sobrafo 2009 cancer de prostata - carlos f pinto

Abordagem Clínica no Câncer da Próstata

Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do ValeHospital Regional do Vale do Paraiba

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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

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Estimativa do número de casos novos de câncer* para o ano de 2008, homens, Brasil.

Próstata 49.530 28 %Traquéia, Brônquio e Pulmão 17.810 10 %Estômago 14.080 8 %Cólon e Reto 12.490 7 %Cavidade Oral 10.380 6 %Esôfago 7.900 4 %Leucemias 5.220 3 %Pele Melanoma 2.950 2 %Outras Localizações 55.610 32 %

* Exceto pele não melanoma

Fonte: MS/Instituto Nacional de Câncer - INCA

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Incidência bruta nos EUA 2003 por idade

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

180000

--04

05--

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10--

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65--

69

70--

74

75--

79

80--

84 85+

Age at Diagnosis

Rat

e pe

r 100

,000

All RacesWhiteBlack

SEERs Database

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Fatores de Risco

Dieta 5,6,7

Rica em gordurasVitamina A de origem animal

Fatoresambientais8

(associação fraca)Cadmium

História familiar1

Parente de 1º grau =risco 2 x maiorUm parente de 1ºgrau e um parente de 2º grau=risco 8,8 x maior

Raça 2,3,4

Afro-americanoEscandinavo

1. Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347. 2. Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.3. Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803. 4. Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557. 5. Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2nd ed. Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000:533-544. 6. Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286. 7. Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94. 8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115.

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Screening para Câncer de PróstataPSA – proteína do gene da kallikrein = protease sérica

(valores padrão entre 0.0-4.0 ng/ml)Livre – PSA não ligado a proteínas no sangueTotal – PSA ligado e livre no sangueDensidade – valor do PSA / volume prostático aoUSTRVelocidade – taxa de aumento do nível de PSA

Hudson MA et al. J Urol. 1989;142: 1011-1017.

8

Rastreamento para Câncer de Próstata

Detectado porExame Retal

Positivo em 50%-60% ao diagnósticoPSA

Positivo em 90% ao diagnósticoTumor confinado à próstata em 2/3 dos casos

Glodé LM. In: Advances in Internal Medicine. Vol45. St. Louis, Mo: Mosby Inc.; 2000. Mettlin C, et al. Cancer. 1993;72:1701-1708.

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Rastreamento recomendado

American Cancer Society (ACS) Recomendações – PSA/Exame Retal

Anual para homens ≥ 50 anos e expectativa de vida >10 anosAlto risco

Afrodescendente (screening a partir dos 45)Parente de 1º grau (screening a partir dos 45)Múltiplos parentes 1º grau(início aos 40)

Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2002;52:23-47.

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TNM Classification System (AJCC 1992*)

T = TumorN = linfoNodoM = Metastases

*Currently, the 1992 AJCC TNM classification is more commonly used than the 1997 AJCC classification

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Estágios do CrescimentoLocal

Doença localizada

Doença localmente avançada

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Visão gráfica da diferença: T1-2N0M0D’Amico, JCO 1999, updated.

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Sistema de graduação de Gleason

Descreve a aparência do tecidocancerosoSoma de Gleason

Soma de 2 graduações de Gleason (entre 1-5) atribuído para os 2 padrões mais prevalentes nascélulas cancerosas entre 2-10

Modificada: inclui o grau mais elevado(não o mais prevalente)Variabilidade entre observadoresocorre com frequência

Gleason DF. In: Tannenbaum M, ed. Urologic Pathology: The Prostate.Philadelphia, Pa: Lea & Febiger; 1977:171-197.

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Mortalidade em seguimento ativo, de acordo com grau histológico

Escore de Gleason Mortalidade por câncer de próstata em 15 anos

2 a 4 4 a 7 %

5 6 a 11 %

6 18 a 30 %

7 42 a 70 %

8 a 10 60 a 78 %

Alberts, PC, et al. JAMA 1998; 280:975

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Modelo Combinado de RiscoEstadiamento + PSA + Gleason

Baixo Risco PSA = 10ng/ml eGleason = 6 eAJCC 1992 T1c, T2a

Risco IntermediárioPSA > 10-20 ng/ml ouGleason 7 ouAJCC 1992 T2b

Risco Alto PSA > 20 ng/mlGleason > 8AJCC 1992 T2c

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Análise Combinada de RiscoD’Amico, JCO 1999, updated.

93%

46%

29%

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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

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Abordagem Clínica:(só) 5 condições básicas

Status da doença:Inicial

Baixo risco / IntermediárioAlto risco

Avançada T3 e qualquer outro

Idade do paciente:>65 anos<65 anos (>75 anos ?)

Variável Terapêutica

Variável do Hospedeiro

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Caso Clínico60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde.Consumidor ocasional de Viagra...(???)PSA em elevação 1,2 1,8 2,6 ng/mlBiopsia prostática: adenocarcinoma

Gleason 3+3US: próstata 21g Robert De Niro se recusou a mudar

seus planos por causa da doença.BBC 21/10/2003.

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Opções de tratamento para o Câncer de Próstata

Terapia com intençãocurativa (terapia definitiva)

Prostatectomia radicalRetropubicaPerinealLaparoscópica

Radioterapia (RT) Externa

3-D conformal RTIntensity Modulated Radiation Therapy (IMRT)

BraquiterapiaCrioterapiaCombinação de terapias

Radioterapia e hormonioterapia

AdjuvanteNeoadjuvante

Terapia hormonalOrquiectomia Bilateral LHRH-AAntiandrógenosBloqueio Androgênicocombinado (CAB)

Watchful Waiting

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RT versus PREstudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RPSobrevida doença especifica em 10 anos similar seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientescom tumores bem diferenciados.Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foisignificativamente melhor (RT tradicional):

Baixo Intermediário Alto Grau

RP(%) 90 87 67RT(%) 91 76 53WW (%) 93 77 45

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Prostatectomia Radical Vantagens

Remoção definitiva do tumorDependente de estágioPermite estagiamentopatológicoMelhor determinação de prognóosticoPreservação de nervo, transplante de nervoImpacto psicológico

DesvantagensCirurgia de grande porte

SangramentoAnestesia geral –epidural

IncontinênciaDisfunção erétilComplicações intestinaisEstenose de anastomosePós operatório

Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126.Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.

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BraquiterapiaVantagens

Eficácia similar aoEBRT e a PR (à 10 anos)Procedimentocompleto em 1 procedimentoAmbulatorialAlta dose de radiaçãoem um único período

DesvantagensSintomas urináriosDesconforto retalEdemaDisfunção erétilMigração das sementesVariabilidade daduração do efeitoAnestesiaResultado de longoprazo ainda pendente

D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.

24

Braquiterapia

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Qualidade de Vida no Longo Prazo

Avaliação de QoL do CaPSURE1269 pacientes com seguimento de 4 anosTipos de tratamento:

Prostatectomia Radical (RP): n = 757Braquiterapia (BT): n = 219Radioterapia Externa (EBRT): n = 154BT e EBRT: n = 75Ablação hormonal primária n = 64

Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.

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Qualidade de Vida no Longo Prazo

Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos

Função urinária com incômodo similar aos 4 anos para RP, BT e EBRT

Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nosprimeiros anos, recuperação até 4 anos

Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientesmais velhos

Terapia hormonal está associada ao maior impactonegativo na qualidade de vida em geral

Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.

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Caso Clínico: continua

Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanasLaudo Patológico:Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3PSA pós operatório: 0,0 ng/dl

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Fatores prognósticos de recidiva

Estágio do tumor (T1-2)

Invasão capsularMargens cirúrgicasInvasão davesícula seminalStatus linfonodal

Valores do PSA Pré-tratamentoPós-tratamento

Gleason scoreNa punção biopsiacorePós-operatório(peça cirúrgica)

D’Amico AV, et al. J Urol. 1997;158:1422-6.D’Amico AV, et al. J Urol. 1995;154:131-138.D’Amico AV, et al. J Urol. 1998;160:2096-2101.

29

Recidiva Bioquímica pósCirurgia

Cerca de 30% dos pacientes operados desenvolvem recidiva bioquímica

Qual a chance de sucesso da radioterapia de resgate?

30

Radioterapia de ResgateStephenson et al. Abst 4514

RESULTADO ESTRATIFICADO POR PSA PRÉ-RADIOTERAPIA

31

Caso Clínico

61 anos, vida ativa, hábitos de vida pouco saudáveis, prostatite.PSA 7,6 14,88 24,3ng/ml (90 dias)Ultrassom: próstata com 33gBiopsia: adenocarcinomaGleason 4+5

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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

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Radioterapia 3-D Conformal

VantagensEficácia comparávelà PR Sem internação, sem anestesiaPermite escalardose de RT até 81 GyPermite atividadediária normal

DesvantagensComplicaçõesagudas e crônicasintestinaisIncontinênciaDisfunção erétilTratamentos diáriospor 7-8 semanas

D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3152.Zelefsky MJ, et al. J Urol. 2001;166:876-881.

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3D-EBRT

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RT Intensidade Modulada (IMRT)

Planejamento inversoIntensidade de RT controlada porcomputadorControle rigoroso de dose máxima e mínima de RT Menos complicação retal comparada a EBRTEscalação de dose até 86.4 GyDisponibilidade limitada

D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3155.Zelefsky MJ, et al. J of Urol. 2001;166:876-881.

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IMRT

Campos de RT

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IMRT

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Effect of Androgen Suppression Therapies on Testosterone Levels (Adapted from Oefelein

and Resnick; Urology 62:207, 2003)

Intervention Testosteroneng/dL

Orchiectomy 10-20DES 1mg-5mg 20-80Estrogen patch <86LHRH agonist 10-50LHRH antagonist 10Antiandrogen mono-rx 720Ketoconazole <50

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Vias Hormonais do SistemaEndócrino Masculino

40

Efeitos da privação androgênica

Sexualidade 80%Ondas de calor 50-70%Anemia ??Fadiga 15%Osteoporose 40% em 15aDepressão 13% Metabólico/cardiovascular ???

41

Comparação de tratamentos hormonais disponíveis em no Câncer da Próstata

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Bloqueio Androgênico Total em doença avançada: visão dos estudos randomizados

A meta-análise baseda não foi capaz de mostra benefício

significativo do BAT após 27 estudos com mais de 8000

pacientes

Estudos futuros não devem considerar BAT

contínuo nos seus braços controle

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RTOG 92-02

Braço 1: goserelina e flutamida2 meses antes e durante RT standard (STAD)

Braço 2: goserelina e flutamida2 meses antes, durante RT standard e seguido por goserelina por 24 meses (LTAD)

T2cT2c--T4T4PreRx PSA PreRx PSA

<150 <150 ng/mLng/mL

RANDOMIZE

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9202 Sobrevida Especificapara Câncer de Próstata

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Failed/Total

STAD+RT 87/762

LTAD+RT 55/755

Years Since Randomization

Sur

viva

l Rat

e

P=0.006

45

Sobrevida Global para todos ospacientes no RTOG 9202

Years since randomization

Sur

viva

l rat

e

STAD+RT

LTAD+RT0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

159 22

169 28P=0.73

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Ooops ...RTOG 9202 (2,4 anos vs 4 meses)

Sobrevida Câncer Específica a 10 anos melhor87,3% vs 80,6%; p<0.001

Sobrevida global a 10 anos similar50,4% vs 48,7%; p=0.25

Havia uma variável oculta?Doença cardiovascular oculta desmascarada?

47

Caso 482 anos, hipertenso e obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves.PSA = 17,98 ng/mlBiopsia prostática: adenocarcinoma,Gleason 4+3US: próstata heterogênea, 45g

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Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

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TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA

Complicações metabólicas

da ADT

RESISTÊNCIA À INSULINA

DISLIPIDEMIASÍNDROME METABÓLICA

HIPERGLICEMIA

50

CaPSURERegistro de pacientes com câncer de próstata localizado3636 tratados com cirurgia, RT, braquiterapia, crioterapia, com ou sem ADTProtocolo de ADT determinado pelo local de tratamento

Fup mediano 4 anosIdade mediana 64 anos735 receberam ADTDuração mediana da ADT: 4,1 m (de 2 a 33 meses)

51

CaPSUREMortalidade Cardíaca: Idade < 65 anos

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CaPSUREMortalidade Cardíaca: 65 anos ou mais

53

CaPSUREMortalidade Cardíaca: todos os pacientes

54

Alternativas para a PrivaçãoAndrogênica:

Intermitente vs ContínuaOpções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática.Supressão androgênica

Alivia sintomas; Reduz PSA; Associada a toxicidade considerável;Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).

A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente

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ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente

Sobrevida Global

56

Terapia Intermitente:Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio contínuo na doença avançadaQualidade de vida melhor? (~40% do tempo sem tratamento) Pacientes com massa tumoral menor beneficiaram-se maisASCO 2006 E 2007:Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia intermitente

na doença avançada

57

Integração terapêuticaADT adjuvante para alto risco deve ser superior a 6 meses (36 meses?)ADT intermitente para doença avançada éequivalente a ADT contínuoCuidado com a síndrome metabólica em pacientes acima de 65 anos:

tratar menos pode ser tratar melhorAtenção para a supressão androgênica efetiva:

≥ 65 anos ou < 65 anos

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Qual a alternativa ideal?ADT X Risco Cardíaco

O período de “supressão androgênica” após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca:

Jovem, Gleason alto, PSA alto.

59

Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT

Avaliação trimestral

glicose lipídios

100-125 mg/dl >126 mg/dl

Testar tolerância àGlicose

2h > 200mg/dl

REFERIR

REFERIR

Se anormal referir para tratamento

60

Caso 5

57 anosPSA= 56,5 nl/mlCintigrafia óssea positivaGleason 4+42ª Progressão após bloqueio androgênico por 2,5 anos

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Classificação Terapêutica do Câncer de Próstata

Categoria Fatores do Tumor

Fatores do Hospedeiro

Hormônio Dependente

Sem terapia prévia proliferação tumoral:uso e supressão de antiandrógenos

Níveis fisiológicos de andrógenos no sangue

Sensível a hormônios: recidiva ou terapia intermitente

proliferação tumoral:uso e supressão de antiandrógenos

Níveis não castrados de andrógenos no sangue

Andrógeno Independente

Sensível a Hormônio proliferação tumoral:uso bloqueio adrenal, corticóide

Níveis castrados de testosterona

Hormônio Independente

Insensível a hormônios Sem resposta Níveis castrados de testosterona

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Tratamento do Câncer de Próstata Hormônio Refratário

Estudo Tratamento N Resposta Resposta 50% PSA Mensurável

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Mecanismo de ação do docetaxel na próstata

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#5005 Update on TAX 327

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plusprednisone for advanced prostate cancer: Updated survival of the TAX 327 study. D. R. Berthold, G. Pond, R. DeWit, M. Eisenberger, I. F. Tannock

A análise atualizada confirma os resultados relatados anteriormente

65

#5005 Update on TAX 327

66

Estudos neoadjuvantes recentes

Resultado (%)Regime ADT N

pT3 N(+)PEC Sim 36 55 0 MSKCC

DE Sim 12 62 8 BIDMC

DE Não 10 70 0 WSUMC

DM Não 22 57 29 OSHU

D Não 29 89 14 CC

D Não 19 63 0 DFCI

D Sim 72 44 6 CUOG

Instit.

67

Resumo da ApresentaçãoFatores de Risco e RastreamentoEstagiamentoFatores de prognóstico

Escore de GleasonEstratificação de Risco

Tratamento da doença inicialTratamento da doença avançadaControle da toxicidade do tratamento

Fim

carlosfpinto@uol.com.br