UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁSETOR CIÊNCIAS EXATAS

DEPARTAMENTO DE ESTATÍSTICA

ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 90 HOMENS COM CÂNCER DE LARINGE

Aluna: Scheylla Calazans Orientadora: Profa. Dra. Nívea S. Matuda

Novembro de 2007

Scheylla Calazans

ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 90 HOMENS COM CÂNCER DE LARINGE

Trabalho Apresentado ao curso

de Estatística da Universidade Federal do Paraná da disciplina de Laboratório de Estatística I. Orientadora: Nívea S. Matuda

CuritibaNovembro de 2007

RESUMO

Com o presente trabalho pretende-se analisar 90 homens com câncer de laringe. Visto que há mortes e perdas de informações durante o estudo, foi utilizada a técnica estatística de análise de sobrevida.

Foram feitas as análises descritivas dos dados, sendo confirmadas posteriormente, pelas análises de sobrevida. Visto que o estágio da doença está influenciando no tempo de sobrevida do paciente. Porém, tanto o ano do diagnóstico da doença quanto a idade do paciente não determinam o aumento do tempo de sobrevida do paciente.

I

SUMÁRIO

1 Introdução. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 01

2 Objetivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 02

3 Material e Métodos 3.1 Análise Estatistíca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .03 3.2 Análise de Sobrevida 3.2.1 Caracterização de Dados de Sobrevida. . . . . . . . . . . . . . . . .04 3.2.2 Representação e Funções de Dados de Sobrevida. . . . . . . .05 3.2.3 Métodos não Paramétricos

Estimador de Kaplain-Meier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .07 3.2.4 Comparações de Curvas de Sobrevida-

Teste de Logrank. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 09 3.2.5 Modelos Análise de Sobrevida. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 10

Distribuição Exponencial. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . 10Distribuição Weibull. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . 11 Distribuição Log-Normal. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 11

3.2.6 Escolha do Modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.3 Conjunto de Dados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .13

4 Resultado e Discussão

4.1 Análise Descritiva dos dados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 4.2 Estimador Kaplain-Meier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 4.3 Teste de Logrank para Amostra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4.4 Ajuste de Regressão e Escolha do Modelo . . . . . . . . . . . . . . . . .17

5 Conclusões. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

6 Referências Bibliogáficas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

II

1 INTRODUÇÃO

O câncer da laringe é responsável por uma incidência de aproximadamente 136.000 novos casos e de 73.500 mortes por ano no mundo, ocorrendo predominantemente no sexo masculino, que representa cerca de 2,7% de todos os casos de câncer e 2,2% dos óbitos por câncer. A relação de incidência por sexo é de 7:1 (masculino – feminino), a maior diferença em comparação com qualquer outro sítio anatômico do corpo humano. O câncer de laringe é um dos mais freqüentes a atingir a região da cabeça e pescoço, representando cerca de 25% dos tumores malignos que acometem esta área.

As técnicas estatísticas conhecidas como análise de sobrevida são utilizadas quando se pretende analisar um fenômeno em relação a um período de tempo. No nosso caso queremos identificar quais as variáveis que estão contribuindo para um período maior de sobrevida, em 90 homens, com o diagnóstico de câncer de laringe.

O banco de dados é composto de três covariáveis: idade do paciente na data do diagnóstico; ano o qual a doença foi diagnosticada e estágio da doença (variando de 1 a 4 em ordem crescente de gravidade do câncer). Nossa variável resposta é o tempo de sobrevida (em dias) do exato momento da descoberta da presença do câncer de laringe até a morte do paciente. Podemos, em alguns casos, não chegar ao evento de interesse, morte do paciente, então temos o que chamamos de censuras, o que torna adequada a aplicação da análise de sobrevida

1

2-OBJETIVO

Aplicar as técnicas de Análise de Sobrevida a um conjunto de dados da literatura, para verificar a inflüência de algumas variáveis sobre a tempo sobrevida de homens com dignóstico de câncer de laringe.

2

3-MATERIAL E MÉTODOS3.1 Análise Estatística

Primeiramente foi feita uma análise descritiva dos dados para observamos o perfil dos pacientes e verificarmos a distribuição das censuras. Posteriormente foram aplicadas algumas técnicas da Análise de sobrevida para estudarmos o tempo de vida dos pacientes após o diagnóstico da doença

Para todos os cálculos e análises foi utilizado o pacote estatístico R.

3

3.2 Análise de Sobrevida3.2.1 Caracterização de dados de sobrevida

Em análise de sobrevida, a variável resposta é o tempo de falha. Ou seja, o tempo até a ocorrência de um evento de interesse. O tempo de falha é constituído por três elementos: o tempo inicial, a escala de medida e o evento de interesse (falha). O tempo inicial, deve ser pré-estabelecido, neste estudo consiste na data exata do diagnóstico da doença. A escala de medida é quase sempre em tempo real ou de “relógio”, horas, dias, anos, etc... E o evento de interesse é chamado de falha, porque, originalmente se referem a casos indesejáveis tais como morte do paciente ou ainda a um determinado evento que indique a modificação do tempo inicial.

Pode ocorrer que algum indivíduo não seja observado até a ocorrência da falha, ou seja, tenham seu tempo de observação incompleto. Este tipo de perda no tempo de observação é denominado censura. Isso pode ocorrer quando os indivíduos permanecem sem mudança de estado ao término do estudo, ou falecem por causas não relacionadas com a doença de interesse, ou abandonam o estudo, ou fogem à observação. Por vezes, a cura e recuperação também podem ser consideradas como censura na observação.

Se os tempos censurados não forem considerados no cálculo das estatísticas de interesse, estas certamente apresentarão resultados viciados.

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3.2.2 Representação e Funções de Dados de Sobrevida

Os dados de indivíduos i (i=1, ... , n ) sob estudo são representados, em geral, pelo par (ti , δi) sendo ti o tempo de falha ou de censura e δi a variável indicadora de falha ou censura, isto é,

Considere n indivíduos que, a princípio, para cada um deles são observados apenas um único tempo de sobrevida ti e um correspondente indicador de censura δi. Seja T uma variável aleatória representando o tempo de falha de um indivíduo. Supondo-se que T possui distribuição contínua, a função de densidade de probabilidade é definida por:

A função de sobrevivência, S(t), é definida como a probabilidade de um indivíduo não falhar até o tempo t, ou seja, a probabilidade do tempo de falha ser maior que t:

A função taxa de falha (“hazard function”), denominada também como taxa de transição, taxa de risco ou força de mortalidade, é um conceito chave da análise de sobrevivência. Considerando-se um intervalo de tempo [t , t + ∆t) e tornando ∆t bem pequeno, tem-se que a função taxa de falha λ(t) é definida como a taxa instantânea no tempo t condicionada à sobrevida até o tempo t. Assim, para tempos contínuos, a função taxa de falha no tempo t é expressa por:

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A função taxa de falha acumulada, Λ(t), é obtida pela integração de λ(t):

As seguintes relações decorrem das funções de sobrevida e da taxa de falha:

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3.2.3 Métodos Não-ParamétricosEstimador de Kaplain-Meier

O estimador não-paramétrico de Kaplain-Meier,proposto por Kaplan e Méier ( 1958) para estimar a função de sobrevivência, é também chamado de estimador limite-produto. Este estimador é uma adaptação da função de sobrevivência empírica que, na ausência de censuras, é definida como:

S(t) é uma função escada com degraus nos tempos observados de falha de tamanho 1/n em que n é o tamanho da amostra. Na presença de empates num certo tempo t, o tamanho do degrau fica multiplicado pelo número de empates. Além disso, o estimador de Kaplan-Meier, na sua construção, considere tantos intervalos de tempo quantos forem o número de falhas distintas.

A expressão geral de S(t) é descrita em termos de probabilidades condicionais em que qj, adaptado a expressão de S(t), é dado por:

A expressão geral do estimador de Kaplain-Meier pode ser apresentada após estas considerações preliminares. Formalmente considere:

t1 < t2 < ... < tk , os tempos distintos e ordenados de falha,

dj o número de falhas em t1 , j=1, ... , k, e

nj o número de indivíduos sob risco em tj , ou seja, os indivíduos que não falharam e não foram censuradas até o instante imediatamente anterior a tj .

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O estimador de Kaplain-Meier é, então, definido como:

As principais propriedades do estimador de Kaplain-Meier são basicamente:

é não-viciado para amostras grandes;

é fracamente consistente;

converge assintoticamente para um processo gaussiano e

é estimador de máxima verossimilhança de S(t).

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3.3.4 Comparação de Curvas de Sobrevivência- Teste de Logrank

O teste logrank, apresentado em Mantel (1966) é o mais usado em análise de sobrevivência. Este é utilizado para comparação entre as curvas de sobrevivência, e tem as seguintes hipóteses:

H0: Si(t) =Sj(t), para todo t ≥ 0

H0: Si(t) ≠ Sj(t), para pelo menos um i ≠ j

É baseado na estatística de teste dada por:

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3.2.5 Modelos em Análise de Sobrevida

Embora exista uma série de modelos probabilísticos utilizados em análise de sobrevida, alguns deles ocupam uma posição de destaque por sua comprovada adequação a várias situações práticas. Entre estes modelos temos o exponencila, o de Weibull e o log-normal.

É imórtante ressaltar que cada modelo destes pode gerar estimadores diferentes para as mesmas quantidades desconhecidas. Deste modo, a escolha de um modelo inadequado pode acarretar erros grosseiros nas estimativas dessas quantidades. Logo essa escolha deve ser feita com bastante cuidado.

Distribuição Exponencial

A distribuição exponencial é um dos modelos probabilísticos mais simples, em termos matemáticos, usados para descrever o tempo de falha. Esta distribuição apresenta um único parâmetro e é a única que se caracteriza por ter uma função de taxa de falha constate.

A função de densidade de probabilidade para a variável aleatória tempo de falha T com distribuição exponencial é dada por:

em que o parâmetro α>0 é o tempo médio de vida. O parâmetro α tem a mesma unidade de tempo de falha t.

As funções de sobrevida S(t) e de taxa de falha λ (t) são dadas por:

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Distribuição de Weibull

Proposta originalmente por Weibull, em 1939, teve sua ampla aplicabilidade pelo mesmo autor (WEIBULL, 1951).

Para uma variável aleatória T com distribuição de Weibull, tem-se a função densidade de probabilidade dada por:

As funções de sobrevida e de risco são, respectivamente:

Distribuição Log-Normal

A distribuição log-normal é muito utilizada para caracterizar tempos de vida de indivíduos e produtos.

A função de densidade de uma variável aleatória T com distribuição log-normal é dada por:

As funções de sobrevida e de taxa de uma variável log-normal não apresentam uma forma analítica explícita e são respectivamente, por:

em que Φ é uma função de distribuição acumulada de uma normal padrão.

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3.2.6-Escolha do Modelo

Como fazer a escolha do melhor modelo? Uma das soluções existentes, consiste em selecionar o “melhor” modelo a ser usado através de técnicas gráficas. Tendo em vista que através dos métodos gráficos na comparação dos modelos, existe sempre um componente subjetivo na interpretação, outra forma de discriminar modelos é por meio de testes de hipótese. Aconclusõa é direta e não exite qualquer componente subjetivo na sua interpretação. As hipóteses a serem testadas são:

H0 : O modelo de interesse é adequado

O teste é realizado utilizando a estatística da razão de verossimilhanças em modelos encaixados (COX; HINKLEY, 1974). Deve-se identificar um modelo generalizado tal que os modelos de interesse sejam casos particulares. O teste é relizado por meio dos seguintes ajustes:

● modelo generalizado e obtenção do valor do logaritmo de sua função de verossimilhança (log L(θG));

● Modelo de interesse e obtençõa do valor do logaritmo de sua função de verossimilhança (log L(θM));

Através destes valores é possível calcular a estatística da razão de verossimilhança. Isto é:

Segue uma distribuição qui-quadrado com graus de liberdade igual à diferença do número de parâmetros ((θG)e (θM)) dos modelos comparados

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3.3 Conjunto de Dados

Temos um banco de dados com 90 homens que foram diagnosticados com a presença de câncer de laringe. As informações foram fornecidas pelo Hospital Dutch- Holanda. A variável de interesse é o tempo de sobrevida até a morte do paciente. Nossas covariáveis são:

Idade do paciente na data do diagnóstico (em anos)

Ano do diagnóstico (1970 até 1979)

Estágio da doença (1 a 4)

E relembrando, nesse caso temos a presença da variável censura, pois por algum motivo houve a perda de informações.

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4-RESULTADO E DISlCUSSÃO4.1 Análise Descritiva

A análise descritiva dos dados foi resumida em duas tabelas comentadas a seguir. A variável idade foi dicotomizada, no intervalo de 40 a 65 anos de idade exclusivamente,e de 65 a 90 anos inclusivamente. O mesmo ocorreu com a variável ano do diagnóstico.

tabela 1: Freqüencias, tempo médios e %censuras da covariável Estagio da doença

tabela 2: Freqüencias, tempo médios e %censuras da covariável Idade do Paciente

Analisando as tabelas 1 e 2 podemos ver que conforme aumenta o estágio da doença diminui o tempo de sobrevida dos pacientes, vemos também na tabela 2, que conforme aumenta a idade do paciente a porcentagem daqueles que obtiveram o evento de interesse (morte) também aumenta.

Logo pela análise descritiva podemos verificar que: quanto maior a idade do paciente, mais propenso a morte. Quanto maior o estágio o qual o paciente se encontra menor o tempo de sobrevida.

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Estágio Frequência % Censura Tempo Médio

1 33 54,54% 1920 dias

2 17 58,82% 1602 dias

3 27 37,03% 1434 dias4 13 15,38% 668 dias

Idade Freqüência % Censura Tempo Médio40|----65 42 67% 1526 dias65|----|90 48 37% 1537 dias

4.2 Estimador de Kaplain-Meier para Amostra

Cada covariável foi comparada pela curva de sobrevivência de Kaplain-Meier, utilizando o teste de logrank. As figuras seguintes representam as curvas de Kaplain-Meier para estágio da doença, idade do paciente e ano do diagnóstico, respectivamente.

Figura 1: Curvas de Sobrevida Estimadas pelo Método de Kaplain-Meier para as Covariáveis

Observando a Figura 1, nota-se que, para a covariável estágio da doença, o tempo de sobrevida para pacientes do estágio 1 é maior se comprarado aos pacientes de estágio 4. O tempo de sobrevida dos pacientes no estágio 1 e 2, quase não diferem. Já para as covariáveis idade do paciente e ano diagnóstico, o tempo de sobrevida possui leves diferenças.

Para confirmarmos essas conclusões realizaremos, a seguir, o teste de logrank para cada par de curvas dos gráficos.

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4.3 Teste de Logrank para Amostra

tabela 3: Teste de Logrank

Dada a tabela 3 temos: O teste de logrank foi realizado para verificar se há diferença entre as curvas de sobrevida para as variáveis. Para estágio da doença, percebemos que há diferenca entre as curvas. Já nas outras variáveis todas as hipoteses de igualdade foram aceitas, utilizando o critério de valores p inferiores a 0,25. O teste de Logrank veio para confirmar as conclusões já feitas tanto na análise descritiva e para o estimador de Kapla-Meier.

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Variável Qui-Quadrado Graus Liberdade p-valorEstágio Doença 22.8 3 4.53e-05Idade Paciente 0.7 1 0.397

Ano Diagnóstico 0 1 0.941

4.4 Ajuste de Regressão e Escolha do Modelo

Para a escolha de um dos modelos probabilísticos foram construídos os gráficos linearizados para os modelos exponencial, de Weibull e log-normal, respectivamente, na ausência de covariáveis:

Figura 2: Gráficos das Distribuições Exponencial, de Weibull e Log-Normal

Observando a figura 2, vemos que os modelos exponencial e de Weibull não mostram afastamentos marcantes de uma reta. Contudo para o modelo Log-normal visualize um certo desvio da reta, indicando que este modelo parece não ser adequado aos dados.

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Para realmente termos certeza do modelo melhor adequado faremos o teste da razão de verossimilhança utilizando o modelo gama generalizado para as hipóteses:

i. O modelo exponencial é adequado;

ii. O modelo de Weibul é adequado;

iii. O modelo log-normal é adequado.

E Obtivemos os seguintes resultados:

tabela 4: Logaritimo da Função L(q) e Resultados TRV

Os resultados apresentados na tabela indicam a adequação dos modelos de Weibull e exponencial para a análise dos dados dessa amostra, confirmando as conclusões gráficas. Podemos verificar que o modelo para exponencial também obteve um p-valor significativo, porém os dois primeiros apresentados tiveram uma significância maior.

As curvas de sobrevivência estimada por meio do ajuste de ambos os modelos versus a curva de sobrevivência de Kaplain-Meier podem ser observadas a seguir:

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Modelo Log(θ ) TRV p_valor

Gama Generalizada -151,0000

Exponencial -151,1171 2(151,1171-151)=0.234 0.889462

Weibull -151,1101 2(151,1101-151)=0.234 0.8957

Log-normal -151,8472 2(151,8472-151)=1.694 0.193022

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tempos

S(t

)

Kaplain-MeierWeibull

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tempos

S(t

)

Kaplain-MeierExponencial

5-CONCLUSÃO

O presente estudo teve como objetivo identificar as covariáveis relacionadas com o tempo de sobrevida de um paciente diagnosticado com câncer de laringe. Dentre os modelos paramétricos ajustados, o modelo paramétrico exponencial e de Weibull foram melhores adequados a amostra, sem considerar as covariáveis. Uma forma de completar a análise, é ajustar um modelo semiparamétrico de Cox, incluíndo as covariáveis.

Vimos que dependendo do estágio da doença o qual o paciente se encontra a probabilidade de sobrevida do mesmo é alterada. E ainda, quanto mais elevado for o estágio da doença menor será a probabilidade de sobrevida, visto na análise de Kaplain-Meier

Para as covariáveis idade e ano do diagnóstico agrupado em dois grupos seqüencial, verificamos que não influenciam na probabilidade de sobrevida do paciente.

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6-REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

COLOSSIMO, E.A.; GIOLO, S.R. “Análise de sobrevida aplicada”. Edgard Blücher: São Paulo, 2006. 360p.

SHIMAKURA,S.E.; CARVALHO, M.S.;ANDRE, V.L. “Análise de sobrevida: Teoria e Aplicações em Saúde”. Fiocruz: São Paulo, 2005. 395

KLEIN,J.P.; MOESCHBERGER, M.L. Survival Analysis: “Techniques for censored and truncated data”.Springer Verlag: New York,1997

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