Fluorquinolonas, Macrolídios,

Aminoglicosídios•Universidade Federal da Bahia•Instituto de Ciências da Saúde

•Farmacologia Médica•Rômulo Meira

b-lactâmicos – parede celularaminoglicosídios-ribosomas

quinolonas - girase

Subunidades maior e menor do ribosoma de células

bacteriana e eucariótica, (visão esquemática). Podemos

observar as partículas completas de 70S e 80S e

suas frações maiores de 50S e 60S e menores de 30S e 40S.

Os RNA componentes e o número aproximado de

proteínas figuram abaixo de cada subunidade.

nts = nucleotides.

Revisão de Síntese Protéica:

•Iniciação•Subunidade 30S do ribosoma + fatores de iniciação (FI-1, -2, -3), RNAm, e f-met-RNAt = complexo 30S / RNAm (complexo de iniciação)•50S combina com o complexo 30S / RNAm = complexo 70S, pronto para alongamento

Revisão de Síntese Protéica: (2)

2.Alongamento•RNAt peptídico ligado no sítio P e o próximo RNAt-aminoacila liga-se no sítio A; precisa de GTP para hidrólise•Transpeptidação ocorre entre os RNAst – a cadeia peptídica em alongamento é transferida do peptidil-RNAt para o RNAt-aminoacila

Revisão de Síntese Protéica: (3)

3.Translocação•À medida em que o novo peptidil-RNAt do alongamento se move do sítio A para o sítio P; também requer hidrólise pelo GTP

4.Conclusão•Não é alvo de antibacterianos

Passos na Síntese Protéica Bacteriana

•1) RNAt carregado leva o aminoácido •2) Liga-se ao seu sítio na subunidade 50S•3) Peptidil-RNAt já no sítio doador do 50S •4) Peptidil-transferase cataliza a transferência da cadeia peptídica em crescimento para o aminoacil-RNAt •5) RNAt no sítio doador é liberado (descarregado) •6) A cadeia em crescimento no sítio receptor desloca-se para o sítio doador e o processo recomeça

Fluorquinolonas

•Grupo recente de antiinfecciosos sintéticos desenvolvidos como resposta à crescente resistência bacteriana•Os agentes atuais são todos derivados estruturais do ácido nalidíxico•As quinolonas fluoradas (QsF) representam um grande avanço terapêutico:

• Amplo espectro• Farmacocinética melhorada – excelente

biodisponibilidade, penetração tecidual, meias-vidas prolongadas

• Segurança aperfeiçoada•Desvantagens: resistência e custo

Núcleo central das verdadeiras quinolonas

Fluorquinolonas

•Mecanismo de Ação• Mecanismo de ação exclusivo• Inibe as topoisomerases bacterianas, indispensáveis

para a síntese do DNA DNA girase – remove excessos no espiralamento positivo na

hélice do DNA• Principal alvo nas bactérias gram-negativas

Topoisomerase IV – essencial para a separação das moléculas filhas de DNA interligadas• Principal alvo nas bactérias gram-positivas

• FQs apresentam atividade bactericida concentração-dependente

Relação Estrutura-Atividade

Relação Estrutura-Toxicidade

Relação Estrutura-Farmacocinética

Fluorquinolonas

•Mecanismos de Resistência• Alteração dos sítios alvo – mutação cromosômica,

mutações em genes que codificam a DNA girase ou topoisomerase IV• mais importante e mais comum

• Alteração na permeabilidade da parede celular – redução da expressão das porinas

• Expressão de efluxo ativo – transfere as FQs para for a da célula

• Resistência cruzada entre FQs

FQs Disponíveis

•Velhas•Norfloxacino (Floxacin®) - PO•Ciprofloxacino (Cipro®) – PO, IV•Novas•Levofloxacino (Levaquin®) – PO, IV•Gatifloxacino (Tequin®) – PO, IV•Moxifloxacino (Avalox®) – PO, IV

1ª GERAÇÃO 3ª GERAÇÃO

Ácido nalidíxico Levofloxacino

Ácido oxolínico Gatifloxacino

Rosoxacino Moxifloxacino

Ácido pipemídico

2ª GERAÇÃO 4ª GERAÇÃONorfloxacino Trovafloxacino

Lomefloxacino Clinofloxacino

Pefloxacino Sitofloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino

Espectro de Atividade das FQs

•Gram-positivo – pobre atividade nos agentes antigos; potência reforçada com as novas FQs

• Staphylococcus aureus meticilino-suscetíveis • Streptococcus pneumoniae (inclusive PRSP)• Demais estreptococos e viridans – atividade

limitada• Enterococcus sp. – atividade limitada

Espectro de Atividade das FQs

•Gram-Negativo – todas as FQs apresentam excelente atividade (cipro=levo>gati>moxi)• Enterobacteriaceae – inclusive E. coli, Klebsiella

sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc.

• H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.• Pseudomonas aeruginosa – tem surgido

significativa resistência; ciprofloxacina e levofloxacina com melhor atividade

Espectro de Atividade das FQs

•Anaeróbios – apenas a trovafloxacina tem atividade adequada contra Bacteroides sp.•Bactérias Aípicas – todas as FQs têm excelente atividade contra bactérias atípicas inclusive:

• Legionella pneumophila - DOC• Chlamydia sp.• Mycoplasma sp.• Ureaplasma urealyticum

•Outras Bactérias – Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis

Farmacocinética das Fluorquinolonas

•Atividade bactericida dependente da concentração – AUC/MIC (AUIC) correlacionada com eficácia•Absorção

• Muitas FQs têm boa biodisponibilidade oral • Cmax dentro de 1 a 2 horas; coadministração com

alimentos retarda a Cmax

•Distribuição• Extensa distribuição tecidual – próstata; fígado; pulmões;

pele/tecidos moles e osso; trato urinário • Mínima penetração no LCR

•Eliminação – renal e hepática; não são removidas por hemodiálise

Efeitos Adversos das Fluorquinolonas

•Gastrointestinal – 5 % • Náusea, vômitos, diarréia, dispepsia

•Sistema Nervoso Central• Cefaléia, agitação, insônia, tontura e raramente (no idoso)

alucinações e convulsões

•Hepatotoxicidade• Elevação de ALT (levou à retirada da trovafloxacina)

•Fototoxicidade (incomum com as atuais FQs)• Mais comum com as antigas FQs (halogênio na posição 8)

•Cardíaco• Prolongamento variável do intervalo QTc • Levou à retirada do grepafloxacino, sparfloxacino

Efeitos Adversos das Fluorquinolonas

•Lesão Articular• Artropatia com lesão da cartilagem articular,

artralgias e edema da articulação• Observado em estudos toxicológicos com cães

imaturos• Levou à contra-indicação para uso pediátrico, gravidez

e lactação• Pesar os riscos contra os benefícios

•Outras reações adversas: rutura de tendão, disglicemias, hipersensibilidade

Interações Farmacológicas das FQs

•Cátions divalentes e trivalentes – TODAS FQs• Zinco, Ferro, Cálcio, Alumínio, Magnésio• Antiácidos, Sucralfato, alimentação enteral • Altera a absorção oral das FQs – podendo levar ao

INSUCESSO CLÍNICO• Administrar doses separadas de 2 a 4 horas; primeiro a

FQ

•Teofilina e Ciclosporina - cipro• inibição do metabolismo, níveis, toxicidade

•Warfarina – idiossincrática, todas FQs

Macrolídios

•Eritromicina é um macrolídio natural, obtido pela primeira vez em 1952 do Streptomyces erythreus. É instável em meio ácido, seu espectro é estreito como o da penicilina G, baixa tolerabilidade gástrica e meia-vida de eliminação curta•Claritromicina e azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina:

• Maior espectro de ação• Propriedades farmacocinéticas melhoradas – melhor

biodisponibilidade, melhor penetração tecidual, meia-vida prolongada

• Melhor tolerabilidade

Estrutura dos Macrolídios

Mecanismo de Ação dos Macrolídios

• Inibem a síntese protéica lingando-se de forma reversível à subunidade 50S do ribosoma bacteriano Bloqueia a síntese protéica dependente do RNA

• Macrolídios são tipicamente bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas quando presentes em altas concentrações contra organismos muito suscetíveis

• Atividade tempo-dependente

Mecanismos de Resistência aos Macrolídios

• Efluxo Ativo (responsável por 80% nos EUA) – gene mef codifica uma bomba de efluxo que bombeia o macrolídio para for a da célula; confere baixo nível de resistência aos macrolídios

• Modificação dos sítios alvo (principal mecanismo de resistência na Europa) – codificado pelo gene erm que altera o local de ligação do macrolídio no ribosoma; confere alto nível de resistência a todos os macrolídios, clindamicina e Sinercida

• Ocorre resistência cruzada entre todos os macrolídios

Espectro de Atividade dos Macrolídios

•Aeróbios Gram-Positivos – eritromicina e claritromicina apresentam a melhor atividade• (Claritro>Eritro>Azitro)

• Staphylococcus aureus meticilina-suscetível• Streptococcus pneumoniae (apenas PSSP) – está

desenvolvendo resistência• Estreptococos Grupo e viridans• Bacillus sp., Corynebacterium sp.

•

Espectro de Atividade dos Macrolídios

•Aeróbios Gram-Negativos – novos macrolídios com atividade melhorada

(Azitro>Claritro>Eritro)• H. influenzae (exceto eritro), M. catarrhalis,

Neisseria sp.• NÃO são ativos contra nenhuma Enterobactéria

Espectro de Atividade dos Macrolídios

•Anaeróbios – atividade contra anaeróbios das vias aéreas superiorres•Bactérias Atípicas – todos macrolídios têm excelente atividade contra bactérias atípicas incluindo:

• Legionella pneumophila - #1• Chlamydia sp.• Mycoplasma sp.• Ureaplasma urealyticum

•Outras Bactérias – Complexo Mycobacterium avium (CMA – apenas A e C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella

Farmacocinética dos Macrolídios

•Absorção• Eritromicina – absorção variável (B = 15-45%);

alimento pode reduzir a absorção • Base: destroida pelo ácido gástrico; drágeas entéricas• Ésteres e sais de ésteres: mais ácido-estáveis

• Claritromicina – ácido estável e bem absorvida (B = 55%) independente da presença de alimento

• Azitromicina – ácido-estável; B = 38%; alimento reduz a absorção de cápsulas

Farmacocinética dos Macrolídios

•Distribuição• Extensa distribuição celular e tecidual – claritromicina e

azitromicina com intensa penetração• Mínima penetração no LCR

•Eliminação• Claritromicina é o único macrolídio parcialmente eliminado

pelos rins (18% da droga mãe e todos os metabólitos); requer ajuste posológico quando CrCl < 30 ml/min

• Eliminação Hepática: TODOS• NENHUM dos macrolídios é removido por hemodiálise!• Meias-vidas de eliminação variáveis (1.4 horas para eritro;

3 a 7 horas para claritro; 68 horas para azitro)

Efeitos Colaterais dos Macrolídios

•Gastrointestinais – até 33 %• Náusea, vômitos, diarréia, dispepsia• Mais comum com eritro; menos com os novos agentes

•Hepatite colestática - rara• > 1 a 2 semanas de estolato de eritromicina

•Tromboflebite – Eritro ou Azitro IV• Diluição da dose; administração lenta

•Outras: ototoxicidade (dose alta de eritro em pacientes com IR); prolongamento do QTc; alergia

Interações com Macrolídios

• Ertromicina e Claritromicina APENAS – são inibidoras do sistema citocromo p450 no fígado; pode aumentar as concentrações de:• • Teofilina Digoxina, Disopiramida

• Carbamazepina Ácido valpróico• Ciclosporina Terfenadina, Astemizol• Fenitoina Cisaprida• Warfarina Alcalóides do ergot

Aminoglicosídios

•Descobertos em 1943 por Selman A Waksman, em culturas de Streptomyces griseus.•O primeiro derivado de uso clínico foi a estreptomicina.•São todos derivados de actinomicetos ou semi-sintéticos•Gentamicina, tobramicina e amicacina são os mais usados atualmente•São policátions, estruturalmente relacionados, hidrossolúveis e incapazes de atravessar membranas•Contêm 2 ou mais amino-açúcares ligados a uma hexose (aminociclitol) através de ligações glicosídicas = aminoglicosídio

Aminoglicosídios

•Bactericidas exceto Spectinomicina•Mecanismo de ação – Inibição da Síntese Protéica•Difunde-se através das porinas e são transportados através da membrana celular através de processo dependente de oxigênio; não funciona em anaeróbios ou anaeróbios facultativos crescendo anaerobicamente•No interior da célula, ligam-se irreversívelmente à subunidade 30S impedindo o processo de iniciação

Estrutura dos Aminoglicosídios

Strepto

Genta

Mec. de Ação dos Aminoglicosídios

•Multifacetado, ao final envolve inibição da síntese protéica•Ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S dos ribossomas bacterianos• precisa ligar-se a e difundir-se através amembrana externa

e citoplasmática para chegar ao citoplasma onde se ligarão ao ribossoma

• interrompe a iniciação da síntese protéica, reduz a síntese protéica global e induz leitura errônea do RNAm

•São bactericidas

Mec. de Ação dos Aminoglicosídios

Mecanismo de Resistência aos Aminoglicosídios

•Alteração na captação do aminoglicosídio• menor penetração do aminoglicosídio

•Síntese de enzimas modificadoras dos aminoglicosídios• mediada por plasmídio; modifica a estrutura do

aminoglicosídio e portanto insuficiente ligação aos ribossomas

•Alteração nos sítios de ligação ribossômicos

Spectro de Atividade dos Aminoglicosídios

•Aeróbios Gram-Positivos •muitos S. aureus e staph coagulase-negativo, strep viridans•Enterococcus sp.

•Aeróbios Gram-Negativos (exceto estreptomicina)•E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp., Acinetobacter,Citrobacter, Enterobacter sp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella•Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)

•Micobacteria• tuberculosis - streptomicina• atípicas - streptomicina ou amicacina

Farmacocinética dos Aminoglicosídios

•Absorção – péssimamente absorvidos pelo trato GI•Distribuição• primariamente no líquido extracelular; distribuem-se

amplamente nos fluidos orgânicos exceto o LCR• má distribuição no tecido adiposo (use o peso magro para

calcular a dose para obesos)•Eliminação• eliminados inalterados pelos rins via filtração glomerular

em 85-95% da dose• meia-vida de eliminação dependente da função renal

• função renal normal - 2.5 a 4 horas• função renal deficiente – prolongada pela queda no Cl-Cr.

Efeitos Adversos dos Aminoglicosídios

•Nefrotoxicidade• azotemia não oligúrica devido a lesão do túbulo proximal;

aumento da Uréia ligada a proteínas BUN e Cr sérica; reversível se tratada no início

• fatores de risco: doses elevadas prolongadas, tratamento prolongado (> 2 semanas), função renal precária, idoso, outras nefrotoxinas

•Ototoxicidade• lesão do VIII par craniano – toxicidade vestibular e

auditiva; irreversível• vestibular: zonzeira, vertigem, ataxia – S, G, T• auditiva: tinnitus, perda da audição – A, N, G• fatores de risco: idênticos aos de nefrotoxicidade