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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO APTIVUS 250 mg cápsulas moles 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula mole contém 250 mg de tipranavir. Excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole. Cada cápsula é cor-de-rosa e impressa com TPV 250. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, é indicado para o tratamento de associação anti-retroviral da infecção por VIH-1, em doentes adultos com vasta experiência de tratamento, com vírus resistente a vários inibidores da protease. Esta indicação baseia-se em dois estudos de fase III, realizados em doentes com vasta experiência de tratamento (número médio de 12 agentes anti-retrovirais anteriores), com vírus resistente a inibidores da protease (para descrição do perfil de resistência no valor basal dos doentes com VIH, consultar a secção 5.1). Quando se decide iniciar o tratamento com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, deve ter-se em consideração a história terapêutica do doente e os padrões das mutações associadas aos diferentes agentes. Testes genotípicos ou fenotípicos (quando disponíveis) e a história terapêutica devem orientar o tratamento com APTIVUS. 4.2 Posologia e modo de administração APTIVUS deve ser sempre administrado com ritonavir em baixa dosagem como potenciador farmacocinético, e em combinação com outros agentes anti-retrovirais. O Resumo das Características do Medicamento de ritonavir deve, por isso, ser consultado antes do início do tratamento com APTIVUS (especialmente as secções das contra-indicações, precauções e efeitos indesejáveis). APTIVUS deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento de infecções por VIH-1. Adultos: A dose recomendada de APTIVUS é de 500 mg, co-administrado com 200 mg de ritonavir (ritonavir em baixa dosagem), duas vezes por dia. Doentes pediátricos: A segurança e a eficácia de APTIVUS nesta população ainda não foram completamente estabelecidas. Geral:

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APTIVUS cápsulas moles, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, deve ser tomado com alimentos (ver secção 5.2). Insuficiência hepática Tipranavir é metabolizado pelo sistema hepático. Deste modo, uma insuficiência hepática pode resultar num aumento da exposição ao tipranavir e agravar o seu perfil de segurança. Assim, APTIVUS deve ser usado com precaução, e com uma monitorização mais apertada em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh Classe A). APTIVUS não deverá ser administrado em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C). Insuficiência renal: Não é necessário um ajuste de dose em doentes com insuficiência renal (ver secções 4.4 e 5.2). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C). Não deve utilizar-se rifampicina com APTIVUS porque, a co-administração pode causar decréscimos acentuados das concentrações de tipranavir que, por sua vez, poderão diminuir significativamente o efeito terapêutico deste fármaco (ver secção 4.5). Produtos naturais contendo Hipericão (Hypericum perforatum) não podem ser usados durante a administração de APTIVUS, dado o risco de redução das concentrações plasmáticas e dos efeitos clínicos de tipranavir (ver secção 4.5). A co-administração de APTIVUS com ritonavir em baixa dosagem, com substâncias activas bastante dependentes de CYP3A para a sua eliminação, e para as quais elevadas concentrações plasmáticas estejam associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais, está contra-indicada. Estas substâncias activas incluem os anti-arrítmicos (amiodarona, bepridilo, quinidina), anti-histamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergolínicos (di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), agentes de motilidade gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedativos/hipnóticos (triazolam) e inibidores da HMG-CoA reductase (sinvastatina e lovastatina). Além disso, está contra-indicada a co-administração de APTIVUS com ritonavir em baixa dosagem, com fármacos bastante dependentes de CYP2D6 para a sua eliminação, como os anti-arrítmicos flecainida e propafenona (ver secção 4.5.). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização APTIVUS tem de ser administrado com ritonavir em baixa dosagem para assegurar o seu efeito terapêutico (ver secção 4.2). Falhas na correcta co-administração de tipranavir com ritonavir, resultarão num decréscimo dos valores plasmáticos de tipranavir, que podem ser insuficientes para alcançar o efeito antiviral pretendido. Os doentes devem receber instruções nesse sentido. Não devem ser administradas doses de ritonavir inferiores a 200mg, duas vezes ao dia, dado poderem alterar o perfil de eficácia da combinação. APTIVUS não é uma cura para a infecção por VIH-1 ou para a SIDA. Os doentes tratados com APTIVUS ou qualquer outra terapêutica anti-retroviral podem continuar a contrair infecções oportunistas e outras complicações da infecção por VIH. Os doentes devem ser informados de que não está provado que as terapêuticas anti-retrovirais actuais previnem o risco de transmissão de VIH-1 a terceiros através do sangue ou de contacto sexual. Devem continuar a ser tomadas medidas de precaução.

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Idosos: Os estudos clínicos de APTIVUS não incluíram um número suficiente de indivíduos de idade igual ou superior a 65 anos para determinar se estes respondem de forma diferente da de indivíduos mais jovens. Em geral, há que ter precaução na administração e monitorização de APTIVUS em doentes idosos, devido à maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou cardíaca, bem como de doença concomitante ou de outra terapêutica. Doença hepática: APTIVUS está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Classe B ou C). Encontram-se disponíveis poucos dados sobre o uso de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, em doentes co-infectados com hepatite B ou C. Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação anti-retroviral, correm um maior risco de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. APTIVUS apenas deve ser usado nesta população de doentes se os potenciais benefícios forem superiores aos riscos potenciais e com uma monitorização laboratorial e clínica mais apertada. No caso de administração concomitante de terapêutica antiviral contra a hepatite B ou C, consultar por favor os Resumos de Características de Medicamentos relevantes para esses medicamentos. Os doentes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, apresentam maior frequência de anomalias da função hepática durante a administração da terapêutica de associação, devendo ser monitorizados de acordo com a prática padrão. Caso existam evidências de agravamento da doença hepática nestes doentes, é de considerar a interrupção ou a descontinuação do tratamento. Doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh Classe A) devem ser cuidadosamente monitorizados. A co-administração de APTIVUS com ritonavir em baixa dosagem, associou-se a casos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas mortes. Estas ocorreram geralmente em indivíduos com doença avançada causada por VIH e que tomavam múltiplas medicações concomitantes. Doentes com sinais ou sintomas de hepatite, devem descontinuar o tratamento com APTIVUS/ritonavir e procurar avaliação médica. A administração de APTIVUS/ritonavir deve ser feita com precaução em doentes com alterações das enzimas hepáticas ou, com história de hepatite. Neste doentes a monitorização dos valores de ALT/AST deve ser considerada. O tratamento com APTIVUS não deve ser iniciado em doentes com valores pré-tratamento de AST e ALT superiores a 5 vezes o Limite Superior Normal (LSN), enquanto os valores basais de AST e ALT não estiverem estabilizados, abaixo de 5X LSN, exceptuando se o potencial benefício for superior ao risco potencial. APTIVUS deve ser permanentemente descontinuado em doentes com aumentos de AST ou ALT superiores a 10X LSN ou, que desenvolvam sinais ou sintomas de hepatite clínica durante o tratamento. Monitorização hepática: A monitorização dos testes de função hepática deve ser realizada antes do início do tratamento, após 2, 4 e 8 semanas e posteriormente cada 8 a 12 semanas. Recomenda-se uma monitorização mais frequente (por exemplo, cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e posteriormente de mês a mês) quando APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem forem administrados a doentes com níveis elevados de AST e ALT, insuficiência hepática ligeira, hepatite crónica B ou C ou outra doença hepática subjacente. Insuficiência renal: Dado que a depuração renal de tipranavir é negligenciável, não é de esperar que ocorram aumentos das concentrações plasmáticas em doentes com insuficiência renal. Hemofilia: Foram participados casos de aumento de hemorragia, incluindo hematomas cutâneos espontâneos e hemartrose, em doentes com hemofilia de tipo A e B, tratados com inibidores da protease. Nalguns

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doentes foi feita a administração adicional de Factor VIII. Em mais de metade dos casos descritos, o tratamento com inibidores da protease foi continuado ou reintroduzido nos casos em que tinha sido suspenso. Foi considerada a hipótese da existência de uma relação causal, embora o mecanismo de acção não tenha sido elucidado. Por conseguinte, os doentes hemofílicos devem ser alertados para a possibilidade de aumento de hemorragias. Diabetes Mellitus/Hiperglicémia: Registou-se o aparecimento de novos casos de diabetes mellitus, hiperglicemia ou exacerbações da diabetes mellitus existente, em doentes tratados com terapêutica anti-retroviral, incluindo inibidores da protease. Nalguns destes casos, a hiperglicemia foi grave, associando-se por vezes a cetoacidose. Muitos dos doentes apresentavam problemas médicos complicados, alguns dos quais requerendo terapêutica com agentes, que foram associados ao aparecimento de diabetes mellitus ou de hiperglicémia. Elevações lipídicas: O tratamento com APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem e outros agentes anti-retrovirais resultou num aumento dos triglicéridos e do colesterol totais no plasma. Devem realizar-se avaliações dos triglicéridos e do colesterol, antes e durante a terapêutica com tipranavir. As elevações lipídicas relacionadas com o tratamento devem ser controladas da forma clinicamente apropriada. Redistribuição da gordura: A terapêutica anti-retroviral de combinação foi associada à redistribuição da gordura corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências a longo prazo destes efeitos são actualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o seu mecanismo é incompleto. Considerou-se a hipótese de existir uma ligação entre a lipomatose visceral e os inibidores da protease e, a lipoatrofia e os inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. O aumento do risco de lipodistrofia foi associado a factores individuais, como idade mais avançada e, a factores relacionados com os fármacos, como a maior duração do tratamento anti-retroviral e perturbações metabólicas relacionadas. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos da redistribuição de gordura. Deve considerar-se a avaliação dos valores séricos em jejum, dos lípidos e da glicose. As alterações lipídicas devem ser controladas da forma clinicamente apropriada (ver secção 4.8). Síndrome de Reactivação Imunitária: Em doentes infectados por VIH, com deficiência imunitária grave no momento da instituição da terapêutica anti-retroviral de associação (CART), pode surgir uma reacção inflamatória a organismos patogénicos oportunistas assintomáticos ou residuais, podendo causar problemas clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Estas reacções foram sobretudo observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da CART. Exemplos relevantes são, a retinite causada por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia causada por Pneumocystis carinii. Quaisquer sintomas inflamatórios, devem ser avaliados e instituído o tratamento quando necessário. Adicionalmente, observou-se nos estudos clínicos com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, a reactivação de herpes simplex e de herpes zoster. APTIVUS cápsulas moles contêm ricinoleato de macrogolglicerilo que poderá causar mal estar gástrico e diarreia. Erupção cutânea (Rash): foram reportadas erupções cutâneas ligeiras a moderadas incluindo erupção cutânea urticariforme, erupção cutânea maculopapular e fotosensibilidade em indivíduos tratados com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. Nos ensaios de fase II e III observou-se erupção cutânea em 14% das mulheres e em 8-10% dos homens tratados com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. Adicionalmente num ensaio clínico de interacção, com a administração de etinilestradiol seguido de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, a voluntários femininos sãos, 33% dos indivíduos desenvolveram erupção cutânea. Foram reportados casos de erupção cutânea acompanhados de dor articular ou rigidez, sensação de aperto da garganta ou prurido generalizado, em indivíduos masculinos e femininos tratados com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem.

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Interacções: o perfil de interacções do APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem é complexo. Para uma descrição dos mecanismos e dos mecanismos que potencialmente contribuem para o perfil de interacções do APTIVUS, consultar secção 4.5. Abacavir e zidovudina: o uso concomitante de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem e abacavir ou zidovudina resulta numa diminuição significativa da concentração plasmática destes inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTR). Deste modo, não se recomenda o uso concomitante da zidovudina ou abacavir com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, excepto se não houver disponível outro INTR apropriado para o doente (ver secção 4.5). Inibidores da protease: A utilização concomitante de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, com os inibidores da protease amprenavir, lopinavir ou saquinavir (cada um co-administrado com ritonavir em baixa dosagem), em regime potenciado duplo, resulta num decréscimo significativo das concentrações plasmáticas destes inibidores da protease (ver secção 4.5). Não existem, até à data, dados relativos às interacções de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, com outros inibidores da protease que não os acima mencionados. Deste modo, não se recomenda o uso concomitante APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem com inibidores da protease. Midazolam: quando usado por via intravenosa o midazolam deve ser administrado com precaução em doentes a tomar APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, devido ao risco de aumento dos níveis e da semi-vida de midazolam. Contraceptivos orais e estrogénios: a co-administração de APTIVUS e ritonavir não é recomendada. dado que, os níveis de etinilestradiol diminuem. Devem ser utilizados meios contraceptivos alternativos, ou adicionais, quando se co-administram contraceptivos orais à base de estrogénio e APTIVUS, com ritonavir em baixa dosagem. (ver secção 4.5). Doentes que utilizam estrogéneos como terapêutica hormonal de substituição, devem ser clinicamente monitorizados no que respeita a sinais de deficiência de estrogéneos. As mulheres que utilizam estrogénios podem sofrer um aumento do risco de exantema cutâneo não grave. Halofantrina, lumefantrina: devido ao seu perfil metabólico e ao risco inerente de induzir torsades de pointes, não se recomenda o uso concomitante de halofantrina e lumefantrina com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. Dissulfiram/Metronidazol: APTIVUS cápsulas moles contêm álcool (7% etanol, isto é, 100 mg por cápsula ou até 200 mg por dose), que pode originar reacções tipo dissulfiram, quando co-administrado com dissulfiram ou, outros fármacos que produzam esta reacção (ex: metronidazol). Fluticasona: não se recomenda o uso concomitante de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem e fluticasona ou outros glucocorticóides metabolizados pelo CYP3A4, exceptuando se o potencial benefício do tratamento for superior ao risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo a Síndrome de Cushing e a supressão adrenal (ver secção 4.5). Atorvastatina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumenta as concentrações plasmáticas de atorvastatina (ver secção 4.5). A combinação não é recomendada. Devem ser considerados outros inibidores da HMG-CoA reductase, como a pravastatina, a fluvastatina ou a rosuvastatina. No entanto, se a atorvastatina for especificamente recomendada é necessária uma monitorização cuidadosa. Devido ao APTIVUS conter pequenas quantidades de sorbitol, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à fructose não devem tomar este medicamento.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção O perfil de interacções do APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem é complexo e requere especial atenção, especialmente quando combinados com outros agentes anti-retrovirais. Perfil metabólico do tipranavir: Tipranavir é um substrato, um indutor e um inibidor da isoforma CYP3A do citocromo P450. Quando co-administrado com ritonavir na posologia recomendada (ver secção 4.2), ocorre uma inibição global da isoforma CYP3A do citocromo P450. A co-administração de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem, com agentes metabolizados sobretudo pela CYP3A, pode resultar na alteração das concentrações plasmáticas de tipranavir ou dos outros agentes, o que pode alterar os seus efeitos terapêuticos e adversos (ver em baixo, lista e pormenores dos agentes considerados). Os agentes especificamente contra-indicados, devido à magnitude de interacção e potencial para provocar acontecimentos adversos graves, encontram-se detalhados nesta secção, e são apresentados na secção 4.3. Estudos em microssomas hepáticos humanos indicam que o tipranavir é um inibidor de CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6. O potencial efeito de rede do tipranavir/ritonavir é a inibição uma vez que o ritonavir é um inibidor do CYP2D6. O efeito de rede in vivo, do tipranavir/ritonavir nos CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19 não é conhecido. Não existem dados disponíveis que indiquem se o tipranavir inibe ou induz as glucoronosil tranferases e se o tipranavir induz os CYP 1A2, CYP 2C9 e CYP 2C19. O tipranavir é um substracto da P-glicoproteína (Pgp), um fraco inibidor da Pgp e aparentemente também um indutor potente da Pgp. Dados sugerem que, embora o ritonavir seja um inibidor da Pgp, o efeito de rede de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, no regime posológico proposto para o estado estacionário, seja uma indução da Pgp. É difícil prever o efeito de rede de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem na biodisponibilidade oral e nas concentrações plasmáticas de agentes que sejam duplamente substratos para CYP3A e Pgp. O efeito de rede varia, dependendo da afinidade relativa para CYP3A e Pgp dos fármacos co-administrados e a extensão do metabolismo/efluxo da primeira passagem intestinal. O tipranavir é metabolizado pelo CYP3A e é um substrato da Pgp. A co-administração de APTIVUS e de agentes que induzam o CYP3A e/ou Pgp pode diminuir as concentrações de tipranavir, e reduzir o seu efeito terapêutico (ver lista e pormenores dos agentes considerados, em baixo). A co-administração de APTIVUS com medicamentos que inibem a Pgp podem aumentar as concentrações plasmáticas de tipranavir. Não existem dados que indiquem que se o tipranavir induz ou inibe as glucoronosil transferases. Inibidores nucleósidos da transcriptase reversa: Visto que não existe um impacto significativo dos análogos nucleósidos e nucletótidos, no sistema enzimático P450, não é necessário ajustar a posologia de APTIVUS quando co-administrado com estes agentes. Abacavir e Zidovudina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, diminui a AUC do abacavir em aproximadamente 40% e a AUC da zidovudina em aproximadamente 35%. Não há impacto nos níveis de ZDV conjugada com ácido glucurónico. A relevância clínica destas reduções ainda não foi estabelecida, mas pode diminuir a eficácia destes agentes anti-retrovirais. Deste modo, não se recomenda o uso concomitante de zidovudina ou abacavir com tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, excepto se não houver disponível outro INTR apropriado para o doente. Nestes casos não se recomendam ajustes de dose de abacavir ou xidovudina. Didanosina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, causa uma redução da AUC da didanosina. A relevância clínica da redução dos níveis de didanosina ainda não foi estabelecida. As

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administrações de didanosina com revestimento entérico e APTIVUS cápsulas moles, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, devem ter um intervalo entre si de pelo menos 2 horas, para evitar incompatibilidades de formulações. Lamivudina e estavudina: tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, não causa uma variação significativa da AUC da lamivudina ou estavudina. Não se recomenda qualquer ajuste da posologia de lamivudina ou estavudina. Inibidores nucleótidos da transcriptase reversa: Tenofovir: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, não causou uma variação significativa da AUC de tenofovir. Não se recomenda qualquer ajuste da posologia de tenofovir. Inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (INNTR): Nevirapina ,efavirenz : os dados existentes até à data sugerem não existir interacção significativa entre nevirapina ou efavirenz com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. No entanto os dados actuais são limitados e não permitem tirar uma conclusão definitiva relativa às interacções entre os INNTR e APTIVUS (co-administrado com ritonavir em baixa dosagem). Deste modo, enquanto se aguarda por mais informação relativamente às interacções que está de momento a ser gerada, a combinação de nevirapina ou efavirenz e APTIVUS (co-administrado com ritonavir em baixa dosagem) deve ser feita com prudência. Inibidores da Protease: Amprenavir, lopinavir, saquinavir: Num estudo clínico que avaliou uma terapêutica de combinação de regime duplo de inibidores da protease potenciados, em doentes adultos infectados por VIH, já submetidos a múltiplos tratamentos, APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, provocou uma redução de 55%, 70% e 78% da Cmin de amprenavir, lopinavir e saquinavir, respectivamente. Assim, não se recomenda a administração concomitante de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem com amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir e saquinavir/ritonavir, uma vez que a relevância clínica da redução dos seus níveis ainda não foi estabelecida. Se, no entanto, a combinação for considerada necessária, aconselha-se vivamente a monitorização dos níveis plasmáticos destes inibidores da protease. Não estão actualmente disponíveis dados sobre as interacções de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, com inibidores da protease, que não os acima indicados. Deste modo, a sua combinação com tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, não é recomendada (ver secção 4.4). Antifúngicos: Fluconazol: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, não afecta substancialmente a farmacocinética do fluconazol em estado estacionário. O fluconazol aumenta a AUC e a Cmin do tipranavir em 56% e 104%, respectivamente, quando comparado com os dados históricos. Não são recomendados ajustes da posologia. Não são recomendadas doses de fluconazol >200 mg/dia. Itraconazol/cetoconazol: Com base em considerações teóricas, é de esperar que APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumente as concentrações de itraconazol ou cetoconazol. O itraconazol ou cetoconazol devem ser utilizados com cautela (não são recomendadas doses >200 mg/dia). Voriconazol: é difícil prever uma interação com voriconazol devido aos múltiplos sistemas enzimáticos envolvido no seu metabolismo. Inibidores da HMG-CoA reductase: Sinvastatina e lovastatina: os inibidores da HMG-CoA reductase, sinvastatina e lovastatina, apresentam elevada dependencia do CYP3A para o seu metabolismo, pelo que o uso concomitante de APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem com sinvastatina e lovastatina está contra-indicado, devido ao aumento do risco de miopatia, incluindo rabdomiólise (ver secção 4.3).

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Atorvastatina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumenta as concentrações plasmáticas de atorvastatina em aproximadamente 8 a 10 vezes e reduz as AUC dos metabolitos em cerca de 85%. A atorvastatina não altera significativamente a AUC, a Cmax ou a Cmin do tipranavir. A combinação não é recomendada. Deve ser considerada a utilização de outros inibidores da HMG-CoA reductase, como a pravastatina, a fluvastatina ou a rosuvastatina. No entanto, se a atorvastatina for mesmo requerida, é necessário uma monitorização cuidadosa (ver secção 4.4). Indutores da isoenzima CYP: Rifampicina: A co-administração de inibidores da protease e rifampicina, reduz substancialmente as concentrações do inibidor da protease. No caso de APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, prevê-se que a administração concomitante de rifampicina, resulte em valores sub-óptimos de tipranavir, o que pode causar a perda de resposta virológica e possível resistência ao fármaco. Assim, o uso concomitante de APTIVUS e rifampicina, está contra-indicado (ver secção 4.3). Devem ser considerados agentes antimicobacterianos alternativos, como a rifabutina. Rifabutina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumenta as concentrações plasmáticas de rifabutina até 3 vezes, e do seu metabolito activo, até 20 vezes. A rifabutina aumenta a Cmin de tipranavir em 16%. Recomenda-se a redução da posologia de rifabutina em pelo menos 75% dos 300 mg/dia usuais (ou seja, 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Doentes que recebam rifabutina com APTIVUS/ ritonavir devem ser cuidadosamente monitorizados em relação à ocorrência de efeitos adversos, associados à terapêutica com rifabutina. Pode ser necessária uma nova redução da posologia. Hipericão (Hypericum perforatum): Os níveis plasmáticos de tipranavir podem ser reduzidos pela administração concomitante de produtos contendo Hipericão (Hypericum perforatum). Isto deve-se ao facto do hipericão induzir enzimas que metabolizam o fármaco. Produtos naturais que contenham hipericão, não devem ser administrados concomitantemente com APTIVUS. Se um doente já se encontrar a tomar hipericão, deve-se suspender a sua administração, verificar os níveis virais e, se possível, verificar os níveis de tipranavir. Os níveis de tipranavir poderão aumentar depois de suspender o hipericão, e a dose de APTIVUS poderá necessitar de ser ajustada. O efeito indutor do hipericão poderá manter-se durante um mínimo de 2 semanas após suspensão da terapêutica (ver secção 4.3). Inibidores da isoenzima CYP: Claritromicina: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumenta a AUC e a Cmin da claritromicina em 19% e 68%, respectivamente, e reduz a AUC do metabolito activo 14-hidroxi em mais de 95%. Enquanto as variações dos parâmetros de claritromicina não são consideradas clinicamente relevantes, a redução na AUC do metabolito 14-OH deve ser considerada para o tratamento de infecções causadas por Haemophilus influenzae no qual o metabolito 14-OH é mais activo. A claritromicina aumenta a Cmin de tipranavir em mais de 100%. Este grande aumento da Cmin pode ser clinicamente relevante. Os doentes que tomam claritromicina em doses superiores a 500 mg duas vezes por dia, devem ser cuidadosamente monitorizados, relativamente a sinais de toxicidade. No caso de doentes com insuficiência renal, devem ser ponderados os seguintes ajustes da posologia: em doentes com CLCR entre 30 e 60 ml/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%,Em doentes com CLCR < 30 ml/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida 75 %. Não é necessário ajustar a posologia em doentes com função renal normal. Outros agentes: A co-administração de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem, com substâncias activas altamente dependentes do CYP3A para a sua depuração, e para as quais as elevadas concentrações plasmáticas estão associadas a acontecimentos graves, ou que colocam a vida em risco, está contra-indicada. Estas substâncias activas incluem anti arrítmicos (amiodarona, bepridilo, quinidina), anti histamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergotamínicos (di-hidroergotamina, ergonovine, ergotamina, metilergonovine), modificadores da motilidade gástrica (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) e sedativos/hipnóticos (triazolam), (ver secção 4.3).

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Adicionalmente, a co-administração de tipranavir com ritonavir em baixa dosagem com fármacos altamente dependentes do CYP2D6 para a depuração, tais como os antiarrítmicos flecainida e propafenona, é contra-indicada (ver secção 4.3). Alguns anti-infecciosos não são recomendados (halofantrina, lumefantrina) assim como agentes mixtos (tolterodina) (ver secção 4.4). Contraceptivos orais/estrogénios: APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, diminui a AUC e a Cmax do etinilestradiol em 50 %, mas não altera significativamente o comportamento farmacocinético da noretisterona. A administração concomitante de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem não é recomendada. Devem ser utilizadas medidas alternativas ou adicionais de contracepção, quando se co-administram contraceptivos orais baseados no estrogénio com APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem. Doentes a tomar estrogénios como terapêutica hormonal de substituição, devem ser clinicamente monitorizados relativamente a sinais de deficiência de estrogéneos (ver secção 4.4 e secção 4.6). Inibidores selectivos da fosfodiesterase tipo 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) Deve ter-se uma precaução especial, ao prescrever inibidores selectivos da fosfodiesterase (PDE5) (por exemplo, sildenafil, tadalafil, vardenafil), em doentes a tomar APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. A co-administração de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem com inibidores PDE5, leva a um aumento substancial das concentrações de inibidores PDE5, e pode resultar num aumento de acontecimentos adversos associados aos inibidores PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. Analgésicos narcóticos (metadona/meperidina): Prevê-se que a co-administração de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem com metadona diminua as concentrações de metadona. Consequentemente, nestes casos, os doentes devem ser monitorizados para a síndrome de abstinência aos opiáceos. Pode ser necessário aumentar a posologia da metadona. É de esperar que APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, diminua as concentrações de meperidina, e aumente as concentrações do metabolito normeperidina. Não se recomenda, nem o aumento da posologia nem o tratamento de longa duração com meperidina, com APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, devido ao aumento das concentrações do metabolito normeperidina que possui, quer actividade analgésica, quer actividade estimuladora do SNC (por exemplo, convulsões). Imunomoduladores (ciclosporina, tacrolímus, sirolímus): não se conseguem prever as concentrações de ciclosporina, tacrolímus e sirolímus, quando co-administradas com APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem, devido a um efeito conflituoso do APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem no CYP 3A e na Pgp. Recomenda-se uma monitorização mais frequente das concentrações destes fármacos até que os níveis sanguíneos estabilizem. Varfarina e outros anticoagulantes orais: não é possível prever o efeito da co-administração de APTIVUS e ritonavir em baixa dosagem na S-varfarina devido a um efeito conflituoso do tipranavir e ritonavir no CYP 2C9. APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem pode aumentar os valores de INR (Razão Normalizada Internacional) e aumentar o risco de hemorragia. Recomenda-se uma monitorização clínica e biológica (medição INR) cuidadosa quando estes medicamentos são combinados. Antiácidos: Quando APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, foi administrado concomitantemente com 20 ml de antiácido líquido à base de alumínio e magnésio, as AUC12h, Cmax e Cmin de tripanavir reduziram-se em 25%-29%. A administração de APTIVUS/ritonavir com antiácidos deve ser separada por um intervalo de pelo menos duas horas. Até à data não existem dados disponíveis com inibidores da bomba de protões ou antagonistas dos receptores H2. No entanto, pode ocorrer uma diminuição dos níveis plasmáticos de tipranavir devido ao aumento do pH gástrico, se estes medicamentos forem administrados com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem. Deve ser tomada precaução.

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Teofilina: Prevê-se que APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem diminua as concentrações de teofilina. Pode ser necessário aumentar a posologia de teofilina, devendo ponderar-se a monitorização terapêutica. Desipramina: Prevê-se que APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, aumente as concentrações de desipramina. Recomenda-se a redução da posologia e a monitorização da concentração de desipramina. Loperamida: Um estudo de interacção farmacodinâmica em voluntários saudáveis demonstrou que a administração de loperamida e APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, não provoca qualquer alteração clinicamente significativa da resposta respiratória ao dióxido de carbono. A análise farmacocinética mostrou que a AUC e a Cmax de loperamida diminuem 51% e 61%, respectivamente, e a Cmin de tipranavir 26%. Desconhece-se a relevância clínica destas alterações. Propionato de fluticasona (interacção com ritonavir): num estudo clínico no qual se administraram cápsulas a 100mg de ritonavir, duas vezes ao dia, juntamente com 50 µg de propionato de fluticasona intranasal (4 vezes ao dia) durante 7 dias em indivíduos sãos, os níveis plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaram significativamente, enquanto os níveis intrínsecos de cortisol diminuíram em cerca de 86% (intervalo de confiança a 90%: 82-89%). Efeitos superiores poderão ser esperados quando o propionato de fluticasona é inalado. Os efeitos sistémicos dos corticosteróides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram reportados em doentes a receber ritonavir e propionato de fluticasona inalado ou por administração intranasal; isto também pode ocorrer com outros corticosteróides metabolizados via P450 3A, por exemplo budesonido. Consequentemente, a administração concomitante de tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem e estes glucocorticóides não se recomendada excepto se os benefícios potenciais do tratamento superarem o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteróides (ver secção 4.4). Deve considerar-se a redução da dose de glucocorticóide com monitorização dos efeitos locais e sistémicos ou, a mudança para um glucocorticóide que não actue como substracto para o CYP3A4 (por exemplo, beclometasona). Além disso, no caso de suspensão do glucocorticóide poderá ser necessário realizar, por um período de tempo alargado, uma progressiva redução da dose. Não se conhecem os efeitos da exposição sistémica alargada à fluticasona nos níveis plasmáticos do ritonavir. 4.6 Gravidez e aleitamento Não existem dados suficientes sobre a utilização de APTIVUS em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Tipranavir apenas deve ser utilizado durante a gravidez, se os benefícios potenciais justificarem o risco potencial para o feto. APTIVUS interage de forma negativa com os contraceptivos orais. Consequentemente, deve ser utilizado um método contraceptivo alternativo, eficaz e seguro, durante o tratamento. Em linha com a recomendação de que, as mães infectadas com o VIH, não devem amamentar os filhos em nenhuma circunstância, a fim de evitar o risco de transmissão pós-natal do VIH, as mães deverão interromper o aleitamento, caso sejam submetidas a tratamento com APTIVUS. APTIVUS cápsulas moles contém uma pequena quantidade de álcool (7% etanol, isto é, 100 mg por cápsula ou até 200 mg por dose). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

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Doentes devem ser informados que APTIVUS cápsulas moles contém pequena quantidade de álcool (7% etanol, isto é, 100 mg por cápsula ou até 200 mg por dose). 4.8 Efeitos indesejáveis APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem foi associado a notificações de toxicidade hepática significativa. Nos estudos RESIST de fase III, a frequência das elevações de transaminases aumentou significativamente no braço APTIVUS / ritonavir em relação ao braço comparador. Em doentes tratados com APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem é necessário uma monitorização cuidadosa (ver secção 4.4). Actualmente, encontra-se disponível pouca informação sobre a utilização de APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem em doentes co-infectados com hepatite B ou C. APTIVUS deve ser administrado com precaução em doentes co-infectados com hepatite B ou C. APTIVUS apenas deve ser usado nesta população de doentes se os potenciais benefícios forem superiores aos riscos potenciais e com uma maior monitorização laboratorial e clínica. Tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, foi estudado em 1854 adultos infectados com VIH, como terapêutica de associação, em estudos clínicos. Destes, 1397 doentes receberam a dose de 500 mg/200 mg, duas vezes por dia. Foram tratados 761 adultos,durante pelo menos 24 semanas, incluindo 385 nos ensaios cruciais de Fase III RESIST-1 e RESIST-2. As seguintes características de segurança clínica (hepatotoxicidade, hiperlipidemia, hemorragias, erupção cutânea) foram observadas com grande frequência nos estudos RESIST, nos doentes tratados com APTIVUS / ritonavir relativamente aos doentes do braço comparador, ou observadas com a administração APTIVUS / ritonavir. Ainda não foi completamente estabelecida a relevância clínica destas observações. Hepatotoxicidade: após 24 semanas de follow-up, a frequência de alterações ALT e AST de grau 3 e 4 foi superior nos doentes APTIVUS / ritonavir em relação aos doentes do braço comparador (6,2% e 2,5%, respectivamente). Análises multifactoriais demonstraram que o valor basal de ALT e AST acima DAIDS grau 1 e co-infecção com hepatite B e C, são factores de risco para estas elevações. A maioria dos doentes puderam continuar o tratamento. Hiperlipidemia: aumentos dos trigliceridos de grau 3 ou 4 ocorreram com maior frequência no braço APTIVUS / ritonavir do que no braço comparador. Às 24 semanas os níveis eram de 20,8% para os doentes no braço APTIVUS / ritonavir, e 11,2% no braço comparador. Hemorragias: participantes no RESIST a receber APTIVUS / ritonavir apresentaram uma tendência para um risco superior de hemorragia; às 24 semanas o risco relativo era de 1,98 (95% IC: 1,03; 3,80). Não existiu qualquer padrão para as hemorragias nem diferença significativa nos parâmetros de coagulação entre os grupos de tratamento. O significado deste acontecimento está a ser avaliado. Erupção cutânea (Rash): um estudo de interacção, entre APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem e etinilestradiol/noretisterona, realizado em mulheres, apresentou uma percentagem elevada de erupção cutânea não grave. Nos estudos RESIST, o risco de erupção cutânea foi semelhante entre APTIVUS / ritonavir e braços comparadores (ver secção 4.4). Não foram reportados casos de Síndrome de Stevens-Johnson ou Necrose Epidérmica Tóxica no programa de desenvolvimento clínico de APTIVUS. As reacções adversas de qualquer intensidade (grau 1-4) mais frequentemente reportadas nos estudos clínicos de fase III nos braços de APTIVUS / ritonavir (n=746), encontram-se listadas abaixo por sistemas de classes de órgãos e frequências, de acordo com as seguintes categorias:

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Muito frequentes> 1/10, frequentes> 1/100 - < 1/10 Doenças do metabolismo e da nutrição: Frequentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia Doenças do sistema nervoso: Frequentes: enxaqueca Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: diarreia e náusea Frequentes: vómitos, flatulência distenção abdominal, dor abdominal, fezes moles, dispepsia Affecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: Frequentes: erupção cutânea (rash), prurido Perturbações gerais: Frequentes: fadiga As reacções adversas de intensidade moderada a grave clinicamente relevantes, que tenham ocorrido em menos de 1% (<1/100) dos doentes adultos, em todos os ensaios de Fase II e Fase III tratados com a dose de tipranavir/ritonavir de 500 mg/200 mg (n = 1397), encontram-se indicadas abaixo, por sistemas de classes de órgãos e frequências de acordo com as seguintes categorias: Pouco frequentes> 1/1000 – <1/100, raras <1/1000 Doenças do sangue e do sistema linfático: Pouco frequentes: Anemia, neutropénia, trombocitopénia. Doenças do sistema imunitário: Pouco frequentes: hipersensibilidade. Doenças do metabolismo e da nutrição: Pouco frequentes: diminuição do apetite, diabetes mellitus, ,hiperamilasemia, hipercolesterolemia Raras: desidratação, emagrecimento facial, hiperglicemia Perturbações do foro psiquiátrico: Pouco frequentes: insónia, perturbações do sono Doenças do sistema nervoso: Pouco frequentes: tonturas, neuropatia periférica, sonolência. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Pouco frequentes: dispneia, Doenças gastrointestinais: Pouco frequentes: doença de refluxo gastroesofágico, pancreatite Afecções hepatobiliares: Pouco frequentes: hepatite Raras: insuficiência hepática (incluindo insuficiência hepática fatal) Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Pouco frequentes: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

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Pouco frequentes: cãibra muscular, mialgia Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: insuficiência renal Perturbações gerais: Pouco frequentes: doença semelhante a gripe, mal-estar, pirexia Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes: aumento das enzimas hepáticas (ALT, AST), alterações nos testes da função hepática (ALT, AST), diminuição de peso Raras: aumento da lipase Alterações nas análises laboratoriais As frequências das alterações acentuadas nas análises laboratoriais (grau 3 ou 4), reportadas em pelo menos 2% dos doentes nos braços de APTIVUS / ritonavir nos estudos clínicos de Fase III (RESIST-1 e RESIST-2) foram aumento de AST (4,0%), aumento de ALT (5,9%), aumento da amilase (4,5%), aumento do colesterol (3,3%), aumento dos trigliceridos (20,8%) e diminuição da contagem de leucócitos (3,6%). Nos ensaios clínicos que se prolongaram por 48 semanas, as elevações de ALT e/ou AST, continuaram a aumentar até 9.8% no braço APTIVUS/ritonavir, quando comparadas com 3.0%, no braço PI/ritonavir. A terapêutica de associação anti-retroviral, incluindo regimes contendo um inibidor da protease, está associada à redistribuição da gordura corporal em alguns doentes, incluindo perda de gordura subcutânea periférica, aumento de gordura intra-abdominal, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (pescoço de búfalo). Os inibidores da protease estão também associados a anomalias metabólicas como a hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina e hiperglicemia. Foram registados casos de aumento da CPK, mialgia, miosite e, raramente, de rabdomiólise com a utilização de inibidores da protease, sobretudo em combinação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa. Em doentes infectados por VIH com deficiência imunitária grave pode surgir, no momento do início da terapêutica anti-retroviral de associação (CART), uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (ver secção 4.4). 4.9 Sobredosagem Não existe qualquer antídoto conhecido para a sobredosagem de APTIVUS. O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais, incluindo a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente. Quando indicada, a eliminação de tipranavir, deve ser efectuada por emese ou lavagem gástrica. Também se pode recorrer à administração de carvão activado, para auxiliar à remoção do fármaco não absorvido. Dado que o tipranavir se encontra fortemente ligado às proteínas, é improvável que a diálise seja benéfica na remoção significativa deste medicamento. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidor da protease, código ATC: J05A E

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Mecanismo de acção: O vírus da imunodeficiência humana (VIH-1) codifica uma aspartil protease essencial para a clivagem e a maturação de precursores proteicos virais. Tipranavir é um inibidor não peptídico da protease do VIH-1, que inibe a replicação viral ao evitar a maturação das partículas virais. Actividade antiviral in vitro: Tipranavir inibe a replicação de estirpes laboratoriais de VIH-1 e isolados clínicos em modelos da infecção aguda das células T, variando as concentrações eficazes em 50% e 90% dos casos (EC50 e EC90) entre 0,03 a 0,07 M (18-42 ng/ml) e 0,07 a 0,18 M (42-108 ng/ml), respectivamente. O tipranavir é ainda eficaz na inibição da replicação de estirpes M-trópicas do VIH (EC90 ADA = 0,75 �M, 452 ng/ml e EC90 DGV = 0,3 �M, 180 ng/ml), e na inibição da acumulação extracelular da proteína p24 da cápside, a partir de células H-9 infectadas cronicamente por VIH-1 IIIB (EC50 de 0,39 µM [235 ng/ml], e EC90 de 1,90 M [1144 ng/ml]). Estas concentrações encontram-se abaixo do intervalo de 50% da concentração celular tóxica de 7-35 M (4218-21093ng/ml) de tipranavir. Os estudos de ligação a proteínas mostraram que a actividade antiviral de tipranavir diminui, em média, 3,75 vezes na presença de soro humano. Quando usado em associação com outros anti-retrovíricos, o tipranavir mostra sinergia com o inibidor nucleósido da transcriptase reversa (INTR) zidovudina, o inibidor não nucleósido da transcriptase reversa (INNTR) delavirdina, e o inibidor da protease, ritonavir. Foram relatadas actividades que variaram da sinergia ao antagonismo, quando se administrou tipranavir em associação com os inibidores da protease lopinavir e amprenavir. Resistência: O desenvolvimento de resistência ao tipranavir in vitro, é lento e complexo. Numa determinada experiência de resistência, realizada in vitro , um isolado de VIH-1 87 vezes mais resistente ao tipranavir, contendo 10 mutações na protease foi seleccionado, após 9 meses: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, bem como uma mutação no local de clivagem CA/P2 da poliproteína gag. Experiências de genética reversa mostraram que, era necessária a presença de 6 mutações na protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), para conferir uma resistência mais de 10 vezes superior ao tipranavir, enquanto que o genótipo completo, com as 10 mutações, conferia uma resistência 69 vezes maior ao tipranavir. In vitro, existe uma correlação inversa entre o grau de resistência ao tipranavir e a capacidade de replicação dos vírus. Os vírus recombinantes que apresentam uma resistência 3 ou mais vezes superior ao tipranavir, crescem a menos de 1% da taxa detectada para o tipo selvagem do VIH-1, nas mesmas condições. Os vírus resistentes ao tipranavir, que surgem in vitro a partir do do tipo selvagem do VIH-1, mostram menor susceptibilidade aos inibidores da protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir e ritonavir, mas permanecem sensíveis ao saquinavir. Através de uma série de análises de regressão múltipla, realizadas passo-a-passo, desde genótipos basais a genótipos em tratamento, de todos os estudos clínicos, 16 aminoácidos foram associados a susceptibilidade reduzida ao tipranavir e/ou redução da resposta da carga viral às 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V. Os isolados clínicos que apresentaram uma diminuição da susceptibilidade ao tipranavir ≥ 10 vezes, possuíam mais de oito mutações associadas ao tipranavir. Nos ensaios clínicos de Fase II e III, 276 doentes com genótipos em tratamento, demonstraram que as mutações emergentes predominantes com tratamento por APTIVUS,são, L33F/I/V, V82T/L e I84V. Normalmente, é necessária a combinação de todas estas três para que se verifique redução da susceptibilidade. As mutações na posição 82 ocorrem através de duas vias: uma de mutação 82A pré-existente, que sofre mutação para 82T e a outra da estirpe selvagem 82V que sofre mutação para 82L. Resistência cruzada: O tipranavir mantém actividade antiviral significativa (resistência inferior a 4 vezes) contra a maioria dos isolados clínicos de VIH-1 que apresentam redução da susceptibilidade, após o tratamento, aos inibidores da protease actualmente aprovados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. É pouco frequente encontrar uma resistência ao tipranavir superior a 10 vezes (<2,5% dos isolados testados) em vírus obtidos de doentes que já experimentaram vários tratamentos e que receberam múltiplos inibidores peptídicos da protease. Dados farmacodinâmicos clínicos: Os dados clínicos seguintes provêm de análises de resultados às 24 semanas,de estudos actualmente a decorrer (RESIST-1 e RESIST-2), que avaliam os efeitos nos valores

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plasmáticos de ARN do VIH e nas contagens de células CD4. O RESIST-1 e o RESIST-2 são estudos em curso, aleatorizados, abertos e multicêntricos, de doentes infectados pelo VIH com experiência de tratamento com as três classes de fármacos, e que avaliam o tratamento com APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem (500 mg/200 mg duas vezes por dia), acrescido de um regime de retaguarda optimizado (OBR) definido individualmente para cada doente com base nos testes de resistência genotípica e na sua história clínica. O regime de comparação incluiu um inibidor da protease (IP) potenciado com ritonavir (também individualmente definido), e um OBR. O inibidor da protease (IP) potenciado com ritonavir foi escolhido entre saquinavir, amprenavir, indinavir ou lopinavir/ritonavir. Todos os doentes tinham recebido pelo menos dois regimes anti-retrovirais à base de IP, com falência de um deles no momento da entrada no estudo. No início tinha de estar presente pelo menos uma mutação primária dos genes da protease de entre as mutações 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ou 90M, com duas ou menos mutações nos codões 33, 82, 84 ou 90. Após 8 semanas, os doentes do braço comparador que correspondiam aos critérios definidos no protocolo, no que respeita à ausência de resposta virológica, tiveram a possibilidade de descontinuar o tratamento e iniciar APTIVUS/ritonavir, num estudo roll-over separado. Os 1159 doentes incluídos na primeira análise interina apresentavam uma idade mediana de 43,0 anos (intervalo de 17 a 80), sendo 88% do sexo masculino, 73% brancos, 14% negros e 1% asiáticos. Nos braços de APTIVUS e de comparação, as contagens basais medianas de células CD4 foram de 155 e 158 células/mm3, respectivamente (intervalos 1-1893 e 1-1184 células/mm3); a mediana do valor basal de ARN do VIH-1 foi de 4,83 e 4,82 log10 cópias/ml, respectivamente (intervalos 2,34-6,52 e 2,01-6,76 log10 cópias/ml). Os doentes tiveram uma exposição anterior, a uma média de 6 INTR, 1 INNTR e 4 IP. Em ambos os estudos, um total de 67% de vírus dos doentes eram resistentes, e 19% eram possivelmente resistentes a um IP comparador seleccionado. Um total de 12% dos doentes tinha usado previamente enfuvirtide. Os doentes apresentaram isolados de VIH-1 basais com uma média de 16 mutações no gene da protease do VIH-1, incluindo uma mediana de 3 mutações genéticas primárias da protease D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V e L90M. No que respeita as mutações nos codões 33, 82, 84 e 90, aproximadamente 4% não tinham mutações, 20% apresentavam mutações nos codões 82 (menos de 2% dos doentes apresentava mutação V82L) e 90, 15% tinham mutações nos codões 84 e 90 e 50% tinham pelo menos uma mutação chave no codão 90. Um doente no braço APTIVUS apresentava 4 mutações. Além disso, a maioria dos participantes tinha mutações associadas com resistência aos INTR e INNTR. A susceptibilidade fenotipica basal foi avaliada em 454 amostras basais de doentes. Ocorreu uma diminuição média na susceptibilidade de 2 vezes a estirpe selvagem de tipranavir, 12 vezes a estirpe selvagem de amprenavir, 55 vezes a estirpe selvagem de atazanavir, 41 vezes a estirpe selvagem de indinavir, 87 vezes a estirpe selvagem de lopinavir, 41 vezes a estirpe selvagem de elfinavir, 195 vezes a estirpe selvagem de ritonavir e 20 vezes a estirpe selvagem de saquinavir. A resposta ao tratamento de cominação (parâmetro de avaliação final composto, definido como doentes com uma diminuição confirmada do log ARN de ≥ 1, em relação aos valores iniciais, e sem evidências de falência do tratamento) para ambos os estudos foi de 41% no braço APTIVUS/ritonavir e 19% no braço comparador. A resposta ao tratamento encontra-se apresentada na tabela seguinte para toda a população (indicado pelo uso de enfuvirtide) e detalhada pelos estratos de IP para o subgrupo de doentes com cadeias genotipicamente resistentes. Resposta ao tratamento* à 24ª semana (estudos agrupados RESIST-1 e RESIST-2 de doentes previamente tratados)

APTIVUS/RTV CPI/RTV** p-value Estudo RESIST n (%) N n (%) N

População total FAS PP

240 (41.2) 166 (44.7)

582 371

109 (18.9) 81 (22.5)

577 360

<0.0001 <0.0001

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- com ENF (FAS) 92 (58.2) 158 33 (25.8) 128 <0.0001 - sem ENF (FAS) 148 (34.9) 424 76 (16.9) 449 <0.0001

Resistência genotipica LPV/rtv FAS PP

69 (36.9) 46 (39.0)

187 118

29 (14.6) 20 (16.3)

199 123

<0.0001 <0.0001

APV/rtv FAS PP

48 (42.9) 37 (45.7)

112 81

21 (17.9) 14 (18.7)

117 75

<0.0001 0.0003

SQV/rtv FAS PP

30 (52.6) 18 (51.4)

57 35

9 (17.0) 3 (12.0)

53 25

<0.0001 0.0002

IDV/rtv FAS PP

8 (61.5) 4 (66.7)

13 6

1 (6.3) 1 (7.7)

16 13

0.0005 0.0046

* Parâmetro de avaliação final composto definido como doentes com uma diminuição confirmada do log ARN de 1, em relação aos valores iniciais, e sem evidências de falência do tratamento

** IP comparador /RTV: LPV/r 400/100 mg duas vezes por dia (n=290), IDV/r 800/100 mg duas vezes por dia (n=20), SQV/r 1000/100 mg duas vezes por dia ou 800/200 mg duas vezes por dia (n=118), APV/r 600/100 mg duas vezes por dia (n=149)

Durante 24 semanas de tratamento a proporção de doentes com ARN de VIH-1 <400 cópias/ml foi de 34% no braço APTIVUS/ritonavir e 16% no braço IP comparador /RTV e de doentes com ARN de VIH-1 <50 cópias/ml foi de 23% e 9% respectivamente. Entre todos os doentes aleatorizados e tratados, a média de variação do valor basal em ARN de VIH-1 na última medição à 24ª semana foi de -0,80 log10 cópias/ml em doentes tratados com APTIVUS/ritonavir versus -0,25 log10 cópias/ml no braço IP comparador /RTV. Entre todos os doentes aleatorizados e tratados, a média de variação da contagem de células CD4+ basais na última medição à 24ª semana foi de + 34 células/mm3 em doentes tratados com APTIVUS/ritonavir (n= 582) versus + 4 células/mm3 no braço IP comparador /RTV (n=577). Verificou-se superioridade de APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, em relação ao braço do comparador IP/ritonavir, para todos os parâmetros de eficácia à 24ª semana. Não foi demonstrada superioridade de APTIVUS em relação a estes inibidores da protease potenciados com ritonavir, em doentes possuindo cadeias susceptíveis a estes inibidores. Os dados RESIST também demonstraram que, APTIVUS co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, apresenta uma melhor resposta ao tratamento às 24 semanas quando o regime de retaguarda optimizado (OBR) contém agentes anti-retrovirais genotipicamente disponíveis (por exemplo, enfuvirtide). Estes estudos ainda estão em curso e serão fornecidos dados a mais longo prazo quando estiverem disponíveis. Actualmente não existem resultados de ensaios controlados que avaliem o efeito de APTIVUS na progressão clínica do VIH. Análises da resistência ao tipranavir em doentes previamente tratados Também foram realizadas análises, nos ensaios RESIST-1 e RESIST-2, para avaliar o resultado virológico com base no número de mutações primárias aos IP (qualquer alteração nos codões da protease 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 e 90) basais. Os níveis de resposta foram inferiores quando estavam presentes inicialmente 5 ou mais mutações primárias aos IP e os doentes não tivessem recebido enfuvirtide concomitantemente com APTIVUS. As alterações médias aos valores basais de ARN de VIH-1 foram avaliadas às 2, 4, 8 , 16 e 24 semanas pelo número de mutações primárias aos IP (1-4 ou >5) em doentes tratados com APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, com ou sem enfuvirtide. Observou-se o seguinte:

18

� Ocorreu precocemente (2ª semana) uma diminuição aproximada de 1,5 log10 em ARN de VIH-1, independentemente do número de mutações primárias aos IP (1-4 ou >5) � Indivíduos com 5 ou mais mutações primárias aos IP no seu VIH-1 basal que receberam APTIVUS/ritonavir sem enfuvirtide, começaram a perder actividade antiviral entre 4ª e 8ª semanas � Foram observadas diminuições sustentadas de ARN de VIH-1 (1,5-2 log10) até 24ª semana em indivíduos com 5 ou mais mutações primárias aos IP basais que receberam APTIVUS/ritonavir e enfuvirtide. As conclusões relativas à relevância de mutações particulares ou padrões mutacionais poderão ser alteradas com base em dados adicionais pendentes. A resposta virológica à terapêutica de APTIVUS/ritonavir foi avaliada, quanto ao genótipo e ao fenótipo basais. Foi estabelecida uma correlação entre a susceptibilidade fenotípica basal ao tipranavir, as principais mutações da protease nos codões 33, 82, 84 e 90) e a resposta à terapêutica tipranavir/ritonavir. À 24ª semana, uma maior proporção de doentes do braço APTIVUS/ritonavir, atingiu uma resposta ao tratamento, em comparação com o braço inibidor protease/ritonavir, para quase todas as combinações possíveis das mutações basais nas posições 33, 82, 84 e 90. No entanto, mutações em 3 destas posições resultaram numa susceptibilidade reduzida ao APTIVUS/ritonavir e 4 mutações em resitência. A resposta virológica à terapêutica tipranavir/ritonavir foi avaliada relativamente ao genótipo basal, em doentes com experiência de tratamento, que participaram nos estudos RESIST-1 e RESIST-2. Uma pontuação (contando os 16 aminoácidos que estiveram associados à redução da susceptibilidade ao tipranavir e/ou reduziram a reposta à carga viral às 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D e 84V) foi aplicada às sequências basais da protease viral. À 2ª semana, alterações da carga viral > 1,25 log10 foram observadas em doentes cujos vírus tinham menos de 8 mutações associadas ao tipranavir. As alterações da carga viral diminuíram na 24ª semana ao mesmo tempo que o número de mutações associadas ao tipranavir aumentava. Resposta do ARN do VIH do fenotípo de tipranavir basal nos ensaios RESIST-1 e RESIST-2

Fenótipo TPV basal (intervalos

de variação)

Proporção de respostas* sem

uso ENF

Proporção de respostas* com

uso ENF

Nº de mutações basais da

protease nos codões 33, 82, 84, 90

Nº de mutações

basais associadas a resistência ao TPV**

Susceptibilidade do TPV

0-3 45% (74/163) 77% (46/60) 0-2 0-4 Susceptível

>3-10 21% (10/47) 43% (12/28) 3 5-7 Susceptibilidade

diminuída

>10 0% (0/8) 57% (4/7) 4 8+ Resistente

* Diminuição ≥ 1 log10 confirmada `24ªsemana **Mutações na protease VIH nas posições L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D ou I84V 5.2 Propriedades farmacocinéticas De forma a alcançar concentrações plasmáticas eficazes de tipranavir e um regime posológico de duas administrações por dia, é essencial a co-administração, duas vezes por dia, de tipranavir com ritonavir em baixa dosagem (ver secção 4.2). O ritonavir actua inibindo o sistema enzimático CYP3A do citocromo P450 hepático, a bomba de efluxo da glicoproteína P (gpP) intestinal e, possivelmente,

19

também o sistema enzimático do CYP3A do citocromo P450 intestinal. Tal como demonstrado num estudo de determinação de dose em 113 voluntários saudáveis de ambos os sexos, não infectados por VIH, o ritonavir aumenta a AUC0-12h, a Cmax e a Cmin e reduz a depuração de tipranavir. O tipranavir co-administrado com ritonavir em baixa dosagem (500 mg/200 mg duas vezes por dia) foi associado a um aumento de 29 vezes na média geométrica dos mínimos matinais das concentrações plasmáticas em estado estacionário comparativamente com tipranavir 500 mg duas vezes por dia, sem ritonavir. Absorção: A absorção de tipranavir no ser humano é limitada, embora não esteja disponível uma quantificação absoluta da mesma. O tipranavir é um substracto Pgp, um fraco inibidor da Pgp e aparentemente também um indutor potente da Pgp. Dados sugerem que embora o ritonavir seja um inibidor da Pgp, o efeito rede de APTIVUS, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, no regime posológico proposto para o estado estacionário, seja uma indução da Pgp. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 1 a 5 horas após a administração da dose, dependendo da posologia. Com dosagens repetidas, as concentrações plasmáticas de tipranavir são inferiores às previstas a partir de dados de uma única dose, provavelmente devido à indução de enzimas hepáticas. O estado estacionário é atingido, na maioria dos indivíduos, após 7 dias de administração. O tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, exibe farmacocinética linear no estado estacionário. A administração concomitante de APTIVUS 500mg com 200mg de ritonavir, duas vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas e sem restrições alimentares, corresponde a uma pico médio de concentração plasmática de tipranavir (Cmáx) de 94,9 ± 22,8 M para doentes mulheres, e 77,6 ± 16,6 M para doentes homens (n=106), ocorrendo aproximadamente 3 horas após a administração. A concentração média em vale do estadio estacionário, antes da administração da manhã, foi de 41,6 ± 24,3 M para as mulheres e de 35,6 ± 16,7 M para os homens. A AUC de tipranavir, após intervalo entre doses de 12 horas, foi em média 851 ± 309 M•h (CL=1,15 l/h) para as mulheres e 710 ± 207 M•h (CL=1,27 l/h) para os homens. As semi-vidas médias foram de 5,5 (mulheres) e 6,0 (homens). Efeitos dos alimentos na absorção oral: os alimentos melhoram a torabilidade ao tipranavir. Assim, APTIVUS cápsulas moles, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, deve ser administrado com alimentos. É esperada informação para substanciar a influência dos alimentos na absorção oral. A absorção de tipranavir, co-administrado com ritonavir em baixa dosagem, reduz-se na presença de antiácidos (ver secção 4.5). Distribuição: Tipranavir encontra-se amplamente ligado às proteínas plasmáticas (>99,9%). Em amostras clínicas de voluntários saudáveis e de indivíduos infectados por VIH-1, que receberam tipranavir sem ritonavir, a fracção média de tipranavir não ligado no plasma, foi semelhante em ambas as populações (voluntários saudáveis 0,015% ± 0,006%; indivíduos infectados por VIH-1 0,019% ± 0,076%). As concentrações plasmáticas totais de tipranavir nestas amostras, variaram de 9 a 82 M. A fracção não ligada de tipranavir, pareceu ser independente da concentração total do fármaco, neste intervalo de concentrações. Não foram realizados estudos para determinar a distribuição de tipranavir no sémen nem no líquido cefalorraquidiano humanos. Metabolismo: Estudos de metabolismo in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que a CYP3A4 é a isoforma de CYP predominante envolvida no metabolismo de tipranavir. A depuração oral de tipranavir decresceu após a adição de ritonavir, o que pode representar uma diminuição da depuração de primeira passagem do fármaco pelo sistema gastrointestinal, bem como pelo fígado. A posologia de 500 mg de tipranavir em monoterapia, durante 11 dias, indica auto-indução da CYP3A, determinada pelo aumento do metabolismo da eritromicina (medido por ERMBT) relativamente aos valores basais. O metabolismo de tipranavir, na presença de ritonavir em baixa dosagem, é mínimo. Num estudo em seres humanos com 14C-tipranavir (14C-tipranavir/ritonavir, 500 mg/200 mg duas vezes por dia), o

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tipranavir inalterado predominou e foi responsável por 98,4% ou mais da radioactividade plasmática total em circulação 3, 8 ou 12 horas após a sua administração. Encontraram-se apenas alguns metabolitos no plasma, todos em quantidade residual (0,2% ou menos da radioactividade plasmática). Nas fezes, o tipranavir inalterado representou a maioria da radioactividade fecal (79,9% da radioactividade fecal). O metabolito fecal mais abundante, com 4,9% da radioactividade fecal (3,2% da dose) foi um metabolito hidroxílico do tipranavir. Na urina, o tipranavir inalterado foi encontrado em quantidades residuais (0,5% da radioactividade da urina). O metabolito urinário mais abundante, com 11,0% da radioactividade urinária (0,5% da dose) foi um conjugado do tipranavir com ácido glucorónico. Eliminação: A administração de 14C-tipranavir a indivíduos (n = 8) que receberam tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg duas vezes por dia, mantendo a posologia até ao estado estacionário, demonstrou que a maioria da radioactividade (mediana 82,3%) foi excretada nas fezes, enquanto que apenas uma mediana de 4,4% da dose radioactiva administrada foi recuperada na urina. Além disso, a maioria da radioactividade (56%) foi excretada entre 24 e 96 horas após a administração da dose. A semi-vida de eliminação média efectiva de tipranavir/ritonavir em voluntários saudáveis (n = 67) e em doentes adultos infectados por VIH (n = 120) foi de cerca de 4,8 e 6,0 horas, respectivamente, quando atingido o estado estacionário após a administração de 500 mg/200 mg, duas vezes por dia, com uma refeição ligeira. Populações Especiais: Embora a informação disponível até à data não seja suficiente para permitir uma análise conclusiva, a mesma sugere que o perfil farmacocinético não é alterado com a idade e é comparável entre as diferentes raças. Pelo contrário, a avaliação, nos estudos RESIST-1 e RESIST-2, das concentrações plasmáticas mínimas de tipranavir em estado estacionário, 10 a 14 horas após a administração do fármaco, demonstrou que as mulheres apresentavam concentrações de tipranavir geralmente superiores às dos homens. Após 4 semanas de tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg duas vezes por dia, a mediana da concentração plasmática mínima de tipranavir, em estado de equilíbrio, foi de 43,9 µM em mulheres e de 31,1µM em homens. Esta diferença não requere um ajustamento de dose. Disfunção renal: A farmacocinética do tipranavir não foi estudada em doentes com disfunção renal. Contudo, dado que a depuração renal de tipranavir é negligenciável, não é de esperar que a depuração corporal total diminua em doentes com insuficiência renal. Disfunção hepática: Num estudo que comparou 9 doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A) com 9 controlos, a disposição farmacocinética de dose única e múltipla de tipranavir e ritonavir, aumentou nos doentes com insuficiência hepática, mas manteve-se no intervalo observado nos estudos clínicos. Não é necessário qualquer ajuste da posologia em doentes com insuficiência hepática ligeira, embora os doentes devam ser cuidadosamente monitorizados (ver secções 4.2 e 4.4). A influência da insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C) na farmacocinética de dose múltipla tanto de tipranavir como de ritonavir ainda não foi avaliada. APTIVUS está contra-indicado na insuficiência hepática moderada ou grave (ver secções 4.2 e 4.3). Doentes pediátricos: ainda não foi determinado o perfil farmacocinético do tipranavir em doentes pediátricos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Foram realizados estudos toxicológicos com tipranavir em monoterapia em ratos, ratinhos e cães e, co-administrado com ritonavir (3,75:1 razão p/p), em ratos e cães. Os estudos de co-administração de tipranavir e ritonavir não revelaram quaisquer efeitos toxicológicos adicionais, face aos observados nos estudos toxicológicos de tipranavir em monoterapia. Os efeitos predominantes da administração repetida de tipranavir em todas as espécies toxicologicamente testadas verificaram-se no sistema gastrointestinal (emese, fezes moles, diarreia) e no fígado (hipertrofia). Os efeitos são reversíveis com a suspensão do tratamento. Outras alterações

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incluíram hemorragia em ratos com doses elevadas (específicas para roedores) A hemorragia observada em ratos foi associada a tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial activada (APTT) prolongados. A maioria dos efeitos em estudos de dose repetida surgiu em níveis de exposição sistémica que são equivalentes ou mesmo inferiores aos níveis de exposição humanos nas doses clínicas recomendadas. No estudo com tipranavir realizado em ratos, em níveis de exposição sistémica (AUC) equivalentes aos níveis de exposição humanos, nas doses clínicas recomendadas, não foram observados efeitos adversos no acasalamento ou fertilidade. Ao nível das doses maternas que produziram níveis de exposição sistémicos ao fármaco equivalentes ou mesmo inferiores às doses clínicas recomendadas, o tipranavir não produziu efeitos teratogénicos. Na exposição de ratos a doses de tipranavir 8 vezes superiores à exposição humana nas doses clínicas observou-se toxicidade fetal (diminuição da ossificação esternal e do peso corporal). Em estudos de desenvolvimento pré e pós-natal com tipranavir em ratos, observou-se inibição do crescimento dos filhos em doses maternas 8 vezes superiores à exposição humana. Estão actualmente a decorrer bioensaios de carcinogenicidade animal a longo prazo. No entanto, o tipranavir não demonstrou evidência de toxicidade genética numa bateria de testes in vitro e in vivo. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Conteúdo da cápsula: Ricinoleato de macrogolglicerilo Etanol Mono/diglicéridos de ácido caprílico/cáprico Propilenoglicol Água purificada Trometamol Galhato de propilo. Cápsula: Gelatina Óxido de ferro vermelho (E172) Propilenoglicol Água purificada Mistura sorbitol glicerina especial’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitano, manitol e glicerina) Dióxido de titânio (E!71) Tinta de impressão preta: Propilenoglicol Óxido de ferro preto (E172) Ftalato de acetato de polivinilo Macrogol Hidróxido de amónio. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos

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6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC). Conservação após a abertura: 60 dias (abaixo de 25ºC), após a primeira abertura do frasco. Aconselha-se o doente a anotar a data de abertura do frasco no rótulo ou na embalagem exterior. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco de polietileno de alta densidade (HDPE), com um fecho resistente à abertura por crianças em duas partes (invólucro exterior de HDPE, invólucro interior de polipropileno com um revestimento de cartão/alumínio). Cada frasco contém 120 cápsulas moles. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL

PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento sujeito a receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, secção 4.2.) • OUTRAS CONDIÇÕES O titular desta autorização de introdução no mercado deverá informar a Comissão Europeia dos planos de comercialização para o medicamento autorizado por esta decisão. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA

AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual da relação risco/benefício. Aspectos clínicos O titular deverá apresentar: � Relatórios dos estudos clínicos das 48 semanas para os estudos piloto de fase III RESIST-1

(1182.12) e RESIST-2 (1182.48) até 31 de Dezembro de 2005 � A meta-análise das 48 semanas para RESIST-1 e RESIST-2 até 31 de Janeiro de 2006

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO FRASCO/EMBALAGEM PRIMÁRIA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO APTIVUS 250 mg cápsulas moles Tipranavir 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula mole contém 250 mg de tipranavir. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém ricinoleato de macrogolglicerilo, sorbitol e etanol (ver Folheto Informativo). 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 120 cápsulas moles 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Leia o folheto informativo antes de usar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. (MM/AAAA) 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Conservação em uso: 60 dias (abaixo de 25ºC) após a abertura do frasco. Data da primeira abertura do frasco:

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO FRASCO/EMBALAGEM SECUNDÁRIA 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO APTIVUS 250 mg cápsulas moles Tipranavir 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada cápsula mole contém 250 mg de tipranavir. 3. LISTA DOS EXCIPIENTES Contém ricinoleato de macrogolglicerilo, sorbitol e etanol (ver Folheto Informativo). 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 120 cápsulas moles (um frasco) 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral. Leia o folheto informativo antes de usar. 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO

FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico. Conservação em uso: 60 dias (abaixo de 25ºC) após a abertura do frasco. Data da primeira abertura do frasco:

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10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO

UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO

MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1. O que é APTIVUS e para que é utilizado 2. Antes de tomar APTIVUS 3. Como tomar APTIVUS 4. Efeitos secundários possíveis 5 Conservação de APTIVUS 6. Outras informações APTIVUS 250 mg cápsulas moles Tipranavir - A substância activa é tipranavir. Cada cápsula mole contém 250 mg de tipranavir. - Os outros ingredientes são ricinoleato de macrogolglicerilo, etanol (álcool), mono/diglicéridos de

ácido caprílico/cáprico, propilenoglicol, água purificada, trometamol e galhato de propilo. A cápsula é formada por gelatina, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, água purificada, ‘mistura sorbitol glicerina especial’ (d-sorbitol, 1,4-sorbitano, manitol e glicerina) e dióxido de titânio. A tinta de impressão preta contém propilenoglicol, óxido de ferro preto, ftalato de acetato de polivinilo, macrogol e hidróxido de amónio.

O Titular da Autorização de Introdução no Mercado é: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha O fabricante é: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha 1. O QUE É APTIVUS E PARA QUE É UTILIZADO A substância activa tipranavir é um agente antiretroviral usado no tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Por sua vez, tipranavir pertence a um grupo de medicamentos denominados inibidores da protease. O tipranavir é um inibidor da enzima protease do VIH, necessária para o vírus VIH se multiplicar. Ao inibir a enzima protease, APTIVUS ajuda a controlar a infecção por VIH. APTIVUS é prescrito para uso em associação com ritonavir em baixa dosagem e com outros anti-retrovirais. Porque APTIVUS é especificamente utilizado para o tratamento de VIH resistente à maioria dos outros antiretrovirais, o seu médico recolherá amostras de sangue antes do início do tratamento para testar se o seu VIH é resistente e se o tratamento com APTIVUS é apropriado.

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APTIVUS cápsulas são cor-de-rosa, com TPV 250 impresso a preto. Cada cápsula de APTIVUS contém 250 mg da substância activa tipranavir. APTIVUS é fornecido em frascos com 120 cápsulas. 2. ANTES DE TOMAR APTIVUS APTIVUS deve ser tomado em combinação com ritonavir em baixa dosagem e outros medicamentos anti-retrovirais. É, por isso, importante que leia cuidadosamente os Folhetos Informativos que são facultados para esses medicamentos. Se tiver outras questões sobre o ritonavir ou os outros medicamentos prescritos, consulte o seu médico ou farmacêutico. Não tome APTIVUS: - se tem hipersensibilidade (alergia) ao tipranavir ou a qualquer outro ingrediente de APTIVUS. - se estiver actualmente a tomar rifampicina (usada para tratar a tuberculose), pois esta poderá

impedir que APTIVUS funcione adequadamente. - se sofrer de problemas hepáticos moderados ou graves. Adicionalmente, com base nos testes

sanguíneos usados para monitorizar a função hepática, o seu médico poderá decidir atrasar ou suspender o tratamento com APTIVUS.

- se estiver actualmente a tomar produtos com cisapride (usada para tratar problemas do estômago), pimozida ou sertindole (usados para tratar a esquizofrenia), triazolam (para tratar a ansiedade ou distúrbios do sono), derivados ergolínicos (usados para tratar dores de cabeça), astemizol ou terfenadina (usados para tratar alergias ou febre dos fenos), as estatinas sinvastatina ou lovastatina (usadas para reduzir o colesterol no sangue) ou amiodarona, bepridilo, flecainida, propafenona ou quinidina (usados para tratar perturbações cardíacas).

Os doentes tratados com APTIVUS não podem tomar produtos com Hipericão (Hypericum perforatum), pois esta poderá impedir que APTIVUS funcione adequadamente. Tome especial cuidado com APTIVUS: - APTIVUS pode interagir com outros medicamentos, o que pode causar efeitos secundários

perigosos. Estes medicamentos incluem agentes contra a disfunção eréctil (como sildenafil, vardenafil, tadalafil), agentes para tratar a dependência do álcool (dissulfiram), agentes anti-asmáticos (fluticonazol), agentes para baixar os lípidos (atorvastatina) e agentes para tratar infecções (metronidazol). Tem de indicar ao seu médico todos os medicamentos que esteja a tomar ou planear tomar, incluindo aqueles que pode comprar sem receita médica.

- APTIVUS pode também interagir com outros tipos de medicamentos, o que pode levar a uma perda de eficácia dos mesmos. Estes incluem o substituto da morfina metadona e contraceptivos orais. Se estiver a tomar contraceptivos orais para evitar a gravidez, deve usar um tipo de contracepção adicional ou diferente.

- Se sofrer de doença hepática ou hepatite. Os doentes com valores mais elevados nos testes da função hepática, e os doentes com infecção por hepatite B ou C, correm maior risco de danos hepáticos graves e potencialmente fatais, enquanto tomam a terapêutica anti-retroviral em geral, incluindo APTIVUS. O seu médico irá monitorizar a sua função hepática, através de análises ao sangue, antes e durante o tratamento com APTIVUS. Se sofrer de doença hepática ou hepatite, o seu médico decidirá se necessita de realizar mais testes. Se notar sinais ou sintomas de hepatite (febre, mau estar, naúseas, vómitos, dor abdominal, fadiga, icterícia) deve informar imediatamente o médico.

- Se sofrer de hemofilia A ou B. - Se sofrer de diabetes. - Em aproximadamente 10% dos doentes tratados com APTIVUS foi reportada erupção cutânea

(rash) ligeira a moderada, incluindo erupções cutâneas com ou sem relevo, ou sensibilidade ao sol. Alguns doentes que desenvolveram erupção cutânea, também sentiram dor articular ou rigidez, sensação de aperto da garganta ou comichão generalizada.

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- Tome sempre APTIVUS com ritonavir, pois não tomar ritonavir impede APTIVUS de funcionar adequadamente.

APTIVUS não é uma cura para a infecção por VIH, e deve saber que pode continuar a contrair infecções e outras doenças associadas à infecção por VIH. Por conseguinte, deve manter-se em contacto regular com o seu médico. Além disso, APTIVUS não previne o risco de transmissão de VIH a terceiros através do sangue ou de contacto sexual. Deve continuar a tomar precauções apropriadas de modo a prevenir a transmissão. Pode ocorrer redistribuição, acumulação ou perda de gordura corporal em doentes que recebem terapêutica de associação anti-retroviral. Contacte o seu médico se notar alterações da gordura corporal. O seu médico pode decidir monitorizar os níveis de lípidos (gorduras) no sangue tanto antes como durante o tratamento com APTIVUS. Nalguns doentes com infecção por VIH avançada (SIDA) e história de infecção oportunista, os sinais e sintomas de inflamação de infecções prévias podem ocorrer logo após o início do tratamento anti-VIH. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria da resposta imunitária do organismo, permitindo-lhe combater infecções que tenham estado presentes sem sintomas óbvios. Se notar quaisquer sintomas de infecção, contacte o seu médico imediatamente. APTIVUS não deve ser usado em doentes com menos de 18 anos. Tomar APTIVUS com alimentos e bebidas: APTIVUS deve ser tomado com alimentos. Gravidez: Informe o seu médico se está grávida ou se pensa engravidar. Se está grávida, APTIVUS deve apenas ser tomado após discussão cuidadosa com o seu médico. A segurança do uso de APTIVUS durante a gravidez ainda não foi estabelecida. APTIVUS contém quantidades muito pequenas de álcool (ver Informações importantes sobre alguns ingredientes de APTIVUS). Avise o seu médico imediatamente se engravidar. Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. APTIVUS pode alterar os contraceptivos orais (ver 2: tomar APTIVUS com outros medicamentos). Assim, se está a tomar APTIVUS deve utilizar um método contraceptivo alternativo, eficaz e seguro. Aleitamento: Assegure-se de que comunica ao seu médico se estiver a amamentar. APTIVUS contém quantidades muito pequenas de álcool (ver Informações importantes sobre alguns ingredientes de APTIVUS). De qualquer forma, recomenda-se que mulheres infectadas por VIH não podem amamentar, pois o bebé pode ficar infectado pelo VIH através do leite materno. Condução de veículos e utilização de máquinas: Não foi testado o efeito de APTIVUS na capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas. APTIVUS contém quantidades muito pequenas de álcool (ver Informações importantes sobre alguns ingredientes de APTIVUS). Informações importantes sobre alguns ingredientes de APTIVUS: APTIVUS contém 7 % de etanol (álcool), i.e. até 200 mg por dose, o equivalente a 4 ml de cerveja ou a menos de 2 ml de vinho.

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APTIVUS também contém ricinoleato de macrogolglicerilo, que pode causar mal-estar no estômago e diarreia. Este medicamento contém pequenas quantidades de sorbitol. Se o seu médico alguma vez lhe disse que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento. Tomar APTIVUS com outros medicamentos: Antes de iniciar o tratamento com APTIVUS, informe o seu médico ou farmacêutico se está a tomar ou tomou recentemente outros medicamentos, mesmo que não lhe tenham sido prescritos. Isto é muito importante uma vez que a toma de outros medicamentos simultaneamente com APTIVUS e ritonavir pode aumentar ou diminuir os efeitos destes medicamentos. Isso pode levar a situações clínicas graves. APTIVUS, tomado com ritonavir, pode interagir com outros medicamentos. O seu médico pode ter de aumentar ou diminuir a dose de outros medicamentos que esteja a tomar em conjunto com APTIVUS. Exemplos destes medicamentos são o agente para a redução do colesterol atorvastatina, os antibióticos rifabutina e claritromicina, o tratamento para a asma teofilina e o antidepressivo desipramina. Além disso, é provável que medicamentos que contêm rifampicina (antibiótico) e Hipericão possam impedir APTIVUS de funcionar adequadamente, não devendo ser tomados em conjunto com APTIVUS (ver 2. ANTES DE TOMAR APTIVUS). Se estiver a tomar didanosina, comprimidos gastro-resistentes, esta deve ser tomada com pelo menos duas horas de intervalo de APTIVUS. O seu médico apenas lhe irá prescrever abacavir ou zidovudina se não for possível tomar outro inibidor nucleósido da transcriptase reversa. Por outro lado, APTIVUS, tomado em conjunto com ritonavir, pode ser tomado juntamente com os inibidores da transcriptase reversa do VIH, estavudina, lamivudina, ou tenofovir. O seu médico será cauteloso se tiver que tomar concomitantemente inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (efavirenz ou nevirapina), uma vez que os dados actuais são limitados no que respeita o uso destes medicamentos com APTIVUS tomado com ritonavir. APTIVUS, tomado em conjunto com ritonavir, diminui fortemente os níveis no sangue dos inibidores da protease do VIH amprenavir, lopinavir e saquinavir. O seu médico ponderará cuidadosamente a possibilidade de lhe receitar combinações de APTIVUS e destes inibidores da protease. APTIVUS, tomado em conjunto com ritonavir, pode alterar o efeito dos contraceptivos orais, pelo que deverá utilizar um método contraceptivo alternativo, como um método de barreira (por exemplo, preservativos), caso esteja a tomar APTIVUS. Geralmente não se recomenda tomar APTIVUS e ritonavir, juntamente com contraceptivos orais ou terapia hormonal de substituição. Deve consultar o seu médico se deseja continuar a tomar contraceptivos orais ou terapêutica hormonal de substituição. Se estiver a tomar contraceptivos orais ou terapêutica hormonal de substituição, tem uma maior probabilidade de desenvolver erupção cutânea enquanto toma APTIVUS. Se ocorrer erupção cutânea, é geralmente ligeira a moderada, mas deve falar com o seu médico pois pode ter de interromper temporariamente o uso de APTIVUS ou outros medicamentos que contenham estrogéneo ou hormonas femininas. 3. COMO TOMAR APTIVUS Tomar APTIVUS sempre de acordo com as instruções do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. É essencial que tome APTIVUS em conjunto com ritonavir. A dose habitual 500 mg (2 cápsulas de 250 mg) de APTIVUS, em conjunto com 200 mg (2 cápsulas de 100 mg) de ritonavir, duas vezes por dia, com alimentos. As cápsulas devem ser sempre tomadas pela boca e

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engolidas inteiras, não mastigadas. APTIVUS será sempre administrado em associação com outros anti-retrovirais, para os quais deverá cumprir as instruções constantes dos folhetos incluídos nas embalagens. O tratamento com APTIVUS deve ser mantido de acordo com as instruções do médico assistente. Se tomar mais APTIVUS do que deveria: Informe o seu médico o mais rapidamente possível se tomar mais do que a dose prescrita de tipranavir. Caso se tenha esquecido de tomar APTIVUS: Tome a dose seguinte de APTIVUS, em conjunto com ritonavir, o mais rapidamente possível. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. Efeitos da interrupção do tratamento com APTIVUS: Foi demonstrado que a toma de todas as doses nas alturas apropriadas pode aumentar grandemente a eficácia do seu regime de combinação de medicamentos anti-retrovirais e reduzir a probabilidade de desenvolvimento de resistência antiretroviral. Consequentemente, a não ser que pare o tratamento por indicação do médico, é importante que cumpra correctamente a terapêutica com APTIVUS, como acima descrito. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, APTIVUS pode ter efeitos secundários. Pode ser difícil distinguir entre efeitos secundários causados por APTIVUS, por outros medicamentos que esteja a tomar ou pelas complicações da infecção por VIH. Por este motivo, é muito importante que comunique ao seu médico quaisquer alterações do seu estado de saúde. Os efeitos secundários muito frequentes (que podem ocorrer em mais de 1 em cada 10 doentes tratados) são diarreia e náuseas. Os efeitos secundários frequentes são vómitos, dores abdominais, flatulência, cansaço, dores de cabeça e exantema. As alterações mais frequentemente registadas nas análises clínicas do sangue são aumentos dos valores dos lípidos (gordura) no sangue (muito frequente) e aumentos da actividade das enzimas hepáticas (frequente). A terapêutica de associação anti-retroviral pode causar alterações da forma corporal, devido a modificações da distribuição de gordura. Estas podem incluir perda de gordura nas pernas, braços e rosto, aumento da gordura no abdómen (barriga) e noutros órgãos internos, aumento do peito e acumulações de gordura na parte de trás do pescoço (“pescoço de búfalo”). A causa e os efeitos a longo prazo para a saúde destas situações não são conhecidos neste momento. A terapêutica de associação anti-retroviral pode também causar o aumento do ácido láctico e dos açúcares no sangue, hiperlipidemia (aumento das gorduras no sangue) e resistência à insulina. Nos doentes com hemofilia de tipo A e B, tem havido relatos de aumento das hemorragias durante o tratamento com este, ou com outro inibidor da protease. Caso isto lhe aconteça, consulte imediatamente o seu médico. Há relatos de dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, sobretudo com uma terapêutica de associação anti-retroviral que inclua inibidores da protease e análogos nucleósidos. Em raras ocasiões, estas doenças musculares foram graves (rabdomiólise). Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE APTIVUS

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Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC). Não refrigerar ou congelar. Após a abertura do frasco, o seu conteúdo tem de ser utilizado em 60 dias (conservar abaixo de 25ºC). Deve anotar a data de abertura do frasco no rótulo ou na embalagem exterior. Não utilizar após terminar o prazo de validade indicado no frasco. Os medicamentos que deixam de ser necessários não devem ser eliminados para as águas residuais ou para o sistema de saneamento municipal. Devolva-os a uma farmácia ou pergunte ao farmacêutico como os pode eliminar de acordo com os regulamentos nacionais. Estas medidas ajudá-lo-ão a proteger o ambiente.

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6. OUTRAS INFORMAÇÕES Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Česká republika Magyarország Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +420 234 655 111 Tel.: +36 1 224 7120 Danmark Malta Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim Ltd. Tlf: +45 39 15 88 49 Tel: +44 1344 424 600 Deutschland Nederland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +49 1805 / 77 90 90 Tel: +31 72 5 66 24 24 Eesti Norge Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Norway KS Eesti Filiaal Tlf: +47 66 76 13 00 Tel: +372 60 80 940 Eλλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +43 1 80 105-0 España Polska Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +34 93 404 58 00 Tel.: +48 22 699 0 699 France Portugal Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim, Lda. Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00 Ireland Slovenija Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim Pharma Tel: +353 1 295 9620 Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ísland Slovenská republika Vistor hf. Boehringer Ingelheim Pharma Tel: +354 535 7000 organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Sverige Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

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Latvija United Kingdom Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Pārstāvniecība Latvijā Tel: +44 1344 424 600 Tel: +371 7 240 068 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel.: +370 37 473922 Este folheto foi revisto pela última vez em {data}.