anÁlise tÉrmica de medicamentos

JRM/2006 1

Universidade de São PauloInstituto de Química

22 a 25 de Setembro de 2009

22

Jivaldo do Rosário MatosE-mail: [email protected]

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USPInstituto de Química

Departamento de Química Fundamental

ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

J.R.Matos2009


JRM/2006 2

J.R.Matos20093

VII CBRATEC25 a 28 de abril

2010 – São PedroSão Paulo

Fármacos e medicamentos

Alimentos Análises clínicas

APRESENTAÇÃO

Análise Térmica

Introdução Métodos termoanalíticos

Analisadores termoanalíticos

TG/DTG DTA/DSC

APLICAÇÕES

FARMÁCIA


JRM/2006 3

5

FÁRMACOS E MEDICAMENTOSFÁRMACOS E MEDICAMENTOS

Avaliação da Estabilidade e Decomposição térmica

Determinação de Umidade

Determinação do grau de pureza e faixa de fusão

Caracterização de polimorfos

Controle de qualidade de medicamentos e insumos

Estudo de complexos de inclusão

Diagrama de fases

Equivalência composicional

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

Estudo de cinética da decomposição térmica

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009

22 a 25 de Set embro de 2009

6

Investigação de lactose monohidratada

Objetivo:-Avaliação da estabilidade térmica

- Avaliação da decomposição térmica

.H2OOOH

OH

OH

OOH

O

OH

OH

OH

OH.H2OOOH

OH

OH

OOH

O

OH

OH

OH

OH

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009


JRM/2006 4

777

TG: perda de água e decomposição térmica gradual DTA: sólido – transformação sólida antes da fusão ( )

Curvas termoanalíticas de lactose monohidratada

TG

DTA

4,9 %11,1 %

51,3 %

148 oC

176 oC

231 oC 295 oC

Estável termicamente

Decomposição térmica

213 oC (Fusão)

Endo

Desidratação

Transição de fase

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009


J.R.Matos2009 8

50,3

300

0 150 300 450T (oC)

-0,4

-0,2

0,0

DTG

(mg/

min

)

DTG

TG

AAS formulação

AAS puro Umidade 2% (formulação)

0,2% (puro)

0 150 300 450 600

Temperatura (oC)

0

25

50

75

100

Mas

sa (o C

)

Curvas TG/DTG obtidas 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar de amostras de AAS: a) puro; b) formulação.

DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE E DO FÁRMACO EM UMA FORMULAÇÃO


JRM/2006 5

J.R.Matos2009 9

200 400 600Temperatura (oC)

DTG

(mg/m

in)

DTG

0,50 mg/min

D

148,5oC

A

R

Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas 100 mg) obtidas a 2°C/min e sob atmosfera dinâmica de ar.

EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL de formulações farmacêuticas (cápsulas 100 mg– AZT)


50%A

BC

D

E

R

Mas

sa (%

)

TG

Lab

B

CE

Lab


1010J.R.Matos2009 10

Estabilidade térmica e caracterização dos produtos intermediários sólidos e voláteis da decomposição do AZT

APLICAÇÕES 22 a 25 de Set embro de 2009

JRM/2006 6

11

Caracterização dos intermediários sólidos da decomposição térmica do AZT

DTG249°C

357°C

51,8%

267,21 g/mol ----- 100%

x ----- 48,2%

x = 128,79 g/mol

Timina = 126,12 g/mol

Endo

TG

50

0 200 400 600 800Temperatura (oC)

-2.0

0.0

2.0

4.0

-0.40

-0.20

0.00

0.20

DTG

(mg/

min

)

0

100

Massa (%

)

Curvas DSC e TG/DTG do AZT obtidas em atmosfera dinâmica de N2 (50 mL/min) e razão de aquecimento de 10°C/min.

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

DSC

Fusã

oO

N

HN

HO

O

CH3

O

N3

NH

NH

O

CH3

O

O

N

NH

OH

O

CH3

O

N3

12

a

b


N=N=N

CH2-OHC-O CH2

c

AZT

Intermediário 1

Intermediário 2

Figura . Espectros de absorção no IV do AZT, do intermediário 1 (249°C) e do intermediário 2 (357°C).

25°C

249°C

357°C

3500 2500 1500 1000 500Comprimento de onda (cm-1)

Análise ElementarCalc. Exp.

%C 47,61 46,19%H 4,80 5,02%N 22,21 21,30

JRM/2006 7

13

AZT

Inter. 1

Inter. 2


2

Inte

nsi

dad

e

AZT

Intermediário 1

Intermediário 2

Difratogramas de raios X do AZT, do intermediário 1(249°C) e do intermediário 2 (357°C).

Difratonetria de raios X

(DRX)

14


Curvas DSC do AZT (1), do intermediário 1 (2), da timina(substância química de referência) (3) e do intermediário 2 (4).

0 100 200 300 400 500

Temperatura (oC)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

DSC

25°C

249°C

357°C

Timina

Endo

1,0 mW/mg

JRM/2006 8

1515

Sistema simultâneo e acoplado Sistema simultâneo e acoplado TG/DTATG/DTA--CG/MSCG/MS

TG/DTA

CG

MS

Trape de condensação

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009


16

Caracterização dos produtos voláteis da decomposição térmica do AZT

Pico Tempo A/H (sec)% Total Identificação

1 9,448 21,170 17,46 furano

2 15,708 33,479 82,54 2-furano-metanol

Cromatografia a gás (CG)

Tempo de retenção (min)

Intensidade

Furano 2-furano-metanol

10 20

J.R.Matos2009

JRM/2006 9

17

Caracterização dos produtos voláteis da decomposição térmica do AZT

Espectrometria de massas

(MS)

m/z

Furano

2-furano-metanol

J.R.Matos2009

18

Mecanismo de decomposição térmica do AZT

Acetona álcool metílico propionitrila álcool isopropílicoágua dióxido de carbono

(Jennings et al. 1962).

O

OH

O

N2

Produtos voláteis

Interm. 1

Interm. 2TG

50

Temperatura (oC)0 200 400 600 800

0

100

Mas

sa (%

)

AZT

Temperatura (oC)

DTG

0 200 400 600 800

Interm. 1

Interm. 2TGTG

50

Temperatura (oC)0 200 400 600 800

0

100

Mas

sa (%

)

AZT

Temperatura (oC)

DTG

0 200 400 600 800

J.R.Matos2009

O

N

HN

HO

O

CH3

O

N3

NH

NH

O

CH3

O

JRM/2006 10

19

Determinação do ponto de fusão, variação de entalpia e grau de pureza de amostras comercias de AZT

utilizando DSC

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009


20

Avaliação do teor, faixa de fusão e variação de entalpia de amostras de AZT

1/F

T (°C) T (°C)

Tf = temp. de fusão material impuroT0 = temp. de fusão material puroH = entalpia molar de fusãoR = constante dos gases (1,987 cal.mol-1.K-1 )x = fração molar da impureza

Determinação da Pureza:

RTo2x

Hfus

Tf = T0 -

124

122

120

124

122

120

0 50 100 0 50 100 1/F

JRM/2006 11

21

Avaliação da pureza e faixa de fusão de amostras de AZT

Curva DSC do AZT e processo de linearização de Vant Hoff

do Produto R sob atmosfera dinâmica de N2 e de 2oC/min.

50 100Temperatura (oC)

-2.00

-1.00

0.00

Temp. Pico = 123,66°C

Pureza = 99,53%

Temp. onset = 122,34°C

Calor = 118,03 J.g-1FATOR DE CORREÇÃO = 7,83%

J.R.Matos2009

22

Influência da razão de aquecimento e da massa na determinação do teor e fusão

°C.min-1 Teor Tonset

1 99,61 120,36

2 99,53 122,34

5 99,49 121,46

10 99,23 120,77

15 98,76 120,87

Tabela. %pureza e Tfusão obtidasdas curvas DSC (amostra AZT)

Curvas DSC da amostra de AZT obtidas com diferentes razões de aquecimento

-5.0-5.0

Temperatura (oC)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

Endo

110 120 130 140

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

110 120 130 140

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

15oC/min10oC/min5oC/min2,5oC/min1oC/min

J.R.Matos2009

JRM/2006 12

23

Influência da razão de aquecimento e da massa na determinação do teor e fusão

Massa Teor Tonset

0,580 99,59 120,38

1,120 99,49 122,41

2,710 99,58 121,47

5,050 99,53 120,14

7,440 99,48 120,04

Curvas DSC da amostra de AZT obtidas empregando diferentes massas

Tabela. %pureza e Tfusão obtidasdas curvas DSC (amostra AZT)

m = 7.440 mg

m = 1.120 mgm = 2.710 mg m = 5.050 mg

m = 0.580 mg

Temperatura (oC)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

Endo

118 120 122 124 126

-1.0

0.0

-2.0

J.R.Matos2009

24

Avaliação do grau de pureza, faixa de fusão e variação de entalpia de amostras de AZT

Curvas DSC de diferentes amostras de AZT obtidas na razãode aquecimento de 2,5oC.min-1 sob atmosfera dinâmica de N2 .

Prod. Teor (%) Tonset de fusão (C)

Temperatura (oC)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

Endo

120 130

1,0 mW/mg

DBCERAF

SQR 99,83 0,09 122,80 0,76

D 97,59 0,16 118,70 0,43

A 98,94 0,14 120,81 0,12

B 99,54 0,28 122,87 0,83

C 99,43 0,10 121,82 0,35

E 98,93 0,11 121,19 0,42F 99,01 0,12 122,32 0,86

J.R.Matos2009

JRM/2006 13

25

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente visando o desenvolvimento de formas

farmacêuticas sólidas de AZT

APLICAÇÕES

J.R.Matos2009

26


FÁRMACO zidovudina

EXCIPIENTES Amido de milho (aglutinante)

Celulose microcristalina (desintegrante)

Estearato de magnésio (lubrificante)

Amido glicolato de sódio (desintegrante)

(22 EXCIPIENTES USADO EM FFS)

Pré-formulação Propriedades físico-químicas

Fármaco Excipiente Mistura

Misturas Eutéticas

Análise Térmica

J.R.Matos2009

JRM/2006 14

27


Fármaco

Excipientes

Mistura (1:1)Análise Térmica

Não interação

InteraçãoExcipiente

recomendado

Técnicas Auxiliares

NãoDecomposição químicasignificante

Excipiente alternativo

Sim

J.R.Matos2009

28

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/HPMC

AZT

HPMC

MF

AZT

HPMCMF

100 200 300 400 500 600Temperatura (oC)

Curvas DSC e TG do AZT, do HPMC e da Mistura física (MF), obtidasem atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.

0 200 400 600 800

(Não evidência de interação por Análise térmica)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g) Endo

Mas

sa (%

)

Temperatura (oC)

J.R.Matos2009

JRM/2006 15

29

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/PEG 4000

PEG 4000

MF

AZT

AZT

PEG 4000

MF

Curvas DSC e TG do AZT, da PEG 4000 e da mistura física, obtidas ematmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.

(Evidência de interação por Análise térmica)

100 200 300 400 500Temperatura (oC)

Flux

o de

Cal

or (m

W/m

g)

Endo

Mas

sa (%

)

Temperatura (oC)200 600 800400

J.R.Matos2009

30

Amostra Tonset. H fusão Tonset

Zidovudina 120,9 103,1 224,7Amostra Tonset. H fusão Tonset

Estudo de pré-formulação para o desenvolvimento de cápsulas de AZT

17- PEG 4000 104,7 30,3 222,3

18- PEG 6000 103,4 29,5 226,1

19- PEG 20000 102,0 28,9 226,5

20- Polyox 30 119,2 51,3 227,3

21- Sorbitol 112,4 31,1 220,1

22- PVP 113,3 40,4 228,6

1- Amido 121,8 42,4 225,2

2- C. Microc. 121,7 36,6 227,1

3- Ác. Esteárico 120,4 21,7 206,9

4- HPMC 121,3 50,2 227,5

5- Etilcelulose 121,9 51,6 231,7

6- Est. de Mg 121,6 51,8 223,0

7- Lactose 120,5 46,2 123,9

8- Talco 121,6 51,7 224,5

9- Aerosil 121,4 48,2 224,5

10- Carbopol 121,3 50,3 216,2

11- Croscamelose 121,1 54,0 229,0

12- Gelatina 120,6 44,8 220,6

13- Amido glic. 119,7 40,7 228,9

14- -ciclodext. 120,7 49,2 215,8

15- Goma aráb. 121,3 60,2 219,4

16- Manitol 116,2 49,4 223,7

J.R.Matos2009

JRM/2006 16

31

APLICAÇÃO DE MÉTODOS TERMOANALÍTICOS EM ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO DE

COMPRIMIDOS DE CLORIDRATO DE METFORMINA

N

C3

CH 3

C

N H

N H C

N H

N H2. H C l

H

LACTOSE

Avaliação da compatibilidade fármaco-excipiente

Desenvolvimento de comprimidos de cloridrato de metformina de liberação convencional e modificada: Formulação e efeito dos excipientes sobre o perfil de

dissolução e avaliação termoanalítica

José de Jesus R. G. Pinho - Tese de doutorado - 1999

32

COMPARAÇÃO DAS CURVAS TG DO FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA

mas

sa (%

)

18023020%

200 400 600 8000

Mistura

Lactose

Cloridrato de Metformina

Temperatura (oC)Sobreposição das curvas TG da mistura física

1:1 de cloridrato de metformina e lactose.J.R.Matos2009

JRM/2006 17

33

COMPARAÇÃO DAS CURVAS DSC DO FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA

170

200

Sobreposição das curvas DSC da mistura física 1:1 de cloridrato de metformina e lactose.

Cloridrato de MetforminaLactose

Mistura


-10.0

-5.0

0.0

Flux

o de

cal

or (m

W/m

g)

J.R.Matos2009

34

DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS CINÉTICOS E DA DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA

Estudos de Estabilidade

Aumentar a velocidade de degradação física e química

Acelerada Longo Prazo

Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

k(T) = A exp (- E/RT)

Fator pré-exponencial Energia de ativação

Eq. de Arrhenius:

JRM/2006 18

J.R.Matos200935

0 100 200 300 400Temperatura (oC)

25

50

75

0

100

Mas

sa (%

)

AAS

AS

116oC

91oC

Curvas TG obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar das amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS).

Temperatura (oC)

100

100 200 300

75

-1,0

-0,5

0,0

Mas

sa (%

) DTG

(mg/m

in)

DTG

TG

J.R.Matos200936

Tiso = 105oCtiso = 40,1 min

ttotal = 49,1 min

115 110

105100

95

0 50 100 150Tempo (min)

90

100

Mas

sa(%

)

Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera dinâmica de ar do ácido acetilsalicílico

Tabela - Dados obtidos dascurvas TG isotérmicas daamostra de AAS para m = 5%

Tiso (K)tiso (min)

p/ m=5%388 13,94

383 21,60

378 40,10

373 67,40

368 107,02

CINÉTICA DE DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA POR TG ISOTÉRMICA

JRM/2006 19

37

y = 14600x – 34,961 R² = 0,9982

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

2,55 2,60 2,65 2,70 (x10-3 K-1)

1/T

Ln t

(min

-1)

Dados obtidos das curvas TG isotérmicas daamostra de AAS para m = 5%

Tiso (K)1/Tiso(K) tiso (min)

p/ m=5% lnt(min)388 0,002577 13,94 2,63477

383 0,002611 21,60 3,07269

378 0,002646 40,10 3,69137

373 0,002681 67,40 4,21065

368 0,002717 107,02 4,67301

Ea = 14600 x 8,314 = 123 kJ/mol

y = ax + b

Ea

Previsão decomposição para 25 e 40oCTiso(oC)

1/Tiso(K)

tiso (min)p/ m=5% lnt(min)

25 0,003354 843 14,01

40 0,003193 80,2 11,66

Gráfico de Arrhenius (ln t vs 1/T) para a amostra de AAS construídoa partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar.

Polimorfismo

JRM/2006 20

Tratamento da tuberculose

• Atua na inibição da atividade da enzima RNA polimerase DNA-dependente, através da formação de um complexo estável com aenzima, suprimindo a síntese do RNA.

•Apresenta biodisponibilidade variável, sendo inativada pelo sucogástrico, devendo ser administrada em jejum.

Principal fármaco : Rifampicina

4040

Polimorfismo

• Definição

A existência de duas ou mais estruturas cristalinasorganizadas a partir de um único tipo de molécula.

A natureza cristalina requer uma unidade tridimensionalque se repete indefinidamente.

A forma com maior ponto de fusão normalmente édesignada como forma I ou forma A – convenção nemsempre seguida.

Os polimorfos apresentam diferentes propriedadesfísicas tais como: ponto de fusão, solubilidade,densidade, etc.

JRM/2006 21

4141

Tipos de polimorfismo

De rearranjo

Moléculas rígidas com a mesma conformação e arranjocristalino diferente.

Ex.:acetaminofeno (formas monoclínica e ortorrômbica).

Conformacional

Moléculas flexíveis com diferentes conformações earranjos cristalinos.

Ex.:rifampicina polimorfos I e II (diferentesconformações da ponte ansa).

4242

Rifampicina

Polimorfo I Polimorfo II

JRM/2006 22

4343

Rifampicina Pontes de hidrogênio dos polimorfos de rifampicina

Polimorfo I Polimorfo II

C1-OH.......O=C15 ausente

C8-OH.......O(H)-C1 C8-OH.......O(H)-C1

C4-OH.......O=C11 ausente

C23-OH.......O(H)-C21 C23-OH.......O(H)-C21

Ausente C23-OH.......O=C35

C2-NH.......N(R)=CH-CH3 C2-NH.......N(R)=CH-CH3

CH3COO

CH3 CH3 CH3

CH3 CH3

CH3

CH

CH3

OH OH

OH OH

O

O

O OH

O

N N N

N CH3O

H

36 35

37

25

26

24 23 22 21 20

27

28

29 12 11

10

14

34 18

15 16

17

19

30

5 6 7

8 9

4

1

3 2

33 32 31

CH3 13

2’ 3’

6’ 5’

A

A

4444Espectro no infravermelho dos polimorfos da rifampicina

80

90

100

Tran

smitâ

ncia

(%

)

3480

1727

1644(-OH da

cadeia ansa)

(grupo acetil)

(grupo furanona)

polimorfo I

4000 3000 2000 1000

Tran

smitâ

ncia

(%

)

Número de ondas (cm-1)

70

80

90

100

34431713

1734

1654(-OH da cadeia ansa)

(grupo acetil)

(grupo furanona)

polimorfo II

JRM/2006 23

4545

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo I

TG

DTG

200 400 600

-1.50

-1.00

-0.20

-0.10

0.00

25

50

75

100

Der

ivad

a pr

imei

ra (

mg/

min

)

Flux

o de

cal

or (

mW

/mg)

Mas

sa (%

)

Temperatura (oC)

Endo DSC

Rifampicina

4646

Rifampicina

00

200 400 600

-1.50

-1.00

-0.20

-0.10

0.00

25

50

75

100

Der

ivad

a pr

imei

ra (

mg/

min

)

Flux

o de

cal

or (

mW

/mg)

Mas

sa (%

)

Temperatura (oC)

Endo

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo II

DTG

TG

DSC

JRM/2006 24

4747Sobreposição das curvas DSC dos polimorfos: (a) I e (b) II

209.37257.60 420.89

268.56

399.31

(a)

polimorfo Ipolimorfo II1.00 mW

193.94

Flux

o de

cal

or (

mW

/mg)

100 200 300 400 500

(b)

Endo

Temperatura (oC)

Rifampicina

48

Figura 15. Sobreposição das curvas TG/DTG dos polimorfos I e II.

0 200 400 600 Temperatura (C)

0

25

50

75

100

polimorfo I

polimorfo II

Mas

sa (%

)

JRM/2006 25

4949 49

AlunosAlunosMery dos Santos Filho (D)

Dulce Magalhães (D)

Gabriel Lima Barros de Araujo (D)

Hélio Salvio Neto (D)

Nara Andréa de Oliveira (D)

Carina Kiomi Oushima (M)

Elisabete Miranda da Silva (M)

Tamy Koreeda (M)

André Luis Máximo Daneluti

Fernanda Alves da Silva (IC)Carina Cleia Pessotto (IC)

J.R.Matos2009

5050

Prof. Dr. José Marques Luiz (FEG-UNESP)Prof. Dr. Afonso R. de Aquino (CNEN-IPEN)

Dra. Miriam Hisami Miyano (Cognis) Prof.Dr. Marcos A. Segatto Filho (UFSC)

Profa. Dra. Maria de Fátima V. Moura (UFRN)Prof. Dr. Arnaud Victor dos Santos (UNEB)

Profa. Dra. Adélia Maria L. Silva (PUC-GO)Profa. Dra. Lucildes Pita Mercuri (UNIFESP)

Dr. João Pitóscio Filho (Etapa)MSc. Glauber José T. Fernandes (UFRN) Prof. Dr. Ademir Oliveira da Silva (UFRN) Profa. Dra. Maria Lurdes Felsner (Senai)

Profa. Dra. Maria Luiza A. Gonçalves (UFF)Prof. Dr. Adriano Antunes de S. Araujo (UFSE)

ExEx--alunos de Pósalunos de Pós--Graduação Graduação

Prof. Dr. Creusa Aparecida Fantin (FOC)Prof. Msc. Maria G. A. dos Santos (SEESP)

Profa. Dra. Omara Cussigh (Unib)MSc. Cláudia Mônica Tortorelli (FOC) MSc. Ana Carolina R. Gomes (FASB)

Dr. Luis Carlos Cides da Silva (D)MSc. Ricardo Alves (Furp)

MSc. Marcia de Mathias Rizzo (Art. Plástica)Dra. Floripes Ferreira de Oliveira ( )MSc. Nara Andrea de Oliveira (FOC)

MSc. Raquel da Silva (Oxiteno)Dr. Marco Antonio Logli

MSc Mery dos Santos Filho

J.R.Matos2009

JRM/2006 26

5151

IQ – USP

CAPES

CNPq

FAPESP

Professores e colaboradores

Alunos

AgradecimentosAgradecimentos

VII CBRATEC25 a 28 de abril

2010 – São PedroSão Paulo


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