prof. j. oliveira são luis 2010

Universidade Federal do MaranhãoCentro de Ciências Biológicas e da Saúde

Departamento de PatologiaImunologia

Medicina 3° Período

Prof. J. Oliveira

São Luis2010

MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade

Linfócitos T CD8: microrganismos intracelulares

CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B

Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR]

Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac]

Os Ags devem ser apresentados por outras células

Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis

APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T

Apresentação de Ags & MHC Ags são exibidos associados a células (APCs) Reconhecimento por células T

Proteínas especializadas Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes

altamente polimórficos Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou

HLA O polimorfismo determina o resultado de transplante

de órgãos

MHC: função Rejeição de transplantes?

Apresentação de peptídeos à células T

TCRs são específicos para MHC:peptídeo

Apresentação de Antígenos

Célula T específica para Ag x + MHC próprio

Restrição ao MHC próprio

Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs

MHC: função MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T

Genes MHC: propriedades MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas

estruturalmente distintas mas homólogas

São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B

São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC

Co-dominância

MHC: Proteínas codificadas Moléculas de classe I Apresentação para linfócitos CD8+ Ags intracelulares

Moléculas de classe II Apresentação para linfócitos CD4+ Ags extracelulares

O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras

Proteínas codificadas pelo MHC

MHC I e MHC II: semelhanças Fenda extracelular de

ligação a Ags AA polimórficos

inseridos na fenda ou próximos a ela

Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8

Região transmembrana Região citoplasmática

MHC: estrutura MHC classe I Cadeia α (polimórfica) β-2 microglobulina (não-

polimórfica) acomoda peptídeos de 8 a

11 AA

MHC: estrutura MHC classe II Cadeia α (polimórfica) Cadeia β (polimórfica) acomoda peptídeos de 10

a 30 AA

Complexo peptídeo:MHC Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos

diferentes apenas 01 peptídeo por vez

Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes

O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação

Complexo peptídeo:MHC MHC demonstram ampla especificidade em relação à

ligação de Ags TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento

(especificidade) Polimorfismo (AA) determina

a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T

MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios

MHC: outras proteínas da resposta imune Proteínas do sistema complemento Citocinas Moléculas semelhantes às MHC classe I (não

polimórficas) Proteínas envolvidas no processamento de Ags

MHC: expressão Classe I – todas as células nucleadas

Classe II APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo

Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC

Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T

Papel dos linfócitos Imunidade celular

CD8 células infectadas (MHC I) CD4 macrófagos (MHC II)

Imunidade humoral CD4 linfócitos B (MHC II)

Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC

APC – células apresentadoras de antígenos

APCs especializadas: MHC II Células dendríticas (DC),

macrófagos, linfócitos B Antígenos protéicos

extracelulares Interiorização e

processamento Apresentação via MCH II

CD4

Perfil de apresentação DC (APC profissional)

CD4 naïves Macrófagos

CD4 diferenciadas (imunidade celular)

Linfócitos B CD4 diferenciadas

(imunidade humoral)

Células nucleadas MHC I

Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais

CD8 (citotóxicas)

Hemácias

Processamento de Antígenos Conversão de proteínas nativas em peptídeos

associados ao MHC

MHC I CD8 MHC II CD4

Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA

MHC

I

Ags exógenos

interiorização (endossomos)

degradação proteolítica

proteínas peptídeos

exibição via MHC II

Ags citosólicos

degradação proteolítica (proteassoma)

proteínas peptídeos

exibição via MHC I

Vigilância por linfócitos T

Vigilância de células T A maioria das proteínas exibidas via MHC são

próprias

Infecções e neoplasias são eventos raros

Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular

Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis

HLA e associação a doenças

Doença Alelos associados Frequência em, Risco

Relativopacientes controles

Espondilite anquilosanteDoença de Reiter’s Uveíte Anterior agudaPsoríase vulgarisDermatite herpetiforme

B27B27B27CW6DR3

979528785

999

3326

87,437,010,413,315,4

Resumo Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas

por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade

Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes CD8 reconhecem MHCI:peptídeo CD4 reconhecem MHCII:peptídeo Dupla especificidade: TCR interage com

peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC

Resumo TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às

MHC – vigilância Durante infecção

TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC

MHC I: peptídeos degradados no citosol MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4

Resumo Células T CD8 reconhecem e matam

Células infectadas por vírus e células tumorais Células T CD4 ativam outras células imunes

Macrófagos e linfócitos B Genes MHC estão envolvidos

Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular

TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma

MHC específica

Significado do MHC

Importante na resposta imuneImportante no transplante de órgãosImportante na predisposição à doenças