilizando água mantida a

37 ± 1 ºC como líquido de imersão, ou outro líquido, de acordo com o especificado na

monografia do medicamento por um determinado tempo, de acordo com a especificação,

geralmente 30 minutos. Ao final do tempo especificado todos os comprimidos devem estar

completamente desintegrados.

42

5 HISTÓRICO DE REGUMENTAÇÃO DO PROCESSO DE VALIDAÇÃO NO

BRASIL

Em 1976 foi publicada a Lei no 6.360, estabelecendo que as empresas produtoras de

medicamentos, drogas, insumos farmacêuticos, correlatos, cosméticos, perfumes, saneantes

domissanitários, produtos destinados à correção estética passavam a ser submetidas às normas

de vigilância sanitária e para funcionar deveriam ser autorizadas pelo Ministério da Saúde e

licenciadas pelo órgão sanitário dos estados em que se localizavam. Nesta lei também foi

estabelecido que todos os produtos enquadrados nas classificações acima deveriam ser

registrados junto ao Ministério da Saúde e as empresas produtoras deveriam ter um

responsável técnico.

Então, a partir de 1976 o Brasil passou a controlar os produtos sujeitos a vigilância

sanitária, no entanto, somente em março de 1995, foi publicada a portaria nº 16, primeira

legislação brasileira que determinava que as indústrias farmacêuticas deveriam cumprir as

diretrizes estabelecidas no Guia de Boas Práticas de Fabricação - BPF aprovado pela

Assembléia Mundial de Saúde em maio de 1975 e revisada em Genebra em 1992. Nesta

portaria, também foi publicado o primeiro roteiro de inspeção para a indústria farmacêutica.

No entanto, pouco se desenvolveu até 1999, quando foi publicada a Lei no 9.782,

criando a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), com a finalidade institucional

de “promover a proteção da saúde da população por intermédio do controle sanitário da

produção e da comercialização de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária,

inclusive dos ambientes, dos processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados”.

Com essa criação, o Brasil retomou efetivamente o controle sobre os produtos sujeitos a

vigilância sanitária, e novos conceitos foram adotados e muitas leis e resoluções foram e

continuam sendo criadas visando a busca contínua da proteção a saúde.

A ANVISA passou a regular diversos segmentos industriais, como o de cosméticos,

saneantes e farmacêutico. Em 16/07/2001 foi publicada a resolução RDC nº 134, a segunda

legislação relacionada as Boas Práticas de Fabricação (BPF) na indústria farmacêutica, no

qual determinava que todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos o cumprimento

das diretrizes estabelecidas no regulamento técnico das boas práticas para a fabricação de

medicamentos. Desta forma, foi iniciado efetivamente no Brasil o controle sobre as indústrias

farmacêuticas no que se refere as Boas Práticas de Fabricação.

43

As Boas Práticas de Fabricação é um conjunto de diretrizes que visa assegurar que os

produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade

apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro do produto. O cumprimento das

BPF visa diminuir os riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem

ser detectados pela realização de ensaios nos produtos terminados. Os riscos são classificados

por: contaminação-cruzada, contaminação por partículas e troca ou mistura de produto.

A resolução RDC nº 134/2001 foi dividida em três partes, são elas: Gerenciamento da

Qualidade na Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais, Boas Práticas na

Produção e Controle de Qualidade e diretrizes suplementares. Na parte referente a diretrizes

suplementares foi introduzido o termo validação, que por definição é um ato documentado

que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação, ou sistema

realmente conduza aos resultados esperados.

A resolução RDC nº 134/2001 passou por modificações e foi revogada pela resolução

RDC nº 210 de 4/08/2003 e posteriormente também foi revogada pela resolução RDC nº17 de

16/04/2010, no qual está vigente atualmente.

A resolução RDC nº17 de 16/04/2010 foi dividida em 9 títulos, nos quais abrangem os

tópicos principais relacionados a BPF. O tema validação passou a ser destaque nesta

resolução, passando de apenas um item da 3o parte – Diretrizes suplementares nas resoluções

RDC nº 134/2001 e nº 210/2003 para ser um título, com isso, o nível de detalhamento do

assunto validação foi ampliado e assumiu uma grande importância na BPF.

A resolução RDC nº17/2010 determina que os princípios básicos da garantia da

qualidade para a produção de produtos adequados ao uso pretendido, são:

I - a qualidade, a segurança e a eficácia devem ser projetadas e definidas para o produto;

II - a qualidade não pode ser inspecionada ou testada no produto; e

III - cada etapa crítica do processo de fabricação deve ser validada. Outras etapas do processo

devem estar sob controle para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que

atendam a todas as especificações definidas e requisitos de qualidade.

Desta forma, fica evidente que com a validação de processo realizada, um fabricante

de medicamento pode estabelecer com confiança que os produtos fabricados por ele irão

consistentemente atender as suas especificações.

44

5.1 Validação de Processo

A validação de processo é essencial para demonstrar que um processo de fabricação

operando sob condições definidas é capaz de produzir de forma consistente

um produto que atenda os requisitos de qualidade especificados (NASH, 2003).

De acordo com a resolução RDC nº17 de 16/04/2010 a validação de processos pode

ser realizada seguindo duas abordagens básicas, são elas:

- baseada em evidências obtidas por meio de testes (validação concorrente e prospectiva)

- baseada na análise de dados históricos (validação retrospectiva).

A utilização da validação retrospectiva não está sendo mais recomendada, devido não

se avaliar e/ou testar todas as possibilidades de um processo, tornando o suscetível a desvios.

A resolução RDC nº17/2010 descreve que a validação concorrente deve ser realizada

durante a rotina de produção de produtos destinados à venda, já a validação prospectiva deve

ser realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto e a validação retrospectiva

deve ser realizada fazendo a avaliação de dados de produção passadas.

Algumas metodologias são empregadas na validação concorrente e na validação

prospectiva conforme descrito abaixo:

I - testes exaustivos do produto, o qual pode envolver amostragem abrangente (com a

estimativa dos limites de confiança para os resultados individuais) e a demonstração da

homogeneidade intra e entre lotes;

II - simulação das condições do processo;

III - testes de desafio/pior caso, os quais determinam a robustez do processo; e

IV - controle dos parâmetros do processo monitorados durante as corridas normais de

produção para se obter informações adicionais sobre a confiabilidade do processo.

Antes de iniciar a validação de processo os equipamentos e utilidades (ar comprimido,

ar, água, vapor entre outros) devem estar qualificados e os instrumentos de medição

calibrados.

Após validação os processos devem ser submetidos à revalidação periódicas para

garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados. Deve ser realizado

também revalidação após mudanças que podem afetar o processo, procedimento, qualidade do

produto e/ou as características do produto.

45

6 METODOLOGIA

6.1 Processo de Fabricação do Medicamento Antirretroviral

O processo de fabricação do medicamento antirretroviral escolhido é por compressão

direta; ou seja, as matérias-primas são pesadas e conferidas, sendo transferidas com o auxílio

de um equipamento para transferência de pós a vácuo (Vac-u-Max), da peneira vibratória para

o Misturador em “V”, onde é realizada a etapa de mistura. Após esse processo, a mistura é

comprimida em compressora rotativa marca Fette e modelo P1200 e em seguida os

comprimidos são revestidos em Drageador, conforme fluxograma da Figura 7.

Figura 7 – Fluxograma de fabricação do medicamento antirretroviral.

Os parâmetros de qualidade escolhidos para quantificar as respostas do experimento

no processo de compressão foram o peso, espessura, diâmetro, dureza, friabilidade e

desintegração dos comprimidos. A Tabela 7 descreve as especificações do medicamento

antirretroviral em estudo, com os valores que cada parâmetro de qualidade deve alcançar.

Matérias - Primas

Peneira Vibratória

Misturador em “V”

Compressora FETTE P1200

REVESTIMENTO

Drageador

Vac-u-Max

46

Tabela 7 - Especificação dos Comprimidos do Medicamento Antirretroviral em Estudo

Variável Dependente Especificação

Peso Individual 634mg até 700mg

Peso Médio 647mg até 687mg

Espessura 5,20mm até 6,20mm

Diâmetro 11,60mm até 12,40mm

Dureza 98 N até 206 N

Friabilidade Máximo 1%

Desintegração Máximo 30 minutos

6.2 Método de Análise para os Testes Realizados

6.2.1 Determinação do Peso Médio (BRASIL, 2010b)

Determinar o peso de 20 (vinte) comprimidos individualmente em equipamento

Multicheck, marca Erweka, modelo MC2. Os valores encontrados devem ser comparados

com a especificação do produto, sendo que dos 20 comprimidos testados, podem ser toleradas

no máximo duas unidades fora desses limites, em relação ao peso médio, porém, nenhuma

poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas.

Resultado: expresso em mg

6.2.2 Determinação da Espessura

Determinar a altura em 10 (dez) comprimidos individualmente em equipamento


com a especificação do produto, sendo que para os 10 comprimidos testados, nenhum pode

estar fora da faixa especificada para o produto.

Resultado: expresso em mm

47

6.2.3 Determinação da Dureza (BRASIL, 2010b)

Determinar a dureza em 10 (dez) comprimidos individualmente em equipamento



estar fora da faixa especificada para o produto.

Resultado: expresso em N

6.2.4 Determinação do Diâmetro

Determinar o diâmetro em 10 (dez) comprimidos individualmente em equipamento



estar fora da faixa especificada para o produto

Resultado: expresso em mm

6.2.5 Determinação da Friabilidade (BRASIL, 2010b)

Determinar a friabilidade em 20 (vinte) comprimidos em friabilômetro, marca Erweka,

modelo TAR-200 com rotação de 25 rpm num período de 4 minutos. Os comprimidos devem

ser pesados antes de serem colocados no aparelho (P1) e após o teste (P2).

O resultado da análise é dado em percentual pelo cálculo (P1 - P2) x 100/P1 e deve ser

comparado com a especificação do produto, sendo que o percentual obtido deve estar abaixo

do limite especificado.

Resultado: expresso em %

6.2.6 Determinação da Desintegração (BRASIL, 2010b)

Determinar o tempo de desintegração em 06 (seis) comprimidos em Desintegrador,

marca Erweka, modelo ZT 304. Colocar cada comprimido dentro de um tubo da cesta e em

seguida colocar um disco em cada tubo da cesta. Utilizar água na temperatura de 37ºC + 2ºC

como meio de imersão e acionar o equipamentos em movimentos alternados constantes de

subida e descida.

48

O resultado da análise é dado pelo primeiro e último comprimido desintegrado, ou

seja, ponto no qual todos os fragmentos visíveis do comprimido não estejam presentes, e deve

ser comparado com a especificação do produto, sendo que o tempo do primeiro e último

comprimidos a desintegrarem devem estar abaixo do limite especificado.

Resultado: expresso em minutos e segundos

6.3 Aplicação do Planejamento de Experimento na Fase de Compressão

Foi escolhido o medicamento antirretroviral mais produzido nos últimos três anos na

indústria farmacêutica estatal objeto desse estudo, para ser estudado pela aplicação da técnica

de planejamento de experimentos.

A compressão desse medicamento antirretroviral é realizada em compressora rotativa

da marca Fette, modelo P1200, conforme Figura 8. A compressora possui diversos parâmetros

de controle, os quais são importantes na fabricação do medicamento.

Dentre todos os parâmetros da compressora, foram determinados cinco parâmetros

essenciais que podem afetar a qualidade e a produtividade do medicamento, sendo os demais

parâmetros padronizados, pois apenas controlam as funções do equipamento que não trazem

impacto no estudo a ser realizado.

Com cinco parâmetros estabelecidos, foi escolhido o planejamento fatorial 2k para ser

aplicado no estudo. Dessa forma, teremos dois níveis (mínimo e máximo) para cada um dos 5

fatores, totalizando 25 = 32 experimentos a serem realizados. Além dos 32 experimentos, foi

escolhida a realização de 3 experimentos utilizando os pontos centrais dos 5 fatores.

Como um dos objetivos é aumentar a produtividade, o aumento da velocidade de

produção é essencial para se alcançar esse objetivo. Dessa forma, está sendo proposto o

aumento da velocidade de produção de 60.000 comprimidos por hora para 80.000

comprimidos por hora, sendo esse fator considerado como um dos escolhidos.

Os cinco fatores considerados no experimento foram: 1 - velocidade de produção, 2 -

velocidade do alimentador forçado (fill-o-matic), 3 - profundidade de enchimento, 4 - altura

do cilindro de compressão principal e 5 - altura do cilindro de pré-compressão. A Tabela 8

descreve a matriz do planejamento experimental a ser estudado.

49

Figura 8 – Compressora rotativa, marca Fette – modelo P1200.

As variáveis de resposta escolhidas foram peso, espessura, dureza, diâmetro,

friabilidade e desintegração, utilizando as especificações e metodologias descritas no item 6.1

e 6.2 respectivamente.

Para realização do estudo, foi utilizado um lote industrial no L001 de tamanho de

166.750g que corresponde a 250.000 comprimidos. Os experimentos foram escolhidos

aleatoriamente, sendo que após ajuste dos parâmetros de acordo com a matriz de

planejamento, a compressora era ligada, esperavam-se aproximadamente 15 segundos para

estabilização do funcionamento da máquina, sendo realizada em seguida a coleta de 25 g da

amostra de comprimidos na calha de saída, sendo identificadas imediatamente com o número

do experimento.

50

Tabela 8 - Matriz do Planejamento de Experimentos

Teste

Velocidade de produção

(Comprimido / hora x 1000)

Velocidade do

alimentador forçado (F-O-M)

(rpm)

Profundidade de

Enchimento (mm)

Altura Cilindro

Compressão Principal

(mm)

Altura Cilindro

Pré Compressão

(mm)

1 60 25 9 1,8 3,6 2 60 25 9 1,8 5,6 3 60 25 9 2,6 3,6 4 60 25 9 2,6 5,6 5 60 25 10 1,8 3,6 6 60 25 10 1,8 5,6 7 60 25 10 2,6 3,6 8 60 25 10 2,6 5,6 9 60 35 9 1,8 3,6

10 60 35 9 1,8 5,6 11 60 35 9 2,6 3,6 12 60 35 9 2,6 5,6 13 60 35 10 1,8 3,6 14 60 35 10 1,8 5,6 15 60 35 10 2,6 3,6 16 60 35 10 2,6 5,6 17 70 30 9,5 2,2 4,6 18 70 30 9,5 2,2 4,6 19 70 30 9,5 2,2 4,6 20 80 25 9 1,8 3,6 21 80 25 9 1,8 5,6 22 80 25 9 2,6 3,6 23 80 25 9 2,6 5,6 24 80 25 10 1,8 3,6 25 80 25 10 1,8 5,6 26 80 25 10 2,6 3,6 27 80 25 10 2,6 5,6 28 80 35 9 1,8 3,6 29 80 35 9 1,8 5,6 30 80 35 9 2,6 3,6 31 80 35 9 2,6 5,6 32 80 35 10 1,8 3,6 33 80 35 10 1,8 5,6 34 80 35 10 2,6 3,6 35 80 35 10 2,6 5,6

Após a conclusão dos 35 experimentos, as amostras foram enviadas para o laboratório

de controle em processo para serem analisadas por dois analistas diferentes a fim de evitar a

variabilidade do experimento.

51

Com todos os resultados obtidos, utilizou-se o software Statistica versão 8.0 da

Statsoft no módulo ANOVA – Analisys of Variance (Análise da Variância) para interpretação

dos resultados.

Os resultados obtidos com a aplicação da análise da variância foi analisado para

verificar quais dos cincos fatores estudados e suas interações são estatisticamente

significativos para o processo de compressão do medicamento antirretroviral. Os níveis desses

fatores que indicaram melhores resultados para os comprimidos foram então escolhidos, de

acordo com a especificação do item 6.1, considerando o aumento da velocidade de produção.

A determinação desses níveis serviu como base para a segunda parte deste trabalho, que é a

aplicação do controle estatístico do processo na fase de compressão do medicamento

antirretroviral.

6.4 Aplicação do Controle Estatístico de Processo na Fase de Compressão

Após padronizados os fatores e níveis que trazem melhor desempenho para o processo

de compressão do medicamento antirretroviral na compressora, marca Fette, modelo P1200,

foi aplicado o controle estatístico do processo para avaliação da estabilidade e da capacidade

dessa etapa.

Foram utilizados três lotes industriais no L002, L003, L004 do medicamento

antirretroviral, conforme determina a Resolução RDC no 17/2010, na validação de processo

concorrente.

Os sistemas de utilidades, equipamentos, métodos de análises que dão suporte ao

processo de compressão estão previamente validados, evidenciando que estão

consistentemente instalados, operando e apresentando desempenho apropriado às operações

e/ou serviços a que se propõem.

Durante a etapa de compressão, as condições de temperatura, umidade relativa e

pressão diferencial da sala foram monitoradas por de instrumentos multitarefas, marca Testo,

modelo 435, com a temperatura compreendia entre 18ºC a 25ºC, umidade relativa entre 25 a

65% e diferencial de pressão entre 5 e 20PA.

Foram inseridos na compressora marca Fette, modelo P1200 todos os valores dos

fatores estabelecidos no estudo de planejamento de experimento referentes a primeira parte

deste trabalho e os demais parâmetros padronizados, conforme descrito na Tabela 9.

52

Tabela 9 – Lista de Fatores da Compressora Rotativa

Fator Especificação Fator Especificação

Comprimido/hora x 1000 80 Diâmetro (mm) 12

Velocidade do F-O-M (rpm) 35 Formato do Comprimido 9

Força máxima no punção (kN)

58 Guia de enchimento (mm) 14

Força compressão principal VM (kN)

20 Punção superior preso (N) 270

Profundidade de enchimento (mm)

10 Punção inferior preso (N) 120

Força compressão principal VM máximo (%)

30 Intervalo de lubrificação inferior (s)

300

Desvio-padrão relativo força de compressão principal (%)

25 Intervalo de lubrificação superior (s)

330

Desvio-padrão relativo máximo força de compressão principal (%)

20 Corrente máxima do motor principal (A)

9,0

Valor individual limite superior (%)

40 Corrente máxima do F-O-M (A)

1,5

Valor individual limite inferior (%)

40 No máximo comprimidos rejeitados

15

Valor individual limite máximo (%)

50 No de falhas no mesmo punção

5

Força pré compressão VM (kN)

1,1 Por no de comprimidos 300

Produção aceita x 1000 280 No para estatística 90

Altura do cilindro de compressão principal (mm)

1,8 Média móvel estatística 45

Altura do cilindro de pré-compressão (mm)

5,6 Freqüência reg. estação de dosagem

90

Penetração compressão principal (mm)

2,0 Força pré VM máximo (%) 50

Penetração pré-compressão (mm)

2,0 No de estações do rotor 30

Peso médio (mg) 667 Ciclo de memória x 1000 10

Após parametrização da compressora, foi realizada a compressão do medicamento

antirretroviral, recolhendo amostras conforme cada fração produzida, representando 0%,

2,5%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97,5% e 100% para

realização das análises do processo: peso, espessura, dureza e diâmetro.

A especificação e metodologia aplicada para análise do processo para os testes peso,

espessura, dureza, diâmetro foram os mesmos descritos no item 5.1 e 5.2, respectivamente.

53

Com todos os resultados obtidos, utilizou-se o software Statistica versão 8.0 da

Statsoft no módulo Quality Control Charts para elaboração dos gráficos de controle para

unidades individuais e de amplitude móvel para avaliação da estabilidade do processo e na

elaboração do histograma de capacidade para a avaliação dos índices Cp e Cpk.

54

7 RESULTADOS

7.1 Aplicação do Planejamento de Experimento na Fase de Compressão

A base de dados obtida pela realização dos 35 testes da matriz de planejamento do

processo de compressão do medicamento antirretroviral lote: L001, são apresentadas no

Anexo 1.

Os dados apresentados no anexo 1, foram avaliados utilizando ANOVA – Analisys of

Variance (Análise da Variância) e os gráficos de Pareto para os efeitos estimados são

mostrados nas Figuras de 9 a 14.

Pela análise do gráfico de Pareto (Figura 9), foi verificado, para a variável peso, que os

fatores principais, profundidade de enchimento e velocidade de produção, são estatisticamente

significativos. O fator profundidade de enchimento da compressora rotativa é o responsável

pela determinação do volume de pó que será colocado dentro da matriz, no qual,

corresponderá ao peso do comprimido. Sendo assim, a alteração dos níveis desse fator irá

ocasionar mudanças no valor do peso dos comprimidos. Já o fator velocidade de produção

pode afetar os pesos dos comprimidos devido o tempo de enchimento das matrizes ser

modificado com a alteração da velocidade de produção, ocasionando o não enchimento por

completo da matriz e extravasamento de pó, alterando assim os pesos dos comprimidos.

Gráfico de Pareto dos Efe i tos Padronizados; Variável : Peso

2**(5-0) design; M S Pure Error=87,04333

DV: Peso

-,009474-,036001-,04358,1285131-,157266-,187583,2785317-,331585,3922181,5059045-,551379,6082222,6158013-,62717,79391,8052786-,9265441,169075-1,22592-1,244871,460871,574557

2,4158362,942583

-6,1030614,00806

p=,05

Estim ativa do Efei to (Valor Absoluto)

(4)Al tura do Ci l indro de Com pressão Principal2*4*51by2

Curvatr.1*3*51*3*4

(5)Al tura do ci l indro de pré-com pressão3*4*52by31by53by43by5

1*2*41by3

2*3*41*2*51by42by42by5

2*3*51*4*54by5

1*2*3(2)Velocidade do F-O-M

(1)Velocidade de Produção(3)Profundidade de Enchim ento

Figura 9 - Gráfico de Pareto dos efeitos padronizados para a variável peso.

55

Pela análise do gráfico de Pareto (Figura 10), foi verificado, para a variável espessura,

que os fatores principais, altura do cilindro de compressão principal, profundidade de

enchimento, altura do cilindro de pré-compressão e velocidade de produção, são

estatisticamente significativos.

As interações de segunda ordem, descritas a seguir, também são estatisticamente

significativas:

- entre velocidade do F-O-M e altura do cilindro de pré-compressão;

- entre velocidade do F-O-M e altura do cilindro de compressão principal;

- e entre velocidade de produção e altura do cilindro de pré-compressão.

As interações de terceira ordem, descritas a seguir, também são estatisticamente

significativas:

- entre velocidade de produção, profundidade de enchimento e altura do cilindro de

compressão principal;

- entre velocidade de produção, velocidade do F-O-M e altura do cilindro de



pré- compressão;

- entre velocidade de produção, velocidade do F-O-M e altura do cilindro de pré-

compressão;

- entre velocidade do F-O-M, profundidade de enchimento e altura do cilindro de pré-

compressão;

- entre velocidade do F-O-M, profundidade de enchimento e altura do cilindro de

compressão principal.

Os fatores altura do cilindro de compressão principal e pré-compressão são os

responsáveis pela aplicação de força sobre os punções superiores e inferiores para a realização

da compressão da mistura de pós, assim a alteração dos níveis desses fatores irá ocasionar

mudanças no valor da espessura dos comprimidos. Para um enchimento das matrizes

constante, a espessura diminui com a aplicação de força de compressão e a espessura aumenta

com diminuição da força de compressão.

Já os fatores profundidade de enchimento e velocidade de produção afetam os pesos

dos comprimidos conforme mencionado anteriormente, e assim a alteração do peso afeta

diretamente o valor da espessura dos comprimidos. Considerando uma força de compressão

constante, a espessura dos comprimidos aumenta com o aumento do peso dos comprimidos e

56

a espessura diminui com a diminuição do peso. Além disso, a velocidade de produção

influencia o tempo de contato dos punções superiores e inferiores com a mistura de pós,

ocasionando assim diferença de força aplicada e consequentemente alteração da espessura dos

comprimidos.

Gráfico de Pareto dos Efei tos Padronizados; Variável : Espessura

2**(5-0) design ; M S Pure Error=,0012333

DV: Espessura

,1006734-,60404,6040404-,805387-1,409431,610775-2,11414-2,41616-2,416162,6175092,818855-3,32222-3,644974,530303-4,731654,932997-5 ,134345,235017-5,43636-5,537045,537037

-6,44316,443098

7,75185213,79226

29,79933

p=,05

Estim ativa do Efe i to (Valor Abso luto)

2*4*51by22by34by53by4

1*4*51by31by4

3*4*51*2*3

(2)Ve locidade do F-O-M3by5

Curvatr.1by5

(1)Velocidade de Produção2by4

2*3*42*3*51*2*51*3*51*2*42by5

1*3*4(5)Al tu ra do ci l indro de pré-com pressão

(3)Pro fundidade de Ench im ento(4)A ltura do Ci l indro de Com pressão Principa l

Figura 10 – Gráfico de Pareto dos efeitos padronizados para a variável espessura.

Pela da análise do gráfico de Pareto (Figura 11) foi verificado para a variável dureza

que os fatores principais, altura do cilindro de compressão principal, profundidade de

enchimento, altura do cilindro de pré-compressão e velocidade de produção, são

estatisticamente significativos.

A interação de segunda ordem entre altura do cilindro de compressão principal e altura

do cilindro de pré-compressão é estatisticamente significativa.


significativas:



- entre velocidade do F-O-M, profundidade de enchimento e altura do cilindro de pré-

compressão;

- entre velocidade do F-O-M, profundidade de enchimento e altura do cilindro de

compressão principal.

57

Os fatores altura do cilindro de compressão principal e pré-compressão são os

responsáveis pela aplicação de força sobre os punções superiores e inferiores para a realização

da compressão da mistura de pós, assim a alteração dos níveis desses fatores irá ocasionar

mudanças no valor da dureza dos comprimidos. Para um enchimento das matrizes constante, a

dureza aumenta com a aplicação de força de compressão e a dureza diminui com diminuição

da força de compressão.

Já os fatores profundidade de enchimento e velocidade de produção afetam os pesos

dos comprimidos conforme mencionado anteriormente, e assim a alteração do peso afeta

diretamente o valor da dureza dos comprimidos. Considerando uma força de compressão

constante, a dureza dos comprimidos aumenta com o aumento do peso dos comprimidos e a

dureza diminui com a diminuição do peso. Além disso, a velocidade de produção influencia o

tempo de contato dos punções superiores e inferiores com a mistura de pós, ocasionando

assim diferença de força aplicada e consequentemente alteração da dureza dos comprimidos.

Gráfico de Pareto dos efei tos Padronizados; Variável : Dureza

2**(5-0) design; M S Pure Error=1,24

DV: Dureza

,1905002-,22225,4127504,5080005-,6350011,0477511,0795011,189819-1,33351,746252-1,746251,841502-1 ,936751,936752-2 ,000252,222502

4,0005044,1592544,445004-4,54025-5,04826-5,651515,937256

-8,255019,65201

-24,7968

p=,05

Estim ativa do Efe i to (valor Absoluto)

1*4*52by31by3

2*4*51by22by53by5

Curvatr.2by4

(2)Ve locidade do F-O-M1by51by43by4

3*4*51*2*41*2*31*2*51*3*52*3*42*3*5

(1)Velocidade de Produção1*3*44by5

(5)Al tura do ci l indro de pré-com pressão(3)Pro fundidade de Enchim ento

(4)Al tura do Ci l indro de Com pressão Principa l

Figura 11 - Gráfico de Pareto dos efeitos padronizados para a variável dureza.

Através da análise do gráfico de Pareto (Figura 12), foi verificado para a variável

diâmetro que nenhum fator principal e nenhuma interação foram estatisticamente

significativos, pois o diâmetro é alcançado apenas pelo uso do ferramental correto (matrizes e

punções) da máquina compressora.

58

Gráfico de Pareto dos Efei tos Padronizados; Variável : Diâm etro

2**(5-0) design; M S Pure Error=,0005333

DV: Diâm etro

,1530931-,153093,1530931

-,306186-,306186,3061862

,4592793-,459279

,6123724,7654655-,765466-,765466

-,918559,9185587,9185587

1,0716521,224745

-1,37784-1 ,464161,5309311,5309311,530931-1 ,53093

-1,837122,296397

3,214955

p=,05

Estim ati va do Efei to (Valor Absoluto)

1*3*42by5

1*2*32by4

1*2*51by41by54by51by3

(2)Velocidade do F-O-M3by5

(3)Profundidade de Enchim ento2*4*52by3

1*4*51*2*42*3*52*3*4

Curvatr.1by2

3*4*5(5)Al tu ra do ci l indro de pré-com pressão

1*3*53by4

(4)Al tura do Ci l indro de Com pressão Principal(1)Velocidade de Produção

Figura 12 - Gráfico de Pareto dos efeitos padronizados para a variável diâmetro.

Pela análise do gráfico de Pareto (Figura 13), foi verificado para a variável friabilidade

que os todos os fatores principais são estatisticamente significativos. Já a maioria das

interações de segunda e terceira ordem foram estatisticamente significativa, exceto para as

interações:


- entre velocidade do F-O-M, altura do cilindro de compressão principal e altura do

cilindro de pré-compressão;

- entre profundidade de enchimento e altura do cilindro de pré-compressão;

- entre velocidade de produção e altura do cilindro de pré-compressão.

A curvatura também foi estatisticamente significativa para a variável friabilidade

indicando que um termo quadrático de maior ordem deve existir.

A friabilidade indica a resistência dos comprimidos à abrasão, na qual está diretamente

relacionado a formulação e ao processo. No caso desse estudo, os 5 fatores do processo de

compressão estudados irão afetar os valores da friabilidade, pois eles serão responsáveis pela

deformação plástica e elástica sofrida pelas partículas da mistura de pó durante o processo de

compressão e também pela formação de ligações entre essas partículas, para obtermos os

59

comprimidos. Assim a variação dos níveis desses fatores, podem afetar as interações entre as

partículas e consequentemente a friabilidade dos comprimidos.

Gráfico de Pareto dos Efe i tos Padronizados; Variável : Friab i l idade


DV: Friab i l idade

-2,14332,755676

-3,368053,368048

-4,592796,429911

7,0422837,654655-7,65466-7,65466

8,2670288,267028

-8,8794-9,49177

-10,1041-10,1041-10,1893

13,1660113,77838

-16,8402-17,4526-17,4526

-18,06518,67736

-20,514521,12685

p=,05

Estim ativa do Efe i to (Valor Absoluto)

1by53by5

2*4*52by4

1*3*41*2*32by51by44by5

(3)Profundidade de Enchim ento3*4*51*2*42*3*4

(2)Velocidade do F-O-M1*4*51*2*5

Curvatr.2*3*5

(4)Al tura do Ci l indro de Com pressão Principal2by3

(1)Velocidade de Produção1by33by41by2

(5)Al tura do ci l indro de pré-com pressão1*3*5

Figura 13 - Gráfico de Pareto dos Efeitos Padronizados para a variável friabilidade.

Pela análise do gráfico de Pareto (Figura 14), foi verificado para a variável

desintegração que os fatores principais, altura do cilindro de compressão principal,

profundidade de enchimento e velocidade do F-O-M, são estatisticamente significativos.

As interações de segunda ordem, descritas a seguir, também são estatisticamente

significativas:


- entre profundidade de enchimento e altura do cilindro de compressão principal;

- entre velocidade de produção e altura do cilindro de compressão principal;

- entre velocidade de produção e profundidade de enchimento;

- entre altura do cilindro de compressão principal e altura do cilindro de pré-

compressão.


significativas:

- entre velocidade de produção, velocidade do F-O-M e altura do cilindro de


60

- entre velocidade de produção, velocidade do F-O-M e profundidade de enchimento;

- entre velocidade do F-O-M, altura do cilindro de compressão principal e altura do

cilindro de pré-compressão.

A desintegração indica o tempo em que os comprimidos se desintegram quando

submetidos a um meio aquoso sob agitação e temperatura definida, sendo útil para verificar a

importância potencial das variáveis da formulação e do processo sobre as propriedades

biofarmacêuticas. Assim, os 3 fatores do processo: altura do cilindro de compressão principal,

profundidade de enchimento e velocidade do F-O-M, além de algumas interações irão

interferir na desintegração dos comprimidos. A desintegração está diretamente relacionada a

formulação e ao processo, onde alguns excipientes (desintegrantes) presentes na formulação

podem favorecer a desintegração. Já em relação ao processo, a deformação plástica e elástica

sofrida pelas partículas da mistura de pó durante o processo de compressão e também pela

formação de ligações entre essas partículas irá definir a característica do comprimido em se

desintegrar.

Gráfico de Pareto dos Efe i tos Padronizados; Variável : Desintegração


DV: Desintegração

,1584637,1998021

-,833657-,9990111,3297181,7293221,991131-2,156482,156485-2,37696-2,69822-2,969473,28643,699784-3,85136

-4,34742-6,34544

7,08953-7,323787,695826

10,1623510,25881

-10,9891-11,9675-12,3257

-17,5344

p=,05

Estim ativa do Efei to (Valor Absoluto)

(1)Velocidade de Produção2*3*41by2

3*4*5(5)Al tura do ci l indro de pré-com pressão

2*3*51*3*43by51by5

1*3*5Curvatr.

1*2*52by3

1*4*52by5

2*4*5(2)Velocidade do F-O-M

4by51by3

1*2*31by4

(3)Profundidade de Enchim ento3by4

1*2*42by4

(4)Al tura do Ci l indro de Com pressão Principal

Figura 14 - Gráfico de Pareto dos efeitos padronizados para a variável desintegração.

Avaliando o gráfico das médias marginais (Figura 15) para a variável de resposta peso,

verifica-se que na profundidade de enchimento em 9 mm, os valores de peso estão abaixo da

61

especificação e que na profundidade de enchimento em 10 mm os valores de peso estão

dentro da especificação. Sendo que na profundidade de enchimento em 10 mm, altura do

cilindro de compressão principal em 1,8mm e velocidade de produção em 80.000

comprimidos / hora, obtemos valores de peso mais próximo da média de 667 mg.

Avaliando o gráfico das médias marginais (Figura 16) para a variável de resposta

dureza, verifica-se que na profundidade de enchimento em 9 mm, os valores de dureza estão

abaixo de 10 kp para velocidade do F-O-M em 25 ou 35 rpm e na velocidade de produção de

80.000 comprimidos / hora. As demais combinações geram valores de dureza compreendidos

dentro da especificação de 10 a 21 kp, podendo ser usada qualquer uma dessas combinações.

Gráfico de Médias Marginais

DV: Peso

Design: 2**(5-0) design

Velocidade de Produção

60,

Velocidade de Produção

80,Altura do Cilindro de

Compressão Principal: 1,8

Pro

fundid

ade d

e E

nchim

ento

:

9,

10,

600

610

620

630

640

650

660

670

680

690

Peso

Altura do Cilindro de Compressão

Principal: 2,6

Pro

fundid

ade d

e E

nchim

ento

:

9,

10,

Figura 15 - Gráfico das médias marginais - Variável peso.


dureza, verifica-se que a altura do cilindro de compressão principal em 2,6mm os valores de

dureza estão abaixo da especificação de 10 kp para a velocidade de produção de 80.000

comprimidos / hora. Quando utilizado a altura do cilindro de compressão principal em 1,8

mm, os valores de dureza estão dentro da especificação de 10 kp e 21 kp, tanto para

velocidade de produção de 60.000 e 80.000 comprimidos / hora e tanto para a profundidade

de enchimento de 9 e 10 mm.

62

Gráfico das Médias Marginais

DV: Dureza


Velocidade de Produção60, Velocidade de Produção80,

Velocidade do F-O-M: 25,

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,8

9

10

11

12

13

14

15

16D

ure

za

Velocidade do F-O-M: 35,

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,

Figura 16 - Gráfico das médias marginais - Variável dureza - Avaliação 1.


DV: Dureza


Velocidade de Produção60, Velocidade de Produção80,Altura do Cilindro de Compressão

Principal: 1,8

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

Du

reza

Altura do Cilindro deCompressão Principal: 2,6

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,


63


dureza, verifica-se que a altura do cilindro de pré-compressão em 5,6 mm os valores de

dureza estão abaixo da especificação de 10 kp para a profundidade de enchimento em 9 mm e

velocidade de produção de 80.000 comprimidos / hora. As demais combinações geram

valores de dureza compreendidos dentro da especificação de 10 a 21 kp, podendo ser usada

qualquer uma dessas combinações.


DV: Dureza


Velocidade de Produção60, Velocidade de Produção80,Altura do cilindro de

pré-compressão: 3,6

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,4

6

8

10

12

14

16

18

20

Du

reza

Altura do cilindro de pré-compressão: 5,6

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,



espessura, verifica-se que todos os fatores estudados geram resultados dentro da especificação

de 5,3 a 6,2 mm.


diâmetro, verifica-se que todos os fatores estudados geram resultados dentro da especificação

de 11,6 a 12,4mm.


friabilidade, verifica-se que todos os fatores estudados geram resultados dentro da

especificação de no máximo 1%.

64


DV: Espessura


Velocidade de Produção60, Velocidade de Produção80,Altura do Cilindro de Compressão

Principal: 1,8

Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,5,3

5,4

5,5

5,6

5,7

5,8

5,9

6,0

6,1E

sp

essu

ra


Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,

Figura 19 - Gráfico das médias marginais - Variável espessura.


DV: Diâmetro


Velocidade de Produção60, Velocidade de Produção80,Altura do Cilindro de


Pro

fundid

ade d

e E

nchim

ento

:

9,

10,12,08

12,09

12,10

12,11

12,12

12,13

12,14

12,15

12,16

Diâ

metr

o


Pro

fundid

ade d

e E

nchim

ento

:

9,

10,

Figura 20 - Gráfico das médias marginais - Variável diâmetro.

65


DV: Friabilidade




Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,-0,02

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12F

ria

bili

da

de


Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,

Figura 21 - Gráfico das médias marginais - Variável friabilidade.

Gráfico da Médias Marginais

DV: Desintegração




Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,0,000

0,001

0,002

0,003

0,004

0,005

0,006

De

sin

teg

raçã

o


Pro

fun

did

ad

e d

e E

nch

ime

nto

:

9,

10

,

Figura 22 - Gráfico das médias marginais - Variável desintegração.

66


desintegração, verifica-se que todos os fatores estudados geram resultados dentro da

especificação de no máximo 30 minutos.

7.1.1 Discussão

Foi evidenciado pela aplicação do planejamento fatorial que o processo de compressão

do medicamento antirretroviral é muito complexo, pois todos os 5 fatores principais afetam

significamente o processo, bem como várias interações de segunda e terceira ordem. A única

exceção é para o teste de diâmetro, que nenhum fator afeta essa variável, pois o diâmetro é

alcançado apenas pelo uso do ferramental correto (matrizes e punções) da máquina

compressora. Assim, não é possível desconsiderar nenhum fator estudado quando na rotina de

trabalho, pois qualquer modificação desses fatores pode acarretar em desvios de produção.

Avaliando os resultados obtidos pela análise dos gráficos das médias marginais,

considerando o objetivo de aumentar a produtividade podemos concluir que trabalhando com

velocidade de produção de 80.000 comprimidos por hora, velocidade do alimentador forçado

(fill-o-matic) de 25 rpm ou 35 rpm, profundidade de enchimento de 10 mm, altura do cilindro

de compressão principal de 1,8 mm e altura do cilindro de pré-compressão de 3,6 mm ou 5,6

mm obteremos comprimidos dentro das especificações de peso, espessura, dureza, diâmetro,

friabilidade e desintegração, demonstrando assim, que as perspectivas de aumentar a

velocidade de produção é aplicável ao processo.

Esse estudo ajudou a ampliar o conhecimento sobre o processo de compressão e a

definir os melhores níveis dos fatores principais que permitem o melhor desempenho

produtivo e a redução da variabilidade de resultados quando temos o aumento de velocidade

de produção.

Dessa forma, os níveis dos fatores principais aqui estabelecidos serão utilizados na

próxima etapa deste trabalho, para a realização do controle estatístico de processo para

confirmar a estabilidade e capacidade do processo.

67

7.2 Aplicação do Controle Estatístico de Processo na Fase de Compressão

Os resultados da aplicação do controle estatístico do processo serão apresentados

individualmente para cada lote do medicamento antirretroviral em estudo, descrevendo a

análise da estabilidade e capacidade para cada parâmetro. A base de dados obtida para a

realização dos gráficos de controle e histograma de capacidade são apresentadas no Anexo 2.

Foram elaborados previamente, gráficos de controle de unidades individuais e de

amplitude móvel para determinação dos limites de controle tentativos para as 25 amostras

iniciais de cada lote. Sendo os resultados apresentados nas figuras de 23 a 34.

Gráfico de X e amplitude móvel R; variável: Peso

Histograma

das Observ ações

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

600

620

640

660

680

700

720

740

X: 666,36 (666,36); Sigma: 17,097 (17,097); n: 1,

5 10 15 20 25

615,07

666,36

717,65

Histograma

das Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

amplitude móv el R: 19,292 (19,292); Sigma: 14,575 (14,575); n: 1,

5 10 15 20 25

0,0000

19,292

63,017

Figura 23 – Gráfico de limite de controle tentativo para a variável peso – lote: L002.

68

Gráfico de X e amplitude móvel R; variável: Espessura

Histograma

das Observ ações

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

5,60

5,65

5,70

5,75

5,80

5,85

5,90

5,95

X: 5,7956 (5,7956); Sigma: ,04062 (,04062); n: 1,

5 10 15 20 25

5,6737

5,7956

5,9175

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8

-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,160,18

amplitude móv el R: ,04583 (,04583); Sigma: ,03463 (,03463); n: 1,

5 10 15 20 25

0,0000

,04583

,14972

Figura 24 – Gráfico de limite de controle tentativo para a variável espessura – lote: L002.

Gráfico de X e amplitude móvel R; variável: Dureza

Histograma

das Observ ações

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

406080

100120140160180200220240260

X: 150,84 (150,84); Sigma: 29,282 (29,282); n: 1,

5 10 15 20 25

62,993

150,84

238,69

Histograma


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

-20

0

20

40

60

80

100

120


5 10 15 20 25

0,0000

33,042

107,93

Figura 25 – Gráfico de limite de controle tentativo para a variável dureza – lote: L002.

69

Gráfico de X e amplitude móvel R; variável: Diâmetro

Histograma

das Observ ações

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

11,9812,0012,0212,0412,0612,0812,1012,1212,1412,16

X: 12,072 (12,072); Sigma: ,02289 (,02289); n: 1,

5 10 15 20 25

12,003

12,072

12,141

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8

-0,010,000,010,020,030,040,050,060,070,080,090,10


5 10 15 20 25

0,0000

,02583

,08439

Figura 26 – Gráfico de limite de controle tentativo para a variável diâmetro – lote: L002.


Histograma das

Observ ações

0 2 4 6 8 10 12 14

630

640

650

660

670

680

690

700

710

X: 673,76 (673,76); Sigma: 9,7116 (9,7116); n: 1,

5 10 15 20 25

644,63

673,76

702,89

Histograma das

amplitudes móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Amplitude móv el R: 10,958 (10,958); Sigma: 8,2791 (8,2791); n: 1,

5 10 15 20 25

0,0000

10,958

35,796


70

Gráfico de X amplitude móvel R; variável: Espessura

Histograma das

observ ações

0 1 2 3 4 5 6 7

5,645,665,685,705,725,745,765,785,805,825,845,865,885,90

X: 5,7676 (5,7676); Sigma: ,03249 (,03249); n: 1,

5 10 15 20 25

5,6701

5,7676

5,8651

Histograma das

amplitudes móv eis

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

-0,02

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

Amplitude móv el R: ,03667 (,03667); Sigma: ,02770 (,02770); n: 1,

5 10 15 20 25

0,0000

,03667

,11977



Histograma

das Observ ações

0 1 2 3 4 5 6 790

100110120130140150160170180190200

X: 143,60 (143,60); Sigma: 14,660 (14,660); n: 1,

5 10 15 20 25

99,621

143,60

187,58

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9-10

0

10

20

30

40

50

60


5 10 15 20 25

0,0000

16,542

54,034


71


Histograma

das observ ações

0

2

4

6

8

10

12

14

11,90

11,95

12,00

12,05

12,10

12,15

12,20

12,25

12,30

X: 12,102 (12,102); Sigma: ,04542 (,04542); n: 1,

5 10 15 20 25

11,966

12,102

12,238

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,160,180,20


5 10 15 20 25

0,0000

,05125

,16741



Histograma

das Observ ações

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10620

630

640

650

660

670

680

690

700

710

X: 664,48 (664,48); Sigma: 11,299 (11,299); n: 1,

5 10 15 20 25

630,58

664,48

698,38

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8-505

101520253035404550


5 10 15 20 25

0,0000

12,750

41,648


72


Histograma

das Observ ações

0 1 2 3 4 5 6 75,625,645,665,685,705,725,745,765,785,805,825,845,86

X: 5,7340 (5,7340); Sigma: ,02954 (,02954); n: 1,

5 10 15 20 25

5,6454

5,7340

5,8226

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 2 4 6 8 10 12 14-0,02

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12


5 10 15 20 25

0,0000

,03333

,10888



Histograma

das Observ ações

0 1 2 3 4 5 6 7 890

100110120130140150160170180190200210220

X: 157,84 (157,84); Sigma: 16,358 (16,358); n: 1,

5 10 15 20 25

108,77

157,84

206,91

Histograma das

Amplitudes Móv eis

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-10

0

10

20

30

40

50

60

70


5 10 15 20 25

0,0000

18,458

60,295


73


Histograma

das Observ ações

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1012,01

12,02

12,03

12,04

12,05

12,06

12,07

12,08

12,09

X: 12,052 (12,052); Sigma: ,01034 (,01034); n: 1,

5 10 15 20 25

12,021

12,052

12,083

Histograma


0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

-0,01

0,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05


5 10 15 20 25

0,0000

,01167

,03811


Foram observados que todos os pontos estão dentro dos limites de controle. Então,

podemos considerar que os limites de controles tentativos são apropriados para o

monitoramento do processo, sendo estabelecidos os valores descritos nas Tabelas de 10 a 12,

como base para elaboração de novos gráficos para análise da estabilidade e capacidade do

processo completo.

Tabela 10 – Limites de Controles para o Lote L002

Lote: L002

Peso Espessura Dureza Diâmetro

Gráfico de Unidades Individuais

Sigma 17,097 0,4062 29,283 0,02289

LSC 717,65 5,9175 238,69 12,141

LM 666,36 5,7956 150,84 12,072

LIC 615,07 5,6737 62,993 12,003

Gráfico de Amplitude Móvel

Sigma 14,575 0,03463 24,964 0,01951

LSC 63,017 0,14972 107,93 0,08439

LM 19,292 0,04583 33,042 0,02583

LIC 0 0 0 0

74


Lote: L003



Sigma 8,9730 0,03175 14,660 0,04542

LSC 700,68 5,8629 187,58 12,238

LM 673,76 5,7676 143,60 12,102

LIC 646,84 5,6723 99,621 11,966


Sigma 7,6495 0,02707 12,498 0,03872

LSC 33,074 0,11705 54,034 0,16741

LM 10,125 0,03583 16,542 0,05125

LIC 0 0 0 0


Lote: L004



Sigma 11,299 0,02954 16,358 0,01034

LSC 698,38 5,8226 206,91 12,083

LM 664,48 5,7340 157,84 12,052

LIC 630,58 5,6454 108,77 12,021


Sigma 9,6328 0,02518 13,945 0,00882

LSC 41,648 0,10888 60,295 0,03811

LM 12,750 0,03333 18,458 0,01167

LIC 0 0 0 0

75

7.2.1 – Medicamento Antirretroviral – Lote: L002

7.2.1.1 – Avaliação do Peso

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 35) para a variável peso, foi

verificado que o peso médio encontrado de 665,25 mg está levemente abaixo do valor médio

especificado de 667 mg. Foi verificado também que todos os valores estão dentro dos limites

de controle, no entanto, foi observado 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central

para os resultados 277 a 284.

Dessa forma podemos concluir que o processo apresenta padrões não-aleatórios

conforme estabelecido pela regra de decisão de Western Eletric, considerando assim que o

processo está fora de controle para a variável peso do lote L002.

Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Peso (mg)

Histograma das Observ ações

0

20

40

60

80

100

120

140

600

620

640

660

680

700

720

740

X: 665,25 (666,36); Sigma: 13,729 (17,097); n: 1,

50 100 150 200 250 300

615,07

666,36

717,65

Histograma das Amplitudes

Móv eis

0

20

40

60

80

100

120

140

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

Amplitude Móv el R: 15,492 (19,292); Sigma: 11,704 (14,575); n: 1,

50 100 150 200 250 300

0,0000

19,292

63,017

Figura 35 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável peso - Lote: L002.

Avaliando o histograma de capacidade do processo (Figura 36) para a variável peso,

podemos verificar que o índice de capacidade do processo bilateral Cp foi de 0,8012 e o

índice de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 0,7588, indicando uma leve

76

descentralização dos dados em relação ao valor nominal especificado de peso. Dessa forma,

um grande número de comprimidos pode apresentar peso não-conforme, ou seja, peso fora da

especificação. Nesse caso, com Cpk próximo de 0,8, podemos destacar que teremos

aproximadamente 8.198 comprimidos com peso fora da especificação em um total de 1

milhão de comprimidos.

Histograma de Capacidade: Peso

Sigma (Total):13.37781 Sigma (Within):13.72911

Within SD: 13,73; Cp: ,8012; Cpk: ,7588

Overall SD: 13,38; Pp: ,8223; Ppk: ,7787

LIE: 634,0; Nom.: 667,0; LSE: 700,0

-3, *S(T): 625,1199; +3, *S(T): 705,3867

Total

Within615

620

625

630

635

640

645

650

655

660

665

670

675

680

685

690

695

700

705

710

715

-3,*S(T)

LIE

Nominal

LSE

+3,*S(T)

0

10

20

30

40

50

Figura 36 - Histograma de capacidade - Variável peso - Lote: L002.

7.2.1.2 – Avaliação da Espessura

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 37) para a variável espessura, foi

verificado que o espessura encontrado de 5,7768 mm está levemente acima do valor médio

especificado de 5,70 mm. Foi verificado também que todos os valores estão dentro dos limites

de controle.

Foram observados também padrões não-aleatórios de acordo com a regra de decisão

de Western Eletric; são elas:

- 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central para os resultados 100 a 107 e

108 a 115;

- 2 em 3 pontos consecutivos localizados além dos limites de alerta de dois-sigma

(zona A) para os valores 49 a 51, 69 a 71, 91 a 93 e 101 a 103;

77

- 4 em 5 pontos consecutivos, localizados a uma distância de um sigma (zona B) ou

mais em relação a linha central, para os resultados70 a 74 e 108 a 112.



processo está fora de controle para a variável espessura do lote L002.

Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Espessura (mm)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

5,60

5,65

5,70

5,75

5,80

5,85

5,90

5,95

X: 5,7768 (5,7956); Sigma: ,03616 (,04062); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

5,6737

5,7956

5,9175


Móv eis

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,160,18

Amplitude Móv el R: ,04081 (,04583); Sigma: ,03083 (,03463); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

0,0000

,04583

,14972

Figura 37 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável espessura - Lote: L002.

Avaliando o histograma de capacidade do processo (Figura 38) para a variável

espessura, podemos verificar que o índice de capacidade do processo bilateral Cp foi de 4,609

e o índice de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 3,901, indicando uma

descentralização dos dados em relação ao valor nominal especificado de espessura. Dessa

forma, um pequeno número de comprimidos pode apresentar espessura não-conforme, ou

seja, espessura fora da especificação. Nesse caso, com Cpk superior a 2, podemos destacar

que teremos menos de 0,0009 comprimidos com espessura fora da especificação em um total

de 1 milhão de comprimidos.

78

Histograma de Capacidade: Espessura


Within SD: ,0362; Cp: 4,609; Cpk: 3,901

Overall SD: ,0406; Pp: 4,105; Ppk: 3,474

LIE: 5,200; Nom.: 5,700; LSE: 6,200

-3, *S(T): 5,6549; +3, *S(T): 5,8986

Total

Within5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3

LIE

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Figura 38 - Histograma de capacidade - Variável espessura - Lote: L002

7.2.1.3 – Avaliação da Dureza

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 39) para a variável dureza foi

verificado que a dureza encontrado de 151,81 N está levemente acima do valor médio

especificado de 150 N. Foi verificado também que todos os valores estão dentro dos limites

de controle. Foi observado também que 4 em 5 pontos consecutivos, se localizam a uma

distância de um sigma (zona B) ou mais em relação a linha central, para os resultados 145 a

149.



processo está fora de controle para a variável dureza do lote L002.

79

Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Dureza (N)


0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

406080

100120140160180200220240260

X: 151,81 (150,84); Sigma: 20,972 (29,283); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

62,993

150,84

238,69


Móv eis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

-20

0

20

40

60

80

100

120


20 40 60 80 100 120 140

0,0000

33,042

107,93

Figura 39 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável dureza - Lote: L002

Avaliando o histograma de capacidade do processo (Figura 40) para a variável dureza,


índice de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 0,8552, indicando que o processo está

centralizado em relação ao valor nominal especificado de dureza. Dessa forma um grande

número de comprimidos pode apresentar peso não-conforme, ou seja, peso fora da

especificação. Nesse caso, com Cp próximo de 0,9, podemos destacar que teremos

aproximadamente 6.934 comprimidos com dureza fora da especificação em um total de 1


80

Histograma de Capacidade: Dureza


Within SD: 20,97; Cp: ,8583; Cpk: ,8552

Overall SD: 21,14; Pp: ,8515; Ppk: ,8485

LIE: 98,00; Nom.: 152,0; LSE: 206,0

-3, *S(T): 88,3898; +3, *S(T): 215,2235

Total

Within70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230

-3,*S(T)

LIE

Nominal

LSE

+3,*S(T)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Figura 40 - Histograma de capacidade – Variável Dureza - Lote: L002.

7.2.1.4 – Avaliação do Diâmetro

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 41) para a variável

diâmetro, foi verificado que o diâmetro encontrado de 12,062 mm está levemente acima do

valor médio especificado de 12 mm. Foi verificado também para os gráficos de valores

individuais e de amplitude móvel (Figura 41) da variável diâmetro alguns valores fora dos

limites de controle.



- 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central para os resultados 65 a 72, 78

a 85, 109 a 116, 120 a 127, 136 a 143;


(zona A) para os valores 15 a 17, 62 a 64, 120 a 122, 123 a 125, 126 a 128 e 129 a 131;

- 4 em 5 pontos consecutivos, se localizam a uma distância de um sigma (zona B) ou

mais em relação a linha central para os valores 107 a 111, 120 a 124 e 125 a 129;

- 12 pontos localizados fora dos limites de controle três sigma (Zona A).



processo está fora de controle para a variável diâmetro do lote L002.

81

Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Diâmetro (mm)


01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

13

01

40

11,90

11,95

12,00

12,05

12,10

12,15

12,20

12,25

12,30

X: 12,062 (12,072); Sigma: ,03027 (,02289); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

12,003

12,072

12,141


Móv eis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

-0,05

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30


20 40 60 80 100 120 140

0,0000,02583

,08439

Figura 41 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável diâmetro - Lote: L002.


diâmetro, podemos verificar que o índice de capacidade do processo bilateral Cp foi de 4,404


descentralização dos dados em relação ao valor nominal especificado de diâmetro. Dessa

forma, um pequeno número de comprimidos pode apresentar diâmetro não-conforme, ou seja,

diâmetro fora da especificação. Nesse caso, com Cpk superior a 2, podemos destacar que

teremos menos de 0,0009 comprimidos com diâmetro fora da especificação em um total de 1


82

Histograma de Capacidade: Diâmetro


Within SD: ,0303; Cp: 4,404; Cpk: 3,716

Overall SD: ,0448; Pp: 2,976; Ppk: 2,511

LIE: 11,60; Nom.: 12,00; LSE: 12,40

-3, *S(T): 11,9280; +3, *S(T): 12,1969

Total

Within11,5 11,6 11,7 11,8 11,9 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5

LIE

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Figura 42 - Histograma de capacidade - Variável diâmetro - Lote: L002.

7.2.2 – Medicamento Antirretroviral - Lote: L003



verificado que o peso encontrado de 671,42 mg está levemente acima do valor médio

especificado de 667 mg.



- 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central para os resultados 55 a 62 e

190 a 197;


(zona A) para os valores 18 a 20, 159 a 161, 216 a 218, 285 a 287 e 295 a 297;


mais em relação a linha central para os valores 74 a 78 e 282 a 286.




83

X and Moving R Chart; variable: Peso

Histogram of Observ ations

0

20

40

60

80

100

120

140

630

640

650

660

670

680

690

700

710

X: 671,42 (673,76); Sigma: 9,6566 (9,7116); n: 1,

50 100 150 200 250 300

644,63

673,76

702,89

Histogram of Mov ing Ranges

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

-505

101520253035404550

Mov ing R: 10,896 (10,958); Sigma: 8,2323 (8,2792); n: 1,

50 100 150 200 250 300

0,0000

10,958

35,796



podemos verificar que o índice de capacidade do processo bilateral Cp foi de 1,139 e o índice

de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 0,9867, indicando uma leve descentralização

dos dados em relação ao valor nominal especificado de peso. Dessa forma, um pequeno

número de comprimidos pode apresentar peso não-conforme, ou seja, peso fora da

especificação. Nesse caso, com Cpk próximo a 1, podemos destacar que teremos

aproximadamente 1350 comprimidos com peso fora da especificação em um total de 1 milhão

de comprimidos.

84



Within SD: 9,657; Cp: 1,139; Cpk: ,9867

Overall SD: 10,11; Pp: 1,088; Ppk: ,9420

LIE: 634,0; Nom.: 667,0; LSE: 700,0

-3,*S(T): 641,07; +3,*S(T): 701,76

Total

Within625

630

635

640

645

650

655

660

665

670

675

680

685

690

695

700

705

710

LIE

-3,*S(T)

Nominal

LSE

+3,*S(T)

0

10

20

30

40

50

60

70

80




verificado que a espessura encontrada de 5,7818 mm está levemente acima do valor médio

especificado de 5,77 mm.



- 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central para os resultados 1 a 8, 82 a

89, 104 a 111 e 112 a 119;


(zona A) para os valores 4 a 6, 14 a 16, 116 a 118;


mais em relação a linha central para os valores 2 a 6, 14 a 18, 111 a 115 e 116 a 120;

- 2 pontos localizados fora dos limites de controle três sigma (Zona A).




85


Histograma das

Observ ações

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5,60

5,65

5,70

5,75

5,80

5,85

5,90

5,95

X: 5,7818 (5,7676); Sigma: ,03479 (,03250); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

5,6701

5,7676

5,8651

Histograma da

Amplitude Móv el

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,16

Amplitude móv el R: ,03926 (,03667); Sigma: ,02966 (,02770); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

0,0000

,03667

,11977







diâmetro fora da especificação. Neste caso, com Cp superior a 2, podemos destacar que

teremos menos de 0,0009 comprimidos com diâmetro fora da especificação em um total de 1


86



Within SD: ,0348; Cp: 4,790; Cpk: 4,006

Overall SD: ,0403; Pp: 4,134; Ppk: 3,457

LIE: 5,200; Nom.: 5,700; LSE: 6,200

-3,*S(T): 5,660; +3,*S(T): 5,902

Total

Within5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3

LSL

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

USL

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Figura 46 - Histograma de capacidade - Variável espessura - Lote: L003.

7.2.2.3 – Avaliação do Dureza

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 47) para a variável dureza, foi

verificado que a dureza encontrado de 143,57 N está levemente abaixo do valor médio

especificado de 152 N.




(zona A) para os valores 30 a 32;

- 1 ponto localizado fora dos limites de controle três sigma (Zona A).




87



0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

90100110120130140150160170180190200

X: 143,57 (143,60); Sigma: 15,185 (14,660); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

99,621

143,60

187,58


Móv eis

0 10 20 30 40 50 60

-10

0

10

20

30

40

50

60

70


20 40 60 80 100 120 140

0,0000

16,542

54,034

Figura 47 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável dureza - Lote: L003.


podemos verificar que o índice de capacidade do processo bilateral Cp foi de 1,185 e o índice

de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 1,000, indicando uma leve descentralização

dos dados em relação ao valor nominal especificado de dureza. Dessa forma, um pequeno

número de comprimidos pode apresentar dureza não-conforme, ou seja, dureza fora da

especificação. Nesse caso, com Cpk aproximado a 1,0, podemos destacar que teremos em

torno de 1.350 comprimidos com dureza fora da especificação em um total de 1 milhão de

comprimidos.

88



Within SD: 15,18; Cp: 1,185; Cpk: 1,000

Overall SD: 15,77; Pp: 1,142; Ppk: ,9636

LIE: 98,00; Nom.: 152,0; LSE: 206,0

-3,*S(T): 96,2764; +3,*S(T): 190,8702

Total

Within80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220

-3,*S(T)

LIE

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

10

20

30

40

50

Figura 48 - Histograma de capacidade - Variável dureza - Lote: L003.


Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 49) para a variável diâmetro, foi

verificado que o diâmetro encontrado de 12,072 mm está levemente acima do valor médio

especificado de 12 mm.




a 85, 90 a 97, 108 a 115, 116 a 123, 124 a 131 e 132 a 139;


mais em relação a linha central para os valores 91 a 95, 97 a 101, 102 a 106, 136 a 140 e 146

a 150.




89



0

10

20

30

40

50

60

70

80

11,90

11,95

12,00

12,05

12,10

12,15

12,20

12,25

12,30

X: 12,072 (12,102); Sigma: ,02724 (,04542); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

11,966

12,102

12,238


Móv eis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,160,180,20


20 40 60 80 100 120 140

0,0000

,05125

,16741







diâmetro fora da especificação. Neste caso, com Cpk superior a 2, podemos destacar que

teremos menos que 0,0009 comprimidos com diâmetro fora da especificação em um total de 1


90



Within SD: ,0272; Cp: 4,895; Cpk: 4,015

Overall SD: ,0333; Pp: 4,001; Ppk: 3,282

LIE: 11,60; Nom.: 12,00; LSE: 12,40

-3,*S(T): 11,9718; +3,*S(T): 12,1718

Total

Within11,5 11,6 11,7 11,8 11,9 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5

LIE

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220


7.2.3 – Medicamento Antirretroviral - Lote: L004



verificado que o peso encontrado de 664,17 mg está levemente abaixo do valor médio

especificado de 667 mg.






mais em relação a linha central para os valores 66 a 70 e 127 a 131.




91

Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Peso (mg)


01

02

03

04

05

06

07

08

09

01

00

11

01

20

620

630

640

650

660

670

680

690

700

710

X: 664,17 (664,48); Sigma: 12,389 (11,299); n: 1,

50 100 150 200 250 300

630,58

664,48

698,38


Móv eis

0

20

40

60

80

100

120

140

160

-10

0

10

20

30

40

50

60


50 100 150 200 250 300

0,0000

12,750

41,648





descentralização dos dados em relação ao valor nominal especificado de peso. Dessa forma,

um grande número de comprimidos pode apresentar peso não-conforme, ou seja, peso fora da

especificação. Nesse caso, com Cpk próximo a 0,8, podemos destacar que teremos

aproximadamente 8.198 comprimidos com peso fora da especificação em um total de 1


92



Within SD: 12,39; Cp: ,8879; Cpk: ,8118

Overall SD: 12,17; Pp: ,9036; Ppk: ,8262

LIE: 634,0; Nom.: 667,0; LSE: 700,0

-3,*S(T): 627,6507; +3,*S(T): 700,6958

Total

Within620

625

630

635

640

645

650

655

660

665

670

675

680

685

690

695

700

705

710

-3,*S(T)

LIE

Nominal

LSE

+3,*S(T)

0

10

20

30

40

50




verificado que a espessura encontrado de 5,7473 mm está levemente abaixo do valor médio

especificado de 5,77 mm. Foi verificado também para os gráficos de valores individuais e de

amplitude móvel (Figura 42) da variável espessura, alguns pontos fora dos limites de controle.




a 84 e 110 a 117;


(zona A) para os valores 40 a 42, 43 a 45, 46 a 48, 49 a 51, 62 a 64, 76 a 78, 98 a 100, 114 a

116 e 141 a 143;


mais em relação a linha central para os valores 40 a 44, 45 a 49, 61 a 65, 74 a 78, 79 a 83, 111

a 115 e 116 a 120;

- 5 pontos localizados fora do limite de controle três sigma (zona A).

93




Gráfico de X e Amplitude Móvel R; Variável: Espessura (mm)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

5,55

5,60

5,65

5,70

5,75

5,80

5,85

5,90

X: 5,7473 (5,7340); Sigma: ,03361 (,02954); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

5,6454

5,7340

5,8226


Móv eis

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

-0,020,000,020,040,060,080,100,120,140,16


20 40 60 80 100 120 140

0,0000

,03333

,10888




e o índice de capacidade do processo unilateral Cpk foi de 4,491, indicando uma leve




teremos menos de 0,0009 comprimidos com espessura fora da especificação em um total de 1


94



Within SD: ,0336; Cp: 4,960; Cpk: 4,491

Overall SD: ,0424; Pp: 3,927; Ppk: 3,556

LIE: 5,200; Nom.: 5,700; LSE: 6,200

-3,*S(T): 5,6199; +3,*S(T): 5,8745

Total

Within5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3

LIE

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Figura 54 - Histograma de capacidade - Variável espessura - Lote: L004.

7.2.3.3 – Avaliação da Dureza

Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 55) para a variável dureza, foi

verificado que a dureza encontrado de 161,89 N está um pouco acima do valor médio

especificado de 152 N.






mais em relação a linha central para os valores 112 a 116, 134 a 138, 141 a 145 e 146 a 150.




95



0 5 10 15 20 25 30 35

90100110120130140150160170180190200210220

X: 161,89 (157,84); Sigma: 20,336 (16,358); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

108,77

157,84

206,91


Móv eis

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

-100

1020304050607080


20 40 60 80 100 120 140

0,0000

18,458

60,295

Figura 55 - Gráfico de x e amplitude móvel R - Variável dureza - Lote: L004.




descentralização dos dados em relação ao valor nominal especificado de dureza. Dessa forma,

um grande número de comprimidos pode apresentar dureza não-conforme, ou seja, dureza

fora da especificação. Nesse caso, com Cpk aproximado a 0,7, podemos destacar que teremos

em torno de 17.865 comprimidos com dureza fora da especificação em um total de 1 milhão

de comprimidos.

96



Within SD: 20,34; Cp: ,8851; Cpk: ,7231

Overall SD: 19,90; Pp: ,9044; Ppk: ,7389

LIE: 98,00; Nom.: 152,0; LSE: 206,0

-3,*S(T): 102,1818; +3,*S(T): 221,5915

Total

Within80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240

LIE

-3,*S(T)

Nominal

LSE

+3,*S(T)

0

5

10

15

20

25

30

35

Figura 56 - Histograma de capacidade - Variável dureza - Lote: L004.


Avaliando o gráfico de valores individuais (Figura 57) para a variável diâmetro, foi

verificado que o diâmetro encontrado de 12,057 mm está levemente acima do valor médio

especificado de 12 mm.



- 8 pontos consecutivos no mesmo lado da linha central para os resultados 51 a 58;




mais em relação a linha central para os valores 71 a 75, 76 a 80, 100 a 104, 123 a 127 e 144 a

148;

- 7 pontos localizados fora dos limites de controle três sigma (zona A).




97


Histograma das Observ ações0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

240

260

280

300

11,95

12,00

12,05

12,10

12,15

12,20

12,25

12,30

X: 12,057 (12,052); Sigma: ,02165 (,01034); n: 1,

20 40 60 80 100 120 140

12,02112,05212,083


Móv eis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

-0,05

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25


20 40 60 80 100 120 140

0,0000,01167

,03811








teremos menos que 0,0009 comprimidos com diâmetro fora da especificação em um total de 1


98



Within SD: ,0217; Cp: 6,159; Cpk: 5,274

Overall SD: ,0397; Pp: 3,361; Ppk: 2,878

LIE: 11,60; Nom.: 12,00; LSE: 12,40

-3,*S(T): 11,9384; +3,*S(T): 12,1764

Total

Within11,5 11,6 11,7 11,8 11,9 12,0 12,1 12,2 12,3 12,4 12,5

LIE

-3,*S(T)

Nominal

+3,*S(T)

LSE

0

50

100

150

200

250

300


7.2.4 Discussão

Foi elaborada a Tabela 13, que resume os resultados obtidos com a aplicação do

controle estatístico de processo na fase de compressão do medicamento antirretroviral,

baseado no critério de avaliação de Costa et al (2005).

Tabela 13 - Resumo dos índices de capacidade obtidos para o processo.

Parâmetro Lotes

Avaliação Final L002 L003 L004

Peso Cp = 0,8012 Cpk = 0,7588

Cp = 1,1390 Cpk = 0,9867

Cp = 0,8879 Cpk = 0,8118

Incapaz

Espessura Cp = 4,6090 Cpk = 3,9010

Cp = 4,7900 Cpk = 4,0060

Cp = 4,9600 Cpk = 4,4910

Capaz

Dureza Cp = 0,8583 Cpk = 0,8582

Cp = 1,1850 Cpk = 1,0000

Cp = 0,8851 Cpk = 0,7231

Incapaz

Diâmetro Cp = 4,4040 Cpk = 3,7160

Cp = 4,8950 Cpk = 4,0150

Cp = 6,1590 Cpk = 5,2740

Capaz

Para todos os lotes e testes realizados foi verificado que o processo está fora de

controle, ou seja, está sob a influência de causas especiais. No entanto, podemos destacar os

99

testes de espessura e diâmetro para o três lotes que apresentam uma alta capacidade, conforme

observado pelos valores dos índices de capacidade. Nestes casos, as causas especiais não

foram capazes de influenciar drasticamente na capacidade do processo, pois para esses testes

o processo é bastante robusto, apresentando elevados índices de capacidade, servindo como

margem de segurança quando causas especiais atuarem sob o processo, evitando assim uma

baixa capacidade do processo (Costa et al, 2005).

Para os outros testes, peso e dureza, além de estarem fora de controle, apresentam

baixos índices de capacidade, ou seja, o processo possui uma alta probabilidade de produzir

comprimidos fora da especificação, devido a grande variabilidade.

Como avaliação do alto grau de variabilidade do processo, foi realizada uma

investigação para indicar possíveis causas especiais que atuaram sobre o processo. Dessa

forma, podemos destacar os valores de densidade batida e análise granulométrica dos

princípios ativos e excipientes utilizados nos três lotes industriais (L002, L003 e L004)

utilizados com a aplicação do controle estatístico de processo e do lote industrial (L001)

utilizado na aplicação do planejamento de experimentos, obtidos nos registros de análise do

laboratório de Controle de Qualidade.

As Tabelas 14 e 15 mostram os valores encontrados para a densidade batida e análise

granulométrica para os princípios ativos.

Tabela 14 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o princípio ativo 1.

Princípio Ativo 1 Densidade batida (g/mL)

Análise Granulométrica (% retida) Registro 42 mesh 100 mesh Passa

A 0,78 0,4 51,4 49 B 0,57 0,0 84,8 14,3 C 0,79 0,3 4,4 95,2

Tabela 15 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o princípio ativo 2.

Princípio Ativo 2 Densidade batida (g/mL)

Análise Granulométrica (% retida) Registro 100 mesh Passa

D 0,93 39,9 59,6 E 0,84 38 61 F 0,77 27 73

A especificação de densidade batida para o princípio ativo 1 e 2 são no mínimo 0,35

g/ml e 0,6 g/ml, respectivamente. Já a análise granulométrica não possui valores de referência

especificados, o teste é apenas informativo.

100

A Tabela 16 mostra a distribuição dos princípios ativos em relação ao fabricante e a

porcentagem de utilização nos lotes industriais em estudo.

Tabela 16 - Distribuição dos princípios ativos nos lotes industriais.

Princípio Ativo Fabricante

Lotes L001 L002 L003 L004

1 A1 Registro A

100% Registro B

100% Registro C

100%

Registro B 28,52% e

Registro C 71,48%

2 B1 Registro D

100% Registro E

100%

Registro E 2,54% e

Registro F 97,46%

Registro E 100%

Podemos verificar, que nenhum dos quatros lotes estudados apresentaram igualdade

em relação aos princípios ativos e porcentagem de utilização dos mesmos, propiciando a

possibilidade de variação entre os lotes.

Na avaliação da densidade batida no princípio ativo 1, os registros A, B e C

apresentam-se dentro da especificação, no entanto, o valor da densidade batida do registro B é

bem inferior ao dos registros A e C.

Na avaliação da análise granulométrica do princípio ativo 1, podemos observar que:

- O registro A apresenta 51,4% do tamanho das partículas compreendida entre 150 µm e 355

µm e 49% do tamanho das partículas menores que 150 µm;

- O registro B apresenta 84,8% do tamanho de partículas compreendida entre 150 µm e 355

µm e 14,3% do tamanho das partículas menores que 150 µm;

- O registro C apresenta 95,2% do tamanho de partículas menores que 150 µm.

Na avaliação da densidade batida no princípio ativo 2, os registros D, E e F

apresentam-se dentro da especificação, no entanto, foi observado um decréscimo do valor da

densidade batida do registro D em relação ao E e do registro E em relação ao F.

Na avaliação da análise granulométrica do princípio ativo 2, podemos observar que os

registros D e E apresentam tamanho de partícula bem parecida, conforme descrito abaixo:

- O registro D apresenta 39,9% do tamanho das partículas maiores que 150 µm e 59,6% do

tamanho de partículas menores que 150 µm;

- O registro E apresenta 38% do tamanho das partículas maiores que 150 µm e 61% do

tamanho de partículas menores que 150 µm.

101

No entanto, o registro F apresenta uma maior quantidade de partículas menores que

150 µm quando comparado aos registros D e E.

Essa grande variação da densidade batida e do tamanho de partículas para os

princípios ativos é crítica para o processo, afetando diretamente a homogeneidade da mistura

e consequentemente a compressão do medicamento. Aulton (2005) descreve que uma mistura

de pó pode sofrer o processo de segregação, ou seja, passar de uma condição aleatória para

uma não-aleatória, ou até mesmo nunca conseguirmos obter um mistura aleatória. A

segregação pode ocorrer quando as matérias-primas apresentam tamanho de partículas, forma

e densidade diferentes ou até mesmo pela ação de alimentadores forçados de máquinas

compressoras e de encapsulamento.

Como no processo de compressão o peso dos comprimidos são obtidos pelo volume de

pó presente nas matrizes, teremos assim variação do peso devido uma distribuição das

partículas irregular e consequentemente a dureza também sofrerá impacto, pois o peso do

comprimido afeta diretamente os valores de dureza (LACHMAN et al, 2001). Fato esse

observado pelos resultados encontrados pela aplicação dos gráficos de controle e índices de

capacidade.

As Tabelas 17 e 20 mostram os valores encontrados para a densidade batida e análise

granulométrica para os excipientes.

Tabela 17 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o excipiente croscarmelose sódica.

Croscarmelose Sódica Densidade

batida (g/mL) Análise Granulométrica (% retida)

Registro 42 mesh 100 mesh Passa G 0,67 0,3 3,9 96,8 H 0,65 0,1 1,0 99,1

Tabela 18 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o excipiente celulose microcristalina 102.

Celulose Microcristalina

102 Densidade


Registro 42 mesh 100 mesh Passa I 0,44 0,5 39,4 61,6 J 0,46 0,4 29,5 70,4

102

Tabela 19 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o excipiente dióxido de silício coloidal.

Dióxido de Silício Coloidal

Densidade batida (g/mL)

Análise Granulométrica (% retida)

Registro 42 mesh 100 mesh Passa K 0,05 0,5 99 0,5 L 0,10 0,4 99,5 0

Tabela 20 - Valores de densidade batida e análise granulométrica para o excipiente estearato de magnésio

Estearato de Magnésio Densidade


Registro 42 mesh 100 mesh Passa M 0,50 2 72 26 N 0,48 2 54 48

A especificação de densidade batida para a croscarmelose sódica e dióxido de silício

coloidal, não possui valores de referência especificados, o teste é apenas informativo.

A especificação de densidade batida para celulose microcristalina 102 é de no mínimo

0,3 g/ml e para o estearato de magnésio é de 0,2 a 0,5 g/ml. Já a análise granulométrica para

todos os 4 excipientes não possui valores de referência especificados, o teste é apenas

informativo.

Na avaliação da análise granulométrica da celulose microcristalina 102, podemos

observar uma pequena diferença entre os registros I e J, onde o registro J apresenta uma maior

quantidade (70,4%) de partículas menores que 150 µm quando comparado ao registro I, que

apresenta 61,6%.

Na avaliação da análise granulométrica do estearato de magnésio, podemos observar

uma diferença entre os registros M e N, onde o registro M apresenta uma maior quantidade

(72%) de partículas maiores que 150 µm quando comparado ao registro N, que apresenta

54%.

Na avaliação da análise granulométrica dos excipientes croscramelose sódica e

dióxido de silício coloidal não foi verificado variações que pudessem interferir no processo.

Na avaliação da densidade batida para os 4 excipientes não foi verificado variações

que pudessem comprometer o processo.

A falta de especificação para a análise granulométrica para os 4 excipientes, a falta de

especificação para a densidade batida da croscarmelose sódica e dióxido de sílico coloidal e a

ampla faixa de especificação da celulose microcristalina 102 podem ocasionar problemas

103

futuros, com o recebimento de matérias-primas com grande variabilidade que podem afetar o

processo. Outro ponto a ser mencionado é a não qualificação de fornecedores dos excipientes

avaliados, que também podem afetar o processo.

Em resumo, como avaliação do processo de compressão do medicamento

antirretroviral estudado, é necessário que o mesmo seja melhorado, de modo a atingir a

estabilidade estatística requerida para todos os parâmetros e aumentar seus índices de

capacidade. Concluindo assim, que o processo não reuniu condições adequadas para

validação, necessitando de intervenções para eliminar as causa especiais.

Como sugestão após avaliação realizada, para obtermos uma mistura homogênea com

distribuição aleatória e evitarmos segregação, temos que:

- Especificar o melhor tamanho de partícula a ser utilizado para os princípios ativos e

excipientes;

- Restringir a faixa de especificação para a densidade batida para os princípios ativos e

excipientes;

- Estabelecer e especificar o teste de análise granulométrica como requisito obrigatório de

aprovação dos princípios ativos e excipientes;

- Realizar qualificação de fornecedores.

Após a implementação das ações descritas acima, o processo de mistura, etapa esta

anterior a etapa de compressão, deve passar também por uma avaliação e submetida a nova

validação de processo. Só assim, novos estudos para avaliação da capacidade e estabilidade

estatística do processo devem ser realizados na etapa de compressão.

104

8 CONCLUSÃO

Este trabalho propôs a aplicação do planejamento de experimentos em uma indústria

farmacêutica, como técnica estatística na melhoria e na validação de processos. Essa

ferramenta vem orientar as indústrias farmacêuticas, como uma alternativa de metodologia

para avaliar e validar seus processos, auxiliando no aumento do conhecimento do processo,

garantindo a robustez e melhorando seus processos para obter os melhores desempenhos

produtivos.

O controle estatístico de processo também foi proposto como técnica estatística a ser

utilizada nas indústrias farmacêuticas, como alternativa para o monitoramento da estabilidade

e capacidade dos processos, auxiliando na avaliação do comportamento do processo,

identificando sua variabilidade e possibilitando seu controle ao longo do tempo.

A aplicação do planejamento de experimentos na fase de compressão de um

medicamento antirretroviral identificou através do planejamento fatorial 25 que todos os

parâmetros estudados (velocidade de produção, velocidade do alimentador forçado (fill-o-

matic), profundidade de enchimento, altura do cilindro de pré-compressão e altura do cilindro

de compressão principal) afetam significativamente o processo. A exceção foi para a variável

diâmetro, que nenhum parâmetro estudado afeta o resultado, pois o diâmetro é alcançado

apenas pelo uso do ferramental correto da máquina compressora.

Foi verificado também que a proposta de aumento da velocidade de produção é

totalmente viável frente aos resultados obtidos nos gráficos de médias marginais, para tanto,

foi definido os níveis dos parâmetros estudados que indicam o melhor desempenho produtivo,

são eles: velocidade de produção de 80.000 comprimidos por hora, velocidade do fill-o-matic

de 25 ou 35 rpm, profundidade de enchimento de 10 mm, altura do cilindro de compressão

principal de 1,8 mm e altura do cilindro de pré-compressão de 3,6 ou 5,6 mm.

Foi realizada a aplicação do controle estatístico de processo na fase de compressão do

medicamento antirretroviral, após definição dos níveis e parâmetros da compressora pelo

planejamento de experimentos, sendo utilizados três lotes industriais conforme determina a

resolução RDC no 17/2010 para a validação de processos concorrente.

Pela utilização de gráficos de controle foi verificado que o processo apresenta uma

grande variabilidade para os quatros parâmetros dos comprimidos estudados: peso, espessura,

dureza e diâmetro, evidenciando assim, a ação de causas especiais no processo.

Foi demonstrado através dos histogramas de capacidade que o processo de compressão

do medicamento antirretroviral não é capaz de atender as especificações de peso e dureza com

105

segurança adequada requerida na validação de processo, evidenciado pelos índices de

capacidade com valores inferior a 1. No entanto, para os parâmetros espessura e diâmetro o

processo é capaz de atender as especificações com segurança adequada requerida na validação

de processo, por apresentarem índices de capacidade superior a 2.

Na investigação realizada para identificar possíveis causas especiais agindo sobre o

processo, foi identificado que a densidade batida e granulometria dos princípios ativos e

excipiente podem trazer impacto significativo no processo, ocasionado o aumento da

variabilidade. Dessa forma, ações de melhorias devem ser realizadas para eliminar essas

fontes de variabilidade, como sugestão apontamos: especificar o melhor tamanho de partícula

a ser utilizado para os princípios ativos e excipientes, restringir a faixa de especificação para a

densidade batida dos princípios ativos e excipientes, estabelecer e especificar o teste de

análise granulométrica como requisito obrigatório de aprovação dos princípios ativos e

excipientes e realizar qualificação de fornecedores.

Com ações de melhorias implementadas, novos estudos devem ser realizados,

incluindo a etapa de mistura e compressão, para avaliar se as causas especiais foram

eliminadas e o processo se tornou estável e capaz.

Conclui-se que a aplicação do planejamento de experimentos constituiu uma

alternativa apropriada a ser utilizada como ferramenta estatística nas melhorias e nas

validações de processos em indústrias farmacêuticas, favorecendo o conhecimento mais

aprofundado e propiciando informações importantes do processo. A utilização do controle

estatístico de processo também constituiu uma alternativa a ser empregada nas melhorias e

nas validações de processos, possibilitando a verificação da estabilidade estatística e

capacidade do processo, ajudando a promover melhoria contínua dos processos.

O conhecimento adquirido neste trabalho pela aplicação das duas técnicas estatísticas,

planejamento de experimentos e controle estatístico de processo, propiciou duas novas

alternativas de metodologias a serem utilizadas na rotina da indústria farmacêutica estatal

onde foi desenvolvido esse trabalho, na realização dos estudos de validações e monitoramento

de processos.

106

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107

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109

ANEXO 1 Resultados da aplicação do planejamento fatorial na fase de compressão.

N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

1 60 25 9 1,8 3,6

610,5 5,31 15,9 12,09 0,04 03:10

626,2 5,37 18,5 12,08 ----- 05:14

630,0 5,35 18,2 12,07 ----- -----

621,3 5,35 15,5 12,09 ----- -----

630,3 5,36 18,0 12,07 ----- -----

624,1 5,36 17,6 12,08 ----- -----

633,4 5,41 18,2 12,08 ----- -----

629,9 5,39 18,0 12,07 ----- -----

636,3 5,42 19,2 12,10 ----- -----

630,5 5,37 17,7 12,08 ----- -----

632,5 ----- ----- ----- ----- -----

627,7 ----- ----- ----- ----- -----

622,8 ----- ----- ----- ----- -----

626,4 ----- ----- ----- ----- -----

622,4 ----- ----- ----- ----- -----

634,9 ----- ----- ----- ----- -----

636,3 ----- ----- ----- ----- -----

635,5 ----- ----- ----- ----- -----

639,9 ----- ----- ----- ----- -----

631,0 ----- ----- ----- ----- -----

110

ANEXO 1 Resultados da aplicação do planejamento fatorial na fase de compressão. (continuação)

N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

2 60 25 9 1,8 5,6

623,0 5,37 16,3 12,10 0,05 02:19

624,7 5,40 13,8 12,09 ----- 04:36

639,5 5,48 16,1 12,09 ----- -----

622,4 5,37 14,8 12,09 ----- -----

624,9 5,38 16,0 12,10 ----- -----

622,0 5,39 14,0 12,09 ----- -----

640,8 5,52 15,6 12,08 ----- -----

636,8 5,48 14,7 12,10 ----- -----

630,6 5,42 16,9 12,09 ----- -----

615,0 5,35 14,9 12,11 ----- -----

616,1 ----- ----- ----- ----- -----

626,5 ----- ----- ----- ----- -----

621,8 ----- ----- ----- ----- -----

630,1 ----- ----- ----- ----- -----

625,6 ----- ----- ----- ----- -----

633,7 ----- ----- ----- ----- -----

632,8 ----- ----- ----- ----- -----

614,2 ----- ----- ----- ----- -----

614,7 ----- ----- ----- ----- -----

627,7 ----- ----- ----- ----- -----

111


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

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e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

3 60 25 9 2,6 3,6

636,1 5,90 5,6 12,13 0,08 01:13

624,3 5,91 5,1 12,10 ----- 05:08

628,7 5,90 5,7 12,09 ----- -----

618,0 5,88 4,7 12,09 ----- -----

626,3 5,90 5,1 12,09 ----- -----

616,7 5,90 4,3 12,10 ----- -----

628,1 5,88 5,4 12,11 ----- -----

632,7 5,92 5,8 12,08 ----- -----

638,4 5,89 6,4 12,08 ----- -----

615,7 5,90 4,5 12,09 ----- -----

616,5 ----- ----- ----- ----- -----

629,5 ----- ----- ----- ----- -----

609,4 ----- ----- ----- ----- -----

618,0 ----- ----- ----- ----- -----

622,1 ----- ----- ----- ----- -----

632,4 ----- ----- ----- ----- -----

628,6 ----- ----- ----- ----- -----

625,1 ----- ----- ----- ----- -----

619,3 ----- ----- ----- ----- -----

627,7 ----- ----- ----- ----- -----

112


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

4 60 25 9 2,6 5,6

625,9 5,89 5,1 12,13 0,09 01:30

630,4 5,90 5,6 12,11 ----- 02:09

632,7 5,91 5,7 12,11 ----- -----

621,0 5,91 4,8 12,11 ----- -----

614,7 5,92 4,2 12,11 ----- -----

631,9 5,92 5,8 12,11 ----- -----

646,9 5,90 7,2 12,13 ----- -----

618,8 5,89 4,7 12,13 ----- -----

635,8 5,93 6,0 12,11 ----- -----

632,3 5,92 5,8 12,11 ----- -----

615,1 ----- ----- ----- ----- -----

627,2 ----- ----- ----- ----- -----

641,8 ----- ----- ----- ----- -----

628,7 ----- ----- ----- ----- -----

623,5 ----- ----- ----- ----- -----

615,8 ----- ----- ----- ----- -----

624,7 ----- ----- ----- ----- -----

633,6 ----- ----- ----- ----- -----

624,5 ----- ----- ----- ----- -----

626,0 ----- ----- ----- ----- -----

113


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

5 60 25 10 1,8 3,6

683,9 5,65 24,4 12,08 0,22 09:07

691,7 5,70 25,8 12,07 ----- 10:32

681,9 5,64 23,6 12,06 ----- -----

682,9 5,66 23,0 12,07 ----- -----

679,4 5,64 23,3 12,07 ----- -----

688,7 5,69 25,5 12,09 ----- -----

672,5 5,60 22,5 12,07 ----- -----

686,3 5,69 25,0 12,06 ----- -----

686,2 5,70 24,4 12,07 ----- -----

669,9 5,61 20,9 12,07 ----- -----

700,6 ----- ----- ----- ----- -----

684,7 ----- ----- ----- ----- -----

691,5 ----- ----- ----- ----- -----

675,1 ----- ----- ----- ----- -----

676,2 ----- ----- ----- ----- -----

688,4 ----- ----- ----- ----- -----

687,3 ----- ----- ----- ----- -----

695,8 ----- ----- ----- ----- -----

685,3 ----- ----- ----- ----- -----

695,8 ----- ----- ----- ----- -----

114


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

6 60 25 10 1,8 5,6

685,6 5,77 17,0 12,09 0,04 08:31

667,5 5,69 15,2 12,08 ----- 09:10

683,9 5,72 20,3 12,09 ----- -----

694,7 5,79 18,2 12,09 ----- -----

688,9 5,76 17,9 12,10 ----- -----

689,8 5,78 19,7 12,09 ----- -----

676,1 5,69 18,8 12,08 ----- -----

663,5 5,61 17,6 12,16 ----- -----

671,6 5,65 20,1 12,10 ----- -----

689,4 5,77 16,8 12,10 ----- -----

670,2 ----- ----- ----- ----- -----

694,9 ----- ----- ----- ----- -----

668,2 ----- ----- ----- ----- -----

683,8 ----- ----- ----- ----- -----

678,6 ----- ----- ----- ----- -----

692,6 ----- ----- ----- ----- -----

691,7 ----- ----- ----- ----- -----

689,5 ----- ----- ----- ----- -----

701,2 ----- ----- ----- ----- -----

677,1 ----- ----- ----- ----- -----

115


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

7 60 25 10 2,6 3,6

663,0 5,95 9,0 12,10 0,20 01:20

685,9 5,99 12,1 12,08 ----- 02:05

685,9 5,98 11,8 12,08 ----- -----

672,5 5,94 10,0 12,08 ----- -----

677,2 5,95 11,0 12,08 ----- -----

685,0 5,98 11,7 12,07 ----- -----

685,6 5,95 11,8 12,07 ----- -----

677,6 5,95 11,0 12,10 ----- -----

668,2 5,92 9,8 12,08 ----- -----

687,1 5,99 11,8 12,09 ----- -----

692,6 ----- ----- ----- ----- -----

688,0 ----- ----- ----- ----- -----

682,7 ----- ----- ----- ----- -----

691,7 ----- ----- ----- ----- -----

669,2 ----- ----- ----- ----- -----

687,3 ----- ----- ----- ----- -----

687,8 ----- ----- ----- ----- -----

685,8 ----- ----- ----- ----- -----

694,2 ----- ----- ----- ----- -----

681,1 ----- ----- ----- ----- -----

116


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

8 60 25 10 2,6 5,6

682,8 5,99 10,9 12,11 0,07 02:32

682,1 5,95 11,8 12,11 ----- 05:16

697,2 6,02 12,8 12,10 ----- -----

692,6 6,03 11,9 12,12 ----- -----

695,4 6,00 12,5 12,12 ----- -----

691,0 5,98 10,9 12,10 ----- -----

703,9 6,04 13,7 12,09 ----- -----

688,3 5,98 11,0 12,09 ----- -----

675,5 5,97 9,8 12,10 ----- -----

692,9 6,00 12,3 12,10 ----- -----

700,3 ----- ----- ----- ----- -----

687,6 ----- ----- ----- ----- -----

682,2 ----- ----- ----- ----- -----

670,9 ----- ----- ----- ----- -----

687,6 ----- ----- ----- ----- -----

672,9 ----- ----- ----- ----- -----

689,6 ----- ----- ----- ----- -----

693,3 ----- ----- ----- ----- -----

671,7 ----- ----- ----- ----- -----

695,6 ----- ----- ----- ----- -----

117

ANEXO 1

Resultados da aplicação do planejamento fatorial na fase de compressão. (continuação)

Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

9 60 35 9 1,8 3,6

650,7 5,47 21,7 12,07 0,04 03:35

640,8 5,43 19,9 12,07 ----- 04:21

626,9 5,38 17,8 12,06 ----- -----

630,9 5,39 19,1 12,11 ----- -----

628,5 5,36 19,7 12,03 ----- -----

621,8 5,35 15,5 12,12 ----- -----

620,2 5,35 16,7 12,05 ----- -----

628,1 5,39 19,0 12,09 ----- -----

629,5 5,39 17,7 12,08 ----- -----

678,0 5,64 24,1 12,07 ----- -----

609,9 ----- ----- ----- ----- -----

615,5 ----- ----- ----- ----- -----

655,4 ----- ----- ----- ----- -----

615,3 ----- ----- ----- ----- -----

621,3 ----- ----- ----- ----- -----

626,0 ----- ----- ----- ----- -----

628,5 ----- ----- ----- ----- -----

641,1 ----- ----- ----- ----- -----

619,0 ----- ----- ----- ----- -----

635,8 ----- ----- ----- ----- -----

118

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

10 60 35 9 1,8 5,6

635,9 5,46 16,7 12,10 0,03 03:15

635,8 5,43 16,2 12,11 ----- 04:02

633,6 5,46 13,3 12,10 ----- -----

643,2 5,49 15,8 12,08 ----- -----

631,1 5,45 14,1 12,12 ----- -----

638,1 5,48 17,1 12,11 ----- -----

641,6 5,50 15,7 12,10 ----- -----

638,0 5,48 16,6 12,10 ----- -----

616,0 5,38 13,9 12,09 ----- -----

636,4 5,47 15,4 12,12 ----- -----

631,0 ----- ----- ----- ----- -----

619,0 ----- ----- ----- ----- -----

642,2 ----- ----- ----- ----- -----

631,9 ----- ----- ----- ----- -----

623,2 ----- ----- ----- ----- -----

617,5 ----- ----- ----- ----- -----

632,3 ----- ----- ----- ----- -----

640,1 ----- ----- ----- ----- -----

628,1 ----- ----- ----- ----- -----

632,3 ----- ----- ----- ----- -----

119


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

11 60 35 9 2,6 3,6

637,8 5,90 6,2 12,13 0,08 00:13

637,5 5,90 7,2 12,09 ----- 00:21

637,9 5,95 6,1 12,10 ----- -----

615,4 5,89 4,3 12,13 ----- -----

631,0 5,91 5,9 12,14 ----- -----

633,2 5,92 5,7 12,12 ----- -----

631,7 5,92 5,6 12,13 ----- -----

622,3 5,89 4,9 12,12 ----- -----

633,3 5,89 5,7 12,12 ----- -----

608,2 5,91 3,8 12,14 ----- -----

633,4 ----- ----- ----- ----- -----

629,2 ----- ----- ----- ----- -----

619,3 ----- ----- ----- ----- -----

638,1 ----- ----- ----- ----- -----

637,7 ----- ----- ----- ----- -----

626,3 ----- ----- ----- ----- -----

651,5 ----- ----- ----- ----- -----

619,4 ----- ----- ----- ----- -----

631,9 ----- ----- ----- ----- -----

631,1 ----- ----- ----- ----- -----

120


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

12 60 35 9 2,6 5,6

637,2 5,91 5,9 12,10 0,07 00:29

633,7 5,91 5,8 12,10 ----- 00:40

634,3 5,90 6,1 12,10 ----- -----

622,0 5,91 5,0 12,10 ----- -----

635,3 5,92 6,3 12,11 ----- -----

620,1 5,90 5,1 12,12 ----- -----

633,7 5,91 5,6 12,08 ----- -----

636,4 5,91 6,4 12,09 ----- -----

629,2 5,90 5,3 12,11 ----- -----

632,7 5,90 6,3 12,09 ----- -----

623,6 ----- ----- ----- ----- -----

632,6 ----- ----- ----- ----- -----

636,5 ----- ----- ----- ----- -----

624,6 ----- ----- ----- ----- -----

634,8 ----- ----- ----- ----- -----

635,1 ----- ----- ----- ----- -----

636,9 ----- ----- ----- ----- -----

650,8 ----- ----- ----- ----- -----

635,3 ----- ----- ----- ----- -----

630,1 ----- ----- ----- ----- -----

121

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

13 60 35 10 1,8 3,6

676,2 5,63 22,6 12,09 0,04 06:58

687,5 5,69 25,5 12,09 ----- 08:53

701,4 5,75 25,6 12,09 ----- -----

676,5 5,64 22,8 12,07 ----- -----

685,1 5,69 24,7 12,07 ----- -----

697,1 5,71 24,8 12,06 ----- -----

692,5 5,71 24,9 12,06 ----- -----

672,3 5,59 23,5 12,06 ----- -----

706,1 5,77 25,6 12,07 ----- -----

689,8 5,69 23,9 12,08 ----- -----

705,0 ----- ----- ----- ----- -----

694,0 ----- ----- ----- ----- -----

675,7 ----- ----- ----- ----- -----

686,7 ----- ----- ----- ----- -----

697,2 ----- ----- ----- ----- -----

706,9 ----- ----- ----- ----- -----

699,0 ----- ----- ----- ----- -----

690,1 ----- ----- ----- ----- -----

695,7 ----- ----- ----- ----- -----

679,9 ----- ----- ----- ----- -----

122

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

14 60 35 10 1,8 5,6

672,3 5,74 15,3 12,12 0,05 06:12

677,3 5,74 16,5 12,08 ----- 07:36

677,7 5,68 19,2 12,11 ----- -----

691,3 5,79 19,1 12,10 ----- -----

689,0 5,77 17,5 12,10 ----- -----

690,6 5,74 19,7 12,09 ----- -----

671,0 5,66 18,2 12,08 ----- -----

700,6 5,82 20,9 12,09 ----- -----

702,6 5,85 19,1 12,08 ----- -----

709,5 5,88 21,3 12,10 ----- -----

703,3 ----- ----- ----- ----- -----

692,7 ----- ----- ----- ----- -----

691,2 ----- ----- ----- ----- -----

669,0 ----- ----- ----- ----- -----

694,3 ----- ----- ----- ----- -----

684,0 ----- ----- ----- ----- -----

694,7 ----- ----- ----- ----- -----

694,2 ----- ----- ----- ----- -----

677,3 ----- ----- ----- ----- -----

682,4 ----- ----- ----- ----- -----

123


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

15 60 35 10 2,6 3,6

695,0 6,03 12,8 12,08 0,01 01:16

690,1 6,00 11,4 12,08 ----- 02:17

700,2 6,03 14,0 12,07 ----- -----

680,6 5,97 10,6 12,09 ----- -----

695,9 5,99 13,3 12,08 ----- -----

692,8 6,00 12,9 12,10 ----- -----

687,0 5,99 12,1 12,07 ----- -----

675,9 5,96 10,5 12,07 ----- -----

681,1 6,00 11,2 12,07 ----- -----

668,4 5,98 9,0 12,10 ----- -----

685,0 ----- ----- ----- ----- -----

679,7 ----- ----- ----- ----- -----

681,7 ----- ----- ----- ----- -----

697,7 ----- ----- ----- ----- -----

695,3 ----- ----- ----- ----- -----

687,6 ----- ----- ----- ----- -----

692,8 ----- ----- ----- ----- -----

694,1 ----- ----- ----- ----- -----

687,5 ----- ----- ----- ----- -----

698,2 ----- ----- ----- ----- -----

124


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

16 60 35 10 2,6 5,6

684,5 6,03 10,5 12,09 0,01 01:04

677,8 5,99 10,5 12,09 ----- 01:37

663,2 5,98 8,8 12,10 ----- -----

681,5 6,01 10,8 12,09 ----- -----

691,7 6,02 11,8 12,09 ----- -----

685,1 5,97 10,7 12,11 ----- -----

675,9 5,99 10,7 12,09 ----- -----

692,8 6,03 11,7 12,09 ----- -----

680,2 5,98 10,8 12,12 ----- -----

689,3 6,02 11,1 12,09 ----- -----

702,1 ----- ----- ----- ----- -----

718,1 ----- ----- ----- ----- -----

686,6 ----- ----- ----- ----- -----

689,7 ----- ----- ----- ----- -----

698,8 ----- ----- ----- ----- -----

668,0 ----- ----- ----- ----- -----

700,0 ----- ----- ----- ----- -----

676,3 ----- ----- ----- ----- -----

668,7 ----- ----- ----- ----- -----

683,4 ----- ----- ----- ----- -----

125


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

17 70 30 9,5 2,2 4,6

636,2 5,61 12,1 12,08 0,01 03:05

651,5 5,64 13,5 12,08 ----- 02:15

653,1 5,68 14,3 12,12 ----- -----

651,0 5,66 13,5 12,10 ----- -----

639,2 5,62 12,6 12,07 ----- -----

668,2 5,70 16,7 12,10 ----- -----

641,0 5,62 11,8 12,10 ----- -----

664,1 5,68 15,7 12,09 ----- -----

637,9 5,62 11,6 12,12 ----- -----

653,4 5,68 13,5 12,07 ----- -----

663,3 ----- ----- ----- ----- -----

659,5 ----- ----- ----- ----- -----

643,3 ----- ----- ----- ----- -----

646,7 ----- ----- ----- ----- -----

644,4 ----- ----- ----- ----- -----

646,4 ----- ----- ----- ----- -----

663,8 ----- ----- ----- ----- -----

653,9 ----- ----- ----- ----- -----

649,0 ----- ----- ----- ----- -----

648,6 ----- ----- ----- ----- -----

126


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

18 70 30 9,5 2,2 4,6

670,9 5,66 15,2 12,09 0,02 02:30

634,3 5,69 15,3 12,12 ----- 03:52

653,5 5,62 11,6 12,10 ----- -----

661,4 5,63 13,7 12,07 ----- -----

637,6 5,63 12,3 12,13 ----- -----

657,7 5,63 13,3 12,08 ----- -----

655,1 5,67 14,8 12,07 ----- -----

634,2 5,68 13,3 12,10 ----- -----

643,7 5,65 13,7 12,08 ----- -----

657,2 5,65 13,3 12,08 ----- -----

634,8 ----- ----- ----- ----- -----

648,4 ----- ----- ----- ----- -----

665,2 ----- ----- ----- ----- -----

648,0 ----- ----- ----- ----- -----

642,2 ----- ----- ----- ----- -----

656,1 ----- ----- ----- ----- -----

654,9 ----- ----- ----- ----- -----

660,7 ----- ----- ----- ----- -----

643,6 ----- ----- ----- ----- -----

667,0 ----- ----- ----- ----- -----

127

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

19 70 30 9,5 2,2 4,6

644,0 5,74 15,7 12,12 0,02 04:18

666,2 5,61 11,2 12,08 ----- 04:31

643,1 5,67 13,9 12,08 ----- -----

659,2 5,70 14,5 12,09 ----- -----

651,8 5,59 12,0 12,08 ----- -----

638,4 5,66 15,3 12,09 ----- -----

647,9 5,70 14,5 12,08 ----- -----

660,5 5,62 11,0 12,07 ----- -----

657,8 5,64 12,5 12,10 ----- -----

671,7 5,68 14,8 12,10 ----- -----

669,4 ----- ----- ----- ----- -----

661,7 ----- ----- ----- ----- -----

658,3 ----- ----- ----- ----- -----

656,0 ----- ----- ----- ----- -----

661,3 ----- ----- ----- ----- -----

648,5 ----- ----- ----- ----- -----

640,7 ----- ----- ----- ----- -----

652,2 ----- ----- ----- ----- -----

663,7 ----- ----- ----- ----- -----

638,9 ----- ----- ----- ----- -----

128

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

20 80 25 9 1,8 3,6

629,3 5,40 18,2 12,08 0,04 03:10

605,1 5,29 14,8 12,09 ----- 04:54

604,2 5,30 17,0 12,12 ----- -----

607,5 5,30 15,2 12,10 ----- -----

608,0 5,30 15,4 12,12 ----- -----

635,1 5,41 18,6 12,09 ----- -----

601,8 5,29 13,9 12,12 ----- -----

600,1 5,28 13,9 12,09 ----- -----

598,9 5,27 14,2 12,10 ----- -----

607,5 5,31 14,4 12,12 ----- -----

608,6 ----- ----- ----- ----- -----

609,3 ----- ----- ----- ----- -----

607,5 ----- ----- ----- ----- -----

590,1 ----- ----- ----- ----- -----

601,9 ----- ----- ----- ----- -----

598,7 ----- ----- ----- ----- -----

596,8 ----- ----- ----- ----- -----

601,5 ----- ----- ----- ----- -----

590,1 ----- ----- ----- ----- -----

631,8 ----- ----- ----- ----- -----

129

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

21 80 25 9 1,8 5,6

611,7 5,88 3,9 12,15 0,00 02:35

606,3 5,88 3,5 12,13 ----- 04:02

606,5 5,91 3,5 12,12 ----- -----

593,6 5,89 2,7 12,13 ----- -----

604,8 5,91 3,3 12,12 ----- -----

599,7 5,90 3,0 12,13 ----- -----

602,4 5,90 3,3 12,13 ----- -----

590,7 5,88 2,5 12,12 ----- -----

599,3 5,86 3,0 12,14 ----- -----

612,4 5,88 3,8 12,13 ----- -----

604,5 ----- ----- ----- ----- -----

599,4 ----- ----- ----- ----- -----

596,3 ----- ----- ----- ----- -----

593,9 ----- ----- ----- ----- -----

591,1 ----- ----- ----- ----- -----

586,2 ----- ----- ----- ----- -----

591,9 ----- ----- ----- ----- -----

606,9 ----- ----- ----- ----- -----

600,0 ----- ----- ----- ----- -----

602,2 ----- ----- ----- ----- -----

130

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

22 80 25 9 2,6 3,6

602,0 5,31 12,9 12,11 0,12 02:45

605,6 5,33 13,4 12,09 ----- 08:59

617,5 5,38 14,3 12,10 ----- -----

598,3 5,31 11,8 12,11 ----- -----

606,7 5,35 13,3 12,10 ----- -----

603,7 5,32 13,6 12,12 ----- -----

609,0 5,32 14,6 12,10 ----- -----

601,9 5,32 12,5 12,09 ----- -----

593,9 5,30 12,5 12,10 ----- -----

598,9 5,31 11,8 12,11 ----- -----

600,7 ----- ----- ----- ----- -----

599,2 ----- ----- ----- ----- -----

603,6 ----- ----- ----- ----- -----

604,4 ----- ----- ----- ----- -----

608,3 ----- ----- ----- ----- -----

598,9 ----- ----- ----- ----- -----

602,3 ----- ----- ----- ----- -----

600,6 ----- ----- ----- ----- -----

601,2 ----- ----- ----- ----- -----

606,2 ----- ----- ----- ----- -----

131

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

23 80 25 9 2,6 5,6

612,7 5,91 3,8 12,15 0,00 09:23

603,3 5,88 3,4 12,16 ----- 11:10

620,0 5,88 4,4 12,13 ----- -----

600,4 5,91 3,2 12,16 ----- -----

627,5 5,91 5,2 12,13 ----- -----

615,9 5,89 4,1 12,15 ----- -----

606,3 5,89 3,5 12,15 ----- -----

614,4 5,91 4,2 12,14 ----- -----

606,1 5,87 3,5 12,15 ----- -----

607,1 5,92 3,5 12,14 ----- -----

605,6 ----- ----- ----- ----- -----

605,0 ----- ----- ----- ----- -----

615,8 ----- ----- ----- ----- -----

601,5 ----- ----- ----- ----- -----

606,1 ----- ----- ----- ----- -----

613,2 ----- ----- ----- ----- -----

614,5 ----- ----- ----- ----- -----

605,5 ----- ----- ----- ----- -----

603,3 ----- ----- ----- ----- -----

613,1 ----- ----- ----- ----- -----

132

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

24 80 25 10 1,8 3,6

650,2 5,46 20,2 12,13 0,00 03:10

648,6 5,50 18,2 12,08 ----- 05:16

655,8 5,50 20,7 12,09 ----- -----

647,3 5,46 18,2 12,11 ----- -----

647,8 5,49 19,9 12,09 ----- -----

664,3 5,55 21,6 12,09 ----- -----

645,7 5,45 19,7 12,10 ----- -----

642,5 5,46 20,2 12,11 ----- -----

641,1 5,45 18,1 12,08 ----- -----

652,1 5,50 20,9 12,09 ----- -----

653,6 ----- ----- ----- ----- -----

655,3 ----- ----- ----- ----- -----

647,3 ----- ----- ----- ----- -----

654,8 ----- ----- ----- ----- -----

644,8 ----- ----- ----- ----- -----

656,7 ----- ----- ----- ----- -----

663,8 ----- ----- ----- ----- -----

665,3 ----- ----- ----- ----- -----

660,3 ----- ----- ----- ----- -----

648,2 ----- ----- ----- ----- -----

133


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

25 80 25 10 1,8 5,6

652,2 5,55 18,3 12,08 0,02 01:25

662,6 5,62 17,5 12,07 ----- 02:50

648,8 5,52 16,9 12,09 ----- -----

665,9 5,66 19,1 12,08 ----- -----

648,9 5,54 16,9 12,09 ----- -----

664,4 5,63 16,8 12,08 ----- -----

652,4 5,54 17,3 12,11 ----- -----

650,3 5,58 14,2 12,08 ----- -----

650,2 5,54 16,3 12,09 ----- -----

645,4 5,54 17,9 12,08 ----- -----

650,6 ----- ----- ----- ----- -----

662,6 ----- ----- ----- ----- -----

646,4 ----- ----- ----- ----- -----

647,3 ----- ----- ----- ----- -----

661,3 ----- ----- ----- ----- -----

650,0 ----- ----- ----- ----- -----

653,2 ----- ----- ----- ----- -----

658,9 ----- ----- ----- ----- -----

655,9 ----- ----- ----- ----- -----

647,3 ----- ----- ----- ----- -----

134


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

26 80 25 10 2,6 3,6

636,0 5,94 5,7 12,11 0,02 03:15

657,5 5,94 8,3 12,08 ----- 05:02

662,9 5,94 8,5 12,08 ----- -----

632,6 5,93 5,4 12,10 ----- -----

654,6 5,96 7,2 12,13 ----- -----

626,9 5,88 5,0 12,11 ----- -----

640,1 5,92 6,3 12,09 ----- -----

654,3 5,94 7,4 12,10 ----- -----

635,0 5,90 5,8 12,10 ----- -----

653,8 5,95 7,5 12,07 ----- -----

644,1 ----- ----- ----- ----- -----

647,8 ----- ----- ----- ----- -----

649,4 ----- ----- ----- ----- -----

661,9 ----- ----- ----- ----- -----

647,9 ----- ----- ----- ----- -----

641,2 ----- ----- ----- ----- -----

635,6 ----- ----- ----- ----- -----

638,0 ----- ----- ----- ----- -----

633,7 ----- ----- ----- ----- -----

639,4 ----- ----- ----- ----- -----

135


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

27 80 25 10 2,6 5,6

656,8 5,97 7,3 12,13 0,00 05:11

652,7 6,00 6,9 12,12 ----- 06:04

659,7 5,95 8,0 12,11 ----- -----

664,9 5,98 8,6 12,13 ----- -----

655,7 5,96 7,2 12,14 ----- -----

650,0 5,94 6,6 12,16 ----- -----

660,5 5,94 7,5 12,12 ----- -----

640,4 5,95 6,0 12,13 ----- -----

645,4 5,95 7,1 12,10 ----- -----

653,4 5,98 6,5 12,13 ----- -----

653,7 ----- ----- ----- ----- -----

647,4 ----- ----- ----- ----- -----

668,6 ----- ----- ----- ----- -----

673,0 ----- ----- ----- ----- -----

668,7 ----- ----- ----- ----- -----

663,6 ----- ----- ----- ----- -----

655,0 ----- ----- ----- ----- -----

646,3 ----- ----- ----- ----- -----

665,6 ----- ----- ----- ----- -----

682,0 ----- ----- ----- ----- -----

136


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

28 80 35 9 1,8 3,6

613,1 5,35 15,1 12,09 0,02 03:35

636,6 5,46 18,9 12,09 ----- 05:15

613,3 5,33 16,0 12,08 ----- -----

641,7 5,46 20,0 12,09 ----- -----

632,0 5,42 17,0 12,12 ----- -----

625,8 5,41 17,3 12,11 ----- -----

616,6 5,37 16,7 12,10 ----- -----

614,7 5,36 16,1 12,11 ----- -----

614,2 5,33 16,4 12,10 ----- -----

627,1 5,40 15,9 12,10 ----- -----

640,9 ----- ----- ----- ----- -----

630,0 ----- ----- ----- ----- -----

632,8 ----- ----- ----- ----- -----

634,0 ----- ----- ----- ----- -----

630,7 ----- ----- ----- ----- -----

630,7 ----- ----- ----- ----- -----

627,4 ----- ----- ----- ----- -----

616,4 ----- ----- ----- ----- -----

614,5 ----- ----- ----- ----- -----

624,7 ----- ----- ----- ----- -----

137


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

29 80 35 9 1,8 5,6

603,5 5,29 13,0 12,12 0,00 02:34

609,7 5,34 11,9 12,14 ----- 05:28

625,6 5,41 14,6 12,14 ----- -----

610,5 5,34 12,6 12,11 ----- -----

602,3 5,28 12,2 12,15 ----- -----

627,1 5,42 16,3 12,11 ----- -----

622,3 5,37 15,1 12,13 ----- -----

628,9 5,41 15,2 12,12 ----- -----

627,8 5,44 13,4 12,13 ----- -----

628,9 5,42 15,8 12,13 ----- -----

619,5 ----- ----- ----- ----- -----

603,0 ----- ----- ----- ----- -----

604,1 ----- ----- ----- ----- -----

611,7 ----- ----- ----- ----- -----

609,5 ----- ----- ----- ----- -----

627,2 ----- ----- ----- ----- -----

622,1 ----- ----- ----- ----- -----

616,7 ----- ----- ----- ----- -----

616,1 ----- ----- ----- ----- -----

635,2 ----- ----- ----- ----- -----

138


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

30 80 35 9 2,6 3,6

609,7 5,89 3,9 12,16 0,25 00:28

615,1 5,87 4,2 12,18 ----- 00:37

613,8 5,88 4,1 12,15 ----- -----

616,7 5,90 4,6 12,17 ----- -----

610,7 5,91 4,0 12,17 ----- -----

624,2 5,89 5,1 12,16 ----- -----

603,5 5,88 3,4 12,16 ----- -----

611,7 5,89 4,2 12,16 ----- -----

623,9 5,89 4,8 12,16 ----- -----

618,7 5,88 4,3 12,17 ----- -----

623,0 ----- ----- ----- ----- -----

618,8 ----- ----- ----- ----- -----

605,1 ----- ----- ----- ----- -----

624,3 ----- ----- ----- ----- -----

618,1 ----- ----- ----- ----- -----

618,7 ----- ----- ----- ----- -----

599,7 ----- ----- ----- ----- -----

604,6 ----- ----- ----- ----- -----

623,2 ----- ----- ----- ----- -----

632,8 ----- ----- ----- ----- -----

139


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

31 80 35 9 2,6 5,6

630,6 5,92 5,4 12,16 0,05 00:17

629,5 5,91 5,5 12,15 ----- 00:35

633,2 5,93 5,4 12,20 ----- -----

631,9 5,94 5,3 12,16 ----- -----

635,1 5,92 6,0 12,17 ----- -----

616,6 5,94 4,1 12,17 ----- -----

627,9 5,89 5,1 12,16 ----- -----

628,2 5,90 5,3 12,13 ----- -----

627,8 5,89 5,1 12,17 ----- -----

629,9 5,91 5,2 12,17 ----- -----

630,8 ----- ----- ----- ----- -----

612,2 ----- ----- ----- ----- -----

629,7 ----- ----- ----- ----- -----

647,6 ----- ----- ----- ----- -----

641,2 ----- ----- ----- ----- -----

622,4 ----- ----- ----- ----- -----

637,4 ----- ----- ----- ----- -----

617,8 ----- ----- ----- ----- -----

640,5 ----- ----- ----- ----- -----

636,4 ----- ----- ----- ----- -----

140

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

32 80 35 10 1,8 3,6

673,0 5,59 23,3 12,14 0,01 07:48

652,1 5,52 21,1 12,11 ----- 09:35

671,3 5,56 22,7 12,15 ----- -----

672,7 5,61 22,7 12,13 ----- -----

676,3 5,64 23,1 12,14 ----- -----

663,4 5,54 22,2 12,13 ----- -----

679,8 5,61 21,2 12,13 ----- -----

650,3 5,49 20,7 12,12 ----- -----

659,7 5,51 21,4 12,13 ----- -----

682,1 5,64 21,5 12,12 ----- -----

679,7 ----- ----- ----- ----- -----

660,4 ----- ----- ----- ----- -----

649,1 ----- ----- ----- ----- -----

672,7 ----- ----- ----- ----- -----

650,0 ----- ----- ----- ----- -----

657,1 ----- ----- ----- ----- -----

673,2 ----- ----- ----- ----- -----

676,9 ----- ----- ----- ----- -----

654,5 ----- ----- ----- ----- -----

663,3 ----- ----- ----- ----- -----

141

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

33 80 35 10 1,8 5,6

668,5 5,65 16,2 12,14 0,01 06:44

686,0 5,70 18,9 12,12 ----- 08:04

679,2 5,71 17,1 12,13 ----- -----

664,8 5,62 16,8 12,12 ----- -----

660,0 5,60 16,7 12,13 ----- -----

662,0 5,62 17,3 12,16 ----- -----

694,9 5,80 17,2 12,14 ----- -----

675,3 5,67 16,9 12,15 ----- -----

665,3 5,61 16,0 12,14 ----- -----

681,1 5,71 17,2 12,14 ----- -----

664,1 ----- ----- ----- ----- -----

673,5 ----- ----- ----- ----- -----

685,2 ----- ----- ----- ----- -----

684,0 ----- ----- ----- ----- -----

681,2 ----- ----- ----- ----- -----

665,5 ----- ----- ----- ----- -----

684,2 ----- ----- ----- ----- -----

692,1 ----- ----- ----- ----- -----

670,1 ----- ----- ----- ----- -----

688,4 ----- ----- ----- ----- -----

142

ANEXO 1


Nº

Teste

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

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ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

34 80 35 10 2,6 3,6

665,5 5,98 8,5 12,13 0,00 00:16

664,5 5,97 8,9 12,14 ----- 01:02

673,9 5,98 9,2 12,12 ----- -----

677,1 5,98 10,3 12,12 ----- -----

683,7 5,99 10,5 12,12 ----- -----

657,7 5,95 7,8 12,13 ----- -----

666,8 5,97 8,8 12,13 ----- -----

649,9 5,96 6,7 12,12 ----- -----

685,8 5,99 11,4 12,14 ----- -----

648,9 5,94 6,7 12,13 ----- -----

667,0 ----- ----- ----- ----- -----

668,6 ----- ----- ----- ----- -----

661,1 ----- ----- ----- ----- -----

684,1 ----- ----- ----- ----- -----

658,7 ----- ----- ----- ----- -----

689,6 ----- ----- ----- ----- -----

668,1 ----- ----- ----- ----- -----

672,9 ----- ----- ----- ----- -----

689,6 ----- ----- ----- ----- -----

661,1 ----- ----- ----- ----- -----

143


N

º T

este

Velo

cid

ad

e d

e

pro

du

ção

(C

om

pri

mid

o /

ho

ra x

100

0)

Velo

cid

ad

e d

o

F-O

-M (

rpm

)

Pro

fun

did

ad

e d

e

En

ch

imen

to (

mm

)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Co

mp

res

são

P

rin

cip

al (m

m)

Alt

ura

Cil

ind

ro

Pré

Co

mp

ressão

(m

m)

Peso

(m

g)

Esp

essu

ra (

mm

)

Du

reza (

Kp

)

Esp

essu

ra (

mm

)

Fri

ab

ilid

ad

e (

%)

Desin

teg

ração

(m

inu

tos)

35 80 35 10 2,6 5,6

663,5 5,97 8,4 12,15 0,01 00:31

675,4 5,97 9,6 12,16 ----- 00:59

670,0 5,98 8,7 12,13 ----- -----

672,5 5,94 9,1 12,13 ----- -----

655,1 5,95 7,0 12,15 ----- -----

687,3 6,01 10,9 12,15 ----- -----

648,7 5,96 6,8 12,15 ----- -----

668,2 6,00 8,2 12,13 ----- -----

669,0 5,99 8,6 12,15 ----- -----

658,4 5,94 7,7 12,15 ----- -----

671,6 ----- ----- ----- ----- -----

695,7 ----- ----- ----- ----- -----

683,1 ----- ----- ----- ----- -----

657,8 ----- ----- ----- ----- -----

691,8 ----- ----- ----- ----- -----

650,7 ----- ----- ----- ----- -----

682,8 ----- ----- ----- ----- -----

690,1 ----- ----- ----- ----- -----

668,3 ----- ----- ----- ----- -----

668,6 ----- ----- ----- ----- -----

144

ANEXO 2 Resultados da aplicação do controle estatístico de processo na fase de compressão.

Amostragem (%)

Lote: L002 Lote: L003 Lote: L004

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

0

694,80 5,81 195 12,1 664,60 5,77 139 12,1 664,70 5,69 161 12,0

644,10 5,75 113 12,1 669,00 5,82 135 12,1 659,60 5,71 153 12,1

679,30 5,81 175 12,1 672,70 5,80 138 12,1 662,70 5,71 150 12,1

673,50 5,82 159 12,1 680,90 5,82 151 12,2 675,10 5,75 169 12,1

679,40 5,85 175 12,1 677,30 5,85 157 12,1 673,60 5,79 175 12,0

653,90 5,75 136 12,1 686,90 5,85 167 12,1 681,40 5,77 190 12,0

656,70 5,79 136 12,1 657,90 5,79 123 12,1 657,50 5,70 149 12,1

665,90 5,78 132 12,1 678,20 5,85 143 12,1 681,30 5,80 176 12,1

653,50 5,82 135 12,0 678,40 5,71 115 12,1 665,80 5,74 162 12,1

650,90 5,78 130 12,1 666,80 5,79 126 12,1 660,70 5,71 152 12,1

689,40 ---- ---- ---- 674,40 ---- ---- ---- 642,60 ---- ---- ----

678,30 ---- ---- ---- 675,60 ---- ---- ---- 651,40 ---- ---- ----

677,70 ---- ---- ---- 674,60 ---- ---- ---- 659,30 ---- ---- ----

638,30 ---- ---- ---- 680,20 ---- ---- ---- 685,50 ---- ---- ----

670,40 ---- ---- ---- 679,10 ---- ---- ---- 668,20 ---- ---- ----

653,50 ---- ---- ---- 673,90 ---- ---- ---- 660,60 ---- ---- ----

667,60 ---- ---- ---- 661,70 ---- ---- ---- 658,10 ---- ---- ----

652,40 ---- ---- ---- 674,80 ---- ---- ---- 677,60 ---- ---- ----

682,40 ---- ---- ---- 651,30 ---- ---- ---- 660,60 ---- ---- ----

671,60 ---- ---- ---- 652,00 ---- ---- ---- 662,30 ---- ---- ----

145

ANEXO 2 Resultados da aplicação do controle estatístico de processo na fase de compressão. (continuação)

Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

2,5

678,60 5,77 169 12,0 686,80 5,71 155 12,1 687,40 5,77 183 12,1

648,40 5,75 119 12,1 687,90 5,77 163 12,1 668,40 5,74 162 12,1

657,70 5,80 134 12,1 680,00 5,78 144 12,1 642,60 5,70 132 12,1

686,30 5,84 188 12,1 692,00 5,75 170 12,2 644,10 5,69 125 12,1

653,90 5,76 137 12,1 666,20 5,70 134 12,1 658,60 5,73 154 12,1

649,90 5,78 122 12,1 663,10 5,70 134 12,1 640,10 5,71 126 12,1

687,30 5,86 184 12,1 673,10 5,71 145 12,1 674,50 5,75 176 12,0

657,40 5,82 128 12,1 668,70 5,72 139 12,2 665,30 5,72 160 12,1

676,20 5,79 162 12,1 681,00 5,70 157 12,1 667,40 5,74 159 12,1

678,30 5,80 177 12,1 673,30 5,71 144 12,1 668,50 5,73 168 12,1

677,40 ---- ---- ---- 678,60 ---- ---- ---- 659,70 ---- ---- ----

676,30 ---- ---- ---- 678,80 ---- ---- ---- 649,90 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 691,60 ---- ---- ---- 676,20 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 665,60 ---- ---- ---- 673,40 ---- ---- ----

663,20 ---- ---- ---- 659,80 ---- ---- ---- 674,00 ---- ---- ----

675,60 ---- ---- ---- 694,20 ---- ---- ---- 668,70 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 684,00 ---- ---- ---- 665,70 ---- ---- ----

657,70 ---- ---- ---- 667,70 ---- ---- ---- 666,50 ---- ---- ----

673,80 ---- ---- ---- 691,90 ---- ---- ---- 639,50 ---- ---- ----

684,40 ---- ---- ---- 677,40 ---- ---- ---- 647,40 ---- ---- ----

146


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

5

662,60 5,72 141 12,1 676,30 5,77 153 12,2 673,00 5,70 167 12,0

685,20 5,83 173 12,1 674,80 5,78 146 12,1 657,40 5,72 151 12,1

649,50 5,77 119 12,1 667,90 5,76 126 12,1 648,70 5,73 130 12,1

680,90 5,83 168 12,1 674,50 5,79 156 12,1 659,70 5,76 162 12,0

672,40 5,81 164 12,1 666,50 5,79 130 12,1 665,90 5,79 154 12,1

663,60 5,78 154 12,1 675,30 5,80 139 12,1 654,60 5,75 143 12,1

656,80 5,80 136 12,1 680,90 5,79 157 12,1 657,60 5,77 143 12,1

645,80 5,76 119 12,1 677,10 5,79 135 12,1 666,20 5,75 164 12,1

684,20 5,85 182 12,1 671,80 5,78 137 12,1 654,80 5,75 147 12,1

666,70 5,80 205 12,1 682,60 5,77 142 12,1 656,50 5,73 148 12,1

659,10 ---- ---- ---- 679,10 ---- ---- ---- 652,80 ---- ---- ----

647,30 ---- ---- ---- 684,40 ---- ---- ---- 683,50 ---- ---- ----

681,90 ---- ---- ---- 674,70 ---- ---- ---- 674,00 ---- ---- ----

665,40 ---- ---- ---- 667,90 ---- ---- ---- 687,60 ---- ---- ----

647,90 ---- ---- ---- 679,40 ---- ---- ---- 681,30 ---- ---- ----

681,60 ---- ---- ---- 676,10 ---- ---- ---- 651,40 ---- ---- ----

657,20 ---- ---- ---- 680,60 ---- ---- ---- 670,40 ---- ---- ----

644,40 ---- ---- ---- 674,30 ---- ---- ---- 669,40 ---- ---- ----

688,80 ---- ---- ---- 687,60 ---- ---- ---- 664,80 ---- ---- ----

681,40 ---- ---- ---- 679,00 ---- ---- ---- 681,00 ---- ---- ----

147


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

10

677,90 5,79 170 12,1 684,50 5,76 180 12,1 658,20 5,71 145 12,1

659,20 5,83 138 12,1 692,70 5,85 189 12,1 678,00 5,80 178 12,0

684,20 5,87 168 12,0 675,20 5,79 147 12,1 666,40 5,79 159 12,1

657,30 5,78 136 12,1 659,10 5,73 137 12,0 647,10 5,75 138 12,0

655,60 5,75 142 12,1 675,30 5,80 153 12,0 657,50 5,73 149 12,0

653,40 5,81 129 12,1 682,10 5,80 156 12,1 651,70 5,75 134 12,1

673,10 5,83 160 12,1 663,10 5,80 141 12,0 647,30 5,73 130 12,1

653,30 5,76 138 12,1 676,40 5,80 167 12,1 673,90 5,80 159 12,3

660,50 5,79 147 12,1 659,00 5,77 131 12,0 646,60 5,75 162 12,1

649,80 5,76 126 12,2 655,90 5,75 120 12,1 650,10 5,76 153 12,1

678,20 ---- ---- ---- 667,70 ---- ---- ---- 662,60 ---- ---- ----

683,10 ---- ---- ---- 686,20 ---- ---- ---- 652,30 ---- ---- ----

669,50 ---- ---- ---- 667,20 ---- ---- ---- 677,60 ---- ---- ----

646,80 ---- ---- ---- 673,80 ---- ---- ---- 649,90 ---- ---- ----

689,10 ---- ---- ---- 660,50 ---- ---- ---- 668,00 ---- ---- ----

681,80 ---- ---- ---- 663,10 ---- ---- ---- 659,00 ---- ---- ----

648,70 ---- ---- ---- 662,70 ---- ---- ---- 659,80 ---- ---- ----

675,00 ---- ---- ---- 663,60 ---- ---- ---- 671,50 ---- ---- ----

669,50 ---- ---- ---- 674,10 ---- ---- ---- 664,50 ---- ---- ----

680,70 ---- ---- ---- 672,30 ---- ---- ---- 662,90 ---- ---- ----

148


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

20

649,20 5,69 133 12,1 658,50 5,71 133 12,1 678,20 5,67 166 12,1

672,00 5,77 155 12,1 679,50 5,83 155 12,1 652,40 5,62 122 12,1

650,20 5,74 132 12,1 671,00 5,80 156 12,1 674,20 5,70 166 12,0

655,70 5,75 137 12,0 674,70 5,82 159 12,0 654,20 5,63 138 12,1

671,30 5,83 160 12,1 667,30 5,79 138 12,1 674,20 5,65 164 12,3

678,30 5,82 181 12,1 659,60 5,76 130 12,1 676,40 5,69 175 12,1

646,70 5,76 131 12,1 676,30 5,80 152 12,2 674,80 5,65 179 12,0

664,20 5,76 145 12,1 668,70 5,76 140 12,1 647,40 5,62 127 12,1

671,70 5,80 164 12,1 665,60 5,79 136 12,1 668,30 5,67 162 12,1

653,60 5,70 140 12,1 677,80 5,80 150 12,1 668,70 5,67 158 12,1

679,10 ---- ---- ---- 667,50 ---- ---- ---- 654,30 ---- ---- ----

641,20 ---- ---- ---- 664,00 ---- ---- ---- 679,50 ---- ---- ----

683,60 ---- ---- ---- 674,70 ---- ---- ---- 684,90 ---- ---- ----

677,50 ---- ---- ---- 681,10 ---- ---- ---- 640,20 ---- ---- ----

674,90 ---- ---- ---- 656,30 ---- ---- ---- 667,80 ---- ---- ----

641,80 ---- ---- ---- 665,90 ---- ---- ---- 650,30 ---- ---- ----

681,40 ---- ---- ---- 671,10 ---- ---- ---- 673,50 ---- ---- ----

660,60 ---- ---- ---- 674,20 ---- ---- ---- 649,00 ---- ---- ----

673,40 ---- ---- ---- 674,00 ---- ---- ---- 667,30 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 667,50 ---- ---- ---- 656,80 ---- ---- ----

149


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

30

647,90 5,71 136 12,1 657,00 5,72 133 12,1 689,20 5,75 195 12,1

645,10 5,73 126 12,1 685,00 5,84 169 12,1 663,20 5,75 157 12,0

649,50 5,78 136 12,1 668,40 5,80 156 12,1 674,20 5,77 190 12,0

682,30 5,85 190 12,0 680,40 5,82 171 12,1 655,70 5,72 144 12,1

645,90 5,76 124 12,1 648,60 5,74 117 12,1 654,20 5,72 143 12,0

663,30 5,79 158 12,0 667,60 5,82 143 12,1 668,00 5,75 166 12,1

646,80 5,79 129 12,1 676,40 5,76 164 12,1 679,50 5,78 203 12,1

667,20 5,83 163 12,1 667,80 5,79 141 12,1 676,40 5,72 170 12,0

674,20 5,84 172 12,1 674,00 5,81 140 12,1 660,60 5,75 147 12,0

660,20 5,79 156 12,1 672,10 5,69 127 12,1 649,50 5,64 122 12,1

671,40 ---- ---- ---- 664,00 ---- ---- ---- 665,70 ---- ---- ----

644,80 ---- ---- ---- 688,20 ---- ---- ---- 667,20 ---- ---- ----

672,80 ---- ---- ---- 672,70 ---- ---- ---- 673,70 ---- ---- ----

680,80 ---- ---- ---- 679,40 ---- ---- ---- 666,50 ---- ---- ----

670,00 ---- ---- ---- 663,10 ---- ---- ---- 657,70 ---- ---- ----

657,10 ---- ---- ---- 673,40 ---- ---- ---- 656,90 ---- ---- ----

678,00 ---- ---- ---- 664,30 ---- ---- ---- 684,20 ---- ---- ----

674,00 ---- ---- ---- 660,60 ---- ---- ---- 672,70 ---- ---- ----

652,70 ---- ---- ---- 669,00 ---- ---- ---- 652,60 ---- ---- ----

637,90 ---- ---- ---- 653,90 ---- ---- ---- 643,20 ---- ---- ----

150


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

40

651,30 5,73 126 12,1 671,00 5,75 136 12,0 652,50 5,7 137 12,1

672,80 5,78 178 12,1 678,50 5,81 143 12,1 674,60 5,81 179 12,1

648,30 5,76 130 12,2 673,50 5,78 143 12,1 665,30 5,77 156 12,0

683,80 5,85 182 12,1 678,90 5,82 157 12,0 677,60 5,82 187 12,1

650,30 5,76 135 12,0 683,30 5,79 153 12,1 674,70 5,80 169 12,1

674,30 5,78 170 12,0 682,30 5,84 162 12,1 666,70 5,79 164 12,1

660,60 5,78 152 12,1 663,90 5,75 139 12,1 675,30 5,79 177 12,1

667,00 5,80 161 12,1 664,70 5,75 130 12,1 652,00 5,73 145 12,1

667,20 5,78 161 12,1 679,20 5,79 146 12,0 645,20 5,73 130 12,1

670,20 5,69 131 12,1 679,60 5,83 147 12,1 651,20 5,78 138 12,1

674,00 ---- ---- ---- 674,80 ---- ---- ---- 645,60 ---- ---- ----

646,10 ---- ---- ---- 667,70 ---- ---- ---- 659,20 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 673,60 ---- ---- ---- 655,90 ---- ---- ----

648,80 ---- ---- ---- 659,80 ---- ---- ---- 651,40 ---- ---- ----

681,20 ---- ---- ---- 674,40 ---- ---- ---- 679,90 ---- ---- ----

650,60 ---- ---- ---- 662,60 ---- ---- ---- 666,70 ---- ---- ----

661,10 ---- ---- ---- 673,40 ---- ---- ---- 659,40 ---- ---- ----

682,80 ---- ---- ---- 664,20 ---- ---- ---- 662,60 ---- ---- ----

673,30 ---- ---- ---- 662,40 ---- ---- ---- 689,00 ---- ---- ----

649,60 ---- ---- ---- 681,80 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ----

151


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

50

652,70 5,71 126 12,1 670,40 5,76 137 12,1 672,90 5,76 174 12,1

656,00 5,75 135 12,1 648,60 5,76 116 12,1 676,30 5,82 176 12,0

640,80 5,76 117 12,1 662,20 5,75 133 12,1 654,70 5,76 143 12,0

644,50 5,75 113 12,1 669,70 5,80 140 12,1 681,30 5,78 201 12,0

673,00 5,81 163 12,1 674,80 5,79 144 12,1 669,50 5,79 163 12,0

679,90 5,82 182 12,1 659,60 5,78 126 12,1 657,80 5,73 154 12,1

663,10 5,80 151 12,1 669,20 5,79 143 12,1 680,20 5,81 185 12,0

641,00 5,76 114 12,1 660,70 5,80 127 12,1 674,40 5,81 184 12,0

661,30 5,78 149 12,1 654,30 5,82 114 12,1 662,70 5,77 158 12,0

653,60 5,74 123 12,0 677,70 5,77 146 12,1 665,00 5,77 163 12,0

682,30 ---- ---- ---- 679,80 ---- ---- ---- 671,40 ---- ---- ----

640,90 ---- ---- ---- 673,00 ---- ---- ---- 683,60 ---- ---- ----

679,90 ---- ---- ---- 666,10 ---- ---- ---- 666,40 ---- ---- ----

659,10 ---- ---- ---- 675,40 ---- ---- ---- 694,50 ---- ---- ----

645,40 ---- ---- ---- 669,90 ---- ---- ---- 643,60 ---- ---- ----

657,40 ---- ---- ---- 672,80 ---- ---- ---- 670,20 ---- ---- ----

650,30 ---- ---- ---- 678,00 ---- ---- ---- 674,70 ---- ---- ----

665,10 ---- ---- ---- 671,00 ---- ---- ---- 678,80 ---- ---- ----

667,90 ---- ---- ---- 653,00 ---- ---- ---- 655,40 ---- ---- ----

677,20 ---- ---- ---- 675,50 ---- ---- ---- 679,90 ---- ---- ----

152


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

60

674,80 5,72 154 12,1 653,40 5,71 122 12,1 679,60 5,77 188 12,1

664,30 5,76 146 12,1 663,10 5,80 135 12,1 655,00 5,76 142 12,1

677,90 5,75 157 12,1 690,20 5,84 159 12,0 649,30 5,78 138 12,1

681,70 5,76 170 12,1 672,80 5,79 144 12,1 652,60 5,76 143 12,1

677,60 5,80 172 12,1 658,60 5,77 129 12,1 679,20 5,85 200 12,3

669,50 5,73 161 12,1 666,30 5,82 136 12,1 662,30 5,76 157 12,1

654,00 5,77 133 12,3 669,00 5,78 134 12,1 654,90 5,76 146 12,1

651,60 5,73 128 12,1 682,30 5,84 153 12,1 652,50 5,78 137 12,1

683,00 5,80 183 12,0 667,80 5,79 136 12,1 658,20 5,76 154 12,1

674,70 5,77 163 12,1 682,60 5,83 163 12,1 661,80 5,8 197 12,1

648,40 ---- ---- ---- 677,90 ---- ---- ---- 667,20 ---- ---- ----

675,30 ---- ---- ---- 675,00 ---- ---- ---- 660,10 ---- ---- ----

672,30 ---- ---- ---- 671,20 ---- ---- ---- 660,70 ---- ---- ----

649,50 ---- ---- ---- 659,20 ---- ---- ---- 643,50 ---- ---- ----

653,80 ---- ---- ---- 671,90 ---- ---- ---- 650,40 ---- ---- ----

680,40 ---- ---- ---- 662,40 ---- ---- ---- 676,10 ---- ---- ----

680,60 ---- ---- ---- 664,40 ---- ---- ---- 681,20 ---- ---- ----

665,20 ---- ---- ---- 690,30 ---- ---- ---- 655,80 ---- ---- ----

649,40 ---- ---- ---- 667,70 ---- ---- ---- 650,80 ---- ---- ----

684,30 ---- ---- ---- 676,40 ---- ---- ---- 681,90 ---- ---- ----

153

ANEXO 2

Resultados da aplicação do controle estatístico de processo na fase de compressão. (continuação)

Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

70

659,20 5,68 147 12,0 676,50 5,72 146 12,1 664,20 5,72 160 12,0

648,30 5,72 123 12,1 654,80 5,76 105 12,1 650,30 5,74 142 12,0

649,10 5,71 129 12,1 679,10 5,80 152 12,0 648,30 5,78 138 12,1

665,30 5,80 148 12,0 678,30 5,76 155 12,0 680,90 5,76 203 12,3

680,90 5,80 175 12,3 672,90 5,73 146 12,0 647,80 5,71 134 12,1

659,60 5,72 144 12,0 669,00 5,76 133 12,1 672,00 5,79 174 12,1

674,40 5,77 165 12,0 657,00 5,76 130 12,0 655,30 5,73 143 12,1

666,90 5,75 154 12,1 662,20 5,72 132 12,0 675,20 5,80 184 12,1

689,20 5,84 190 12,0 658,60 5,75 118 12,1 654,20 5,74 139 12,1

676,40 5,78 164 12,1 680,40 5,82 151 12,2 683,40 5,80 197 12,0

652,20 ---- ---- ---- 681,30 ---- ---- ---- 650,50 ---- ---- ----

651,60 ---- ---- ---- 683,40 ---- ---- ---- 669,30 ---- ---- ----

673,70 ---- ---- ---- 677,60 ---- ---- ---- 661,90 ---- ---- ----

655,20 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ---- 653,00 ---- ---- ----

684,60 ---- ---- ---- 679,30 ---- ---- ---- 647,50 ---- ---- ----

684,90 ---- ---- ---- 674,60 ---- ---- ---- 674,40 ---- ---- ----

673,50 ---- ---- ---- 679,00 ---- ---- ---- 663,10 ---- ---- ----

680,80 ---- ---- ---- 678,60 ---- ---- ---- 670,80 ---- ---- ----

654,30 ---- ---- ---- 676,50 ---- ---- ---- 660,10 ---- ---- ----

656,30 ---- ---- ---- 669,80 ---- ---- ---- 652,30 ---- ---- ----

154


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

80

674,60 5,71 167 12,1 678,70 5,77 154 12,0 648,10 5,66 132 12,0

680,30 5,77 193 12,0 683,40 5,82 162 12,1 679,10 5,79 175 12,0

651,20 5,71 127 12,1 663,60 5,74 128 12,0 655,20 5,77 150 12,1

659,60 5,79 144 12,0 675,50 5,82 146 12,0 663,10 5,76 153 12,0

679,20 5,78 160 12,1 675,60 5,79 152 12,1 675,00 5,79 177 12,1

657,40 5,72 141 12,1 684,20 5,82 166 12,1 662,10 5,75 169 12,1

665,20 5,76 158 12,0 656,20 5,80 125 12,1 664,90 5,73 163 12,0

662,00 5,74 154 12,1 658,00 5,77 126 12,1 658,20 5,74 148 12,1

687,80 5,79 200 12,0 655,90 5,78 127 12,1 666,00 5,73 168 12,1

670,10 5,75 168 12,0 671,70 5,80 143 12,1 664,60 5,76 187 12,1

681,30 ---- ---- ---- 671,10 ---- ---- ---- 671,00 ---- ---- ----

666,10 ---- ---- ---- 676,40 ---- ---- ---- 647,80 ---- ---- ----

674,10 ---- ---- ---- 681,40 ---- ---- ---- 670,80 ---- ---- ----

665,10 ---- ---- ---- 653,60 ---- ---- ---- 674,80 ---- ---- ----

659,50 ---- ---- ---- 688,80 ---- ---- ---- 646,50 ---- ---- ----

686,90 ---- ---- ---- 678,00 ---- ---- ---- 655,20 ---- ---- ----

676,70 ---- ---- ---- 650,00 ---- ---- ---- 654,90 ---- ---- ----

668,70 ---- ---- ---- 649,70 ---- ---- ---- 669,20 ---- ---- ----

674,30 ---- ---- ---- 659,50 ---- ---- ---- 643,40 ---- ---- ----

679,80 ---- ---- ---- 665,50 ---- ---- ---- 672,20 ---- ---- ----

155


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

90

674,60 5,71 178 12,0 673,20 5,80 131 12,1 677,10 5,77 168 12,1

656,40 5,74 133 12,0 687,80 5,88 156 12,1 675,20 5,78 186 12,1

655,20 5,72 134 12,0 678,50 5,82 146 12,1 656,20 5,75 153 12,0

650,80 5,74 136 12,0 683,10 5,83 158 12,0 669,90 5,78 180 12,1

688,60 5,79 194 12,1 668,70 5,83 122 12,1 677,90 5,80 189 12,1

687,30 5,85 170 12,1 675,00 5,86 135 12,1 686,40 5,81 189 12,0

665,10 5,77 159 12,0 674,70 5,82 138 12,1 667,30 5,78 166 12,0

652,80 5,73 140 12,0 679,90 5,84 145 12,0 677,30 5,80 161 12,1

646,70 5,72 156 12,1 687,70 5,87 146 12,1 660,20 5,77 150 12,1

651,80 5,73 143 12,1 655,90 5,82 112 12,1 670,30 5,74 167 12,1

668,90 ---- ---- ---- 649,00 ---- ---- ---- 680,00 ---- ---- ----

648,50 ---- ---- ---- 672,00 ---- ---- ---- 668,90 ---- ---- ----

655,50 ---- ---- ---- 686,60 ---- ---- ---- 660,90 ---- ---- ----

662,20 ---- ---- ---- 685,70 ---- ---- ---- 648,20 ---- ---- ----

648,30 ---- ---- ---- 668,60 ---- ---- ---- 648,80 ---- ---- ----

656,00 ---- ---- ---- 662,30 ---- ---- ---- 655,50 ---- ---- ----

670,70 ---- ---- ---- 655,30 ---- ---- ---- 688,00 ---- ---- ----

651,20 ---- ---- ---- 675,40 ---- ---- ---- 663,40 ---- ---- ----

662,00 ---- ---- ---- 656,00 ---- ---- ---- 657,40 ---- ---- ----

648,40 ---- ---- ---- 666,80 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ----

156


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

95

669,10 5,77 156 12,0 660,80 5,76 133 12,1 670,70 5,75 169 12,1

655,80 5,80 135 12,0 665,40 5,80 140 12,1 676,90 5,76 178 12,3

678,70 5,80 175 12,0 658,30 5,80 129 12,0 656,70 5,72 151 12,0

655,70 5,76 138 12,0 659,80 5,76 128 12,1 670,90 5,71 166 12,0

660,80 5,74 142 12,0 688,70 5,83 184 12,1 671,50 5,79 168 12,1

677,40 5,78 141 12,0 651,70 5,75 122 12,1 651,80 5,71 146 12,0

668,40 5,76 150 12,0 683,70 5,83 169 12,1 677,00 5,75 171 12,0

666,70 5,83 178 12,0 667,70 5,80 140 12,1 647,80 5,72 138 12,1

667,40 5,76 155 12,0 675,70 5,85 152 12,1 662,90 5,76 185 12,1

668,90 5,71 149 12,0 676,20 5,80 156 12,1 663,80 5,77 170 12,1

679,90 ---- ---- ---- 660,70 ---- ---- ---- 661,50 ---- ---- ----

687,20 ---- ---- ---- 665,70 ---- ---- ---- 650,60 ---- ---- ----

653,00 ---- ---- ---- 677,70 ---- ---- ---- 652,30 ---- ---- ----

677,20 ---- ---- ---- 673,90 ---- ---- ---- 664,80 ---- ---- ----

686,60 ---- ---- ---- 688,00 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ----

654,30 ---- ---- ---- 672,50 ---- ---- ---- 645,20 ---- ---- ----

648,70 ---- ---- ---- 667,30 ---- ---- ---- 679,80 ---- ---- ----

660,50 ---- ---- ---- 655,10 ---- ---- ---- 679,50 ---- ---- ----

656,30 ---- ---- ---- 680,30 ---- ---- ---- 680,30 ---- ---- ----

660,40 ---- ---- ---- 666,00 ---- ---- ---- 646,40 ---- ---- ----

157


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

97,5

678,20 5,80 157 12,1 690,30 5,73 179 12,1 663,80 5,72 167 12,1

670,80 5,78 165 12,0 663,80 5,72 138 12,1 652,10 5,72 157 12,0

660,60 5,78 148 12,1 664,50 5,77 131 12,1 642,80 5,70 138 12,1

640,40 5,76 122 12,1 669,40 5,74 147 12,1 666,90 5,75 178 12,0

669,70 5,82 164 12,3 674,60 5,81 158 12,1 642,50 5,72 132 12,1

659,10 5,79 146 12,0 674,90 5,76 154 12,0 680,00 5,79 201 12,0

667,90 5,80 151 12,0 661,50 5,75 132 12,1 664,70 5,72 177 12,1

680,50 5,83 169 12,1 679,70 5,78 166 12,1 669,10 5,78 183 12,0

657,10 5,80 145 12,1 692,30 5,80 179 12,0 638,00 5,70 129 12,1

651,90 5,72 139 12,1 677,90 5,79 156 12,1 652,90 5,71 153 12,0

683,10 ---- ---- ---- 678,80 ---- ---- ---- 679,00 ---- ---- ----

649,90 ---- ---- ---- 658,90 ---- ---- ---- 660,00 ---- ---- ----

665,70 ---- ---- ---- 674,60 ---- ---- ---- 674,70 ---- ---- ----

654,60 ---- ---- ---- 655,30 ---- ---- ---- 677,30 ---- ---- ----

650,50 ---- ---- ---- 675,20 ---- ---- ---- 677,90 ---- ---- ----

684,80 ---- ---- ---- 672,40 ---- ---- ---- 651,00 ---- ---- ----

659,20 ---- ---- ---- 677,20 ---- ---- ---- 646,30 ---- ---- ----

654,50 ---- ---- ---- 675,70 ---- ---- ---- 653,10 ---- ---- ----

661,00 ---- ---- ---- 652,90 ---- ---- ---- 668,90 ---- ---- ----

652,50 ---- ---- ---- 695,70 ---- ---- ---- 668,60 ---- ---- ----

158


Amostragem (%)


Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

Peso (mg)

Espessura (mm)

Dureza (N)

Diâmetro (mm)

100

650,40 5,72 137 12,1 677,60 5,77 158 12,1 675,80 5,76 193 12,0

652,00 5,81 132 12,1 655,30 5,72 127 12,1 675,30 5,81 194 12,1

652,20 5,77 135 12,1 672,80 5,78 162 12,1 671,30 5,80 188 12,1

651,60 5,77 132 12,0 661,60 5,75 138 12,1 651,70 5,73 147 12,1

679,10 5,83 186 12,1 645,80 5,69 110 12,2 682,10 5,81 196 12,0

681,50 5,84 170 12,0 657,90 5,76 134 12,1 665,00 5,73 178 12,0

680,50 5,83 186 12,0 652,30 5,71 125 12,1 654,10 5,72 150 12,0

682,20 5,83 188 12,1 680,10 5,76 170 12,1 676,20 5,78 180 12,0

677,70 5,83 184 12,0 670,40 5,76 151 12,0 677,10 5,76 192 12,0

652,90 5,79 147 12,1 674,10 5,76 158 12,1 680,30 5,72 186 12,0

668,10 ---- ---- ---- 675,10 ---- ---- ---- 665,70 ---- ---- ----

665,60 ---- ---- ---- 660,30 ---- ---- ---- 634,40 ---- ---- ----

664,00 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ---- 638,50 ---- ---- ----

646,50 ---- ---- ---- 656,20 ---- ---- ---- 675,90 ---- ---- ----

660,20 ---- ---- ---- 650,60 ---- ---- ---- 641,50 ---- ---- ----

675,50 ---- ---- ---- 680,60 ---- ---- ---- 673,60 ---- ---- ----

676,30 ---- ---- ---- 650,00 ---- ---- ---- 647,40 ---- ---- ----

692,90 ---- ---- ---- 677,80 ---- ---- ---- 676,10 ---- ---- ----

687,00 ---- ---- ---- 667,00 ---- ---- ---- 656,90 ---- ---- ----

648,70 ---- ---- ---- 673,00 ---- ---- ---- 674,90 ---- ---- ----

aplicaÇÃo de tÉcnicas estatÍsticas na...

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