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Introdução Modelos Base de dados Resultados

Análise conjunta de dados longitudinais ede sobrevivência: Abordagem Bayesiana

Rui Martins, Valeska Andreozzi e Giovani Silva

Ericeira, 2010


Índice

1 IntroduçãoAnálise conjunta de Dados Longitudinais e deSobrevivência

2 ModelosModelo LongitudinalModelo de sobrevivênciaModelo Conjunto

3 Base de dadosAnálise descritiva

4 ResultadosModelos separadosModelo conjunto


Análise conjunta de Dados Longitudinais e de Sobrevivência

Motivação

ensaios clínicos e estudosepidemiológicos recolhemfrequentemente váriosresultados de cada indivíduo(medidas repetidas e tempoaté um evento de interesse)a abordagem separada nãoconsidera as associaçõesentre processo longitudinal(PL) e processo desobrevivência (PS)a abordagem conjunta permitereduzir o viés e aumentar aeficiência das estimativas


Análise conjunta de Dados Longitudinais e de Sobrevivência

Notação

indivíduos, i = 1, . . . ,m

[0, τ [ - tempo de observação

Medidas Longitudinais {yij, j = 1, . . . , ni} nos instantes{sij, j = 1, . . . , ni} (possíveis omissões)

ti - tempo de acompanhamento (possivelmente censurado)

covariáveis de base Xi

Parâmetros θ

O PL e o PS são assumidos como independentes dado umprocesso latente Gaussiano bivariado de ligação e dadas ascovariáveis.


Modelo Longitudinal

Modelo misto

Dada a sequência de medidas yi1, yi2, . . . , yini para o i-ésimo indivíduonos instantes si1, si2, . . . , sini o modelo longitudinal é:

yij = µi(sij) + W1i(sij) + εij

onde

µi(s) = xT1iβ1 é a resposta média global

x1i(s) – variáveis explicativas, possivelmente dependentes dotempo

β1 – coeficientes de regressão

W1i(s) = dT1i(s)Ui – efeitos aleatórios

Ui ∼ N(0,Σ) – vectores de efeitos aleatórios correspondendo àsvariáveis explicativas d1i(s) (que pode ser um subconjunto dex1i(s))

εij ∼ N(0, σ2ε) – sequência de erros de medida mutuamente

independentes


Modelo de sobrevivência

Weibull

ti ∼Weibull(r, µi(t)) , r > 0

ondelog(µi(t)) = xT

2i(t)β2 + W2i(t)

x2i(t) - variáveis explanatórias (possivelmentedependentes do tempo)β2 - coeficientes de regressãoW2i(t) - semelhante a W1i(s)O risco no instante t é dado por

λi(t) = rtr−1µi(t) = rtr−1 exp{

xT2i(t)β2 + W2i(t)

}Se r = 1 reduz-se ao modelo exponencial


Modelo Conjunto

Henderson et al. (2000)

O modelo conjunto liga o PL e o PS considerando

W1i(s) = U1i + U2i(s)

eW2i(t) = γ1U1i + γ2U2i + γ3(U1i + U2it) + U3i

Assume-se dependência estocástica entre W1i e W2i

Wi(t) = (W1i,W2i)T é independente de indivíduo para indivíduo

Wi(t) – processo Gaussiano estocástico latente bivariado

o PL e o PS são independentes dado Wi(t) e as covariáveis

γ1, γ2 e γ3 medem a associação entre os dois submodelos

As variáveis latentes Ui = (U1i,U2i)T são um processo

Gaussiano bivariado de média nula, N(0,Σ)

U3i – termos de fragilidade independentes, modelados comoN(0, σ2

3), independentes de Ui


Modelo Conjunto

Henderson et al. (2000) - versão bayesiana

MCMC

WinBUGS

Prioris “não informativas”

β1 = (β11, β12, β13, β14, β15) ∼ NM(0,Σ1), Σ1 = diag(0.01, 5, 5)

σ2ε ∼ GI(1, 10)

β2 = (β21, β22, β23, β24) ∼ NM(0,Σ2), Σ2 = diag(0.01, 4, 4)

(U1i,U2i) ∼ NM(0,Σ), Σ ∼ W(R, 23), R = diag(100, 2, 2)

γ1 e γ2 ∼ N(0, 0.01), σ = diag(100, 2, 2)

U3i ∼ N(0, σ23), σ2

3 ∼ GI(1, 10)


Análise descritiva

Amostra

amostra aleatória de casos VIH/SIDA do Brasilregistados no SISCEL (Sistema de Controlo de ExamesLaboratoriais de CD4/CD8 e Carga Viral) e no SINAN(Sistema de informação de agravos de notificação)Janeiro de 2002 a Dezembro de 2006tamanho aproximadamente igual a 10% do número totalde casos registados nesse período (47660)3207 foram óbitosAmostra obtida através do cruzamento das basesnacionais do SINAN-AIDS, SIM (Sistema de Informaçõessobre Mortalidade) e SISCEL, tendo sido utilizada ametodologia de relacionamento probabilístico, Recordlinkage por forma a constituírem uma só.


Análise descritiva

Critério de inclusão no estudo

Casos de VIH/SIDA diagnosticados entre Janeiro de 2002e Dezembro de 2006notificados no SINAN-AIDS até Junho de 2007registados no SISCELencontrados ou não no SIMSó abrange indivíduos diagnosticados a partir de 2002,porque só nessa altura o SISCEL estava realmenteimplementado e o SINAN, que sofreu alterações em 2000,ficou mais robusto a partir de 2002.


Análise descritiva

Variáveis

Tempo entre o diagnóstico de SIDA e a morte, ou censura, foicomposto pelas seguintes datas:

Data inicial = data do diagnósticoData final

data final = data do óbito→ indivíduos que faleceramdata final = data do último exame de CD4→ indivíduos quenão faleceram:

Covariáveis sócio demográficasSexo, Idade, Raça, Estado de residência, Região deResidência

Covariáveis clínicasCritérios de diagnóstico (CDC, RJ/Caracas, cd4<350),Categorias de exposição à doença (Heterossexual,Homossexual, Utilizador de drogas injectáveis, Outros),Contagem de células CD4 e CD8 e Tratamento com ARV


Análise descritiva

Análise Descritiva

total de indivíduos = 4657

total de exames CD4 = 21516

óbitos = 321

1879 Mulheres; 2775 Homens; 3NA

3154 Hetero; 855 HSH; 336UDI; 298 Ignorado; 14 Outros

313 Centro-Oeste; 537Nordeste; 222 Norte; 2806Sudeste; 779 Sul

2249 Branca; 1166 Parda; 471;Preta; 771 NA

Distribuição das Idades

Idade

Den

sity

20 30 40 50 60 70 80

0.00

0.02

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20 30 40 50 60 70 80

Óbito SIDA Óbito Outras Censurados

010

0020

0030

0040

00

242 96

4319


Análise descritiva

Análise Descritiva de CD4


Análise descritiva

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0 1 2 3 40

500

1500

2500

CD4 por região

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0 1

050

015

0025

00

CD4 por sexo

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0 2 3

050

015

0025

00

CD4 por raça


Análise descritiva

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

K−M por Sexo

Tempo (Dias)

FemMasc

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

K−M por Raça

Tempo (Dias)

BrancaPardaPreta

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

K−M por Região

Tempo (Dias)

C_OesteNordesteNorteSudesteSul


Modelos separados

Modelo longitudinal

yij = β11+β12×sij+β13×genderi+β14×racai+β15×regiaoi+W1i(sij)+εij

ondeyij - medidas de CD4

W1i = U1i + U2isij

(U1i,U2i)T ∼ N(0,Σ)

Modelo de sobrevivência

log(µi) = β21 + β22 × genderi + β23 × racai + β24 × regiaoi


Modelo conjunto

Submodelo longitudinal

yij = β11+β12×sij+β13×genderi+β14×racai+β15×regiaoi+W1i(sij)+εij

ondeW1i = U1i + U2isij

(U1i,U2i)T ∼ N(0,Σ)

Submodelo de sobrevivência

log(µi) = β21 + β22× genderi + β23× racai + β24× regiaoi + W2i(t)

ondeW2i = γ1U1i + γ2U2i


Modelo conjunto

05

1015

2025

30

CD4 ao longo dos meses

meses

sqrt

(CD

4)

0 12 24 36 48

565730

0 200 400 600 800 1000

0.00

00.

010

0.02

0

Tempo mediano de sobrevivência

Paciente − 565

Den

sity

jointsep

0 200 400 600 800 1000

0.00

00.

010

0.02

00.

030


Paciente − 730

Den

sity joint

sep

Paciente Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 surv.T idade sexo raça uf. Res. região status prevoi565 67 267 432 639 NA 1361 28 f b Pará Sul 0 1730 89 297 512 642 826 1774 29 m b Roraima SE 0 1


Modelo conjunto

05

1015

2025

30

CD4 ao longo dos meses

meses

sqrt

(CD

4)

0 12 24 36 48

21162

0 100 200 300 400 500 600

0.00

00.

010

0.02

0


Paciente − 2

Den

sity

jointsep

0 50 100 150 200 250 300

0.00

00.

010

0.02

00.

030


Paciente − 1162

Den

sity joint

sep

Paciente Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 surv.T idade sexo raça uf. Res. região status prevoi2 309 298 134 99 NA 1206 44 f b Amapá Norte 0 1

1162 220 150 188 157 187 1812 36 m b Goiás C.Oeste 0 0


Modelo conjunto

Guo, X., and Carlin, B. Separate and joint modelling of longitudinal and eventtime data using standard computer packages. The American Statistician 16-24(2004).

Henderson, R., Diggle, P., and Dobson, A. Joint modelling of longitudinalmeasurements and event time data. Biostatistics 1, 4 (Dec 2000), 465-480.

Fitzmaurice, G., Laird, N. and Ware, J., Applied Longitudinal Data Analysis,Wiley (2004)

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