triagem neonatal professor isaías soares de paiva

TRIAGEM NEONATAL

Professor Isaías Soares de Paiva

TRIAGEM NEONATAL

TRIAGEM METABÓLICATRIAGEM AUDITIVATRIAGEM VISUAL

TRIAGEM METABÓLICA

Triagem Neonatal

Guthrie e Susi, 1963 – papel de filtro PKU, Hipotireoidismo, Xarope de bordo, Galactosemia, Homocistinúria.Brasil – Lei 854 (03/06/83).PNTN – Portaria 822 (06/06/2001/MS)

Identificação de doenças graves no período neona-tal, ainda em fase pré-sintomática prevenção de lesões neurológicas graves e RM.

Todos os estados brasileiros estão habilitados no PNTN com pelo menos 1 serviço de referência credenciado pelo Ministério da Saúde.

Fase I PKU e HC Fase II PKU, HC, Hbpatias Fase III PKU, HC, Hbpatias e FC

Cobertura

Populacional > 83%PKU HC Hbpatia FC

108 1.231 1.140 58

Triagem neonatal – (EUA – 2002)

Patologia Estados

Fenilcetonúria53

Hipotireoidismo53

Galactosemia 46

Hemoglobinopatias45

“Mapple syrup”25

Homocistinúria22

Defic. Biotinidase 21HCSR 11Tirosinemia 07Fibrose Cística

06

País PKU CH Gal

CAH CF BDD MSUD SCD Homocist

ArgentinaAustriaBlgium P +BRAZILBulgariaCzech Rp + +CyprusDenmark PFranceGermanyGreece PIcelandIrelandItaly + + + +JapanNetherlands PNew Zeland P P P P PPolandPortugalScotlandSpain PSwedenSwitzelandUnited KUSA + + P + + + +

Triagem

neonatal

Loeber et al, 1999

TRIAGEM METABÓLICA

Tratamento disponível: implementação precoce do tratamento = melhor prognóstico.

Doenças de difícil diagnóstico clínico: estado latente ou pré-sintomático.

Acompanhamento clínico de rotina não permite o diag-nóstico, no período neonatal - é necessária a realização de um teste laboratorial.

Testes sensíveis, específicos, rápidos e de baixo custo.

Doenças que sejam problema de saúde pública: alta prevalência e/ou relação custo/benefício eficiente.

Infra-estrutura capaz de garantir: diagnóstico, tratamento e aconselhamento genético da família

Critérios (Wilson-Jungner criteria)

TRIAGEM METABÓLICACritérios

Condições que preenchem todos os critérios para serem incluídas em programas de triagem neonatal:

Fenilcetonúria (PKU)Hipotireoidismo Congênito

TRIAGEM METABÓLICA

3º e 7º dia após o nascimento

Após ingestão de dieta láctea

Tempo para a Coleta

TRIAGEM METABÓLICA

Local: borda externa e interna do calcanhar

Técnica da Coleta

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Preparo do Local: Uso de luvas; anti-sepsia com álcool a 70%GL.Retirar resíduos de outras substâncias.Deixar secar.Retirar o PF do envelope

Utilize somente o PF especial,

adequado

Puncionar com lanceta estérilFormação da gota de sangueColeta no papel-filtro

Técnica da Coleta

Coleta: deixar que uma quantidade suficiente de sangue seja absorvida por capilaridade até preencher completamente o círculo. Verificar no verso do PF se houve saturação.

PF padronização internacional (Whatman 903)

Técnica da Coleta

Não aplicar camadas sucessivas de gotas de sangue ou aplicar sangue mais de uma vez no mesmo círculo.

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Nunca “espremer” ou “ordenhar” o local da punção para extrair o sangue.

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Nunca tocar ou esfregar o PF na pele para coletar o sangue.

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Quantidade insuficiente de amostra para teste.

A amostra parece raspada ou arranhada.

A amostra não estava seca quando foi enviada.

A amostra tem aparência supersa-turada.

A amostra parece diluída, descolo-rida ou contaminada.

A amostra apresenta anéis de soro.

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Coleta com seringa ou escalpe

TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta

Armazenamento e transporte

Deixar o papel-filtro secar em temperatura ambiente na posição vertical.

Utilizar o suporte de secagem

BÁSICO - 17 doenças rastreadas AMPLIADO - 20 doenças rastreadas PLUS - 23 doenças rastreadas MASTER - 28 doenças rastreadas EXPANDIDO - 46 doenças rastreadas COMPLETO - mais de 50 doenças rastreadas

TRIAGEM NEONATAL

Quais as doenças que devem ser incluídas no PTN?Todo RN deve fazer o teste padrão ou ampliado?

A triagem realizada no Brasil está adequada?Há vantagem em “triar” muitas doenças?

O PTN usado nos USA está adequado?Todos os EIM deveriam ser incluídos no PTN?

American College of Medical Genetics.

Divergência entre PTN entre Estados americanos.

1999 – AAP Newborn Screening Task Force → sugere uniformidade de PTN.

Novas tecnologias → desafios no diagnóstico e tratamento.

Disponibilidades de novas tecnologias dos testes (plataformas multiplex).

Complexidade das doenças genéticas.

Avaliação do “estado da arte”.

1. As características clínicas (incidência, gravidade se não for tratada, fenótipo no RN);

2. As características analíticas do teste (disponibilidade, recursos da plataforma);

3. O diagnóstico, tratamento e o manejo nas formas aguda e crónica (inclui disponibilidade de profissionais de saúde experientes no diagnóstico, manejo e tratamento).

Metodologia

Newborn screening panel and system

Newborn screening panel and systemCaracterísticas clínicas da doença – escores no instru-

mento de coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).

Critério Categorias em criterio Score

Incidência da doença1:5,0001:25,0001:50,0001:75,0001:100,000

1007550250

Sinais e sintomas clinicamente identificados nas primeiras 48 horas

Nunca 25% dos casos50% dos casos75% dos casosSempre

1007550250

Gravidade da doença (história natural se sem tratamento)

1007550250

ProfundoSeveroModeradoLeveMínimo

Newborn screening panel and system

Critério Categorias em criterio ScoreBenefícios individuais com o tratamento precoce

200100

0

Evidência científica clara Alguma evidência científicaSem evidência científica

Benefícios para familia e sociedade com o tratamento precoce intervention

Benefícios claros e evidentes Alguma evidência benefícioSem evidência de benefícios

100500

Diagnóstico e tratamento precoces previnem mortalidade

SimNão

1000

Características clínicas da doença – escores no instru-mento de coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).

Newborn screening panel and systemCaracterísticas do Teste – escores no instrumento de

coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).

Critério Categorias em criterio Score

100

50

50

50

50

200

Existe um algoritmo atual de um teste sensível e especifico?

SimNão

2000

Características do Teste. (Sim atribua score; Não = 0).

Factível em PF neonatal OU por um método físico simples

Alto rendimento (200/day/FTE)Custo total 1$ por teste/por

doença Múltiplo analito relevante para

uma doença detectável na mesma corrida

Outras condições identificadas pelo mesmo analito

Múltiplas condições detectadas pelo mesmo teste (multiplex platform)

Newborn screening panel and systemTratamento e Manejo – escores no instru-mento de

coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).

Critério Categorias em criterio ScoreDisponibilidade de tratamento

50250

Existe e é disponível em muitas locaisExiste mas com disponibilidade limitadaNão existe ou não é necessário

Custo do tratamento

BaratoCaro ($50,000/patient/year)

500

Eficácia potencial do tratamento existente

Evita todas as consequencias negativasEvita a maioria das consequencias negativasEvita algumas consequencias negativasEficácia não comprovada

200100500

Confirmação do diagnóstico

Disponível amplamenteDisponibilidade limitadaDisponível somente em poucos centros

100500

Manejo Fase AgudaDisponível amplamenteDisponibilidade limitadaDisponível somente em poucos centros

100500

Newborn screening panel and system

1. Alta pontuação.2. Pontuação moderada →

diagnóstico diferencial de uma condição de alta pontuação.

3. Baixa pontuação → não é adequado para PTN no momento.

Condition evaluation and

decision-making algorithm.

Newborn screening panel and system

Newborn screening panel and system

20

Newborn screening panel and system

37

42

Newborn screening panel and system

64

Newborn screening panel and system

84

Scoring by test availability (separates out those conditions that have an acceptable, validated,

population-based screening test from those that do not).

Newborn screening panel and system

Newborn screening panel and systemAO = disorders of organic acid

metabolismFAO = disorders of fatty acid metabolismAA = disorders of amino acid metabolismHb Pathies = hemoglobinopathies.

(*) Identifies conditions for which specific discussions of unique issues are found in the

main report.

29

25

IVA = Isovaleric acidemiaGA I = Glutaric acidemia type IHMG = 3-OH 3-CH3 glutaric aciduriaMCD = Multiple carboxylase deficiencyMUT = Methylmalonic acidemia (mutase deficiency)3MCC = 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiencyCblA,B = Methylmalonic acidemia (Cbl A,B)PROP = Propionic acidemiaBkt = -Ketothiolase deficiencyMCAD = Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase def.VLCAD = Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase def.LCHAD = Long-chain L-3-OH acyl-CoA dehydrogenase TFP = Trifunctional protein deficiencyCUD = Carnitine uptake defectPKU = PhenylketonuriaMSUD = Maple syrup (urine) diseaseHCY = Homocystinuria (CBS deficiency)CIT = CitrullinemiaASA = Argininosuccinic acidemiaTYR I = Tyrosinemia type ISCAD = Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

TRIAGEM METABÓLICA

Qual a conduta quando o teste vem alterado?Como é o protocolo?

Encaminha imediatamente para um especialista?O tratamento deve ser iniciado imediatamente?

TRIAGEM METABÓLICA

FENILCETONÚRIA

TRIAGEM METABÓLICAFenilcetonúria

Fenilalanina Tirosina Fenilalanina-Hidroxilase (FH)

Autossômica recessiva (12q). Freqüência: ~ 1/18.000 (RJ). 1/12.500 (RS). Taxa de heterozigozidade de 1:50 Cérebro: dano progressivo atraso global

DNPM, RM, convulsões, sinto-mas autistas.

FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA

Atraso global DNPMRetardo MentalConvulsõesComportamento autista

FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA

O tratamento pre-coce – idealmente antes dos primeiros 21 dias de vida – previne as sequelas.

FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA

O tratamento implica na retirada de Fenilalanina da dieta.

FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA

TRIAGEM METABÓLICA

Triagem dosagem Phe (PF) (método enzimático ou fluorimétrico quantitativo) (Normal < 3,5mg%).Confirmação Phe (plasma). EMT – analisa também os valores de Tirosina e relação molar Phe/Tyr). Normal: Phe < 2,4mg%; Phe/Tyr < 2,05.

> 20mg% 10-20mg% < 10mg%

PKU clássica (tratamento imediato) Fenilcetonúria leve (tratamento imediato)Hiperfenilalaninemia Transit. ou Permanente não requer tratamento/monitorizar meninas

FenilcetonúriaProtocolo:

TRIAGEM METABÓLICA

HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO

TRIAGEM METABÓLICA

Assintomático nas primeiras semanas

Fontanelas amplas Icterícia

prolongada Letargia, hipotonia Hérnia umbilical Macroglossia

TSH - Hipotireoidismo Congênito Freqüência de 1:3.500 a

5.000. Atraso no DNPM e

crescimento.

TRIAGEM METABÓLICATSH - Hipotireoidismo Congênito

Protocolo: TSH (método imunofluorimético ultra-sensível). TSH e

T4.

TSH normal: 1ª semana < 15mU/mLApós 1ª semana < 10mU/mL

T4 normal: < 6 ng/mL

TSH (10 e 25 mU/mL)

T4 mesma amostra > 6 ng/mL

Nova amostra PF – TSH e T4

TSH > 25 mU/mL

Avaliação EndocrinologiaDosagem sérica TSH, T4, T4L

TSH ↑, T4 e T4L (HC primário)

Iniciar Tratamento

TSH - Hipotireoidismo CongênitoTRIAGEM METABÓLICA

TRIAGEM METABÓLICA

MCADMSUD

Pesquisa da mutação A985G da MCAD

Incidência: 1/17.000 (USA). 1/6.000 a 10.000 - Irlanda.

TRIAGEM METABÓLICA

AR 90% A985G. (Alemanha e Inglaterra).

Freqüência no RJ ? RS: heterozigotos 1/750.

Gene ACADM  Deficiência Acyl-CoA desidrogenase de cadeia média - desordem de oxidação de AG.

Pesquisa da mutação G985 da MCADTRIAGEM METABÓLICA

Ácidos graxos → ATP (-oxidação).

Durante jejum; infecções virais na infância. Confundida com Síndrome de Reye e SIDs.VômitosLetargiaHipoglicemiaConvulsõesInsuficiência respiratóriaHepatopatiaDano SNC coma e morte

súbita

Pesquisa da mutação G985 da MCADTRIAGEM METABÓLICA

TRIAGEM METABÓLICA

DOENÇA DO XAROPE DO BORDO

Maple syrup (urine) disease

(MSUD)

TRIAGEM METABÓLICAMSUD

Deficiência da enzima Desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada

Acúmulo dos aminoácidos leucina, isoleucina e valina

Encefalopatia metabólica

TRIAGEM METABÓLICAMSUDIncidência: 1:185.000 nascimentos. Menonitas (USA): 1:200.Início: 4º e 7º dias de vida.Hipoatividade, sucção débil, perda de

peso, hipotonia axial alternada com hipertonia de membros, opistótono, crises convulsivas e sinais de edema cerebral. Confundido com sepse e meningite.Tratamento: inibição do catabolismo, ma-nutenção síntese de proteínas e prevenção deficiência de Aa essenciais. Hidrolisado Aa sem leucina, isoleucina e valina.

Dr. Kevin StraussClinic for Special Children in Pensilvania.População Meninota e Amish.

TRIAGEM METABÓLICA

Quais as PERSPECTIVAS?

Conseqüência:

Substrato A Produto BBloqueio

Enzima deficienteacumula falta

Rota Metabólica alternativa

Produto CEm excesso

ERROS INATOS DO METABOLISMO

EXOMA

TRIAGEM NEONATAL

“Mesmo que uma criança tenha apresentado resultados

considerados normais na Triagem Neonatal, nunca deixe de considerar a possibilidade

dela ser portadora de algumas das doenças triadas”.